CN120827839A

CN120827839A - 膨胀微球

Info

Publication number: CN120827839A
Application number: CN202510481722.1A
Authority: CN
Inventors: R·威吉曼斯; B·安德里森; T·斯文松; M·内杰斯特罗姆
Original assignee: Norion Chemicals International Ltd
Current assignee: Norion Chemicals International Ltd
Priority date: 2024-04-18
Filing date: 2025-04-17
Publication date: 2025-10-24
Also published as: EP4635619A1; US20250325951A1; KR20250153713A; JP2025164748A; JP2025164746A; CN120829617A; EP4635620A1; KR20250154280A; US20250325950A1

Abstract

本公开涉及膨胀微球，其包括围绕中空核的聚合物壳，其中所述聚合物壳的外表面不含源自固体悬浮剂的颗粒沉积物，以及用于制备所述膨胀微球的方法。

Description

膨胀微球

技术领域

本公开涉及膨胀微球及其生产方法。

背景技术

可热膨胀微球是本领域已知的，例如在US3615972、WO 00/37547、WO 2007/091960、WO2021/234010、US2020/216631和US2024/149236中有所描述。许多实例以商品名出售。它们可以膨胀以形成极轻重量和低密度的填料，并可用于诸如发泡或低密度树脂、油漆和涂料、水泥、油墨和裂缝填料的应用。通常含有可膨胀微球的消费品包括轻质鞋底(例如用于跑鞋)、纹理覆盖物(诸如壁纸)、太阳能反射和绝缘涂层、食品包装密封剂、葡萄酒软木塞、人造皮革、用于保护性头盔衬里的泡沫、汽车挡风雨条、真实皮革、预装饰、个人护理应用、热固性材料和块状材料、热塑性包装、油漆、汽车修补膏和人造大理石。这些应用中的大多数要求膨胀微球的颜色为基本上白色。

通常需要添加一种或多种固体悬浮剂(例如胶体二氧化硅、氧化铝溶胶、氢氧化镁等)以防止在制备未膨胀微球期间、特别是在随后的膨胀过程中发生聚结并防止未膨胀微球聚集。虽然已证明使用固体悬浮剂是解决这些附聚问题的一种非常成功的方法(并且将继续如此)，但使用此类添加剂的一个缺点是它们会覆盖膨胀微球的外表面(这可以在图2中看到，图2是现有技术的膨胀微球的SEM图像；覆盖膨胀微球外表面的毛皮状暗斑/凸起是固体悬浮剂的颗粒)。由于在实践中固体悬浮剂是无机试剂，因此将悬浮剂置于微球外表面会显著增加所述微球的灰分含量。无机试剂通常还会增加微球的重量，从而增加其颗粒密度。

然而，在许多应用中，高灰分含量是不期望的和/或对预期应用有害。膨胀微球通常用作轻质填料(例如，在丙烯酸类涂料中)，因此降低膨胀微球的灰分含量和密度在这方面具有明显的好处。可从低灰分含量膨胀微球受益的其他用途包括但不限于：

·低灰分含量膨胀微球作为牺牲模板在生产多孔陶瓷产品(诸如过滤器、高温隔热材料、膜反应器和催化剂载体)的用途；

·低灰分含量膨胀微球在用于硅晶片的抛光垫中的用途，其中不存在无机沉积物是有利的；

·低灰分膨胀微球在砂浆(诸如干混砂浆)中的用途。

同样值得注意的是制药行业，该行业多年来一直对微球作为药物递送载体表现出浓厚兴趣。然而，经证明，获得具有适合此类应用的性能的微球相当困难，制药行业报道的大多数方法都依赖于困难且昂贵的冻融或冷冻干燥工艺(即，非膨胀微球)。因此，几乎不含灰分的膨胀微球在这种低灰分应用中表现出巨大的应用潜力，尤其与药学上可接受的聚合物诸如聚乳酸(PLA)、羧甲基纤维素(CMC)和聚乙烯醇(PVA)联合使用时。

因此，本公开的主要目的是找到一种无需使用固体悬浮剂来制备膨胀微球的方法。

发明内容

一个预料不到的发现是，通过在高温下直接喷雾干燥聚合物溶液可以完全实现这一目标。该技术解决方案出人意料地有效，因为该方法不仅允许在不用固体悬浮剂的情况下制备膨胀微球，而且还发现甚至对于现有技术中不能用于制备膨胀微球的聚合物(最值得注意的是聚乙烯醇和羧甲基纤维素)获得了成功。虽然发泡剂也可用于该方法，但发现可以通过该方法获得膨胀微球而不必使用发泡剂。因此，在第一方面，本公开涉及一种用于制备膨胀微球的方法，所述方法包括：

a)获得包含溶解在溶剂中的聚合物的组合物，其中所述聚合物具有玻璃化转变温度(T_g,℃)，

b)在喷雾干燥器中喷雾干燥步骤a)的组合物，所述喷雾干燥器包括具有入口温度(T_入口,℃)的入口干燥气体，其中所述干燥气体的最低入口温度(T_入口，min,℃)为

T_入口，min＝(T_g*0.75)，

其中所述干燥气体的最高入口温度(T_入口，max,℃)为

T_入口，max＝(T_g*2.2)

并且其中T_入口，max≥T_入口≥T_入口，min。

为了避免疑问，“T_g*0.75”是指聚合物的玻璃化转变温度(T_g，单位为℃)乘以系数0.75。例如，T_g为100℃的聚苯乙烯需要最低T_入口，min为75℃且T_入口，max为220℃。

人们发现，通过在步骤a)的组合物中加入发泡剂，可以降低最小入口温度(T_入口，min)。当使用发泡剂时，发现发泡剂的沸点不能明显高于(即>20℃)入口温度(T_入口)，否则膨胀将失败(即，不能获得膨胀微球)。因此，在第二方面，本公开涉及一种用于制备膨胀微球的方法，所述方法包括：

a)获得包含溶解在溶剂中的聚合物的组合物，其中所述聚合物具有玻璃化转变温度(T_g,℃)，并且其中所述组合物还包含发泡剂，

T_入口，min＝(T_g*0.60)，

其中所述干燥气体的最高入口温度(T_入口，max,℃)为

T_入口，max＝(T_g*2.2)

并且其中T_入口，max≥T_入口≥T_入口，min，并且

其中所述发泡剂的沸点温度(T_BABP,℃)

T_BABP≤(T_入口+20℃)。

为了避免疑问，“T_g*0.60”是指聚合物的玻璃化转变温度(T_g，单位为℃)乘以系数0.60。例如，当在步骤a)中使用发泡剂时，T_g为100℃的聚苯乙烯需要T_入口，min为60℃且T_入口，max为220℃。

为了避免疑问，T_BABP≤(T_入口+20℃)意味着发泡剂的沸点必须小于或等于入口温度加上20℃。例如，如果入口温度T_入口为70℃，则发泡剂的沸点必须≤90℃。

这些方法的一个额外的好处是，通过调节入口温度T_入口，可以可预测且可控地将膨胀微球的密度精调到所需量。此外，通过将入口温度保持在规定的最大和最小温度之间(即T_入口，max≥T_入口≥T_入口，min)，所述方法产生了基本上白色的膨胀微球，这些微球未发生附聚并且ISO亮度值至少为70(需要注意的是，出于显而易见的原因，当使用本质上非白色的聚合物诸如木质素时，无法获得基本上白色的微球)。

这些方法无需使用固体悬浮剂即可产生膨胀微球。因此，在第三方面，本公开涉及膨胀微球，其包括围绕空心核的聚合物壳，其中所述聚合物壳的外表面没有源自固体悬浮剂的颗粒沉积物。从图3可以看出，这些膨胀微球具有优异的质量并且在聚合物壳的外表面上不含任何固体悬浮剂颗粒。聚合物壳的外表面上唯一明显的“瑕疵”实际上是由于高斯(Gaussian)尺寸分布而导致的统计上不可避免的少量非常小的微球(由于固体悬浮剂覆盖在外表面，这些微球在图2中不太明显)。因此，本文公开的膨胀微球特别适合用作低灰分、低密度填料。因此，在第四方面，本公开涉及本文公开的膨胀微球用作填料的用途，例如，作为多孔陶瓷产品(诸如过滤器、高温隔热材料、膜反应器和催化剂载体)生产中的牺牲模板、用于Si晶片的抛光垫中、或用于砂浆(诸如干混砂浆)中。

如上所述，低灰分含量微球在制药行业表现出巨大的前景，特别是当与药学上可接受的聚合物组合时。因此，在第五方面，本公开涉及本文公开的膨胀微球作为药物递送载体的用途(即，用作药物给药介质的物质，其通常用于改善药物给药的选择性、有效性和/或安全性)。优选地，膨胀微球包括由药学上可接受的聚合物形成的聚合物壳，所述聚合物优选可生物降解的药学上可接受的聚合物，诸如(但不限于)乳酸的均聚物和共聚物、羧甲基纤维素(CMC)和聚乙烯醇(PVA)。膨胀微球可按原样使用(例如，药物分子[通常称为活性药物成分]可分散在步骤a)的溶剂中，从而包封或嵌入所得膨胀微球中)，或者可以对膨胀微球进行进一步的化学改性，使得药物分子可共价附接于微球的外表面(例如，PVA膨胀微球可经由与聚合物骨架上的游离醇(OH)基团的化学反应来进一步功能化)。与第五方面相关的是本文公开的PVA和CMC膨胀微球。据发明人所知，这是首次公开具有围绕空心核的聚乙烯醇聚合物壳或羧甲基纤维素聚合物壳的膨胀微球(即具有聚乙烯醇壳或羧甲基纤维素壳的单核膨胀微球)。为了完整起见，虽然US3960583似乎公开了PVA微球，但本发明人发现，通过US3960583的方法获得的PVA微球质量很差以至于从实际角度来看无法使用；参见下面的工作实施例37-38)。与基本上为零(wt.％)灰分含量相结合，这使这些膨胀微球成为制药行业特别有希望的候选材料，诸如药物递送载体(例如，已知PVA是一种具有低毒性和优异生物降解性能的生物相容性聚合物)。因此，在第六方面，本公开涉及膨胀微球，其包括围绕空心核的聚合物壳，其中所述聚合物壳包含选自聚乙烯醇或羧甲基纤维素的聚合物或由选自聚乙烯醇或羧甲基纤维素的聚合物组成，并且其中所述膨胀微球具有至少70的ISO亮度值(ISO 2470-1:2016)。这种药物递送概念可以扩展到制药行业之外的任何需要递送活性成分的技术领域，诸如农用化学品领域(例如，农药、植物营养素[肥料]等)、化妆品领域(例如，化妆品活性物质、香料等)和家用护理领域(例如，抗微生物剂、空气清新剂、织物柔软剂等)。因此，预期本公开的膨胀微球还可以包括包封在空心核中和/或嵌入聚合物壳中的活性成分。因此，在第七方面，本公开涉及本文公开的膨胀微球作为活性成分递送载体的用途。

附图说明

图1示出了根据本公开的空心(单核)膨胀微球(A；聚合物壳1和单核2)与非根据本发明的多核微球(B；聚合物壳1和多核2)之间的差异。

图2是现有技术的膨胀微球(比较性)的SEM图像(放大10³倍)，其中微球的外表面上具有固体悬浮剂颗粒。

图3是根据本公开的膨胀微球(本发明)的SEM图像(放大10³倍)。

图4示出了膨胀微球(A)和未膨胀微球(B)的显微镜图像(放大10倍)。

具体实施方式

术语“膨胀微球”在本技术领域具有其明确的含义，即已经热膨胀从而产生具有聚合物壳和单个空心核的低密度、形状均匀的单核微球的微球(如图1A所示，并在显微镜图像图4A中示出)。为了避免任何疑问，术语“膨胀微球”不包括通过冻融或冻干工艺制备的微球(其通常产生如图1B所示的类似于微球泡沫或海绵的多核多孔微球)。

术语“玻璃化转变温度(T_g)”具有其普通技术含义并且可以使用Fox方程预先进行近似计算(根据Fox T.G.,Bull.Am.Phys.Soc.1,第123页(1956))

其中X_N表示相应单体N的质量分数(wt％/100)，并且Tg_N是单体N的均聚物的玻璃化转变温度，单位为开尔文。均聚物的Tg值例如列于Ullmann's Encyclopedia ofIndustrial Chemistry(Ullmann工业化学百科全书),VCH,Weinheim,第A21卷(1992),第169页。(共)聚合物和/或聚合物共混物的玻璃化转变温度Tg可以进一步通过实验来确定，例如通过差示扫描量热法(DSC)根据ASTM D3418-82(1988)e1确定共聚物的Tg(中点)。DSC是本技术领域中用于确定Tg的成熟技术，并且是确定本公开方法中使用的聚合物的Tg的优选方法。

本文中使用的“ISO亮度值”是指使用ISO标准ISO 2470-1:2016评估膨胀微球时获得的亮度值。

本文中使用的“CIELAB值”是指使用ISO标准ISO 11475:2017评估膨胀微球时获得的CIELAB白度值(L,a,b)。

本文中使用的术语“干燥气体的最低入口温度(T_入口，min)”是指由本文公开的喷雾膨胀方法获得膨胀微球所需的喷雾干燥器入口处干燥气体的最低温度。

本文中使用的术语“干燥气体的最高入口温度(T_入口，max)”是指由本文公开的喷雾膨胀方法获得膨胀微球所需的喷雾干燥器入口处干燥气体的最高温度。

本文中使用的术语“入口温度(T_入口)”是指喷雾干燥器入口处干燥气体的温度。

为了避免任何疑问，术语“T_入口，max≥T_入口≥T_入口，min”是指喷雾干燥器入口处干燥气体的温度必须等于或大于由本文公开的喷雾膨胀方法获得膨胀微球所需的干燥气体的计算最低温度，并且还必须等于或小于由本文公开的喷雾膨胀方法获得膨胀微球所需的干燥气体的计算最高温度(即，T_入口必须设定在T_入口，max和T_入口，min之间的温度)。

为了避免任何疑问，本文提及的所有温度均为摄氏度(℃)。

本文所用的术语“聚合物壳的外表面”具有其通常含义，即暴露于周围外部环境的聚合物壳表面。为了避免任何疑问，聚合物壳1的表面即其“外表面”在图1A中以箭头3表示的；在图1A中箭头4表示暴露于中空核2的聚合物壳1的内表面。

本文所用的术语“不含源自固体悬浮剂的颗粒沉积物”具有其通常含义，即没有源自固体悬浮剂的颗粒材料分布在膨胀微球的聚合物壳的外表面上。可以1000倍放大率(例如，5.54kx放大率；视野100μm；SEM HV 2kV)通过扫描电子显微镜轻松确定聚合物壳的外表面上是否存在此类颗粒材料，由此可容易地识别源自固体悬浮剂的颗粒，这些颗粒的特征是聚合物壳外表面上的“毛皮状”外观(如图2所示)，而当膨胀微球不含此类颗粒时则不会出现这种外观(如图3所示)。

术语“固体悬浮剂”是本领域公知的在可膨胀微球技术领域中广泛使用的术语，例如见述于US3615972、EP0486080、WO2007091960、WO2013178561和WO2019043235。在可膨胀微球领域，术语“固体悬浮剂”与术语“分散稳定剂”及其等同物同义，例如，如在WO2019124233中所使用。为了避免任何疑问，本文中使用的“固体悬浮剂”是指在“Pickering乳液”中使用的固体颗粒稳定剂。这种“固体悬浮剂”的实例包括金属如Ca、Mg、Ba、Zn、Ni和Mn的盐、氧化物和氢氧化物(例如，包括但不限于磷酸钙、焦磷酸钙、焦磷酸镁、碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、硫酸钡、草酸钙以及锌、镍或锰的氢氧化物中的一种或多种)、淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、琼脂、二氧化硅、胶体粘土、铝或铁的氧化物和氢氧化物。胶体二氧化硅是可膨胀微球技术领域的主要固体悬浮剂。

术语“活性成分”是化学领域中一个广为人知的术语，用于表示提供所需效果的任何成分。“活性成分”包括但不限于活性药物成分、农用化学活性成分(例如杀虫剂、植物营养素等)、化妆品活性成分(例如香精、外用化妆品剂、防晒紫外线活性成分等)和家用护理活性成分(例如抗微生物剂、抗病毒剂、抗菌剂、空气和/或织物清新剂[例如芳香油]、织物柔顺剂等)。

本公开的膨胀微球可通过喷雾干燥方法获得，所述喷雾干燥方法包括将聚合物溶解在合适的溶剂(即，聚合物将溶解于其中的溶剂)中，并且任选地包含发泡剂，然后将由此获得的混合物喷入干燥设备中以产生具有围绕中空核的聚合物壳的热膨胀微球。因此，本公开的第一方面涉及一种用于制备膨胀微球的方法，所述方法包括：

a)获得包含溶解在溶剂中的聚合物的组合物，其中所述聚合物具有玻璃化转变温度(T_g)，

b)在喷雾干燥器中喷雾干燥步骤a)的组合物，所述喷雾干燥器包括具有入口温度(T_入口)的入口干燥气体，其中所述干燥气体的最低入口温度(T_入口，min)为

T_入口，min＝(T_g*0.75)，

其中所述干燥气体的最高入口温度(T_入口，max,℃)为

T_入口，max＝(T_g*2.2)

并且其中T_入口，max≥T_入口≥T_入口，min。

为了避免疑问，T_g、T_入口、T_入口，min值和T_入口，max的单位为℃。

在该第一方面，喷雾干燥器入口处干燥气体的最低温度(T_入口，min)优选T_入口，min＝(T_g*0.80)，更优选T_入口，min＝(T_g*0.85)，并且最优选T_入口，min＝(T_g*0.90)。

在该第一方面，喷雾干燥器入口处干燥气体的最高温度(T_入口，max)优选T_入口，max＝(T_g*2.1)，更优选T_入口，max＝(T_g*2)。

在第二方面，本公开的方法采用发泡剂，因此第二方面涉及一种用于制备膨胀微球的方法，所述方法包括：

a)获得包含溶解在溶剂中的聚合物的组合物，其中所述聚合物具有玻璃化转变温度(T_g)，并且其中所述组合物还包含发泡剂，

b)在喷雾干燥器中喷雾干燥步骤a)的组合物，所述喷雾干燥器包括具有入口温度(T_入口)的入口干燥气体，其中所述干燥气体的最低入口温度(T_入口，min)

T_入口，min＝(T_g*0.60)，

其中所述干燥气体的最高入口温度(T_入口，max,℃)

T_入口，max＝(T_g*2.2)，

其中T_入口，max≥T_入口≥T_入口，min，并且

其中所述发泡剂的沸点温度(T_BABP)T_BABP≤(T_入口+20℃)。

在该第二方面，喷雾干燥器入口处干燥气体的最低温度(T_入口，min)优选T_入口，min＝(T_g*0.65)，更优选T_入口，min＝(T_g*0.75)。

在该第二方面，喷雾干燥器入口处干燥气体的最高温度(T_入口，max)优选T_入口，max＝(T_g*2.1)，更优选T_入口，max＝(T_g*2)。

优选地，T_BABP≤(T_入口+10℃)，更优选地，T_BABP≤T_入口。

原则上，用于进行喷雾干燥方法的喷雾干燥设备不受限制，任何常规和市售的喷雾干燥设备均可用于喷雾干燥方法。适用于本文所述工艺的典型喷雾干燥设备包括配备有喷嘴的干燥室、干燥气体入口和将干燥室与旋风分离器连接的出口。通过通常位于喷雾室顶部的喷嘴(但也可以位于喷雾干燥器的任何其他部分)，要雾化的液体通常与喷射气体结合喷入干燥室。在干燥室中，雾化的液体由通过干燥气体入口送入喷雾室的干燥气体干燥。干燥气体的入口可以例如位于喷嘴旁边。雾化的液体干燥并形成颗粒。然后将由此获得的颗粒与干燥气体一起通过通常位于干燥室底部区域的干燥室出口送入旋风分离器。在旋风分离器中，颗粒与干燥空气分离。可以进一步过滤干燥空气以去除干燥空气中的任何残留颗粒。

适用于进行喷雾干燥过程的喷雾干燥设备是Büchi微型喷雾干燥机B-290，可从Büchi/Switzerland商购获得。

在步骤a)中，添加聚合物、溶剂和任选的发泡剂的顺序不受限制并且可以选择任何顺序。

然而，在一个优选的实施方案中，在生产膨胀微球的方法中，首先将聚合物与溶剂混合，并且任选地将发泡剂添加至混合物中。

聚合物的混合可以在环境温度下进行，虽然可以使用5至75℃的范围内的温度。混合进行到聚合物已经完全溶解在溶剂中。

在实施方案中，可以将聚合物与溶剂的混合物静置或搅拌一段时间，例如1至100小时，或2至50小时。这可以在10至95℃的范围内的温度下进行，例如在20至90℃的温度下进行。

在进一步的步骤中，将任选的发泡剂添加至聚合物和溶剂的混合物中。该混合步骤也可以在环境温度下进行，虽然可以使用5至75℃的范围内的温度。

在将发泡剂添加至聚合物和溶剂的混合物之后，可以将由此获得的混合物再搅拌一段时间，例如1至100小时，或2至50小时。这也可以在10至95℃的范围内的温度下进行，例如在20至90℃的温度下进行。

将包含聚合物、溶剂和任选的发泡剂的混合物喷入干燥设备中以产生如本文所述的热膨胀微球。

与待雾化液体一起通过喷嘴喷射的任选的喷射气体没有特别限制，可以是本领域技术人员已知的任何合适的喷射气体。例如，喷射气体可以选自氮气、二氧化碳、(加压)空气、惰性气体(诸如氩气)等。优选地，在如本文所述的生产膨胀微球的方法中使用喷射气体，更优选地，该喷射气体是氮气。

干燥气体也没有特别限制并且可以是本领域技术人员已知的任何合适的干燥气体。例如，干燥气体也可以选自氮气、二氧化碳、(加压)空气、稀有气体(诸如氩气)等。优选地，干燥气体是氮气。

本领域技术人员可以容易地选择运行喷雾干燥设备的其他工艺参数，诸如喷射气体流量、干燥气体进入干燥室时的入口温度、待雾化液体的进料速率和在喷雾干燥设备中循环干燥气体的抽吸器速度。

一个意外的发现是，本文公开的方法可以使用各种各样类型的聚合物成功地制备膨胀微球，这些聚合物从完全合成的聚合物(例如聚苯乙烯、聚乙烯醇)一直到完全衍生自生物的聚合物(例如聚乳酸)。因此，聚合物不被视为限制该方法的范围，因此，认为本领域技术人员已知的任何聚合物组分均可用作本文所述方法中的聚合物。还考虑了聚合物共混物，即本文使用的术语“聚合物”包括单一聚合物以及两种或更多种聚合物的共混物。当使用聚合物共混物时，用于计算T_入口，min的T_g是通过实验测定的共混物的T_g，而不是每种聚合物各自的T_g。适用于本公开的聚合物包括但不一定限于一种或多种选自以下的聚合物：通过聚合一种或多种乙烯基单体获得的聚合物、木质素、多糖、多糖衍生物、聚酯、聚醚、多元酸、多元醇、聚烯烃、聚酐或其任何组合。在一些实施方案中，所述一种或多种乙烯基单体选自偏二氯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯腈、甲基丙烯酸、丙烯酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯及其组合。在一些实施方案中，木质素选自硫酸盐木质素、木质素磺酸盐、木质素/半纤维素共混物和木质素磺酸盐/半纤维素共混物。在一些实施方案中，多糖和多糖衍生物可以选自纤维素、纤维素衍生物、壳聚糖、半纤维素和海藻酸盐。优选的纤维素衍生物包括纤维素酯和纤维素醚。在一些实施方案中，聚合物选自硫酸盐木质素、木质素磺酸盐、木质素磺酸盐/半纤维素共混物、乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、羧甲基纤维素；苯乙烯、乙酸乙烯酯、乳酸、乙醇酸、乙烯醇、多元酸、丙烯酸的均聚物或共聚物或其组合。在一些实施方案中，聚合物是通过聚乙酸乙烯酯水解获得的聚乙烯醇。水解度不被视为限制因素，然而，在一个优选实施方案中，聚乙烯醇的水解度至少为50％，优选至少为70％，优选至少为80％，诸如50-100％、70-100％或80-100％。可以使用上述聚合物组分的任意组合。此类组合还包括任意上述聚合物组分的共聚物。

为了便于进行本文公开的喷雾膨胀方法，聚合物的数均分子量(Mn)优选在500至700000的范围内，例如在1000至500000的范围内，优选在2000至400000的范围内。在一些实施方案中，聚合物的数均分子量在1000至100000的范围内，例如在1000至80000的范围内，或在2000至50000的范围内。为了避免疑问，通过凝胶渗透色谱法(GPC)使用聚苯乙烯标准物来确定Mn。

可以通过常规溶剂筛选和/或使用简单的预测模型来确定用于溶解给定聚合物的合适溶剂，例如将聚合物和溶剂的希尔德布兰德(Hildebrand)溶解度参数(δ)进行比较(例如，聚苯乙烯的δ值为9.1cal^1/2cm^-3/2，乙酸乙酯的δ值也是9.1cal^1/2cm^-3/2，因此使用希尔德布兰德溶解度参数可以预测乙酸乙酯很可能是聚苯乙烯的良好溶剂，实际上确实如此)。确定用于溶解给定聚合物的合适溶剂完全在本领域技术人员的常规能力范围内。应理解，术语“溶剂”包括水性溶剂和有机溶剂及其混合物(例如，水/醇混合物)。

溶剂可以是水或有机溶剂，诸如具有一个或多个官能团的溶剂，所述官能团选自酯、酰胺、醛、酮、醇(包括二醇)和醚，例如具有3至12个碳原子的溶剂。在实施方案中，酯、酮和醚可以是环状结构的一部分。其他实例包括具有1至6个碳原子的卤代烷和具有1至6个碳原子的卤代羧酸，其中卤素选自氟、氯、溴和碘。溶剂也可以是水和有机溶剂诸如上述任何有机溶剂的混合物。

可以使用的有机溶剂的实例包括乙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲酸正戊酯、甲酸异戊酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯、丙酸乙酯、异丁酸异丁酯、丙酸正丁酯、3-乙氧基丙酸乙酯、乙酸2-乙基己酯、丙酮、甲基乙基酮、二乙酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮、甲基正戊基酮、异亚丙基丙酮、苯乙酮、环己酮、邻苯二甲酸二乙酯、乳酸乙酯、乙酸苄酯、丁内酯、乙酰丙酮、甲基环己酮、苯甲醛、二异丁基酮、双丙酮醇、乙二醇、甘油-α-单氯醇、丙二醇、二醇醚(例如丙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单正丁醚、丙二醇单叔丁基醚、丙二醇单丙醚、丙二醇单丁醚)、二醇醚酯(例如乙二醇单甲醚乙酸酯、乙二醇单乙醚乙酸酯、乙二醇单丁醚乙酸酯、乙二醇二乙酸酯)、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、苄醇、二异丙醚、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环戊烷、四氢呋喃、苯甲醚、苯乙醚和二甲基甲酰胺。其他溶剂的实例包括二甲亚砜、甲苯、二甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙酸、二溴甲烷、二碘甲烷、三氯乙烯和四氯乙烯。有机溶剂可为两种或更多种溶剂的混合物，若为溶剂为两种或更多种有机溶剂的混合物，则优选其中一种溶剂为丙酮，在实施方案中，丙酮与醇类诸如甲醇或乙醇混合。

在一些实施方案中，溶剂是水和有机溶剂的混合物。在这样的实施方案中，优选混合物中水的含量不超过50重量％，诸如不超过40重量％，不超过30重量％，或不超过20重量％。在这样的实施方案中，进一步优选混合物中水的含量至少为1重量％，诸如至少2重量％或至少5重量％，其中重量％基于溶剂的总重量。

在特别优选的实施方案中，溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种或多种。更优选的是，溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮。在一些特别优选的实施方案中，溶剂包括丙酮。在一些实施方案中，溶剂包括至少两种溶剂的混合物，所述溶剂优选选自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮及其组合。在一些实施方案中，溶剂包括丙酮和水，或丙酮和乙醇。

通常，喷雾干燥混合物中聚合物含量通常在0.1至50重量％的范围内。在实施方案中，该含量可以在1至40重量％的范围内，例如在5至35重量％的范围内。重量％基于用于喷雾干燥的混合物的总重量。

用于喷雾干燥的混合物中的任选的发泡剂的量通常在0.5至50重量％的范围内。在实施方案中，发泡剂的量可以在0.5至40重量％的范围内，例如在1至30重量％、3至25重量％或甚至5至25重量％的范围内。

溶剂的量总计为100重量％。优选地，有机溶剂的量至少为30重量％，更优选地至少为40重量％，甚至更优选地至少为50重量％。重量％基于喷雾干燥混合物的总重量。

当在该方法中使用发泡剂时，发泡剂优选为一种或多种低沸点烃或卤代烃，这些烃在室温下为液体，但在加热时会蒸发。为了避免疑问，发泡剂不同于用于溶解聚合物的溶剂。在这方面，所述一种或多种发泡剂通常在5.0bara压力下具有高于25℃的沸点或在3.0bara压力下具有高于25℃的沸点，其中“bara”代表巴绝对压力。在实施方案中，它们在大气压(1.013bara)下具有高于25℃沸点。通常，它们在大气压下具有250℃或更低，例如220℃或更低，或200℃或更低。它们优选是惰性的，并且不与聚合物反应。可以使用克劳修斯-克拉珀龙(Clausius Clapeyron)方程计算高压下的沸点。

发泡剂的实例包括醇、二烷基醚、烷烃和卤代烃，例如氯烃、氟烃或氯氟烃。在实施方案中，醇包括C₂至C₈醇，诸如C₂至C₆醇或C₂至C₄醇。在实施方案中，二烷基醚包括两个烷基，每个烷基选自C₂至C₅烷基。在实施方案中，烷烃是C₄至C₁₂烷烃。在实施方案中，卤代烷选自C₂至C₁₀卤代烷。卤代烷可以包含一个或多个选自氯和氟的卤素原子。醇、二烷基醚、烷烃和卤代烷中的烷基或卤代烷基可以是线性、支化或环状的。可使用一种或多种发泡剂的混合物。

在实施方案中，出于环境原因，所述一种或多种发泡剂选自醇、烷基醚和烷烃，在其他实施方案中，所述一种或多种发泡剂选自醇和烷烃，并且优选为醇。优选避免使用卤代烷，因为它们具有潜在的臭氧消耗性能，并且还因为它们通常具有较高的全球变暖潜能。

可以使用的合适发泡剂的实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、异己醇、庚醇、异庚醇、辛醇、异辛醇、正戊烷、异戊烷、新戊烷、环戊烷、环己烷、正丁烷、异丁烷、异己烷、新己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、异癸烷和异十二烷。在优选实施方案中，发泡剂选自C₂至C₈醇，诸如C₂至C₆醇或C₂至C₄醇。在其他优选的实施方案中，发泡剂包括选自以下的发泡剂：异辛烷、异己烷、异戊烷、乙酸叔丁酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、叔丁醇及其组合。

已经发现，利用上述方法可以获得包含围绕中空核的聚合物壳的膨胀微球，其中所述聚合物壳的外表面不含源自固体悬浮剂的颗粒沉积物。换句话说，本公开提供了可通过不使用固体悬浮剂的方法获得的膨胀微球，其中所述膨胀微球包含围绕空心核的聚合物壳。此外，当使用本质上基本上白色的聚合物(即本质上无色的聚合物，诸如但不限于PVA、PLA、CMC、乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯等)时，发现在旋风分离器中获得基本上白色的膨胀微球。在这方面，获得的膨胀微球具有至少为70的ISO亮度值(ISO2470-1:2016)。优选地，膨胀微球具有至少为80的ISO亮度值(ISO2470-1:2016)。优选地，膨胀微球具有CIELAB白度，其中：“L”值至少为90；“a”值小于±5，优选小于±2；并且“b”值小于±5，优选小于±2。因此，膨胀微球的一个优选的实施方案包括围绕空心核的聚合物壳，其中所述聚合物壳的外表面没有源自固体悬浮剂的颗粒沉积物，并且其中膨胀微球具有至少为70的ISO亮度值(ISO2470-1:2016)。膨胀微球的另一个优选的实施方案包括围绕中空核的聚合物壳，其中所述聚合物壳的外表面不含源自固体悬浮剂的颗粒沉积物，其中膨胀微球具有至少为70的ISO亮度值(ISO2470-1:2016)，其中膨胀微球的CIELAB“L”值至少为90，其中膨胀微球的CIELAB“a”值小于5，并且其中膨胀微球的CIELAB“b”值小于5(ISO11475:2017)

优选地，膨胀微球的聚合物壳包含一种或多种选自以下的聚合物：硫酸盐木质素、木质素磺酸盐、木质素/半纤维素共混物、木质素磺酸盐/半纤维素共混物、乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、羧甲基纤维素、苯乙烯的均聚物或共聚物、乙酸乙烯酯的均聚物或共聚物、丙烯酸的均聚物或共聚物、甲基丙烯酸的均聚物或共聚物、丙烯酸甲酯的均聚物或共聚物、甲基丙烯酸甲酯的均聚物或共聚物、乳酸的均聚物或共聚物、乙醇酸的均聚物或共聚物、乙烯醇的均聚物或共聚物或其组合。

人们发现，通过本文公开的方法获得的膨胀微球始终具有小于325g/L的颗粒密度。低颗粒密度是有价值的，因为与重填料(诸如碳酸钙的玻璃微球)相比，将降低最终应用中的重量。

还注意到，膨胀微球的堆积密度始终小于100g/L。本公开的优选的膨胀微球的堆积密度小于80g/L。

因此，本公开的膨胀微球提供了一种优异的低密度填充材料，其可用于多种应用，诸如但不限于油漆和涂料、人造大理石、UBC(underbody coating for automotive，汽车底漆涂层)、聚酯腻子、多孔陶瓷、采矿炸药、密封剂和胶粘剂。

膨胀微球的体积平均粒度(直径)即D(0.5)值在1至500μm、诸如5至400μm的范围内，或在实施方案中，为10至300μm或者甚至为20至200μm。体积平均粒径可通过任何合适的方法诸如通过激光衍射来确定。

本公开的优选的膨胀微球的灰分含量小于1重量％，优选小于0.5重量％，优选小于0.1重量％，优选小于0.01重量％，最优选小于0.001重量％，诸如为0重量％。灰分含量的确定是本领域的常规方法，对于本公开，可以通过膨胀微球的热重分析来确定。

如前所述，本公开还提供了膨胀微球，其包括围绕空心核的聚合物壳，其中聚合物壳由聚乙烯醇形成。这与基本为零的灰分含量相结合，使得这些膨胀微球成为制药行业特别有前途的候选物，诸如药物递送载体(已知PVA是一种具有低毒性和优异的生物降解性能的生物相容性聚合物)。本发明人已经对该应用进行了一般的概念验证，因为初步研究发现，通过在步骤a)的聚合物溶液中加入活性成分，可以成功地将活性成分掺入微球中(桉叶油素-一种香料-已成功掺入包含乙酸纤维素聚合物壳的微球中)。这一概念验证发现表明，本文公开的膨胀微球可用作各种技术领域中各种活性成分的输送载体，例如但不限于制药行业、农用化学品领域、化妆品领域和家庭护理领域。

值得注意的是，除非本公开的各种要素(包括但不限于各种参数的优选范围)互相排斥，否则可以将这些要素组合。

工作实施例

本公开将通过下列实施例来阐明，但不限于此或由此限定。

通用合成方法：

通过在室温下使用磁力搅拌器搅拌过夜将聚合物溶解在合适的溶剂中来制备聚合物溶液。对于使用发泡剂的实施例，将发泡剂添加至聚合物/溶剂混合物中并在室温下使用磁力搅拌器搅拌过夜。表1列出了每种组分及其相对量(以重量百分比表示，在括号中给出)。

然后使用Büchi Mini Spray Dryer B-290对由此获得的混合物进行喷雾干燥。使用氮气作为喷射气体，进料速率为238-397升/小时(取决于溶剂)。待喷雾干燥的混合物的进料速率为4-13ml/分钟(取决于溶剂)。入口处干燥气体温度列于表1中并且抽吸速率为38m³/小时。

从旋风分离器底部收集干燥固体并进行分析。

使用Leica DM1000显微镜(放大10倍)对从旋风分离器底部收集的微球进行显微镜评估。在显微镜下观察到的膨胀微球较大、形状均匀(即基本上是完美的球形)、基本上透明(聚合物壳除外)并且通常分散良好(如图4A所示)。在显微镜下观察到的未膨胀微球基本上相反：较小、形状不均匀、基本不透明并且通常团聚在一起(如图4B所示；不透明度随团聚变化)。这种定性分析足以确定从旋风分离器底部收集的微球是否为膨胀微球。话虽如此，实证研究发现，可以通过实测的颗粒密度将膨胀微球与未膨胀微球区分开来—通过显微镜评估确认膨胀的微球的实测颗粒密度始终小于325g/L。

通过向已知体积的小瓶中添加至多50体积％的样品来测定密度。记录样品的重量，结合小瓶的已知体积，可以计算出堆积密度。然后，添加不会以任何方式影响样品且密度已知的惰性介质(通常是异辛烷)并将小瓶完全填满，同时确保混合物仔细混合且没有气泡存在。通过测定添加的惰性介质的重量，可以使用下式计算产品的颗粒密度。

表1.

表1中的标灰色的实施例不符合本公开。

CA＝乙酸纤维素，Mn为30,000g/mol

CAP＝乙酸丙酸纤维素，Mn为25,000g/molPS＝再生聚苯乙烯

PLA＝聚乳酸，Mn为8,826g/molPVA＝聚乙烯醇，Mn为13,000-23,000g/mol，水解度＝87-89％CMC＝羧甲基纤维素

PMMA＝聚甲基丙烯酸甲酯，Mn为35,000g/molLS＝木质素磺酸盐

IB＝异丁烷，沸点为-12℃

IP＝异戊烷，沸点为28℃

IO＝异辛烷，沸点为99℃

IH＝异己烷，沸点为60℃

t-BuOH＝叔丁醇，沸点为82℃

丙酮/水＝94/6丙酮/水

通常观察到的趋势是，当不使用发泡剂时，T_入口必须至少为T_g的75％，以确保从旋风分离器底部获得膨胀微球。换句话说，当不使用发泡剂时，发现最低气体入口温度T_入口，min为T_g*0.75。当T_入口小于T_入口，min时，发现从旋风分离器底部获得的微球是致密、较小、形状不均匀的未膨胀微球，其表现出团聚在一起的趋势(图4B为实施例8中从旋风分离器底部获得的未膨胀微球的显微镜图像；参见图4A，该图为实施例13中从旋风分离器底部获得的低密度、较大、形状均匀的[球形]膨胀微球的显微镜图像，其分散更均匀，即没有明显的团聚趋势)。

当使用发泡剂时，发现T_入口可以降至T_g的约60％，同时仍能确保从旋风分离器底部获得膨胀微球(即T_入口，min＝T_g*0.60)。例外情况是实施例17和22，其中尽管入口气体温度T_入口大于计算出的T_入口，min(T_g*0.60)，但未获得膨胀微球。这归因于发泡剂异辛烷的沸点明显高于T_入口(T_BABP 99℃；T_入口70℃[实施例17]和50℃[实施例22])。当升高温度(例如实施例18)或切换到较低沸点的发泡剂(异戊烷，实施例22-23；异戊烷+异丁烷，实施例24-25)时，在与实施例17和22相同的喷雾干燥器设置下，从旋风分离器底部获得膨胀微球。

一个预料不到的结果是，在该方法中可以成功使用的聚合物类型范围广泛/多样，从完全合成的聚合物(聚苯乙烯、聚乙烯醇、PMMA)到源自生物的聚合物(CA、CAP、PLA、CMC)。还发现可以成功地使用聚合物共混物(实施例35-36；木质素磺酸盐：聚乙烯醇为4:1(重量/重量)的共混物)。

另一个预料不到的结果是能够制备膨胀聚乙烯醇微球。据发明人所知，这是具有围绕空心核的聚乙烯醇聚合物壳的膨胀微球的第一个实例(即具有聚乙烯醇壳的单核膨胀微球)。这与基本为零的灰分含量相结合，使这些膨胀微球成为用于制药行业中的特别有前途的候选材料，诸如药物递送载体(PVA是一种已知具有低毒性和优异生物降解性能的生物相容性聚合物)。

热限制

在尝试进一步研究可通过本公开的方法获得的膨胀微球的颗粒和堆积密度分布范围时，发现入口干燥气体的入口温度存在上限。在这方面，在入口处干燥气体温度高于约2.2*T_g时，旋风分离器中获得的膨胀微球产品的质量迅速且显著地恶化，并且在某些情况下甚至堵塞/阻塞喷雾干燥设备，在旋风分离器中不产生任何产品并且使得设备无法使用，直到经过彻底的清洁过程(这从生产率的角度看显然是有问题的—必须避免不必要的设备停机)。因此，确定干燥气体的最高入口温度(T_入口，max，℃)为约T_g*2.2，优选约T_g*2.1，更优选约T_g*2。其具体实例包括在>2.2*T_g的入口气体温度下重复进行实施例27-29(PVA)和实施例23-24(PLA)，其结果列于表2中：

表2.

当T_入口，max≥T_入口，≥T_入口，min时在旋风分离器中获得的产品为基本上白色的低密度膨胀微球，即，适用于其中需要基本上白色膨胀微球的多种应用的优质的膨胀微球(警告：使用本质带有颜色的聚合物即木质素磺酸盐的实施例产生了由于聚合物本身的颜色而并非白色的优质微球，即，着色不是由该过程引起的。这些灰白色微球可用于其他用途)。

表3示例了根据本公开的膨胀微球与非根据本公开的膨胀微球之间的差异：

表3.

*由ISO 2470-1:2016(ISO亮度)确定

^§由ISO 11475:2017(CIELAB)确定

本公开的膨胀PVA微球(实施例29；T_入口＝T_g*2)具有接近完美白色的ISO亮度和CIELAB值，而非根据本公开的膨胀PVA微球(实施例37；T_入口＝T_g*2.35)具有清楚显示明显变黄的ISO亮度和CIELAB值(低ISO亮度44.22、相对较低的L[白度]值83.32和正(+)“b”值20.32的组合表明明显变黄，这通过对微球进行目视检查得到证实)。

在本说明书中，除非另有明确说明，否则“或”一词是指当满足所述条件之一或两者时返回真值的运算符，而“排他或”则是指仅要求满足其中一个条件的运算符。“包括”一词是指“包含”而不是“由……组成”。以上承认的所有先前教导均以引用的方式并入本文。对本文中任何先前出版的文献的认可不应被视为承认或表示其中的教导在本文公布之日已成为欧洲或其他地方的公知常识。

Claims

1.一种用于制备膨胀微球的方法，所述方法包括：

T_入口，min＝(T_g*0.75)，

其中所述干燥气体的最高入口温度(T_入口，max,℃)为

T_入口，max＝(T_g*2.2)，

并且其中T_入口，max≥T_入口≥T_入口，min。

2.根据权利要求1所述的方法，其中入口处干燥气体的最低温度(T_入口，min)为

T_入口，min≥(T_g*0.90)

和/或其中所述干燥气体的最高入口温度(T_入口，max,℃)为

T_入口，max＝(T_g*2)。

3.一种用于制备膨胀微球的方法，所述方法包括：

T_入口，min＝(T_g*0.60)，

其中所述干燥气体的最高入口温度(T_入口，max,℃)为

T_入口，max＝(T_g*2.2)，

其中T_入口，max≥T_入口≥T_入口，min，并且

其中所述发泡剂的沸点温度(T_BABP)为

T_BABP≤(T_入口+20℃)。

4.根据权利要求3所述的方法，其中入口处干燥气体的最低温度(T_入口，min)为

T_入口，min＝(T_g*0.75)

和/或其中所述干燥气体的最高入口温度(T_入口，max,℃)为

T_入口，max＝(T_g*2)。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述聚合物选自：

·通过使一种或多种乙烯基单体聚合获得的聚合物，

·木质素，

·多糖，

·多糖衍生物，

·聚酯，

·聚醚，

·多元酸，

·多元醇，

·聚烯烃，

·聚酐，

·或其任意组合。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述聚合物选自硫酸盐木质素、木质素磺酸盐、木质素/半纤维素共混物、木质素磺酸盐/半纤维素共混物、乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、羧甲基纤维素、苯乙烯的均聚物或共聚物、乙酸乙烯酯的均聚物或共聚物、丙烯酸的均聚物或共聚物、甲基丙烯酸的均聚物或共聚物、丙烯酸甲酯的均聚物或共聚物、甲基丙烯酸甲酯的均聚物或共聚物、乳酸的均聚物或共聚物、乙醇酸的均聚物或共聚物、乙烯醇的均聚物或共聚物、或其组合。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述聚合物的数均分子量为约500至约700000g/mol，所述数均分子量通过GPC使用聚苯乙烯标准物来确定。

8.根据权利要求3-7中任一项所述的方法，其中所述发泡剂是一种或多种在大气压下沸点高于25℃的烃或卤代烃。

9.膨胀微球，其包括围绕空心核的聚合物壳，其中所述聚合物壳的外表面不含源自固体悬浮剂的颗粒沉积物，并且其中所述膨胀微球的ISO亮度值至少为70(ISO 2470-1:2016)。

10.根据权利要求9所述的膨胀微球，其中所述聚合物壳包含选自以下的聚合物或由选自以下的聚合物组成：

·通过使一种或多种乙烯基单体聚合获得的聚合物，

·多糖，

·多糖衍生物，

·聚酐，

·聚酯，

·聚醚，

·多元酸，

·多元醇，

·聚烯烃，

·或其任意组合。

11.膨胀微球，其包括围绕中空核的聚合物壳，其中所述聚合物壳的外表面不含源自固体悬浮剂的颗粒沉积物，并且其中所述聚合物壳包含选自木质素或木质素衍生物的聚合物或由选自木质素或木质素衍生物的聚合物组成。

12.根据权利要求11所述的膨胀微球，其中所述木质素衍生物为木质素磺酸盐。

13.膨胀微球，其包括围绕中空核的聚合物壳，其中所述聚合物壳包含选自聚乙烯醇或羧甲基纤维素的聚合物或由选自聚乙烯醇或羧甲基纤维素的聚合物组成，并且其中所述膨胀微球的ISO亮度值至少为70(ISO 2470-1:2016)。

14.根据权利要求9-13中任一项所述的膨胀微球，其还包含包封在中空核中和/或嵌入在聚合物壳中的活性成分。

15.根据权利要求9-14中任一项所述的膨胀微球，其中所述膨胀微球的颗粒密度小于325g/L。

16.根据权利要求9-15中任一项所述的膨胀微球，其中所述膨胀微球的堆积密度小于100g/L。

17.根据权利要求1-8中任一项所述的方法获得的膨胀微球或根据权利要求9-16中任一项所述的膨胀微球作为活性成分递送载体的用途。

18.根据权利要求1-8中任一项所述的方法获得的膨胀微球或根据权利要求9-16中任一项所述的膨胀微球作为多孔陶瓷产品生产中的牺牲模板，或用于Si晶片的抛光垫中，或用于砂浆诸如干混砂浆中的用途。