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CN120813365A - 爱帕琳肽受体激动剂和glp-1受体激动剂的组合疗法用于治疗与体重增加相关的疾病或病况 - Google Patents

爱帕琳肽受体激动剂和glp-1受体激动剂的组合疗法用于治疗与体重增加相关的疾病或病况

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CN120813365A
CN120813365A CN202480016192.7A CN202480016192A CN120813365A CN 120813365 A CN120813365 A CN 120813365A CN 202480016192 A CN202480016192 A CN 202480016192A CN 120813365 A CN120813365 A CN 120813365A
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CN
China
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alkyl
receptor agonist
glp
group
substituted
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CN202480016192.7A
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K·P·福尼
E·K·摩根
P·D·杜宾
潘勇
王岩
梁炳权
J·雷伯
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Baiai And Biopharmaceutical Co
Original Assignee
Baiai And Biopharmaceutical Co
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Publication date
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Abstract

本公开提供用于治疗与体重增加相关的病况或疾病的方法，所述方法包括共同施用爱帕琳肽受体激动剂和GLP‑1受体激动剂。还提供相对于单独施用预定量的GLP‑1受体激动剂引起的体重减轻，增加受试者总体重减轻的方法。在一些实施方式中，所述方法用于保持或维持进行减重疗法的受试者的肌肉质量、肌肉功能和/或肌肉强度。

Description

爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂的组合疗法用于治 疗与体重增加相关的疾病或病况
1.相关申请的交叉引用
本申请要求2023年1月3日提交的美国临时申请第63/478,331号，2023年7月17日提交的美国临时申请第63/514,113号，2023年8月3日提交的美国临时申请第63/517,587号，2023年8月17日提交的美国临时申请第63/520,332号，2023年8月21日提交的美国临时申请第63/520,904号以及2023年9月1日提交的美国临时申请第63/580,336号的权益和优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
背景技术
肥胖是一个全球日益严重的健康问题，与各种疾病有关，尤其是心血管疾病(CVD)、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症和骨关节炎。其结果是，已发现肥胖会缩短预期寿命。肥胖的增加导致糖尿病增加，大约90％的2型糖尿病患者可能被归类为肥胖。全世界有2.46亿糖尿病患者，到2025年，估计将有3.8亿人患有糖尿病。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂是降血糖药物，其诱导临床上显著的体重减轻。然而，GLP-1受体激动剂不仅可以减少脂肪质量，而且还显示出减少瘦体重和骨骼肌。
目前需要方法来实施GLP-1受体激动剂治疗，同时预防肌肉减少并诱导患有与体重增加相关的疾病或病况的患者(包括正在接受体重减轻治疗的患者)保持肌肉功能。
发明内容
本公开提供了通过共同施用爱帕琳肽受体激动剂和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂来治疗与体重增加相关的病况或病症的方法。
尽管减重疗法为体重增加引起的并发症(如肥胖相关的并发症)提供治疗，但是减重疗法也会对身体组成产生影响。身体组成包括脂肪质量(FM)、无脂肪质量(FFM)、瘦体质量(LBM)、骨骼肌质量、骨矿物质含量以及全身水(TBW)。脂肪质量是所有脂肪组织的质量，FFM是总身体质量减去总脂肪质量，LBM包括器官、皮肤、骨骼、全身水和肌肉质量减去总脂肪质量，骨骼肌质量包括瘦体质量减去结缔组织、皮肤和其他器官，以及TBW是细胞内水和细胞外水的总和。用于诱导需要减重疗法的受试者体重减轻的GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)还能够诱导与由GLP-1RA诱导的体重减轻相关的LBM和/或骨骼肌损失。此类与体重减轻相关的LBM和/或骨骼肌损失可以使得这些患者易于出现肌肉萎缩、肌肉减少和虚弱。在一些实施方式中，超重并建议进行减重疗法的受试者已经容易出现诸如糖尿病、胰岛素抵抗身体虚弱、肌肉减少和肌肉萎缩的病况的风险增加。被认为超重的受试者包括身体质量指数(BMI)为25或更高的患者。
本发明人发现共同施用爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂能够诱导或增加总体重减轻(例如，脂肪质量损失)，而且还保持肌肉功能和肌肉质量(例如，瘦肌肉)，并且因此预防在用GLP-1受体激动剂治疗后骨骼肌和瘦体质量损失。本发明人发现，该组合疗法能够导致相对于单独施用预定量GLP-受体激动剂所引起的总体重减轻增加、脂肪质量百分比减少、瘦体质量百分比增加和/或身体组成改善(更高的瘦体质量/脂肪质量比率)。
在小鼠肥胖模型中测试了爱帕琳肽受体的激动剂与各种GLP-1受体激动剂的组合。测试的爱帕琳肽受体激动剂包括BGE-105和BAL-1480。BGE-105具有如下所示的结构：
或其药学上可接受的盐。
与爱帕琳肽受体激动剂组合测试的GLP-1受体激动剂包括司美格鲁肽和替尔泊肽。
因此，本公开的第一个方面是一种用于治疗与体重增加相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向有此需要的受试者共同施用：有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂或其药学上可接受的盐和有效剂量的GLP-1受体激动剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，受试者是肥胖的。在一些实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是BGE-105，或其药学上可接受的盐。
本公开的方面包括一种增加由向有此需要的受试者施用预定量的GLP-受体激动剂引起的总体重减轻的方法。在一些实施方式中，所述方法包括向有此需要的受试者共同施用有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂和有效剂量的GLP-1受体激动剂，以在受试者中增加总体重减轻。在受试者中的总体重减轻增加可以是相对于单独施用预定量GLP-受体激动剂引起的重量减轻而言的。
本公开还提供了一种在有此需要的受试者(例如，接受减重疗法的受试者)中诱导体重减轻同时维持肌肉质量和/或肌肉强度(例如，瘦肌肉质量)的方法。所述方法可以包括向由此需要的受试者共同施用有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂或其药学上可接受的盐和有效量的GLP-1受体激动剂或其药学上可接受的盐，以维持瘦肌肉质量同时诱导脂肪和重量减少。
本公开还提供了一种在有此需要的受试者中治疗或预防由施用GLP-1受体激动剂引起的进一步的肌肉质量减少的方法。所述方法可以包括将有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂添加到有此需要的受试者的GLP-1受体激动剂的治疗方案中，以治疗或预防在施用GLP-1受体激动剂后在受试者中的瘦肌肉质量减少。
本发明人发现，根据本公开的方法，将爱帕琳肽受体激动剂连同GLP-1受体激动剂共同施用在受试者中刺激肌肉质量保持或肌肉质量增加。在一些实施方式中，在爱帕琳肽受体激动剂共同施用后受试者显示出脂肪质量减少，同时例如与共同施用之前的基线值相比同时维持瘦肌肉质量和/或改善瘦肌肉与脂肪质量的比率。
在所述方法的一些实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂具有如本文所述的式(I)或(II)或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是BGE-105，或其药学上可接受的盐。
在本公开的方法的一些实施方式中，受试者是肥胖的人和/或患有，或已鉴定为患有或疑似患有或处于患有以下一种或多种疾病的风险中：糖尿病、胰岛素不敏感、心血管疾病、心肾疾病、神经疾病、肥胖、是肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、糖尿病、食欲过盛、脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NASH)、血脂异常、代谢综合征、饱腹感不足、高胰岛素血症或夜间低血糖症。在一些实施方式中，糖尿病是1型糖尿病、2型糖尿病或妊娠期糖尿病。
附图说明
参照以下描述和附图，将更好地理解本发明的这些和其他特征、方面和优点，其中：
图1显示了使用Echo-MRI测量的，在实施例1中的各治疗组的老龄饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠的脂肪体质量(FBM)测量结果。
图2显示了使用Echo-MRI测量的，在实施例1中的各治疗组的以老龄饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠的总体重(BW)百分比计的瘦体质量(LBM)。
图3A-3B显示了使用网格悬挂测试对实施例1的各治疗组的老龄DIO小鼠的肌肉功能评估结果。图3A显示了使用单因素ANOVA结合Tukey多重比较检验的分析，而图3B显示了使用单因素ANOVA而无多重比较检验(Fisher’s LSD)的分析。
图4A-4B显示了针对实施例1中的老龄DIO小鼠治疗组的性腺周围脂肪重量(图4A)和以总体重百分比计的四头肌重量(图4B)的测量结果。
图5显示了针对实施例1中的DIO老龄小鼠治疗组的血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)水平的测量结果。
图6A-6B显示了实施例2的雌性对比雄性老龄DIO小鼠的瘦体质量和体重测量结果。
图7A-7D显示了在实施例3中用于随机分组的雄性和雌性小鼠组的体重(图7A)、脂肪质量(图7C)、瘦体质量(图7D)和摄食葡萄糖(图7B)的测量结果。
图8A-8B显示了实施例2的整个研究持续期间，对于所有治疗组每3天测量的每日水摄入量。
图9A-9B显示了实施例2的整个研究持续期间，对于所有治疗组每3天测量的每日食物摄入量。
图10A-10B显示了实施例2的整个研究持续期间，对于所有治疗组每3天测量的累积水摄入量。
图11A-11B显示了实施例2的整个研究持续期间，对于所有治疗组每3天测量的累积食物摄入量。
图12A-12C显示了单独使用三个不同剂量(3nmol/kg(图12A)、10nmol/kg(图12B)或30nmol/kg(图12C))的替尔泊肽或与BGE-105(在0.275g/L或1.1g/L下)组合使用的实施例2的治疗组的体重(BW)减轻。
图13显示了通过体重减轻(BWL)％所测量的，与单独的替尔泊肽相比，BGE-105导致总体重减轻的显著的剂量依赖性增加。参见实施例2。
图14A-14C显示了实施例2的各个治疗组中治疗的小鼠的身体组成。图14A显示了脂肪体质量相对于体重的变化(FBM/BW)％。图14B显示了瘦体质量相对于体重的变化(FBM/BW)％。图14C显示了瘦体质量相对于脂肪比率(瘦体/脂肪比率)的变化。
图15显示了在实施例2的各治疗组中治疗的小鼠的摄食葡萄糖损失％。
图16A-16B显示了总体重减轻。与BGE-105或替尔泊肽单一疗法相比，BGE-105与替尔泊肽的组合在变化％(图16A)和绝对体重(g)(图16B)中显著降低体重。参见实施例3。
图17显示了实施例3的小鼠治疗组的每日食物消耗量。与实施例3的DIO对照组相比，替尔泊肽单一疗法或BGE-105与替尔泊肽治疗的组合降低每日食物消耗量。
图18A-18B说明了通过echo-MRI评估的瘦体质量百分比和脂肪质量百分比。BGE-105与替尔泊肽治疗的组合增加瘦体质量的百分比(图18A)并降低脂肪质量的百分比(图18B)，并且在治疗结束时(第21天)水平恢复至与瘦体对照组相当的水平。参见实施例3。
图19A-19B说明了通过Echo-MRI评估的绝对瘦体质量和绝对脂肪质量。BGE-105与替尔泊肽治疗的组合显著降低绝对脂肪体质量(g)(图19B)。在治疗结束时(第21天)，BGE-105与替尔泊肽治疗的组合将绝对脂肪质量(图19B)水平恢复至与瘦体对照组相当的水平。参见实施例3。
图20说明了在小鼠治疗组中瘦体/脂肪的比率。与单独替尔泊肽相比，BGE-105与替尔泊肽治疗小鼠具有增加的瘦体/脂肪比率。在第20天测量时，用高剂量BGE-105与替尔泊肽组合治疗的小鼠显示出与瘦体对照组相当的瘦体/脂肪比率。
图21显示了添加高剂量BGE-105降低用替尔泊肽达到的摄食葡萄糖水平。该数据表明组合疗法可能有利于具有胰岛素抵抗的患者。
图22A-22C说明了如通过网格悬挂测试所评估的，在小鼠治疗组中的肌肉功能。图22C显示了网格悬挂测试的图像。图22A显示了掉落的潜伏时间(s)的图和图22B显示了体重×掉落的潜伏时间(g*s)的图。结果显示将BGE-105添加至替尔泊肽将肌肉功能恢复至瘦体对照的肌肉功能。
图23A-23B显示了在肥胖小鼠中，BGE-105与替尔泊肽组合对于脂肪质量的作用与比玛卢单抗相当(实施例4)。
图24A-24B显示了在肥胖小鼠中，BGE-105与替尔泊肽组合对于瘦体质量的作用与比玛卢单抗相当(实施例4)。
图25A-25B显示了单克隆抗体比玛卢单抗与替尔泊肽的组合提供了与BGE-105(1.1g/L)与替尔泊肽的组合(图25A)相当的瘦体/脂肪比率(图25B)。数据表明，当与替尔泊肽共同施用时，BGE-105和比玛卢单抗对于身体组成的作用相当。
图26A-26B说明了BGE-105和替尔泊肽组合在成年小鼠中降低体重和体重百分比(实施例5)。
图27A-27B显示了在实施例5的治疗组中成年小鼠的食物和水消耗量。
图28A-28E显示了在实施例5的治疗的成年小鼠中瘦体质量(图28A)、脂肪质量(图28B)、瘦体质量百分比(图28C)、脂肪质量百分比(图28D)和瘦体/脂肪质量比率(图28E)。BGE-105和替尔泊肽组合治疗显示出显著降低的绝对脂肪质量(图28B)。
图29显示了在实施例5的成年小鼠治疗组中的血糖水平。
图30A-31B说明了BAL-1480和替尔泊肽组合治疗降低体重和体重百分比。
图31A-31B显示了在实施例6的治疗组中的食物和水消耗量。
图32显示了在实施例6的治疗组中小鼠的水合比率。
图33A-33B显示了在治疗组中的瘦体质量和瘦体质量百分比。BAL-1480和替尔泊肽组合将瘦体质量百分比恢复至瘦体对照水平。
图34A-34C说明了在小鼠治疗组中的脂肪质量、脂肪质量百分比和瘦体/脂肪比率。BAL-1480和替尔泊肽组合将脂肪质量(图34A)、脂肪质量百分比(图34B)和瘦体/脂肪比率(图34C)恢复至瘦体对照水平。
图35显示了在实施例6的小鼠治疗组中的血糖水平。
图36显示了在第15天时治疗的小鼠的直肠温度。
图37A-37P说明了在替尔泊肽治疗的小鼠中的脂肪肝脏重量和脂肪组织重量。显示了以下结果：脂肪肝脏(图37A)、脂肪肝脏百分比(图37B)、腹股沟脂肪(图37C)、腹股沟脂肪百分比(图37D)、性腺周围脂肪(图37E)、性腺周围脂肪百分比(图37F)、棕色脂肪(图37G)、棕色脂肪百分比(图37H)、胫骨前肌(TA)(图37I)、TA百分比(图37J)、股四头肌(quad)(图37K)、股四头肌百分比(图37L)、腓肠肌(gastric)(图37M)、腓肠肌百分比(图37N)、总肌肉(图37O)和总肌肉百分比(图37P)。
图38A-38B说明了BGE-105和司美格鲁肽的组合以剂量依赖性方式降低体重和体重百分比。参见实施例7。
图39A-39B显示了在实施例7的司美格鲁肽治疗组中小鼠的食物和水消耗量。
图40A-40B显示了在司美格鲁肽治疗的小鼠中的瘦体质量和瘦体质量百分比。BGE-105和司美格鲁肽组合以剂量依赖性方式将瘦体质量百分比恢复至瘦体对照水平。
图41A-41C说明了在司美格鲁肽治疗的小鼠中的脂肪质量、脂肪质量百分比和瘦体/脂肪比率。BGE-105和司美格鲁肽组合以剂量依赖性方式将脂肪质量(图41A)、脂肪质量百分比(图41B)和瘦体/脂肪比率(图41C)恢复至瘦体对照水平。
图42显示了在小鼠治疗组中的司美格鲁肽治疗的血糖水平。
图43显示了在第15天时的司美格鲁肽治疗的小鼠的直肠温度。
图44A-44P说明了在司美格鲁肽治疗的小鼠中的脂肪肝脏重量和脂肪组织重量。显示了以下结果：脂肪肝脏(图44A)、脂肪肝脏百分比(图44B)、腹股沟脂肪(图44C)、腹股沟脂肪百分比(图44D)、性腺周围脂肪(图44E)、性腺周围脂肪百分比(图44F)、棕色脂肪(图44G)、棕色脂肪百分比(图44H)、胫骨前肌(TA)(图44I)、TA百分比(图44J)、股四头肌(quad)(图44K)、股四头肌百分比(图44L)、腓肠肌(gastric)(图44M)、腓肠肌百分比(图44N)、总肌肉(图44O)和总肌肉百分比(图44P)。参见实施例7。
图45提供了在使用实施例8的单剂量递增(SAD)队列1-3或多剂量(MD)队列1A-1C的1期临床研究中BGE-105的研究给药概述。
图46提供了在实施例8中的B部分的MD队列的筛选和预治疗概述。
图47提供了在实施例8中的B部分的MD队列的治疗和随访概述。
图48A-48B显示了来自以比例性显示剂量的3个SAD队列的初步PK数据。Cmax仍在预期范围内，并且对于最高剂量(240mg/1440mg)，AUClast是1062μg*hr/mL。
图49显示了SAD队列1-3(实施例8的研究部分A)的初步结果，其中对于安慰剂组，在第3天给药前访视时HOMA-IR与基线相比增加17％，并且在第4天访视时HOMA-IR与基线相比增加12％。在BGE-105治疗的患者(队列1、2和3)中，两次访视时HOMA-IR与基线相比的变化百分比均降低，其中最大降低在最高给药组(队列3)，表明其对于胰岛素敏感性具有正面作用以及胰岛素抵抗的改善。
图50A-50C显示了BGE-105对静息诱导的大腿围、股外侧肌直径(厚度％)、股外侧肌截面积(CSA)％、肌肉变性以及累积蛋白合成率％(通过组织活检测量)的减少的作用。图50C显示了接受安慰剂(实施例8的MD研究的队列1A)的患者的大腿围，并且测量BGE-105治疗(实施例8的MD研究的队列1B)时间段并以时程内或卧床休息10天时间后相对于基线的变化百分比形式表示。p＝0.0004。测量在髌骨中部上方15cm处进行。在多个关键终点上，在年龄≥65岁的健康志愿者中，BGE-105显著减少肌肉萎缩。与安慰剂组相比，BGE-105治疗的患者的肌肉蛋白合成率更高，其为BGE-105对肌肉尺寸的保护作用提供了潜在的机制基础。1b期试验的结果支持将BGE-105作为一种治疗由肌肉损失驱动的广泛范围的年龄相关综合征的研究。这些病况包括正在使用机械通气的住院患者的急性肌病以及慢性医学病况。BGE-105显著预防在多个终点中的肌肉萎缩：维度(p<0.001)、直径(p<0.01)、截面积(p<0.05)、肌肉等级(进展)(p<0.005)和累积蛋白合成(p<0.005)。
图51A-51B显示了在卧床休息10天后，通过超声进行的对于用BGE-105治疗的患者股外侧肌的肌肉直径和截面积的作用(图51A)。用BGE-105或安慰剂治疗的患者的股外侧肌直径或股外侧肌截面积以相对于基线的平均变化百分比形式表示。p＝0.0297(图51B)。
图52A-52C显示了使用超声肌肉质量分级量表测量的，通过回声密度确定的股外侧肌的脂肪变性情况(图52A-B)。图52A是说明正常肌肉中的1级(1)的图，图52B说明了包含一些脂肪条纹的2级肌肉(2)。显示安慰剂组和BGE-105组中的每一个在基线以及卧床休息10天后观察到的肌肉质量(图52C)(p＝0.0019)。
图53显示了通过BGE-105治疗组和安慰剂组的个体受试者的显微组织活检测量的股外侧肌中的肌肉蛋白合成率。肌肉蛋白合成是在卧床休息10天后测量的，且以受试者的归一化分数合成率显示。p＝0.0043。
图54显示了实施例8的1b期、MD、B部分临床试验的第10天至第60天(卧床休息后时间段)期间穿戴可穿戴活动装置的患者的步数比率。该比率是通过将进食受试者的后来步数除以其基线步数(即卧床休息期前的平均每日步数)来计算。与接受安慰剂的患者相比，用BGE-105治疗的患者通过使用可穿戴活动装置确定的步数显示出身体活动有所增加。BGE-105治疗组的活动量从接近基线开始，并且接着持续数周增加，之后曲线再次收敛。
图55A-55D显示对从实施例8的1B期临床试验的受试者收集的血清进行蛋白质组学分析。针对在第-1天(基线)、第5天和第11天收集的其蛋白质组学，确定11名治疗的和11名安慰剂受试者的血清水平。图55A显示了用BGE-105治疗的患者中改变的与以下相关的蛋白的数量：虚弱(功能性)、步行速度、日常生活器械活动(IADL)(功能性器械)和握力。IADL是正在测量的特定类别的功能活动。对于虚弱(功能性)而言，用BGE-105治疗改变了1b期临床试验患者中992种与虚弱相关的蛋白中的69种(p<0.05)。对于步行速度而言，用BGE-105治疗改变了1b期临床试验患者中526种与步行速度相关的蛋白中的35种。对于握力而言，用BGE-105治疗改变了379种与握力相关的蛋白中的58种。图55B显示了BGE-105使血清蛋白质组偏向更健康的状态，再现了用BGE-105治疗的受试者中天然高爱帕琳肽水平的获益。图55C显示了使用对蛋白质组学数据进行的SomaSignal检测，BGE-105治疗和安慰剂治疗的受试者的基线能量消耗的变化。图55D显示了使用对蛋白质组数据进行的SomaSignal检测，BGE-105治疗和安慰剂治疗的受试者的心肺适能(VO2)最大值以及基础代谢率的变化。
图56显示了BGE-105保持结构蛋白的合成率以维持肌肉质量。
图57的图A-B显示了BGE-105治疗使蛋白质组偏向SomaSignal检测所估计的较高基础代谢率和VO2最大值。
图58显示了通过可穿戴式加速计，BGE-105改善卧床休息后的恢复。
图59A-59B显示了BGE-105使血清蛋白质组偏向更健康状态，再现天然高爱帕琳肽含量的获益。图59A总结了血清蛋白组的偏移，显示了伴随表型(握力组、步行速度)以及未来结局(剧烈活动、寿命、步行速度、身体功能)。图59B显示了在人老龄队列中与未来步行速度受损相关的蛋白。图59B显示了在卧床休息10天后与步行速度的保持相关的蛋白。图59B还显示了在卧床休息10天后与未来步行速度受损相关的蛋白。
图60A-60B说明了在使用BGE-105治疗的受试者中的静息能量消耗和心肺适能。
图61A-61B说明了在BGE-105治疗的受试者中运动和蛋白质组的相关性。BGE-105预防运动负相关蛋白与基线相比变化的增加(p＝6.1E-05)。
图62显示了差异调控通路表明对于关键肌肉和脂肪细胞过程的BGE-105的有益作用。
图63显示了BGE-105预防卧床休息诱导的快慢骨骼肌中的肌肉收缩性蛋白的下调。与基线相比，p值反映了卧床休息10天后的变化。BGE-105预防以下的降低：肌钙蛋白C(TNNC1)，其涉及骨骼肌收缩期间的钙结合(p＝0.008)；肌球蛋白重链β(MYH7)，其为肌球蛋白运动提供了结构支持(p＝0.012)；以及肌浆网/内质网中的2型钙-ATP酶(SERCA2)，其在收缩中发挥关键作用(p＝0.028)。与基线相比，p值反映卧床休息10天后的变化。
图64A-64C显示了BGE-105预防卧床休息后诱导的线粒体生物调节因子PGC-1α和所有呼吸复合物的下调。显示了包括以下的代表性基因：PGC-1α(p＝0.029)、复合物1：NDUFA8(p＝0.011)、复合物II：SDHD(p＝0.033)、复合物III：UQCRB(p＝0.046)、复合物IV：COX10(p＝0.049)、复合物V：ATP5PB(p＝0.0088)。
图65A-65B显示了BGE-105保持参与葡萄糖代谢的基因表达的单核转录组学。图65A显示了在胰岛素信号转导通路中代表性基因(PGC-1α，p＝0.029；EIF 4EBP1，p＝0.009；PHKA1；p＝0.015)的差异表达(p＝2.61E-03)。图65B显示了在AMPK信号转导通路中代表性基因(MLYCD，p＝0.015；EEF2K，p＝0.031；CD36，p＝0.05)的差异表达(p＝5.04E-03)。p值反映了与基线相比卧床休息10天后的变化。
图66显示了BGE-105降低参与肌肉间质脂肪细胞中的脂肪储存的基因表达。基于所捕获的727个脂肪细胞，p值反映了与基线相比，卧床休息10天后的变化。BGE-105预防以下的降低：G0/G1转换基因(G0S2)，其通过直接与脂肪甘油三酯脂肪酶结合而一致脂肪分解(p＝0.042)；cyl-CoA：二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)，其催化甘油三酯合成中的最终步骤，导致脂肪储存(p＝0.22)；以及脂肪酸结合蛋白4(FABP4)，其是促进脂肪酸转运的细胞内脂质结合蛋白(p＝0.069)。
图67-89显示了来自用于治疗肌肉萎缩的BGE-105的1b期临床研究的人肌肉组织样品的snRNAseq分析的细节和结果。
图67说明了简化样品制备工作流程，其包括核分离和用于评估来自临床试验的组织样品的10x基因组单细胞转录组基因表达技术。
图68A-68B显示鉴定出11种细胞类型，其与已发表的肌肉图谱一致。使用两种方法和两种注释。将簇内的前20种可变基因用作细胞类型注释的标志物。
图69显示了前20种细胞类型特异性表达基因与已知细胞类型标志物之间存在一致性。图中显示了前20种细胞类型特异性表达基因与其他基因相比，特异性细胞类型中的表达的log2(变化倍数)。使用所有样品进行分析。
图70显示了针对各种细胞类型鉴定的与BGE105相关的差异表达基因。
图71显示了在快骨骼肌中，控制肌肉损失并促进肌肉生长的信号转导通路富集在BGE105治疗相关基因中。
图72A-72B显示了与肌肉生长/损失相关的信号转导通路中的大部分重要基因的治疗关联(padj<0.1)均在预期方向上。
图73A-73C显示在第11天在治疗组中VEGFA、PPRGC1A和COL1A1的主体(bulk)表达水平高于安慰剂组。
图74A-74B显示在第11天与安慰剂组相比，在治疗组中TNNC1和MYH7的主体表达量更高。
图75显示了对于快骨骼肌：鉴定出10组5+富集的通路。
图76显示了对于慢骨骼肌：鉴定出13组5+富集的通路。
图77A-77B显示了在鉴定出的肌肉组织活检中与BGE-105治疗相关的差异基因表达的细胞类型特异性模式。
图78显示了差异调控的通路表明对于关键肌肉和脂肪细胞过程的BGE-105的有益作用。
图79显示了BGE-105预防卧床休息诱导的快和慢骨骼肌中的肌肉收缩性蛋白的下调。
图80显示了BGE-105预防卧床休息诱导的线粒体生物调控因子PGC-1α和所有呼吸复合物的下调。
图81显示了BGE-105预防参与肌肉代谢过程的基因的有害表达水平。
图82显示了BGE-105预防卧床休息诱导的参与甘油三酯储存和脂肪酸代谢的基因的上调，这是促进脂肪减少的潜在机制。
图83显示了APLNR在治疗组的更多内皮细胞中表达。
图84细胞分化轨迹和假时间推断。细胞分化的假时间推断是将不同细胞状态之间的动能变化和转变模型化的计算方法。其能够区分生物过程的早期阶段和晚期阶段。假时间分析可以帮助揭示生物过程期间基因表达变化的时间顺序，从而允许我们理解基础分子机制。
图85显示了指示在治疗的情况下，针对快/慢骨骼肌、巨噬细胞、T/NK细胞和肌肉干细胞的细胞分化程度较低的图。
图86-88说明了次要分析的结果。从蛋白合成率分析评价信号。从公开的研究中考察衰老和肌肉特征。
图86显示了通过显微组织活检测量的，BGE-105在股骨外侧肌中产生相对更高的肌肉蛋白合成(p<0.005)。
图87显示了在snRNA-seq分析中的肌肉蛋白合成测定结果的验证。
图88显示了BGE-105治疗使快/慢骨骼肌的转录组向与年轻肌肉相关的状态转变。
图89显示了指示样品中线粒体读数超过5％的细胞％的图。Y轴是与基线相比，样品(62个样品＝21名患者*3个时间点)中MT读取>5％的细胞百分比。T检验的P值与切片10略有不同，因为在计算各患者的超过5％线粒体读取的细胞比率之前已去除低质量的细胞(去除小于200个基因或小于500个读取的细胞，总剩余MT细胞(>5％)：6136)。
具体实施方式
5.1.治疗与体重增加相关的病况或病症的方法
本公开提供了一种使用爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂的组合来治疗受试者与体重增加相关的病况的方法。在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂指GLP-1类似物。在一些实施方式中，所述方法是一种在有此需要的受试者中减轻体重的方法。在一些实施方式中，所述方法包括向受试者共同施用治疗有效量的爱帕琳肽受体激动剂(例如，如本文所述的)和治疗有效量的GLP-1受体激动剂(例如，如本文所述的)。
受体激动剂是与受体结合并引发天然配体的典型应答的化合物。可以将完全激动剂定义为引发与天然配体相同程度的应答的激动剂。
“与体重增加相关的病况”(在本文中可以互换地称为“与体重增加相关的肌肉病况”或“与脂肪增加相关的肌肉病况”)指在哺乳动物受试者中与体重增加相关的疾病或病况，如与肥胖相关的伴随疾病。在一些实施方式中，体重增加包括脂肪增加。在一些实施方式中，体重增加由脂肪增加组成。
可以根据本公开的方法靶向治疗的病况的实例包括但不限于肥胖、糖尿病、胰岛素不敏感性、心血管疾病、心肾疾病、神经疾病、肥胖相关胆囊疾病、肥胖引起的睡眠呼吸暂停、糖尿病、食欲过盛、脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NASH)、血脂异常、代谢综合征、饱腹感不足、高胰岛素血症、夜间低血糖症，或包括以下的治疗组合：肥胖和肌肉减少、糖尿病和肌肉减少、胰岛素不敏感和肌肉减少、心血管疾病和肌肉减少、心肾疾病和肌肉减少、神经疾病和肌肉减少、肥胖相关胆囊疾病和肌肉减少、肥胖引起的睡眠呼吸暂停和肌肉减少、糖尿病和肌肉减少、食欲过盛和肌肉减少、脂肪性肝病和肌肉减少、非酒精性脂肪性肝病(NASH)和肌肉减少、血脂异常和肌肉减少、代谢综合征和肌肉减少、饱腹感不足和肌肉减少、高胰岛素血症和肌肉减少、夜间低血糖症和肌肉减少、肥胖和虚弱、糖尿病和虚弱、胰岛素不敏感和虚弱、心血管疾病和虚弱、心肾疾病和虚弱、神经疾病和虚弱、肥胖相关胆囊疾病和虚弱、肥胖引起的睡眠呼吸暂停和虚弱、糖尿病和虚弱、食欲过盛和虚弱、脂肪性肝病和虚弱、非酒精性脂肪性肝病(NASH)和虚弱、血脂异常和虚弱、代谢综合征和虚弱、饱腹感不足和虚弱、高胰岛素血症和虚弱或者夜间低血糖症和虚弱。
在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是肥胖。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是过度体重增加。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是糖尿病。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是胰岛素不敏感性。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是心血管疾病。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是神经疾病。在一些实施方式中，病况是肥胖相关的胆囊疾病。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是肥胖引起的睡眠呼吸暂停。在一些实施方式中，病况是糖尿病。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是食欲过盛。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是脂肪性肝病。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是非酒精性脂肪性肝病(NASH)。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是血脂异常。在一些实施方式中，病况是代谢综合征。在一些实施方式中，病况是饱腹感不足。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是高胰岛素血症。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是夜间低血糖症。
在另一个方面中，本公开提供了使用爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂的组合疗法来诱导在受试者中的体重减轻同时保持或维持肌肉质量和/或肌肉功能的方法。
本公开的方面包括使用爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂的组合的方法，其用作低热量饮食和/或增加的身体活动的辅助手段以用于对超重或肥胖受试者的长期体重管理，所述受试者例如初始身体质量指数(BMI)是30kg/m2或更大(肥胖)或BMI是27kg/m2或更大(肥胖)的成年人。在一些实施方式中，待治疗的受试者是超重并且存在至少一种体重相关伴随病况(例如，高血压、血脂异常、2型糖尿病、阻塞性呼吸睡眠暂停或心血管疾病)。
本公开的方面包括使用爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂和/或另一种降低热量摄入的药物的组合的方法，所述组合用作低热量饮食和/或增加的身体活动的辅助手段，以用于对超重或肥胖受试者(例如，初始身体质量指数(BMI)是30kg/m2或更大(肥胖)或BMI是27kg/m2或更大(肥胖)的成年人)的长期体重管理。在一些实施方式中，待治疗的受试者超重并存在至少一种体重相关伴随病况(例如，高血压、血脂异常、2型糖尿病、阻塞性呼吸睡眠暂停或心血管疾病)。
减少热量摄入的药物是一种能够调节食欲的药物，以使得受试者在少吃食物后感觉不那么饥饿和/或更快地感到饱腹，从而减少热量和食物的摄入。在一些实施方式中，减少热量摄入的药物是食欲抑制剂(例如，如本文所述的)。在一些实施方式中，减少热量摄入的药物是大麻素受体1(CB1r或CANN6或CNR1)拮抗剂(例如，如本文所述的)。
5.2.增加体重减轻或诱导体重减轻同时维持肌肉质量或肌肉强度的方法
本发明人证实，共同施用爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂产生的体重减轻比单独施用GLP-1受体激动剂预计产生更多的体重减轻。因此，本公开的方面包括一种增加通过向有此需要的受试者施用预定量的GLP-1受体激动剂引起的总体重减轻的方法。在一些实施方式中，所述方法包括向有此需要的受试者共同施用有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂和有效剂量的GLP-1受体激动剂，以便在所述受试者中增加总体重减轻和/或脂肪减少。在受试者中的总体重减轻或脂肪减少增加可能与单独施用预定量的GLP-1受体激动剂引起的体重减轻相关。
在一些实施方式中，所述方法包括向在有此需要的受试者中的GLP-1受体激动剂治疗方案中添加有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂，以增加由向受试者施用预定量的GLP-1受体激动剂引起的总体重减轻或脂肪减少。
在一些实施方式中，总体重减轻的增加是相对于由向受试者单独施用与预定量GLP-1受体激动剂引起或预计的体重减轻增加5％或更多，如总体重减轻增加6％或更多、7％或更多、8％或更多、9％或更多、10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、30％或更多、35％或更多、40％或更多、45％或更多或者50％或更多。
在一些实施方式中，脂肪减少的增加是相对于由向受试者单独施用与预定量GLP-1受体激动剂引起或预计的脂肪减少增加5％或更多，如脂肪减少增加6％或更多、7％或更多、8％或更多、9％或更多、10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、30％或更多、35％或更多、40％或更多、45％或更多或者50％或更多。
本公开的方面包括一种用于在患有与体重增加相关的病况或疾病的受试者中诱导或增加体重减轻同时维持和/或增加肌肉质量和/或肌肉强度的方法。在一些实施方式中，所述方法用于维持瘦肌肉质量。在一些实施方式中，所述受试者正在经历减重疗法。
在各种实施方式中，向受试者施用爱帕琳肽受体激动剂(例如，如本文所述的)以维持或增加在受试者骨骼肌中的肌肉质量(瘦肌肉)和/或肌肉强度。
可以在治疗期间监测受试者的肌肉质量和/或肌肉强度并且与给药爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂前评估的基线水平相比较。在一些实施方式中，将在治疗期间受试者的肌肉质量(例如，瘦肌肉)或肌肉强度至少维持在基线水平或其附近，例如，在基线水平的10％以内。在一些实施方式中，受试者是肌肉质量和/或肌肉强度随着时间的推移而下降的受试者，根据本公开的方法施用爱帕琳肽受体激动剂可以逆转和/或改善所述下降。
可以在(例如，对未用GLP-1受体激动剂治疗的受试者)施用任一种化合物之前评估受试者的脂肪质量水平和瘦肌肉质量水平。可临在共同施用之前评估受试者的脂肪质量和瘦肌肉质量的基线水平。在一些实施方式中，在共同施用之后，受试者显示出相对于基线水平的脂肪质量损失但不显示出相对于基线水平的瘦肌肉质量损失。在一些实施方式中，在共同施用爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂之后，受试者显示出相对于基线水平的脂肪质量损失、相对于受试者的基线水平(例如，未用GLP-1受体激动剂治疗的受试者中的基线水平)瘦体与脂肪质量比率增加和/或受体质量百分比增加。
在一些实施方式中，脂肪质量(或体重BW的脂肪％)相对于基线水平的降低是降低10％或更多，如降低15％或更多、20％或更多、30％或更多、35％或更多、40％或更多、45％或更多或者50％或更多。在一些实施方式中，体重(BW)的脂肪％相对于基线水平的降低是降低10％或更多，如降低15％或更多、20％或更多、25％或更多、30％或更多、40％或更多、45％或更多或者50％或更多。
在一些实施方式中，将瘦体质量维持在基线水平的10％以内(如在基线水平5％以内)的水平。在一些实施方式中，体重的瘦肌肉％的增加是相对于基线水平增加5％或更多，如增加10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、30％或更多、35％或更多40％或更多、45％或更多或者50％或更多。在一些实施方式中，瘦体与脂肪比率的增加是相对于基线水平增加5％或更多，如增加10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、30％或更多、35％或更多40％或更多、45％或更多或者50％或更多。
本公开的方面包括治疗或预防由向有此需要的受试者施用GLP-1受体激动剂而引起的进一步的肌肉质量减少。因此，所述方法可以包括向有此需要的受试者的GLP-1受体激动剂治疗方案中添加有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂。在一些实施方式中，所述方法治疗或预防施用GLP-1受体激动剂后在受试者中的瘦肌肉质量减少。
可以在施用GLP-1受体激动剂之前评估进行GLP-1受体激动剂疗法的受试者的脂肪质量水平和瘦肌肉质量水平。可以评估随着时间推移由GLP-1受体激动剂单一疗法引起的瘦肌肉质量的减少。可临在施用爱帕琳肽受体激动剂之前评估受试者的脂肪质量和瘦肌肉治疗的基线水平。可使用本公开的方法至少改善和/或预防在施用爱帕琳肽受体激动剂之后相对于瘦肌肉质量的基线的进一步减少。在一些实施方式中，在共同施用爱帕琳肽受体激动剂之后，受试者显示出脂肪质量相对于基线水平的损失或减少，而不显示出瘦肌肉质量相对于基线水平的损失。在一些实施方式中，受试者显示出相对于基线水平更多的脂肪质量损失。在一些实施方式中，受试者显示出瘦体与脂肪质量比率相对于基线水平的增加。在一些实施方式中，在共同施用爱帕琳肽受体激动剂之后，受试者显示出瘦体质量百分比相对于受试者的基线水平的增加。
在一些实施方式中，相对于在共同施用前评估的基线水平，在共同施用之后，受试者显示出增加的瘦体质量百分比或增加的瘦体/脂肪质量比率。
在一些实施方式中，在共同施用之后，例如，在共同施用的20天或更短(如12天或更短、或6天或更短)之内，受试者显示出正常的摄食葡萄糖水平，其中基线摄食葡萄糖水平升高至高于正常值。正常血糖水平能够容易地由熟练的技术人员确定，并且可以根据例如患者是否患有糖尿病而变化。
5.3.爱帕琳肽受体激动剂
爱帕琳肽是爱帕琳肽受体的内源性配体(也称为APJ或APLNR)。爱帕琳肽受体是视紫红质样G蛋白偶联受体(GPCR)家族成员。爱帕琳肽/APJ系统分布于不同周围器官组织中并且可以在很多器官的生理学和病理生理学中发挥各种作用。爱帕琳肽/APJ系统参与多种细胞活动，如增殖、迁移、凋亡或炎症。爱帕琳肽受体激动剂是任何能够直接地或间接地、竞争性地或非竞争性地促进或活化爱帕琳肽/APJ系统的化合物。化合物对于爱帕琳肽受体的激动活性可以通过本领域的任何适宜方法确定。例如，该激动剂可以使用爱帕琳肽受体的天然激动剂(即，爱帕琳肽)及其用于促进受体的功能的受体来评估。
在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂是多肽，如爱帕琳肽多肽，例如，长度在从36至12个氨基酸范围内的若干活性亚型中的一种或其片段或类似物。可以是爱帕琳肽受体激动剂的示例性多肽包括但不限于爱帕琳肽-36、爱帕琳肽-17、爱帕琳肽-13、[Pyr1]爱帕琳肽-13以及在国际公开号WO2016102648中描述的代谢稳定的爱帕琳肽类似物。
在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂是小分子。术语“小分子”指尺寸与药品中一般使用的那些有机分子相当的有机分子。该术语排除生物大分子(例如，蛋白、核酸等)。优选的有机小分子的尺寸范围可达5000Da，更优选地可达2000Da以及最优选地可达1000Da。
示例性的所关注的爱帕琳肽受体激动剂包括但不限于E339-3D6(参见，例如，Iturrioz等，FASEB Journal，第24卷，第5期，2010年5月，第1506-1517页)、ML233、BMS-986224、ANPA-0073、AMG986等。
如下文进一步描述的，在本公开的方法的一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂是在以下描述的化合物：美国专利第9,573,936号、US 9,868,721、国际公开第WO2016196771号、US10,011,594、美国专利第RE49,594E号(US10,100,059的再颁布)或Narayanan等(J.Med.Chem.2021,64,3006-3025)，其公开内容通过引用整体并入本文。
如本领域技术人员所公知的，本公开的某些化合物可以以一种或多种互变异构形式存在。因为一种化学结构仅可用于表示一种互变异构形式，所以应理解的是，为方便起见，提及给定结构式的化合物包括由该结构式表示的结构的互变异构体。
在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂是具有式(I)或式(II)：
的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一个的立体异构体或其混合物，其中：
R1是未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或者是被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-(C＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团，其中所述-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团的杂环基基团是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H和C1-C4烷基，或者在式II化合物中不存在；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R1a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团和式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的杂环基具有其中1、2或3个是选自N、O和S的杂原子的5至7个环成员，且未被取代或被1、2或3个R3h取代基取代；
R1a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和氧代；
Q是单环或双环C6-C10芳基基团、具有含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂芳基基团、C3-C8环烷基基团或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基基团，其中所述C6-C10芳基基团、所述杂芳基基团、所述环烷基基团和所述杂环基未被取代或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基和杂芳基，且所述Q杂环基基团可以被1个氧代RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基基团、具有含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂芳基基团和具有含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂环基基团，其中所述C6-C10芳基基团、所述杂芳基基团或所述杂环基基团未被取代或被1、2或3个R4a取代基取代；
R4a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，且所述杂环基R4基团可以进一步被1个氧代取代基取代；且
进一步地，其中：
如果R4是未取代的或取代的苯环和R3是式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团，则以下至少一项为真：
a)R4被至少一个-O-(C1-C6烷基)基团取代；
b)Q不是噁二唑；
c)R3b不是-H；
d)R3c不是-H；
e)R1不是2-吡啶基；或
f)R4被两个或更多个-O-(C1-C6烷基)基团取代。
在一些实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是具有式(I)或式(II)：
的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一的立体异构体或其混合物，其中：
R1是未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或者是被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况中独立地选自—F、—Cl、—Br、—I、—CN、—C1-C6烷基、—C1-C6卤代烷基、—C1-C6全卤代烷基、—OH、—O—(C1-C6烷基)、—O—(C1-C6卤代烷基)、—O—(C1-C6全卤代烷基)、—C2-C6烯基、—O—(C1-C6烷基)-OH、—O—(C1-C6烷基)-O—(C1-C6烷基)、—O—(C1-C6卤代烷基)-OH、—O—(C1-C6卤代烷基)-O—(C1-C6烷基)、—O—(C1-C6全卤代烷基)-OH、—O—(C1-C6全卤代烷基)-O—(C1-C6烷基)、—NH2、—NH(C1-C6烷基)、—N(C1-C6烷基)2、—C(＝O)—(C1-C6烷基)、—C(＝O)OH、—C(＝O)—O—(C1-C6烷基)、—C(＝O)NH2、—C(＝O)NH(C1-C6烷基)、—C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、—C(＝O)-(杂环基)或杂环基，其中所述—C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团的杂环基基团是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的3至7元环；
R2选自—H或C1-C4烷基，或在式II化合物中不存在；
R3是式—(CR3dR3e)—(CR3fR3g)-Q的基团；
R3d和R3e独立地选自—H、—F、—Cl、—CN、—C1-C6烷基、—C1-C6卤代烷基、—C1-C6全卤代烷基、—OH、—O—(C1-C6烷基)、—O—(C1-C6卤代烷基)、—O—(C1-C6全卤代烷基)、—O—(C1-C6烷基)-OH、—O—(C1-C6烷基)-O—(C1-C6烷基)、—NH2、—NH(C1-C6烷基)或—N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自—H、—F、—Cl、—CN、—C1-C6烷基、—C1-C6卤代烷基、—C1-C6全卤代烷基、—OH、—O—(C1-C6烷基)、—O—(C1-C6卤代烷基)、—O—(C1-C6全卤代烷基)、—O—(C1-C6烷基)-OH、—O—(C1-C6烷基)-O—(C1-C6烷基)、—NH2、—NH(C1-C6烷基)或—N(C1-C6烷基)2；
Q是单环或双环C6-C10芳基基团、具有含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂芳基基团、C3-C8环烷基基团、或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基基团，其中所述C6-C10芳基基团、所述杂芳基基团、所述环烷基基团和所述杂环基基团是未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况中独立地选自—F、—Cl、—Br、—I、—CN、—C1-C6烷基、—C1-C6卤代烷基、—C1-C6全卤代烷基、—C2-C6烯基、—C2-C6炔基、—OH、—O—(C1-C6烷基)、—O—(C1-C6卤代烷基)、—O—(C1-C6全卤代烷基)、—NH2、—NH(C1-C6烷基)、—N(C1-C6烷基)2、—C(＝O)—(C1-C6烷基)、—C(＝O)OH、—C(＝O)—O—(C1-C6烷基)、—C(＝O)NH2、—C(＝O)NH(C1-C6烷基)、—C(＝O)N(C1-C6烷基)2、—S(＝O)2—(C1-C6烷基)、苯基或杂芳基，并且所述Q杂环基基团可以被1个氧代取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基基团、具有含1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂芳基基团、或具有含1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂环基基团，其中所述C6-C10芳基基团、所述杂芳基基团或所述杂环基基团是未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；以及
R4a在每种情况中独立地选自—F、—Cl、—Br、—I、—CN、—C1-C6烷基、—C1-C6卤代烷基、—C1-C6全卤代烷基、—OH、—O—(C1-C6烷基)、—O—(C1-C6卤代烷基)、—O—(C1-C6全卤代烷基)、—NH2、—NH(C1-C6烷基)、—N(C1-C6烷基)2、—C(＝O)—(C1-C6烷基)、—C(＝O)OH、—C(＝O)—O—(C1-C6烷基)、—C(＝O)NH2、—C(＝O)NH(C1-C6烷基)或—C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4基团可以进一步被1个氧代取代基取代。
如上文所指出的，本公开的爱帕琳肽受体激动剂化合物可以多种互变异构形式存在。此情况在式I的化合物中尤其成立，其中R2是H。这些形式在下文中以互变异构体A和互变异构体B示出：
本公开的爱帕琳肽受体激动剂化合物在结构上描述并且一般以“互变异构体A”形式的化合物命名。然而，特定涵盖且已知化合物以“互变异构体B”形式存在，并且因此呈“互变异构体B”形式的化合物被明确认为是本公开的一部分。出于这一原因，申请专利范围是关于式I和式II的化合物。根据化合物的不同，一些化合物可能主要以超过另一种形式的一种形式存在。此外，根据化合物和将一种互变异构体转化为另一种所需的能量，一些化合物可能在室温下以混合物的形式存在，而另一些化合物可能以一种互变异构形式或另一种形式分离。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R1是未取代的吡啶基或被1或2个R1a取代基取代的吡啶基。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R1a在每种情况中独立地选自—CH3、—CH2CH3、—F、—Cl、—Br、—CN、—CF3、—CH＝CH2、—C(＝O)NH2、—C(＝O)NH(CH3)、—C(＝O)N(CH3)2、—C(＝O)NH(CH2CH3)、—OH、—OCH3、—OCHF2、—OCH2CH3、—OCH2CF3、—OCH2CH2OH、—OCH2C(CH3)2OH、—OCH2C(CF3)2OH、—OCH2CH2OCH3、—NH2、—NHCH3、—N(CH3)2、苯基和下式的基团
其中符号当画在键上时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R1选自
其中符号当画在键上时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R1选自
其中符号当画在键上时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R2是—H。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R4是苯基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吲哚基、萘基或吡啶基，其中的任一个可以是未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代。在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R4是被1或2个R4a取代基取代的苯基。在式(I)和式(II)的一些实施方式中，1或2个R4a取代基是—O—(C1-C2烷基)基团。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R4a在每种情况中独立地选自—CH3、—F、—Cl、—Br、—CN、—CF3、—OCH3、—OCHF2、—OCH2CH3、—C(＝O)OCH3、—C(＝O)CH3或—N(CH3)2。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R4选自：
其中符号当画在键上时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R3选自式—(CR3bR3c)-Q的基团、式—NH—(CR3bR3c)-Q的基团、式—(CR3bR3c)—C(＝O)-Q的基团、式—(CR3dR3e)—(CR3fR3g)-Q的基团、式—(CR3b＝CR3c)-Q或式–(杂环基)-Q的基团，其中所述–(杂环基)-Q的杂环基具有5至7个环成员且未被取代或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个是选自N、O和S的杂原子。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，Q选自嘧啶基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、苯基、四氢嘧啶酮基、环丙基、环丁基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑基或氧杂环丁基，其中的任一个可以是未取代的或被1、2或3个RQ取代基取代。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，Q是具有含1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6个环成员的单环杂芳基，并且Q是未取代的或被1或2个RQ取代基取代。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，Q选自
其中符号当画在键上时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R3是式–(杂环基)-Q的基团，其中所述–(杂环基)-Q的杂环基具有5至7个环成员并且未被取代或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个是选自N、O和S的杂原子。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R3是式—(CR3dR3e)—(CR3fR3g)-Q的基团。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R3具有下式之一
其中符号当画在键上时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和式(II)的一些实施方式中，R3具有下式之一
其中符号当画在键上时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和式(II)的特定实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂是
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺；
(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙基磺酰胺；
(1S,2R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺；
(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺；
(1S,2R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙基磺酰胺；
(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺；
(1S,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙基磺酰胺；
(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙基磺酰胺；或
(1S,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺、或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁基磺酰胺、或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁基磺酰胺、或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-异丙基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-异丙基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一个的立体异构体或其混合物。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺(BGE-105)或其药学上可接受的盐。
在式(I)和式(II)的一个特定实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是
(BGE-105)或其药学上可接受的盐。
美国专利第9,573,936、9,868,721、9,745,286、9,656,997、9,751,864、9,656,998、9,845,310、10,058,550、10,221,162和10,344,016号(其公开内容通过引用整体并入本文)描述了式(I)或式(II)的爱帕琳肽受体激动剂，以及合成此类爱帕琳肽受体的三唑激动剂的方法，包括BGE-105。参见例如，美国专利第9,573,936号的实施例263.0。
在一些实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是式(XI)的化合物
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
alk是被0-5个Re取代的C1-6烷基；
环A独立地选自由以下组成的组：
环B独立地选自由以下组成的组：
以及6元杂芳基；
R1独立地选自由以下组成的组：H、卤素、NO2、—(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、—(CH2)nC(＝O)Rb、—(CH2)nNRaRa、—(CH2)nCN、—(CH2)nC(＝O)NRaRa、—(CH2)nNRaC(＝O)Rb、—(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、—(CH2)nNRaC(＝O)ORb、—(CH2)nOC(＝O)NRaRa、—(CH2)nC(＝O)ORb、—(CH2)nS(O)pNRaRa、—(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、—(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的—(CH2)n—C3-6碳环基和被0-3个Re取代的—(CH2)n-杂环基；
R2独立地选自由以下组成的组：被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的C1-5烯基和被0-3个Re取代的C1-6环烷基；条件是当R2是C1-5烷基时，除与吡啶环直接连接的碳原子外的碳原子可以被O、N和S替代；
R3独立地选自由以下组成的组：
(1)被0-5个Re取代的—(CR4R4)rC(＝O)OC1-4烷基，
(2)—(CR4R4)rNRaRa，
(3)—(CR4R4)rC(＝O)NRaRa，
(4)被0-5个Re取代的—(CR4R4)rNRaC(＝O)C1-4烷基，
(5)被0-5个Re取代的—(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nOC1-4烷基，
(6)—(CR4R4)r—R5，
(7)—(CR4R4)r—OR5，
(8)—(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nR5，和
(9)(CR4R4)rC(＝O)NRa(CR4R4)nR5；
R4独立地选自由以下组成的组：H、卤素、NRaRa、OC1-4烷基和C1-4烷基；或R4和R4与其均连接的碳原子一起形成被0-5个Re取代的C3-6环烷基；
R5独立地选自由以下组成的组：—(CH2)n—C3-10碳环和—(CH2)n-杂环，其各自被0-3个R6取代；
R6独立地选自：H、卤素、＝O、—(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、—(CH2)nC(＝O)Rb、—(CH2)nNRaRa、—(CH2)nCN、—(CH2)nC(＝O)NRaRa、—(CH2)nNRaC(＝O)Rb、—(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、—(CH2)nNRaC(＝O)ORb、—(CH2)nOC(＝O)NRaRa、—(CH2)nC(＝O)ORb、—(CH2)nS(O)pNRaRa、—(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、—(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n—C3-6碳环基和被0-3个Re取代的—(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自由以下组成的组：H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的—(CH2)n—C3-10碳环基和被0-5个Re取代的—(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与其均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自由以下组成的组：H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的—(CH2)n—C3-10碳环基和被0-5个Re取代的—(CH2)n-杂环基；
Rc独立地选自由以下组成的组：被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd独立地选自由以下组成的组：H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re独立地选自由以下组成的组：被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、—(CH2)n—C3-6环烷基、—(CH2)n—C4-6杂环基、—(CH2)n-芳基、—(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、—(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和—(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳地被卤素和OH取代)、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与其均连接的氮原子一起形成任选地被C1-4烷基取代的杂环；
n独立地选自0、1、2和3；
r独立地选自0、1、2和3；以及
p独立地选自0、1和2。
在式(XI)化合物的一些实施方式中，化合物是式(XV)：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自由以下组成的组：—CH2OH、—OCH3、—OCF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2和环丙基；
R2独立地选自由以下组成的组：被0-3个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C1-6环烷基和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3独立地选自由以下组成的组：
(1)被0-3个Re取代的—CH2C(＝O)OC1-4烷基，
(2)—CH2NRaRa，
(3)—CH2C(＝O)NRaRa，
(4)被0-3个Re取代的—CH2NHC(＝O)C1-4烷基，
(5)被0-3个Re取代的—CH2NRaC(＝O)(CH2)0-2OC1-4烷基，
(6)—CH2—R5，
(7)—CH2—OR5，
(8)—CH2NRaC(＝O)(CH2)0-2R5，和
(9)—CH2C(＝O)NRa(CH2)0-2R5；
R5独立地选自由以下组成的组：芳基、C3-6环烷基和杂环，其各自被0-3个R6取代；
R6独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、—ORb、＝O、—(CH2)nC(＝O)Rb、—(CH2)nC(＝O)ORb、—(CH2)NRaRa、CN、—(CH2)nC(＝O)NRaRa、—S(O)2NH2、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n—C3-6碳环基和被0-3个Re取代的—(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自由以下组成的组：H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的—(CH2)n—C3-10碳环基和被0-5个Re取代的—(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与其均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自由以下组成的组：H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的—(CH2)n—C3-10碳环基和被0-5个Re取代的—(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基(任选地被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、—(CH2)n—C3-6环烷基、—(CH2)n—C4-6杂环基、—(CH2)n-芳基、—(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在一些实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是具有以下结构的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是具有以下结构的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂是美国专利第RE49,594E号(US10,100,059的再颁布)中或由Narayanan等(J.Med.Chem.2021,64,3006-3025)所描述的吡唑激动剂。在一些实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是式(XXI)的化合物：
或其药学上可接受的盐、其前药或其前药的盐，
其中
R1由下式表示：
其中
是单环芳基或杂芳基；
每个A独立地是氟取代的C1-C3烷氧基或氟取代的C1-C3烷基；
n是1、2、3、4或5；
R2是C3-8烷基、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C3-8环烷基、杂芳基或取代的芳基；
R4是金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰胺基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基四唑-5-酮、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、(CH2)xNR7R8、(CH2)xOR7、(CH2)xNR9COR7、(CH2)xNR9SO2R7、(CH2)xNR9CO2R7、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHSO2R7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、CONR7R8、CONR7(CH2)xCO2R8、CONR7CHR8CO2R9、CO2R9、NHCO2R7或(CH2)xSO2NR7R8；
R5和R6各自独立地是金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰胺基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基四唑-5-酮、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、(CH2)xNR7R8、(CH2)xOR7、(CH2)xNR9COR7、(CH2)xNR9SO2R7、(CH2)xNR9CO2R7、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHSO2R7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、CONR7R8、CONR7(CH2)xCO2R8、CONR7CHR8CO2R9、CO2R9、NHCO2R7或(CH2)xSO2NR7R8；或者
R4和R5一起形成可以被一个或多个杂原子取代的4-8元环；或者
R4和R5一起形成具有一个或多个羰基的5-8元含氮环；
其中所述R4基团被一个或多个氟原子取代；
R6是H；
R7和R8各自独立地是H、C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰胺基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基四唑-5-酮、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C1-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、(CH2)xCONHR9、(CH2)xCOR9、(CH2)xCO2R9或杂芳基；或者
R7和R8一起形成可以含有一个或多个杂原子的3-9元环，其中所述环被至少两个氟原子取代；或者
R7和R8一起形成具有一个或多个羰基的5-8元含氮环；
R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；
每个x独立地是0-8；和
每个y独立地是1-8。
在式(XXI)的一些实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R选自：
在一些实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是(S)-N-(1-(环丁基氨基)-1-氧代-5-(哌啶-1-基)戊-3-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，如所述化合物的盐酸盐。
5.4.胰高血糖素样肽-1受体激动剂
胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)属于七次-跨膜G蛋白偶联受体的B1家族，并且其天然激动剂配体是肽激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。GLP-1是通过其从胰高血糖素原的替代性酶促切割而产生的肽激素，该胰高血糖素原是GLP-1的前激素前体，其在肠的肠道内分泌细胞、内分泌胰腺(Langerhans岛)的α细胞和结肠中高表达。GLP-1通过G蛋白偶联细胞表面受体(GLP-1R)起作用并且增强营养诱导的胰岛素合成和释放。GLP-1刺激胰岛素分泌(促胰岛素作用)和cAMP形成。GLP-1(7-36)酰胺刺激胰岛素释放，降低胰高血糖素分泌，并抑制胃分泌和排空。GLP-1的这些胃肠道作用未见于切断迷走神经的受试者中，这表明了一种中枢介导的作用。GLP-1以高亲合力与分离的大鼠脂肪细胞结合，从而活化cAMP产生并刺激脂肪生成或脂肪分解。GLP-1刺激肝糖合成、葡萄糖氧化和大鼠骨骼肌中的乳酸形成。
在活化时，GLP-1受体与G蛋白的α-亚基偶联，然后活化腺苷酸环化酶并增加cAMP含量，从而增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。因此，GLP-1也是用于降低血糖并保持糖尿病患者或被诊断患有肥胖症的患者的胰腺的β-细胞的具有吸引力的治疗靶点。活化人GLP-1受体的能力可以在含有表达GLP-1受体的膜的介质中和/或在用表达GLP-1受体的全细胞的测定中确定。或者，可以在报告子基因测定中测量人GLP-1报告子的应答。
“GLP-1受体激动剂”(GLP-1RA)是能够与GLP-1受体(GLP-1R)结合并能够将其活化的化合物。在一个实施方式中，GLP-1受体是人GLP-1受体。在一些实施方式中，GLP-1RA还能够激动一个或多个其他受体或功能。在一些实施方式中，GLP-1RA也是GIP受体的激动剂。在一些实施方式中，GLP-1RA也是胰高血糖素受体的激动剂。在一些实施方式中，GLP-1RA也是GIP受体和胰高血糖素受体的激动剂。
本公开的方面包括一种通过向受试者共同施用有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂治疗与体重增加相关的病况或疾病的方法。在一些实施方式中，GLP-1RA是口服施用。在一些实施方式中，GLP-1RA是通过注射(例如，皮下)施用。
可以将其是GLP-1R激动剂的各种化合物用于本公开的方法中。在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)是多肽或多肽类似物。GLP-1RA可以是肠促胰岛素模拟物或GLP-1类似物。在一些实施方式中，GLP-1RA是融合蛋白，或者蛋白和肽的融合物。在一些实施方式中，GLP-1RA是重组多肽。在一些实施方式中，GLP-1RA是合成多肽。
在一些实施方式中，GLP-1RA是用于2型糖尿病的激动GLP1R的融合蛋白。
在一些实施方式中，GLP-1RA对于一种或多种受体或相关生物学靶点具有额外的激动剂活性。在一些实施方式中，GLP-1RA是双重激动剂(也称为双肠促胰岛素(twincretin))。在一些实施方式中，双重激动剂是GLP-1R和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)受体的激动剂。替尔泊肽是示例性双重激动剂。
在一些实施方式中，GLP-1RA是GLP-1R以及GIP受体和/或胰高血糖素受体的激动剂。在一些实施方式中，GLP-1RA是GLP-1R和胰高血糖素受体(GL R或GCGR)的激动剂。在一些实施方式中，GLP-1RA是GLP-1R和GIP受体的激动剂。
在一些实施方式中，GLP-1RA是用于糖尿病和/或肥胖的激动GLP-1和GCGR的肽药物。
在一些实施方式中，GLP-1RA是三重激动剂(也称为三重G激动剂)，例如，GLP-1R、GIP受体和胰高血糖素受体的激动剂。瑞他鲁肽(LY3437943)是一种示例性三重G激动剂。其他感兴趣的三重G激动剂包括Knerr等(Next generation GLP-1/GIP/glucagon tripleagonists normalize body weight in obese mice,Mol.Metab.2022Sep；63:101533)描述的那些。
在一些实施方式中，GLP-1RA选自：度拉糖肽、艾塞那肽、司美格鲁肽、利拉鲁肽、德谷胰岛素+利拉鲁肽、甘精胰岛素+利司那肽、替尔泊肽、卡格列肽[INN]+司美格鲁肽、艾本那肽[INN]、可妥度肽、CT-868、PF 06882961、efocipegtrutide、LY-3502970、NLY-001、pegapamodutide、培维肽、PF-07081532、瑞他鲁肽、RGT-075、TTP-273、vurolenatide、GZR-18、玛仕度肽、PB-119、AMG-133、达匹鲁肽、DD-01、DR-10627、ECC-5004、艾塞那肽生物改良药、GL-0034、GMA-105、HEC-88473、LY-3493269、NN-6177、NN-9847、NNC0519-0130、PB-1023、用于糖尿病和肥胖的激动GLP-1和GCGR的肽、用于糖尿病和肥胖的激动GLP-1和GCGR的肽、SCO-094、司美格鲁肽、VK-2735、YH-25724、YN-012和YN-015。
在一些实施方式中，GLP-1RA是度拉糖肽。度拉糖肽通过GLP-1受体的激动作用而在2型糖尿病患者中降低空腹血糖浓度和降低餐后血糖(PPG)浓度。该药物主要用作人胰高血糖素样肽-1(其通常作用于GLP-1受体)的肠促胰岛素模拟物激素或类似物。度拉糖肽活化胰腺β细胞中发现的GLP-1受体，从而增加β细胞中的细胞内环状AMP(cAMP)，导致胰岛素释放和随后血糖浓度降低。此外，度拉糖肽减少胰高血糖素分泌并减缓胃排空。
在一些实施方式中，GLP-1RA是艾塞那肽。在一些实施方式中，GLP-1RA是Byetta。艾塞那肽以与人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似方式与完整人胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)结合。
在一些实施方式中，GLP-1RA是司美格鲁肽。司美格鲁肽是人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的重组DNA产生的多肽类似物，其在2型糖尿病的疗法中通常与饮食和运动组合使用，其单独或与其他抗糖尿病剂组合。其是胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1AR)的激动剂并且用于治疗2型糖尿病。司美格鲁肽是含有通过肽键连接在一起的31个氨基酸的直链序列的多肽。其具有作为以下的作用：降血糖剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、抗肥胖剂、神经保护剂和食欲抑制剂。其是多肽和脂肽。
在一些实施方式中，GLP-1RA是利拉鲁肽。利拉鲁肽是作为人GLP-1的类似物的脂肽，其中位置27处的赖氨酸残基被精氨酸替代并且十六酰基通过谷氨酸间隔物与其余赖氨酸连接。利拉鲁肽通常用作饮食和运动的辅助手段以改善患有2型糖尿病的成人的血糖控制。其具有作为胰高血糖素样肽-1受体激动剂和神经保护剂的作用。其是脂肽和多肽。
在一些实施方式中，GLP-1RA是利拉鲁肽。在某些实施方式中，所述方法进一步包括施用其他治疗剂。在某些实施方式中，其他治疗剂是德谷胰岛素。德谷胰岛素通常与适当饮食和运动方案一起使用以控制患有糖尿病的人群的高血糖。德谷胰岛素和利拉鲁肽的组合疗法给予稳固的血糖控制，以及较低的低血糖风险和较小体重增加或者甚至减轻体重。
在一些实施方式中，GLP-1RA是利司那肽。在一些实施方式中，所述方法进一步包括施用GLP-1RA与甘精胰岛素的组合。在一些实施方式中，甘精胰岛素与利司那肽的组合是Soliqua 100/33。甘精胰岛素和利司那肽是通常与饮食和运动一起使用以改善患有2型糖尿病的成人中的血糖控制的组合药物。甘精胰岛素是在注射之后开始起作用数小时并且保持均匀起作用持续24小时的长效胰岛素。利司那肽是帮助胰腺更有效地产生胰岛素的药物。
在一些实施方式中，GLP-1RA是替尔泊肽。替尔泊肽是双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(RA)。替尔泊肽通过活化体内的GLP-1和GIP受体两者来起作用。这触发从胰腺释放阻断胰高血糖素(一种增加血糖水平的激素)的胰岛素。
在一些实施方式中，GLP-1RA是司美格鲁肽。
在一些实施方式中，GLP-1RA是艾本那肽。
在一些实施方式中，GLP-1RA是阿必鲁肽。
在一些实施方式中，GLP-1RA是可妥度肽。可妥度肽(MEDI0382)(一种双重GLP-1和胰高血糖素受体激动剂)目前处于开发中用于2型糖尿病和NASH。
在一些实施方式中，GLP-1RA是CT-868。CT-868是针对改良对于GLP-1受体的耐受性进行最佳化的双重GLP-1和GIP受体调节剂。GLP-1和GIP的组合作用导致更高的体重减轻和血糖控制。
在一些实施方式中，GLP-1RA是efocipegtrutide。Efocipegtrutide是胰高血糖素、抑胃多肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂。Efocipegtrutide与胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP1)和抑胃多肽(GIP，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，肠促胰岛素激素)共享序列同源性，其中抑胃多肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)三重完全激动剂通过非肽基柔性接头与人免疫球蛋白的恒定区化学缀合。
在一些实施方式中，GLP-1RA是NLY-001。NLY-001是靶向小胶质细胞的GLP-1RA。NLY-001是胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂的聚乙二醇化艾塞那肽-4类似物。
在一些实施方式中，GLP-1RA是pegapamodutide。
在一些实施方式中，GLP-1RA是培维肽。培维肽是开发用于治疗肥胖和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的基于肽的GLP-1/胰高血糖素双重受体激动剂。已证实培维肽实质上降低肝脏内的脂肪的量，其可对于患有肥胖症的人群中的常见问题胰岛素抵抗和心肾风险具有有益作用。在临床试验中，培维肽显示在体重、肝脏脂肪、血清脂质和肝脏炎症的标志物方面的显著降低。
在一些实施方式中，GLP-1RA是瑞他鲁肽。瑞他鲁肽刺激GIPR、GLP-1和GLP-1受体。
在一些实施方式中，GLP-1RA是TTP-273。
在一些实施方式中，GLP-1RA是vurolenatide。Vurolenatide是通过注射施用的GLP-1受体激动剂。
在一些实施方式中，GLP-1RA是GZR-18。GZR-18是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的类似物。GZR18的体外药理学和活性此前通过以下来表征：使用人血清白蛋白(HSA)的GZR18结合测定、在表达人GLP-1受体的细胞系中的结合测定以及其对于原代小鼠胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)的作用。
在一些实施方式中，GLP-1RA是玛仕度肽。玛仕度肽(IBI362)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素受体双重激动剂。玛仕度肽是与哺乳动物胃泌酸调节素(OXM)相关的长效合成肽，其使用脂肪酸侧链来延长作用持续时间并且允许每周一次施用。认为玛仕度肽通过活化人中的GLP-1受体和胰高血糖素受体来发挥其生物作用，估计该GLP-1受体和胰高血糖素改善葡萄糖耐受性并诱导体重减轻，模拟内源性胃泌酸调节素的作用。
在一些实施方式中，GLP-1RA是PB-119。PB-119是聚乙二醇化人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。
在一些实施方式中，GLP-1RA是AMG-133。AMG 133是双特异性葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)拮抗剂和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂分子。AMG 133模拟GLP-1的激动剂作用并拮抗葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的作用。
在一些实施方式中，GLP-1RA是达匹鲁肽。达匹鲁肽促进显著的肠生长，如通过显著增加的绒毛高度和肠长度所指示的。达匹鲁肽减少粪便水损失，导致血浆醛固酮减少。已显示，达匹鲁肽在啮齿动物中具有特异性和强效的GLP-1R和GLP-2R激动作用。
在一些实施方式中，GLP-1RA是DD-01。DD-01是胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体和胰高血糖素受体(GCGR)的聚乙二醇化、长效的基于肽的双重激动剂。
在一些实施方式中，GLP-1RA是DR-10627。
在一些实施方式中，GLP-1RA是ECC-5004。ECC-5004是口服施用的小分子GLP-1RA。
在一些实施方式中，GLP-1RA是艾塞那肽生物改良药。
在一些实施方式中，GLP-1RA是GL-0034。GL0034是胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂，已显示当在2型糖尿病性小鼠中测试时，其具有降低血糖的作用，以及增加胰岛素和C-肽水平、降低血浆胰高血糖素水平、长期降低HbA1C和降低体重。
在一些实施方式中，GLP-1RA是GMA-105。GMA-105是携带GLP-1片段的人源化抗GLP-1R单克隆抗体。
在一些实施方式中，GLP-1RA是HEC-88473。HEC88473是GLP-1/FGF21双重激动剂。
在一些实施方式中，GLP-1RA是LY-3493269。LY-3493269是GIP/GLP共激动剂肽。
在一些实施方式中，GLP-1RA是NN-6177。NN-6177通过靶向胰高血糖素受体(GCGR)和胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)起作用。
在一些实施方式中，GLP-1RA是NN-9847。
在一些实施方式中，GLP-1RA是NNC0519-0130。
在一些实施方式中，GLP-1RA是PB-1023。PB-1023是用于治疗肌肉减少相关疾病的重组GLP-1类似物。
在一些实施方式中，GLP-1RA是SCO-094。SCO-094是GLP-1R和GIPR的双重激动剂。临床前研究已显示，SCO-094在改善糖尿病和肥胖症方面比GLP-1R单激动剂更有效。
在一些实施方式中，GLP-1RA是司美格鲁肽。司美格鲁肽是GLP-1激动剂并且通过增加胰岛素释放、降低所释放的胰高血糖素的量、延迟胃排空并降低食欲来起作用。
在一些实施方式中，GLP-1RA是VK-2735。VK-2735是用于可能治疗各种代谢障碍(如糖尿病、肥胖症和NASH)的胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体的双重激动剂。
在一些实施方式中，GLP-1RA是YH-25724。YH-25724是在组织活检确认的非酒精性脂肪性肝炎的饮食诱导的肥胖小鼠模型中减少非酒精性脂肪性肝病活性评分和纤维化阶段的长效GLP-1/FGF21双重激动剂。
在一些实施方式中，GLP-1RA是YN-012。
在一些实施方式中，GLP-1RA是YN-015。
在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)是GLP-1受体的小分子激动剂。在一些实施方式中，GLP-1RA是PF-07081532。PF-07081532是正在开发用于治疗2型糖尿病和肥胖的口服小分子GLP-1受体激动剂。
在一些实施方式中，GLP-1RA是GSBR-1290和口服递送的小分子。
在一些实施方式中，GLP-1RA是RGT-075。RGT-075是口服生物可利用的小分子GLP-1RA。
在一些实施方式中，GLP-1RA是奥格列龙(LY-3502970)。LY-3502970是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的口服活性非肽激动剂。参见Kawai等，PNAS，2020年11月11日，117(47)29959-29967。
在一些实施方式中，GLP-1RA是danuglipron(PF 06882961)。Danuglipron仅活化具有Trp33ECD的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体中的典型G蛋白信号转导活性。已显示danuglipron在猴中增强葡萄糖刺激的胰岛素释放并降低其食物摄入。
可用于本公开的方法的感兴趣的GLP-1RA药剂包括但不限于达格列净+司美格鲁肽、4P-004、AP-026、BGM-0504、CT-996、DD-01、DR-10624、DR-10627、度拉糖肽、ECC-5004、艾塞那肽、艾塞那肽生物改良药、GL-0034、GLP-06、GMA-106、HB-1085、HDM-1002、HL-08、HZ-010、KN-056、利拉鲁肽、MWN-101、NN-6177、NN-9847、NN-9904、PF-06954522、SAL-0112、SCO-094、TERN-601、XW-004、XW-014、YH-25724、YN-012、YN-015和ZT-002。
可用于本公开的方法的例如在临床试验中的其他感兴趣的GLP-1RA药剂包括但不限于(司美格鲁肽+GIP类似物)、AZD-9550、CT-388、CT-868、danuglipron tromethamine、达匹鲁肽、E-2HSA、efinopegdutide、efocipegtrutide、艾塞那肽SR、froniglutide、GMA-105、GSBR-1290、GXG-6、GZR-18、HEC-88473、HR-17031、HRS-7535、HRS-9531、HS-20004、HS-20094、JY-09、利拉鲁肽生物改良药、maridebart cafraglutide、MBX-1416、MDR-001、NLY-001、NN-9490、NNC0519-0130、PB-718、pegapamodutide、培维肽、司美格鲁肽注射剂、TTP-273和VK-2735。
可用于本公开的方法的在临床试验中的其他感兴趣的GLP-1RA药剂包括但不限于(卡格列肽+司美格鲁肽)、瑞他鲁肽、(LAI-287+司美格鲁肽)、艾本那肽、乙酸avexitide、苏帕鲁肽、伊诺格鲁肽、efpeglenatide LA、GMA-102、利拉鲁肽、玛仕度肽、NN-6535(司美格鲁肽)、NN-9932(司美格鲁肽)、奥格列龙钙、PB-119、SAL-015、司韦度肽、Uni-E4和vurolenatide。
可用于本公开的方法的其他所关注的GLP-1RA药剂包括但不限于(多格列艾汀+GLP-1)、(艾塞那肽+门冬胰岛素)、ACT-1003、Adogel Sema、AER-601、AGM-212、BEBT-808、BZ-043B、C-2816、DAJC-1、DD-02、DR-10625、DR-10628、DS-004、DS-005、DS-006、DS-012、E-6、efpeglenatide+HM-12470、艾塞那肽2、艾塞那肽LA、艾塞那肽SR、Extendin-Fc、G-49、GB-7001、编码GLP-1的基因、GLP-1肠促胰岛素三重激动剂、GLP-1口服制剂、用于低血糖症的GLP-1R拮抗剂、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1+人胰岛素、GPCR靶向项目012、GPCR靶向项目013、GT-01123、HM-15275、HPG-5119、HSP-001、HSP-004、HSP-005、HSP012-C、水凝胶艾塞那肽、I2O-105S、I2O-110、KP-405、LA-EX、利拉鲁肽生物改良药、利拉鲁肽LA、MK-1462、MLX-7000、MWN-105、MWN-109、NLY-12、NPM-115、OGB-21502、OXM、P-11、PB-2301、PB-2309、RGT-028、RGT-274、RPC-8844、RT-104、SHX-022、SL-209、用于糖尿病的激动GLP-1R和CCKBR的合成肽、TB-013、TB-222023、TB-592、TE-8105、THDBH-111、UDS-003、VTCG-15、XL-110、XL-310、XW-003+XW-015、XW-003+XW-017、Y-002、YGX-1、ZT-003、ZT-006、ZT-007、DA-1726、HDM-1005、(德谷胰岛素+利拉鲁肽)、DB-081、GW-002、HZCX-012、ID-110521156、THDB-0211、THDBH-110、THDBH-120、THDBH-121、UBT-251、ATBB-22、BEM-012、CIN-209、CIN-210、DD-03、艾塞那肽+ND-017、艾塞那肽+合成肽2、胰高血糖素、胰岛素-GLP1、MD-02、OGB-21501、P-01、PAT-201、PF-1807和PT-3。
5.5.其他治疗剂
本公开的方法包括向受试者共同使用有效量的爱帕琳肽受体激动剂和有效量的GLP-1受体激动剂。在一些实施方式中，本公开的方法进一步包括共同施用有效量的一种或多种其他治疗剂，即药理活性物质。
在一些实施方式中，本公开的方法包括施用其他治疗剂。在某些实施方式中，其他治疗剂是肠促胰岛素受体激动剂。在某些实施方式中，其他治疗剂是淀粉素。在一些实施方式中，其他治疗剂是卡格列肽。在一些实施方式中，其他治疗剂是德谷胰岛素。在一些实施方式中，其他治疗剂是甘精胰岛素。
在一些实施方式中，其他治疗剂是减少卡路里摄入但不是GLP-1受体激动剂的药物。在一些实施方式中，其他治疗剂是调节食欲的化合物，例如，食欲抑制剂。
在一些实施方式中，其他治疗剂是减少卡路里摄入的药物，其选自α淀粉酶2B(1,4-αD-葡聚糖葡聚糖水解酶2B或Carcinoidα淀粉酶或AMY2B或EC 3.2.1.1)抑制剂；胃三酰基甘油脂肪酶(胃脂肪酶或LIPF或EC 3.1.1.3)抑制剂；麦芽糖酶(α-1 4-葡糖苷酶或MGAM或EC 3.2.1.20)抑制剂；胰腺α淀粉酶(1,4αD葡聚糖葡聚糖水解AMY2A或EC 3.2.1.1)抑制剂；胰腺三酰基甘油脂肪酶(胰腺脂肪酶或三酰基甘油酰基水解酶或PNLIP或EC 3.1.1.3)抑制剂；和蔗糖酶异麦芽糖酶肠道(SI或EC 3.2.1.48或EC 3.2.1.10)抑制剂。在一些实施方式中，其他治疗剂是减少卡路里摄入的药物，其选自TAS2R受体激动剂；苦味受体激动剂；营养受体激动剂；大麻素受体1(CB1或CANN6或CNR1)拮抗剂；α1,6甘露糖基糖蛋白2βN乙酰葡萄糖胺转移酶(β1,2N乙酰葡萄糖胺转移酶II或甘露糖苷乙酰葡萄糖胺转移酶2或N糖基寡糖糖蛋白N乙酰葡萄糖胺转移酶II或GlcNAc-T II或MGAT2或EC 2.4.1.143)抑制剂；Glabridin类似物，空肠远端释放葡萄糖；和粘蛋白复合聚合物。可用于本公开的方法的减少卡路里摄入的药物包括但不限于EMP-16、APH-012、ARD-101、GLY-200、K-757+K-833、INV-202、S-309309、vutiglabridin、AMG-786、长效胰淀素激动剂、AZD-6234、CK-0045、ENT-03、ERX-1000、NO1820237、GUB-014295、CIN-109、Dacra QW II、尼迈西单抗、RAY-1225、XEN-101、ZP-8396和LY-3971297。在一些实施方式中，其他治疗剂是大麻素受体1(CB1r或CANN6或CNR1)拮抗剂，如INV-202或INV-300。
可用于本公开的方法的减少能量或卡路里摄入的肥胖相关的药剂包括但不限于CRB-913、DBPR-211、PB-722、(efpeglenatide+HM-15136)、ACE-167、AD-9308、AGEX-BAT1、AvR-2V10、AZ-12861903、AZ-13483342、AZD-3857、BEBT-809、BF-114、大麻素、CKR-334、CLS-1、CNIO-PI3Ki、CV-08、CYTX-100、Era-107、ETBD-03、FM-801、用于肥胖的活化GDF15的融合蛋白、FZ-010、GCG-06、GMA-107、HM-15275、HTD-1804、HUM-234、I2O-107、I2O-120、INHBE(代谢障碍)、CIN-110、KSB-10201、KY-19334、LR-19020、LR-19156、LY-3971297、M-43、MLX-0800、MLX-5000、MLX-7000、MNO-863、用于肥胖和骨质疏松的拮抗FSH受体的单克隆抗体、MT-106、肌生成抑制素拮抗剂、NM-136、NN-9056、NOVS-100、NPO-2237、OBE-2001、OLX-75016、奥利司他、肽(PYY)、用于肥胖的拮抗MC3R的肽、用于非酒精性脂肪性肝炎和肥胖的肽、用于肥胖的激动催产素受体的肽、外周CB1阻断剂、PF-06645849、PL-8905、PL-9610、裸盖菇素、PSYLO-3002、PYY-1119、RB-014、用于肥胖的激动瘦素受体的重组蛋白、Rejuva、REMD-524、REP-003、RES-010、RES-020、RMD-1202、RP-1208、RSVI-301、RSVI-303、RT-210、SAL-0125、胃肠道激素、SJT-4a、SJT-7a、sobetirome、SPN-007、SRK-439、TB-592、Tespria、TF-0062、TF-0103、ThermoStem、TLC-1235、VK-1430、XL-100、YH-34160、YN-103、YN-106、ZP-6590、ZYL-001、ADY-790011、ATC-601、AX-0601、BEBT-509、CBF-520、CYTA-002、DILOC-2、EB-012、ECN-0424、EMB-2、GM-60186、GPR75、GT-002、GUI-37、HLB-1007、HLB-1015、HMC-2073和ICB-513。
可用于本公开的方法的减少卡路里摄入的其他药物包括但不限于纳曲酮-安非他酮、苯丁胺-托吡酯、苄非他明、安非拉酮、苯甲曲秦、苯丁胺、奥利司他和赛美拉肽。
应当理解，以下描述，例如，异构体、盐和其他形式等，可以适用于本说明书范围内的任何类别的化合物和药物。
如果任何变量在化学式中出现多次，则每次出现时的定义都独立于其他每次出现的定义。如果化学结构和化学名称冲突，则化学结构决定化合物的属性(identity)。本公开的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，并且因此可以立体异构体形式存在，如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，所描述的说明书范围内的任何化学结构，全部或部分具有相对构型，包括所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)以及对映异构体和立体异构体的混合物。使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术，可以将对映异构体和立体异构体的混合物拆分为组分对映异构体或立体异构体。
本公开的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体和个别异构体都旨在涵盖在本发明的范围内。此外，阻转异构体及其混合物，如由围绕彼此键合的两个芳环或杂芳环的阻碍旋转产生的那些旨在涵盖在本发明的范围内。例如，当R4是苯基并被两个基团(这两个基团与三唑N原子的连接点相邻的C原子键合)取代时，则该苯基的旋转可能受到限制。在一些情况下，旋转的障碍足够高以使不同的阻转异构体可以被分开和分离。
除非另有指示，否则术语“立体异构体”或“立体异构纯的”意指化合物的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含按重量计大于约80％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约20％的该化合物的其他立体异构体，更优选按重量计大于约90％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约10％的该化合物的其他立体异构体，甚至更优选按重量计大于约95％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约5％的该化合物的其他立体异构体，并且最优选按重量计大于约97％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约3％的该化合物的其他立体异构体。如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线表示，则该结构或该结构的一部分应被解释为涵盖其所有立体异构体。用波浪线画出的键表示涵盖两种立体异构体。
本公开的各种化合物含有一个或多个手性中心，并且可以作为对映异构体的外消旋混合物、非对映异构体的混合物或对映异构纯化合物或光学纯化合物存在。本发明涵盖此类化合物的立体异构纯形式的用途以及这些形式的混合物的用途。例如，包含本发明特定化合物的等量或不等量对映异构体的混合物可以用于本文发明的方法和组合物中。可以使用标准技术(如手性柱或手性拆分剂)不对称地合成或拆分这些异构体。
本公开的化合物包括但不限于爱帕琳肽受体激动剂化合物、GLP-1受体激动剂化合物及其所有药学上可接受的形式。本文所述化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、溶剂化物、晶体形式(包括多晶型和包合物)、螯合物、非共价复合物、前药及其混合物。在某些实施方式中，本文所述的化合物呈药学上可接受的盐的形式。术语“化合物”不仅涵盖化合物本身，而且还涵盖其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其螯合物、其非共价复合物、其前药以及前述任一种的混合物。在一些实施方式中，术语“化合物”涵盖化合物本身、其药学上可接受的盐、化合物的互变异构体、互变异构体的药学上可接受的盐以及酯前药(如(C1-C4)烷基酯)。在其他实施方式中，术语“化合物”涵盖化合物本身、其药学上可接受的盐、化合物的互变异构体、互变异构体的药学上可接受的盐。
术语“溶剂化物”是指由溶剂和化合物相互作用而形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，如水合物，包括一水合物和半水合物。
本公开的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可以用放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))对化合物进行放射性标记。放射性标记的化合物可用作治疗剂或预防剂、研究试剂(例如，测定试剂)和诊断试剂(例如，体内显像剂)。本发明的化合物的所有同位素变体(无论是否具有放射性)均旨在涵盖在本发明的范围内。例如，如果一个变量称为或显示为H，则这意味着这个变量也可以是氘(D)或氚(T)。
术语“药学上可接受的盐”是指向受试者施用是可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐和硝酸盐；磺酸盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和三氟甲磺酸盐；有机酸盐，如草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐和苹果酸盐；氨基酸盐，如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐；无机盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐；以及有机碱的盐，如铵盐、三乙胺盐、二异丙胺盐和环己胺盐。如本文所用的术语“盐”涵盖水合物盐。
药学上可接受的盐的其他实例包括本公开的化合物的阴离子与合适的阳离子的复合物。对于治疗性用途，本公开的化合物的盐可以是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化中。
包含在本发明组合物和方法中的性质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐的酸，无毒酸加成盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
包含在本发明组合物和方法中的性质为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，并且特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。
此外，如果本发明的化合物或其盐形成水合物或溶剂化物，则这些也包括在本发明的化合物或其盐的范围内。
包含在本发明组合物和方法中的包括碱性或酸性部分的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开的化合物可以含有酸性和碱性基团两者；例如，一个氨基和一个羧酸基团。在这种情况下，化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。
5.6.药物组合物
药物组合物可以包含一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一些此类实施方式中，根据任一个实施方式的化合物或其药学上可接受的盐以有效用于治疗病况或疾病(例如，如本文所述的)的量存在。
可以将在本文所述的方法中使用的爱帕琳肽受体激动剂化合物和/或GLP-1RA化合物配制成用于通过任何适宜的施用途径施用的任何适宜的药物组合物。
本文所述方法中使用的GLP-1受体激动剂或GLP-1类似物可以配制成任何适宜的药物组合物，用于通过任何适宜的施用途径施用。药物组合物可以包括GLP-1受体激动剂或其类似物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、互变异构体的药学上可接受的盐、前述中的任一个的立体异构体、或根据本文所述的任一实施方式的其混合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一些此类实施方式中，GLP-1受体激动剂或其类似物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、互变异构体的药学上可接受的盐、前述中的任一个的立体异构体、或根据任一实施方式的其混合物是以对治疗病况或疾病(例如，如本文所述的)有效的量存在，以用于活化GLP-1受体。
爱帕琳肽受体激动剂或GLP-1受体激动剂的每一个的适宜施用途径包括但不限于口服、局部、皮下注射和静脉内施用途径。合适的途径还包括肺部施用，包括通过口吸入。在一些实施方式中，施用途径是皮下注射。最合适的途径可能取决于接受者的病况和病症。制剂可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过药学领域中已知的任何方法来制备。
在一些实施方式中，药物组合物被配制用于口服递送，而在其他实施方式中，药物组合物被配制用于静脉内递送。在一些实施方式中，药物组合物被配制用于每日一次或QD口服施用，并且在一些此类制剂中其是片剂，其中活性成分的有效量范围为5mg至60mg、6mg至58mg、10mg至40mg、15mg至30mg、16mg至25mg或17mg至20mg。在一些此类组合物中，有效成分的量为17mg。
所有方法都包括使爱帕琳肽激动剂或其盐与构成一种或多种赋形剂的载体结合的步骤。通常，通过以下方式来制备制剂：使活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后(如果需要)使产品成形为所需制剂。
所有方法都包括使GLP-1RA或其盐与构成一种或多种赋形剂的载体结合的步骤。通常，通过以下方式来制备制剂：使活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后(如果需要)使产品成形为所需制剂。
在某些实施方式中，用于本文所述方法中的爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂的施用途径可以是不同的，或者爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂的施用途径是相同的。
在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂的施用途径是胃肠外施用。在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂的施用途径是静脉内施用(例如，静脉内输注)。在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂的施用途径是口服施用。在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂的施用途径是持续静脉内输注。在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂的施用途径是皮下注射。
在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂的施用途径是胃肠外施用。在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂的施用途径是静脉内施用(例如，静脉内输注)。在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂的施用途径是口服施用。在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂的施用途径是持续静脉内输注。在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂的施用途径是皮下注射。
适合于口服施用的本发明方法的制剂可以以离散单元形式呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；呈粉末或颗粒；呈在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或呈水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可以以推注(bolus)、药糖剂或糊剂形式呈现。
用于胃肠外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质。用于肠胃外施用的制剂还包括水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括助悬剂和增稠剂。制剂可以在单位剂量的多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中呈现，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在使用前立即添加无菌液体载体(例如，盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或类似物)。即用型注射溶液和悬浮液可以由先前描述的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
药物组合物可以包含一种或多种药物赋形剂。术语“赋形剂”泛指除活性治疗性成分以外的任何组分。赋形剂可以是惰性物质、非活性物质和/或非药用活性物质。
可以使用任何适宜的药物赋形剂，本领域普通技术人员能够选择适合的药用赋形剂。赋形剂可用于各种目的，例如，作为载体、载剂、稀释剂、片剂助剂和/或以改善活性物质的施用和/或吸收。赋形剂的非限制性实例是：溶剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、张力调节剂、螯合剂和稳定剂。制剂的实例包括液体制剂，即，含有水的水性制剂。液体制剂可以是溶液或混悬剂。水性制剂通常包含至少50％w/w水或至少60％、70％、80％或甚至至少90％w/w水。
或者，药物组合物可以是固体制剂，例如，冻干或喷雾干燥组合物，其可以原样使用，或者医师或患者在使用前向其中添加溶剂和/或稀释剂。
药物组合物可以包含缓冲剂。药物组合物可以包含防腐剂。药物组合物可以包含螯合剂。药物组合物可以包含稳定剂。药物组合物可以包含一种或多种表面活性剂。药物组合物可以包含一种或多种蛋白酶抑制剂，例如，当活性化合物是多肽时。
组合物可以以多种剂型施用，例如，溶液；混悬液；乳液；微乳；多重乳液；注射溶液；输注溶液。
全身或胃肠外施用可以通过以下进行：皮下、肌内、腹腔内或静脉内施用，其通过注射器(任选地，笔样注射器)或通过输注泵。
5.7.组合药物产品
本公开的该方面包括一种药物组合物，其包含在单一剂型中的爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂的组合。在一些实施方式中，将药物组合物配制成用于口服施用，其中爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂均适于口服施用。在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂均是小分子药物(例如，如本文所描述的)。
在一些实施方式中，将药物组合物配制成用于皮下施用。
本公开的该方面包括试剂盒，其包含爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂，例如，其各自存在于单位剂型中。
5.8.剂型
在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂或其盐以混悬液形式施用。在其他实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂或其盐以溶液形式施用。在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂或其盐以固体剂型施用。在一些实施方式中，固体剂型是胶囊。在一些实施方式中，固体剂型是片剂。在特定实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂是结晶或无定形形式。在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂是无定形形式。在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂是爱帕琳肽受体激动剂。
在所述方法的一个方面中，爱帕琳肽受体激动剂或包含其的药物组合物静脉内、局部、口服、通过吸入、通过输注、通过注射、腹腔内、肌内、皮下、耳内、通过关节内施用、通过乳腺内施用、通过局部施用或通过上皮或粘膜皮肤内层吸收施用。在某些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂或包含其的药物组合物通过静脉内输注施用。
在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂或其盐以混悬液形式施用。在其他实施方式中，GLP-1受体激动剂或其盐以溶液形式施用。在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂或其盐以固体剂型施用。在特定实施方式中，固体剂型是胶囊。在特定实施方式中，固体剂型是片剂。在特定实施方式中，GLP-1受体激动剂是结晶或无定形形式。在特定实施方式中，GLP-1受体激动剂是无定形形式。
在所述方法的一个方面中，GLP-1受体激动剂或包含其的药物组合物静脉内、局部、口服、通过吸入、通过输注、通过注射、腹腔内、肌内、皮下、耳内、通过关节内施用、通过乳腺内施用、通过局部施用或通过上皮或粘膜皮肤内层吸收施用。在某些实施方式中，GLP-1受体激动剂或包含其的药物组合物通过静脉内输注施用。在某些实施方式中，GLP-1受体激动剂或包含其的药物组合物通过皮下注射施用。
5.9.爱帕琳肽受体激动剂给药
在各种实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂的剂量是至少0.01mg/kg，如至少0.5mg/kg或至少1mg/kg。在某些实施方式中，剂量是每天25mg/kg至1,000mg/kg。
在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂是以不依赖于患者体重或表面积的剂量(均一剂量)施用。
在各种实施方式中，剂量是1-5000mg。在各种实施方式中，剂量是25-2000mg。在一些实施方式中，剂量是至少60mg、至少100mg、至少120mg、至少140mg、至少160mg、至少180mg、至少200mg、至少220mg、至少240mg、至少260mg、至少280mg、至少300mg、至少320mg、至少340mg、至少360mg、至少380mg、至少400mg、至少420mg、至少440mg、至少460mg、至少480mg、至少500mg、至少520mg、至少550mg、至少580mg、至少600mg、至少650mg、至少700mg、至少750mg、至少800mg、至少850mg、至少900mg、至少950mg、至少1000mg、至少1100mg、至少1200mg、至少1300mg、至少1400mg、至少1450mg或至少1500mg。在各种实施方式中，剂量是25-2000mg。在一些实施方式中，剂量是至少200mg。在各种实施方式中，剂量是25-2000mg。在一些实施方式中，剂量是至少240mg。
爱帕琳肽受体激动剂可以单剂量或多剂量施用。
在一些实施方式中，每天施用该剂量。
在一些实施方式中，以多个等分或不等分的子剂量施用该剂量。
在某些实施方式中，剂量是连续施用(例如，IV输注)一段时间。在某些实施方式中，剂量是以静脉内输注剂量形式施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时)。在某些实施方式中，在该剂量之后，剂量是以静脉内输注维持剂量形式施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或48小时)。在某些实施方式中，在某一剂量以及24小时或48小时清洗期之后，剂量是以静脉内输注维持剂量形式施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或48小时)。在某些实施方式中，在第一剂量以及24小时或48小时清洗期之后，剂量是以静脉内输注形式施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或48小时)。
在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂口服、静脉内、鼻内或肌内施用。在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂口服施用。
在一些实施方式中，所述爱帕琳肽受体激动剂是每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天(qod)、每天(qd)、一天两次(qid)或一天三次(tid)施用，持续约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年或约2年至约4年或更长范围内的时间段。在一些实施方式中，爱帕琳肽受体激动剂连续施用至少10分钟、至少20分钟、至少30分钟、至少40分钟、至少50分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少100小时、至少110小时、至少115小时、至少120小时或至少125小时。
5.10.GLP-1受体激动剂给药
在各种实施方式中，GLP-1受体激动剂的剂量是根据患者的疾病状况调整的。
在各种实施方式中，GLP-1受体激动剂的剂量是至少0.01mg/kg，如至少0.5mg/kg或至少1mg/kg。在某些实施方式中，剂量是每天25mg/kg或1,000mg/kg。
在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂是以不依赖于患者体重或表面积的剂量(均一剂量)施用。
在各种实施方式中，剂量是0.01-5000mg。在各种实施方式中，剂量是0.05-5mg。在各种实施方式中，剂量是至少0.1mg、至少0.2mg、至少0.25mg、至少0.3mg、至少0.4mg、至少0.5mg、至少0.7mg、至少0.6mg、至少0.75mg、至少0.8mg、至少0.9mg、至少1mg、至少1.2mg、至少1.25mg、至少1.3mg、至少1.4mg、至少1.5mg、至少1.6mg、至少1.75mg、至少1.8mg、至少1.9mg、至少2mg、至少2.1mg、至少2.2mg、至少2.25mg、至少2.3mg、至少2.4mg、至少2.5mg、至少2.6mg、至少2.75mg、至少2.8mg、至少2.9mg、至少3mg、至少3.1mg、至少3.2mg、至少3.25mg、至少3.3mg、至少3.4mg、至少3.5mg、至少3.6mg、至少3.75mg、至少3.8mg、至少3.9mg、至少4mg、至少4.1mg、至少4.2mg、至少4.25mg、至少4.3mg、至少4.4mg、至少4.5mg、至少4.6mg、至少4.75mg、至少4.8mg,4.9mg、至少5mg、至少5.25mg、至少5.5mg、至少5.75mg、至少6mg、至少6.25mg、至少6.5mg、至少6.75mg、至少7mg、至少7.25mg、至少7.5mg、至少7.75mg、至少8mg、至少8.25mg、至少8.5mg、至少8.75mg、至少9mg、至少9.25mg、至少9.5mg、至少9.75mg或至少10mg。在各种剂量中，剂量是至少10.5mg、至少11mg、至少11.5mg、至少12mg、至少12.5mg、至少13mg、至少13.5mg、至少14mg、至少14.5mg、至少15mg、至少15.5mg、至少16mg、至少16.5mg、至少17mg、至少17.5mg、至少18mg、至少18.5mg、至少19mg、至少19.5mg或至少20mg。在各种实施方式中，剂量是25-2000mg。在一些实施方式中，剂量是至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少100mg、至少120mg、至少140mg、至少160mg、至少180mg、至少200mg、至少220mg、至少240mg、至少260mg、至少280mg、至少300mg、至少320mg、至少340mg、至少360mg、至少380mg、至少400mg、至少420mg、至少440mg、至少460mg、至少480mg、至少500mg、至少520mg、至少550mg、至少580mg、至少600mg、至少650mg、至少700mg、至少750mg、至少800mg、至少850mg、至少900mg、至少950mg、至少1000mg、至少1100mg、至少1200mg、至少1300mg、至少1400mg、至少1450mg或至少1500mg。在各种实施方式中，剂量是25-2000mg。在一些实施方式中，剂量是至少200mg。在各种实施方式中，剂量是25-2000mg。在一些实施方式中，剂量是至少240mg。
在各种实施方式中，剂量是0.01-5000mcg。在各种实施方式中，剂量是0.05-5mcg。在各种实施方式中，剂量是至少0.1mcg、至少0.2mcg、至少0.25mcg、至少0.3mcg、至少0.4mcg、至少0.5mcg、至少0.7mcg、至少0.6mcg、至少0.75mcg、至少0.8mcg、至少0.9mcg、至少1mcg、至少1.2mcg、至少1.25mcg、至少1.3mcg、至少1.4mcg、至少1.5mcg、至少1.6mcg、至少1.75mcg、至少1.8mcg、至少1.9mcg、至少2mcg、至少2.1mcg、至少2.2mcg、至少2.25mcg、至少2.3mcg、至少2.4mcg、至少2.5mcg、至少2.6mcg、至少2.75mcg、至少2.8mcg、至少2.9mcg、至少3mcg、至少3.1mcg、至少3.2mcg、至少3.25mcg、至少3.3mcg、至少3.4mcg、至少3.5mcg、至少3.6mcg、至少3.75mcg、至少3.8mcg、至少3.9mcg、至少4mcg、至少4.1mcg、至少4.2mcg、至少4.25mcg、至少4.3mcg、至少4.4mcg、至少4.5mcg、至少4.6mcg、至少4.75mcg、至少4.8mcg,4.9mcg、至少5mcg、至少5.25mcg、至少5.5mcg、至少5.75mcg、至少6mcg、至少6.25mcg、至少6.5mcg、至少6.75mcg、至少7mcg、至少7.25mcg、至少7.5mcg、至少7.75mcg、至少8mcg、至少8.25mcg、至少8.5mcg、至少8.75mcg、至少9mcg、至少9.25mcg、至少9.5mcg、至少9.75mcg或至少10mcg。在各种剂量中，剂量是至少10.5mcg、至少11mcg、至少11.5mcg、至少12mcg、至少12.5mcg、至少13mcg、至少13.5mcg、至少14mcg、至少14.5mcg、至少15mcg、至少15.5mcg、至少16mcg、至少16.5mcg、至少17mcg、至少17.5mcg、至少18mcg、至少18.5mcg、至少19mcg、至少19.5mcg或至少20mcg。在各种实施方式中，剂量是25-2000mcg。在一些实施方式中，剂量是至少25mcg、至少30mcg、至少35mcg、至少40mcg、至少45mcg、至少50mcg、至少55mcg、至少60mcg或至少100mcg。
GLP-1受体激动剂可以单剂量或多剂量施用。
在一些实施方式中，剂量是每日施用。在一些实施方式中，剂量是每日施用一次。在一些实施方式中，剂量是每日施用两次。在一些实施方式中，剂量是每周施用一次。在一些实施方式中，剂量是每月施用一次。在一些实施方式中，剂量是每30天施用。在一些实施方式中，剂量是每周施用。在一些实施方式中，剂量是每两个月施用。在一些实施方式中，剂量是每日施用。
在一些实施方式中，以多个等分或不等分的子剂量施用该剂量。
在一些实施方式中，剂量是以笔形式以单剂量施用。在一些实施方式中，剂量是以在0.5-6mg范围内的单剂量施用，每周一次。在一些实施方式中，剂量是以在0.75–4.5mg范围内的单剂量施用，每周一次。
在某些实施方式中，剂量是连续(例如，IV输注)一段时间。在某些实施方式中，剂量是以静脉内输注剂量形式施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时)。在某些实施方式中，在该剂量之后，剂量是以静脉内输注维持剂量形式施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或48小时)。在某些实施方式中，在某一剂量以及24小时或48小时清洗期之后，剂量是以静脉内输注维持剂量形式施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或48小时)。在某些实施方式中，在第一剂量以及24小时或48小时清洗期之后，剂量是以静脉内输注形式施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时)，随后以第二剂量施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或48小时)。
在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂是口服、静脉内、鼻内或肌内施用。在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂是口服施用。
在一些实施方式中，所述GLP-1受体激动剂是每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天(qod)、每天(qd)、一天两次(qid)或一天三次(tid)施用，持续约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年或约2年至约4年或更长范围内的时间段。在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂连续施用至少10分钟、至少20分钟、至少30分钟、至少40分钟、至少50分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少100小时、至少110小时、至少115小时、至少120小时或至少125小时。
在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂是每周施用一次。在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂是皮下施用，每周一次。在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂的推荐初始剂量是皮下注射2.5mg，每周一次。在一些实施方式中，在初始阶段(例如，4周)之后，每周一次皮下注射的GLP-1受体的剂量增加(例如，2.5mg增加至例如，5mg)。在一些实施方式中，可使用每周一次皮下注射5mg、10mg或15mg的GLP-1受体激动剂的维持剂量。当选择维持剂量时，考虑治疗应答和耐受性。在一些实施方式中，GLP-1受体激动剂是替尔泊肽或其药学上可接受的盐。
5.11.患者
在本公开的方法的一些实施方式中，受试者超重或肥胖。在一些实施方式中，受试者患有，疑似患有或处于发展成代谢性疾病的风险中。在一些实施方式中，代谢性疾病是体重增加或肥胖。在一些实施方式中，受试者患有，疑似患有或处于发展成体重增加的风险中。在一些实施方式中，待治疗的受试者是超重或肥胖的并且存在至少一种体重相关伴随病况(例如，高血压、血脂异常、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病)。
在一些实施方式中，受试者是肥胖的。在一些实施方式中，受试者是超重的。在一些实施方式中，受试者患有，疑似患有或处于发展成与肥胖相关的疾病或病况的风险中。在一些实施方式中，受试者的BIM为25至<30kg/m2。在一些实施方式中，受试者的BIM为27至<30kg/m2。在一些实施方式中，受试者的BIM为27kg/m2或更高，其是超重的。在一些实施方式中，受试者的BIM为30kg/m2或更高，其是肥胖的。在一些实施方式中，受试者是1类肥胖(BMI为30至<35)、2类肥胖(BMI为35至<40)或3类肥胖(BMI为40或更高)。通过以下计算身体质量指数(BMI)：BMI＝体重(kg)/[身高(m)]2。
在一些实施方式中，受试者可能患有以下各者，疑似患有以下各者，处于发展成以下各者的风险中，或经诊断患有以下各者：I型糖尿病、II型糖尿病或代谢综合征。
在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是肥胖。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是过度体重增加。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是糖尿病。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是胰岛素不敏感。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是心血管疾病。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是神经疾病。在一些实施方式中，病况是肥胖相关胆囊疾病。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是肥胖诱导的呼吸睡眠暂停。在一些实施方式中，病况是糖尿病。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是食欲过盛。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是脂肪肝脏疾病。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是非酒精性脂肪性肝病(NASH)。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是血脂异常。在一些实施方式中，病况是代谢综合征。在一些实施方式中，病况是饱腹感不足。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是高胰岛素血症。在一些实施方式中，与体重增加相关的病况是夜间低血糖。
此前已证实，与年龄匹配的对照相比，用BGE-105处理的老龄小鼠(24月龄)显示自主运动活动的统计学上显著的增加(p＝0.00228)以及握力的统计学上显著的改善(p＝0.04)，指示身体健康改善和肌肉强度增加。此前还已证实，首先注射心脏毒素并且接着用BGE-105处理的老龄小鼠(18月龄)显示显著较高的若干mRNA转录物含量，所述mRNA转录物指示肌肉再生。此前还已证实，来自人患者的永生化肌肉前体细胞显示细胞生长和分化与BGE-105的浓度之间的剂量依赖性关系。最后，与注射对照载剂的固定小鼠相比，口服给药BGE-105的固定老龄小鼠(20月龄)显示出肌肉萎缩的显著减少。
因此，爱帕琳肽受体激动剂能够增加身体机能，抵抗年龄相关的虚弱，并且能够减少年龄相关的肌无力。
因此，爱帕琳肽受体激动剂能够增加身体机能，抵抗年龄相关的虚弱，预防并能够减少年龄相关的肌无力，并且治疗肌肉萎缩。
在一些实施方式中，患者患有以下各者或处于发展成以下各者的风险中：肌肉减少、虚弱、肌无力、髋骨折风险降低、ICU相关的肌无力、肌肉萎缩、膈肌机能失调、膈肌萎缩、固定相关的肌无力、不活动性相关的肌无力、从肌肉损伤恢复或肌肉萎缩。
在一些实施方式中，患者处于卧床休息中。
在本公开的方法的一些实施方式中，受试者是人且由于固定之后的废用性萎缩而导致具有低肌肉张力、低肌肉力量、低肌肉质量和/或低肌肉体积。
在一些实施方式中，患者易患肌肉减少症或处于患有肌肉减少症的风险中。肌肉减少症是特征在于骨骼肌质量和功能损失的病况。当该病况与衰老相关时，也可以将其称为年龄相关的肌肉减少症。肌肉减少症的诊断可通过评估低肌肉治疗加低肌肉功能的存在情况(低肌肉强度/无力或低身体机能)来实现(参见例如，Cruz-Jentoft等，(2010)Sarcopenia:European consensus on definition and diagnosis Report of theEuropean Working Group on Sarcopenia in Older People.Age and Ageing；39:412-423；Muscaritoli等，(2010)Consensus definition of sarcopenia,cachexia and pre-cachexia:joint document elaborated by Special Interest Groups(SIG)“cachexia-anorexia in chronic wasting diseases”and“nutrition in geriatrics”.ClinNutr.Apr,29(2):154-9；Fielding等，(2011)Sarcopenia:An Undiagnosed Condition inOlder Adults.Current Consensus Definition:Prevalence,Etiology,andConsequences.International Working Group on Sarcopenia.J Am Med Dir Assoc,12:249-256；以及Studenski等，(2014)The FNIH Sarcopenia Project:Rationale,studydescription,conference recommendations and final estimates.J Gerontol A BiolSci Med Sci 69(5):547-558)。
虚弱是一种老年病况，其特征是更容易受到外部压力的影响。其与不良结局(包括死亡率、入住疗养院和跌倒)密切相关。在一些实施方式中，患者易于患有或处于患有与虚弱的一种或多种表征指标相关的病况的风险中。在一些实施方式中，将受试者归类为虚弱的。在一些实施方式中，将受试者归类为虚弱前期，并且有虚弱的高风险或进展为虚弱。虚弱可以根据各种虚弱指数来诊断和/或表征，所述虚弱为年龄相关的虚弱的指数变化的复杂指标，如基于Fried虚弱量表(参见例如，Fried等，Frailty in older adults:evidencefor a phenotype.J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2001,56:M146-M156)和/或Mitnitski虚弱指数(参见例如，Mitnitski等，Frailty,fitness and late-lifemortality in relation to chronological and biological age.BMC Geriatr.2002,2:1-10)的方法。
在一些实施方式中，患者易于患有或处于患有肌肉萎缩的风险中。肌肉萎缩指肌肉组织因缺乏使用而造成的任何萎缩或损失。肌肉萎缩能够导致肌无力并造成失能。在一些实施方式中，患者易于患有或处于患有固定相关肌无力的风险中，所述肌无力指因固定(例如，出于医学原因)而造成的肌肉组织的任何萎缩或损失。
在一些实施方式中，患者易于患有或处于患有肌无力(也称为肌肉疲乏)的风险中，所述肌无力指特征在于受试者不能用骨骼肌发力的病况。肌无力通常发生在肌肉萎缩之后。
肌肉萎缩能够使用各种终点测量，如液体组织活检中的骨骼肌蛋白分数合成率(FSR)。肌肉萎缩的其他指标包括膈肌厚度、回声密度(例如，股外侧肌)、肌肉维度(肌肉，如大腿/股外侧肌)、肌肉截面积等。肌肉维度的检测可以施用超声进行测量。超声可用于评估例如机械通气受试者或卧床休息的受试者的肌肉萎缩、膈肌功能异常，预测拔管成功或失败，定量呼吸努力，并且检测萎缩。
在一些实施方式中，患者易于患有或处于患有骨骼肌病况的风险中。在一些实施方式中，病况不是心血管病况。在一些实施方式中，受试者未患有或被鉴定为患有心血管疾病或病况。在一些实施方式中，受试者未患有或处于心力衰竭的风险中。在一些实施方式中，受试者患有或已鉴定为患有心血管疾病或病况。在一些实施方式中，受试者患有或处于心力衰竭的风险中。
在一些实施方式中，肌肉病况与骨骼肌功能丧失、再生能力下降或损伤后愈合相关。在一些实施方式中，病况与肌肉干细胞功能丧失相关。
在一些实施方式中，患者易于患有或处于患有与肌肉萎缩相关的胰岛素不敏感的风险中。2型糖尿病可能与衰老过程中肌肉加速损失、肌肉功能下降和失能增加相关。
5.11.1.患者年龄
在治疗受试者的病况的方法的一些实施方式中，受试者患有，或疑似患有与体重增加相关的病况。在诱导体重减轻并保持肌肉功能的方法的一些实施方式中，受试者患有，或疑似患有与体重增加相关的病况。
在一些实施方式中，受试者是人。受试者可以是患有或处于年龄相关肌肉病况风险中的人患者。在一些实施方式中，患者至少30岁。在一些实施方式中，患者至少40岁。在一些实施方式中，患者至少50岁。在一些实施方式中，患者至少60岁。在一些实施方式中，患者至少65岁。在一些实施方式中，患者至少70岁。在一些实施方式中，患者至少75岁。在一些实施方式中，患者至少80岁。在一些实施方式中，患者至少85岁。在一些实施方式中，患者至少90岁。在某些实施方式中，患者是40-50岁、50-60岁、60-70岁、70-80岁或80-90岁。
5.11.2.患者评估
使用各种不同评估方法，受试者可能易于患有病况或疾病、处于患有病况或疾病的风险中，或者患有病况或疾病且被鉴定为需要根据本公开的方法治疗。
例如，在一些实施方式中，受试者易于患有或处于患有或发展成肌肉病况如肌肉减少或虚弱的风险中。在某些实施方式中，受试者处于由于减重疗法而发展成肌肉减少或虚弱的风险中。在替代实施方式中，受试者患有肌肉病况，如肌肉减少或虚弱，此外还患有与体重增加(例如，肥胖)相关的病况或疾病。在某些实施方式中，受试者患有肌肉病况，如肌肉减少或虚弱，此外还患有与体重增加(例如，肥胖)相关的病况或疾病，所述受试者在进行减重疗法之前患有所述肌肉病况。
在一些实施方式中，人受试者患有、易于患有或处于患有肌肉减少症的风险中。在一些实施方式中，人受试者已鉴定为患有肌肉减少症。在一些实施方式中，人受试者易于患有肌肉减少症。在一些实施方式中，人受试者处于患有或发展成肌肉减少症的风险中。在一些实施方式中，人受试者已鉴定为患有虚弱。在一些实施方式中，人受试者易于患有虚弱。在一些实施方式中，人受试者处于患有或发展成虚弱的风险中。
在一些实施方式中，患者的BMI是至少25。在一些实施方式中，患者的BMI是至少30。在一些实施方式中，，患者的BMI是至少35、至少40、至少45、至少50、至少55或至少60。在一些实施方式中，，患者的BMI是25或更高。在一些实施方式中，患者的BMI式30或更高、35或更高、40或更高、45或更高、50或更高、55或更高或者60或更高。在一些实施方式中，BMI是25或更高的患者被认为是超重。在某些实施方式中，MI是25或更高的患者被认为是肥胖。在某些实施方式中，MI是30或更高的患者被认为是肥胖。
可以通过存在低肌肉数量或质量来确定或确证肌肉减少症的诊断。当检测到低肌肉强度或力量、低肌肉数量/质量和低身体机能的全部时，认为肌肉减少症式重度的。在一些实施方式中，与代表健康人受试者的(例如，相同年龄或更年轻的受试者)的标准相比，患者具有低肌肉数量或质量。
可以通过四肢瘦体质量(ALBM)评估低肌肉质量。在一些实施方式中，低肌肉质量是由针对身体质量指数(BMI)调整的ALBM指示，男性<0.789kg，或女性<0.512kg，其中ALBM可通过双能量X射线吸收测定法(DXA)或echoMRI测量。其他肌肉质量测量包括DEXA、全身钾(TBK)、MRI、全身电导率(TOBEC)和CT。
可以通过四肢骨骼肌指数(ASMI)评估低肌肉质量。在一些情况下，低肌肉质量是通过四肢骨骼肌指数(AMI)来指示，其中男性小于7.26kg/m2或女性小于5.5kg/m2，所述ASMI定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方，所述ASMI通过双能量X射线吸收测定法(DXA)测量。
低肌肉强度可以包括低握力，并使用手握强度测试来判定。在一些实施方式中，低握力通过测量手在握力计周围所能挤压的静态力来评估，例如通过在手握强度测试中所指示，针对男性的数值小于30kg，如小于26kg，或针对女性的数值小于20kg，如小于16kg。
在一些实施方式中，人受试者患有或已鉴定患有低肌肉强度。在一些实施方式中，人受试者患有或已鉴定患有低肌肉力量。在本公开的方法的一些实施方式中，受试者是人并且患有或已鉴定患有或处于以下一种或多种的风险中：低肌肉强度、低肌肉力量、低肌肉质量、低肌肉体积。在一些实施方式中，肌肉是骨骼肌。在一些实施方式中，肌肉是隔膜、胫骨前肌、胫骨后肌、腓肠肌、缝匠肌、股四头肌(股直肌、股中间肌、股外侧肌和股内侧肌)、比目鱼肌或趾长伸肌。
在一些实施方式中，人受试者患有，易于患有、处于患有低下肢肌肉质量风险中。在一些实施方式中，人受试者患有或已鉴定患有低上肢肌肉质量。在一些实施方式中，在进行减重疗法之后，人受试者患有或已鉴定患有低下肢肌肉质量。在一些实施方式中，在进行减重疗法之后，人受试者患有或已鉴定患有低上肢肌肉质量。
在一些实施方式中，人受试者患有、易于患有或处于患有低肌肉体积风险中。在一些实施方式中，肌肉体积是骨骼肌体积。在一些实施方式中，肌肉是骨骼肌。在一些实施方式中，骨骼肌是膈肌。在一些实施方式中，肌肉是膈肌、胫骨前肌、胫骨后肌、腓肠肌、缝匠肌、股中间肌、股外侧肌、股内侧肌、比目鱼肌或趾长伸肌。在一些实施方式中，肌肉是膈肌、胫骨前肌、胫骨后肌、缝匠肌、比目鱼肌或趾长伸肌。在一些实施方式中，肌肉是膈肌。
在一些实施方式中，肌肉体积是一种或多种上肢肌肉的肌肉体积，其选自以下：肩外展肌、肩内收肌、肘屈肌、肘伸肌、腕屈肌和腕伸肌。
在一些实施方式中，在给药后评估肌肉质量。在一些实施方式中，在给药后至少一天评估肌肉质量。在一些实施方式中，在给药后至少一周评估肌肉质量。在一些实施方式中，在给药后至少一个月评估肌肉质量。
在一些实施方式中，受试者患有，易于患有或处于患有肌肉病况的风险中。在一些实施方式中，肌肉病况是骨骼肌病况。在一些实施方式中，骨骼肌表达爱帕琳肽受体，并且施用爱帕琳肽受体激动剂会活化受试者的肌肉组织中的爱帕琳肽/APJ系统(APLNR基因)。感兴趣的肌肉表达爱帕琳肽受体，以及在一些实施方式中，在治疗之前和/或之后，可以在受试者的肌肉组织中评估或确定爱帕琳肽受体的表达水平。在一些实施方式中，受试者具有或已鉴定具有爱帕琳肽的低循环水平。可以在从受试者获得的生物样品中评估爱帕琳肽的循环水平，例如，使用定量测定(例如，ELISA测定或LC/MS)来确定样品中爱帕琳肽的量。
在一些实施方式中，肌肉病况式膈肌病况。在一些实施方式中，膈肌病况式膈肌萎缩。在一些实施方式中，膈肌病况式膈肌功能障碍。膈肌功能障碍的范围从部分丧失产生压力的能力(无力)到完全丧失膈肌功能(麻痹)。双侧膈肌麻痹或重度膈肌无力的患者很可能会出现呼吸困难或反复呼吸衰竭。当在休息时、仰卧时、用力时或浸入腰部以上的水中时，其可能具有相当大的呼吸困难。另外，患有双侧膈肌麻痹的患者在睡眠期间处于睡眠中断和换气不足的风险会增加。
在本公开的方法的一些实施方式中，受试者是人，并且患有、已鉴定患有或处于患有以下一种或多种的风险中：糖尿病、胰岛素不敏感和心血管疾病。
肌肉萎缩可以使用各种终点进行测量，如在液体组织活检中的骨骼肌蛋白分数合成率(FSR)。肌肉萎缩的其他测量方法包括肌肉厚度、回声密度(例如，股外侧肌)、肌肉围度(肌肉，如大腿/股外侧肌)、肌肉截面积等。肌肉围度的检测可以使用超声测量。
在一些实施方式中，患者已诊断为肥胖。在一些实施方式中，患者已诊断为患有糖尿病。在一些实施方式中，患者已诊断为患有胰岛素不敏感。在一些实施方式中，患者已诊断为患有心血管疾病。在一些实施方式中，患者已诊断为患有肥胖相关的胆囊疾病。在一些实施方式中，患者已诊断为患有肥胖诱导的睡眠呼吸暂停。在一些实施方式中，患者已诊断为患有糖尿病。在一些实施方式中，患者已诊断为患有食欲过盛。在一些实施方式中，患者已诊断为患有脂肪性肝病。在一些实施方式中，患者已诊断为患有非酒精性脂肪性肝病(NASH)。在一些实施方式中，患者已诊断为患有血脂异常。在一些实施方式中，患者已诊断为患有饱腹感不足。在一些实施方式中，患者已诊断为患有高胰岛素血症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有夜间低血糖症。
在一些实施方式中，患者已诊断为肥胖并且患有肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有糖尿病和肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有胰岛素不敏感和肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有心血管疾病和肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有肥胖相关的胆囊疾病和肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有肥胖诱导的睡眠呼吸暂停和肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有糖尿病和肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有食欲过盛和肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有脂肪性肝病和肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有非酒精性脂肪性肝病(NASH)和肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有血脂异常和肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有饱腹感不足和肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有高胰岛素血症和肌肉减少症。在一些实施方式中，患者已诊断为患有夜间低血糖症和肌肉减少症。
在一些实施方式中，患者已诊断为肥胖并且患有虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有糖尿病和虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有胰岛素不敏感和虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有心血管疾病和虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有肥胖相关的胆囊疾病和虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有肥胖诱导的睡眠呼吸暂停和虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有糖尿病和虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有食欲过盛和虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有脂肪性肝病和虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有非酒精性脂肪性肝病(NASH)和虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有血脂异常和虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有饱腹感不足和虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有高胰岛素血症和虚弱。在一些实施方式中，患者已诊断为患有夜间低血糖症和虚弱。
5.12.其他实施方式
下述编号的实施方式也包括在本公开中。
1.一种在需要减重的受试者中诱导体重减轻而维持瘦肌肉质量的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者共同施用：
有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂；和
有效剂量的GLP-1受体激动剂，
以在所述受试者中维持瘦肌肉质量而同时诱导脂肪减少和体重减轻。
2.一种增加通过向有此需要的受试者施用预定量的GLP-1受体激动剂引起的总体重减轻的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者共同施用：
有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂；和
有效剂量的GLP-1受体激动剂，
以相对于单独施用预定量的GLP-1受体激动剂引起的体重减轻，在所述受试者中增加总体重减轻。
3.一种治疗或预防通过向有此需要的受试者施用GLP-1受体激动剂引起的进一步的肌肉质量减少的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者的GLP-1受体激动剂治疗方案添加有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂，
以治疗或预防在所述受试者中的进一步的瘦肌肉质量减少。
4.根据实施方式1至3中任一项所述的方法，其中相对于基线水平，所述共同施用在所述受试者中刺激肌肉质量保持或刺激肌肉质量增加。
5.根据实施方式1至4中任一项所述的方法，其中相对于紧接在施用前的基线水平，所述受试者在所述共同施用后表现出：
脂肪减少但瘦肌肉未减少；
瘦体重百分比增加；
瘦体重/脂肪质量比率增加；和/或
摄食葡萄糖水平降低或正常。
6.根据实施方式1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者是超重或肥胖的
7.根据实施方式1至6中任一项所述的方法，其中受试者患有与体重增加相关的疾病或病况。
8.根据实施方式7中任一项所述的方法，其中所述与体重增加相关的疾病或病况选自肥胖症、肥胖相关胆囊疾病、肥胖引起的睡眠呼吸暂停、糖尿病、食欲过盛、脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NASH)、血脂异常、代谢综合征、饱腹感不足、高胰岛素血症和夜间低血糖症。
9.根据实施方式1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有代谢障碍。
10.根据实施方式9所述的方法，其中所述受试者患有糖尿病性肥胖。
11.根据实施方式9或实施方式10所述的方法，其中所述受试者患有1型糖尿病、2型糖尿病或妊娠期糖尿病。
12.根据实施方式1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者患有高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停和心血管疾病中的一种或多种。
13.根据实施方式1至12中任一项所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂选自阿必鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、司美格鲁肽和替尔泊肽。
14.根据实施方式14所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。
15.根据实施方式1至12中任一项所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是双重作用GLP-1受体激动剂，以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂或胰高血糖素受体激动剂。
16.根据实施方式15所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是替尔泊肽。
17.根据实施方式1至12中任一项所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是三重作用GLP-1受体激动剂、GIP受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂。
18.根据实施方式17所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是瑞他鲁肽.
19.根据实施方式1至12中任一项所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂选自艾本那肽、阿必鲁肽、阿维西肽(avexitide)、cafraglutide、可妥度肽、danuglipron、达匹鲁肽、苏帕鲁肽、度拉糖肽、伊诺格鲁肽、efpeglenatide、efinopegdutide、efocipegtrutide、艾塞那肽、艾塞那肽生物改良药、艾塞那肽SR、froniglutide、利拉鲁肽、利拉鲁肽生物改良药、利司那肽、CT-868、efocipegtrutide、LY-3502970、maridebart、玛仕度肽、NLY-001、奥格列龙、pegapamodutide、培维肽、瑞他鲁肽(LY-3437943)、司美格鲁肽、司美格鲁肽注射剂、司韦度肽、vurolenatide、达格列净+司美格鲁肽、(卡格列肽+司美格鲁肽)、(LAI-287+司美格鲁肽)、(司美格鲁肽+GIP类似物)、4P-004、AMG-133、AP-026、AZD-9550、BGM-0504、BMS-686117、Zn/BMS-686117加合物、CT-388、CT-868、CT-996、DD-01、DR-10624、DR-10627、ECC-5004、E-2HSA、GL-0034、GLP-06、GMA-105、GMA-106、GMA-102、GSBR-1290、GXG-6、GZR-18、HEC-88473、HR-17031、HRS-7535、HRS-9531、HS-20004、HS-20094、HB-1085、HDM-1002、HL-08、HZ-010、JY-09、KN-056、LY-3493269、MBX-1416、MDR-001、MWN-101、NLY-001、NN-9490、NNC0519-0130、NN-6177、NN-9847、NN-9904、NN-6535(司美格鲁肽)、NN-9932(司美格鲁肽)、PF-06954522、PF-07081532、PF-06882961、PB-1023、PB-119、PB-718、RGT-075、SAL-015、SAL-0112、SCO-094、TERN-601、TTP-273、Uni-E4、VK-2735、YH-25724、XW-004、XW-014、YH-25724、YN-012、YN-015、ZT-002及其药学上可接受的盐。
20.根据实施方式1至12中任一项所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂选自(多格列艾汀+GLP-1)、(艾塞那肽+门冬胰岛素)、ACT-1003、Adogel Sema、AER-601、AGM-212、BEBT-808、BZ-043B、C-2816、DAJC-1、DD-02、DR-10625、DR-10628、DS-004、DS-005、DS-006、DS-012、E-6、efpeglenatide+HM-12470、艾塞那肽2、艾塞那肽LA、艾塞那肽SR、Extendin-Fc、G-49、GB-7001、编码GLP-1的基因、GLP-1肠促胰岛素三激动剂、GLP-1口服制剂、用于低血糖症的GLP-1R拮抗剂、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1+人胰岛素、GPCR靶向项目012、GPCR靶向项目013、GT-01123、HM-15275、HPG-5119、HSP-001、HSP-004、HSP-005、HSP012-C、水凝胶艾塞那肽、I2O-105S、I2O-110、KP-405、LA-EX、利拉鲁肽生物改良药、利拉鲁肽LA、MK-1462、MLX-7000、MWN-105、MWN-109、NLY-12、NPM-115、OGB-21502、OXM、P-11、PB-2301、PB-2309、RGT-028、RGT-274、RPC-8844、RT-104、SHX-022、SL-209、用于糖尿病的激动GLP-1R和CCKBR的合成肽、TB-013、TB-222023、TB-592、TE-8105、THDBH-111、UDS-003、VTCG-15、XL-110、XL-310、XW-003+XW-015、XW-003+XW-017、Y-002、YGX-1、ZT-003、ZT-006、ZT-007、DA-1726、HDM-1005、(德谷胰岛素+利拉鲁肽)、DB-081、GW-002、HZCX-012、ID-110521156、THDB-0211、THDBH-110、THDBH-120、THDBH-121、UBT-251、ATBB-22、BEM-012、CIN-209、CIN-210、DD-03、艾塞那肽+ND-017、艾塞那肽+合成肽2、胰高血糖素、胰岛素-GLP1、MD-02、OGB-21501、P-01、PAT-201、PF-1807、PT-3及其药学上可接受的盐。
21.根据实施方式1至20中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂选自BAL-1480、BMS-986224、ANPA-0073、爱帕琳肽-13、[Pyr1]爱帕琳肽-13、E339-3D6、(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺、(S)-N-(1-(环丁基氨基)-1-氧代-5-(哌啶-1-基)戊-3-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺及其药学上可接受的盐。
22.根据实施方式1至20中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂具有式(I)或(II)：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一的立体异构体或其混合物，
其中：
R1是未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或者是被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-(C＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团，其中所述-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团的杂环基基团是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H和C1-C4烷基，或者在式II化合物中不存在；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R1a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团和式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的杂环基具有其中1、2或3个是选自N、O和S的杂原子的5至7个环成员，且未被取代或被1、2或3个R3h取代基取代；
R1a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和氧代；
Q是单环或双环C6-C10芳基基团、具有含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂芳基基团、C3-C8环烷基基团或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基基团，其中所述C6-C10芳基基团、所述杂芳基基团、所述环烷基基团和所述杂环基未被取代或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基和杂芳基，且所述Q杂环基基团可以被1个氧代RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基基团、具有含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂芳基基团和具有含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂环基基团，其中所述C6-C10芳基基团、所述杂芳基基团或所述杂环基基团未被取代或被1、2或3个R4a取代基取代；
R4a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，且所述杂环基R4基团可以进一步被1个氧代取代基取代；且
进一步地，其中：
如果R4是未取代的或取代的苯环和R3是式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团，则以下至少一项为真：
a)R4被至少一个-O-(C1-C6烷基)基团取代；
b)Q不是噁二唑；
c)R3b不是-H；
d)R3c不是-H；
e)R1不是2-吡啶基；或
f)R4被两个或更多个-O-(C1-C6烷基)基团取代。
23.根据实施方式1至22中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是具有结构
的化合物或其药学上可接受的盐。
24.根据实施方式23所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺。
25.根据实施方式23所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺的药学上可接受的盐。
26.根据实施方式1至20中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂具有式(XXI)：
或其药学上可接受的盐，其中
R1由下式表示：
其中
是单环芳基或杂芳基；
每个A独立地是氟取代的C1-C3烷氧基或氟取代的C1-C3烷基；
n是1、2、3、4或5；
R2是C3-8烷基、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C3-8环烷基、杂芳基或取代的芳基；
R4是金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰胺基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基四唑-5-酮、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、(CH2)xNR7R8、(CH2)xOR7、(CH2)xNR9COR7、(CH2)xNR9SO2R7、(CH2)xNR9CO2R7、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHSO2R7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、CONR7R8、CONR7(CH2)xCO2R8、CONR7CHR8CO2R9、CO2R9、NHCO2R7或(CH2)xSO2NR7R8；
R5和R6各自独立地是金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰胺基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基四唑-5-酮、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、(CH2)xNR7R8、(CH2)xOR7、(CH2)xNR9COR7、(CH2)xNR9SO2R7、(CH2)xNR9CO2R7、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHSO2R7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、CONR7R8、CONR7(CH2)xCO2R8、CONR7CHR8CO2R9、CO2R9、NHCO2R7或(CH2)xSO2NR7R8；或者
R4和R5一起形成可以被一个或多个杂原子取代的4-8元环；或者
R4和R5一起形成具有一个或多个羰基的5-8元含氮环；
其中所述R4基团被一个或多个氟原子取代；
R6是H；
R7和R8各自独立地是H、C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰胺基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基四唑-5-酮、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C1-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、(CH2)xCONHR9、(CH2)xCOR9、(CH2)xCO2R9或杂芳基；或者
R7和R8一起形成可以含有一个或多个杂原子的3-9元环，其中所述环被至少两个氟原子取代；或者
R7和R8一起形成具有一个或多个羰基的5-8元含氮环；
R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；
每个x独立地是0-8；和
每个y独立地是1-8。
27.根据实施方式26所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是具有结构
的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据实施方式1至20中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是式(XV)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自由以下组成的组：-CH2OH、-OCH3、-OCF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2和环丙基；
R2独立地选自由以下组成的组：被0-3个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C1-6环烷基和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3独立地选自由以下组成的组：
(1)被0-3个Re取代的-CH2C(＝O)OC1-4烷基，
(2)-CH2NRaRa，
(3)-CH2C(＝O)NRaRa，
(4)被0-3个Re取代的-CH2NHC(＝O)C1-4烷基，
(5)被0-3个Re取代的-CH2NRaC(＝O)(CH2)0-2OC1-4烷基，
(6)-CH2-R5，
(7)-CH2-OR5，
(8)-CH2NRaC(＝O)(CH2)0-2R5，和
(9)-CH2C(＝O)NRa(CH2)0-2R5；
R5独立地选自由以下组成的组：芳基、C3-6环烷基和杂环，其各自被0-3个R6取代；
R6独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、-ORb、＝O、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)NRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-S(O)2NH2、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自由以下组成的组：H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与其二者连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自由以下组成的组：H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基(任选地被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
29.根据实施方式28所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是具有以下结构之一的化合物：
或其药学上可接受的盐。
30.根据实施方式1至29中任一项所述的方法，其中所述方法还包括共同施用另外的治疗剂。
31.根据实施方式30所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自甘精胰岛素、德谷胰岛素、卡格列肽、纳曲酮-安非他酮、苯丁胺-托吡酯、苄非他明、安非拉酮、苯甲曲秦、苯丁胺、奥利司他和赛美拉肽。
32.根据实施方式1至31中任一项所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是口服、静脉内、皮下、鼻内或肌内施用的。
33.根据实施方式32所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是口服施用的。
34.根据实施方式32或实施方式33所述的方法，其中有效剂量的所述GLP-1受体激动剂是每日施用的。
35.根据实施方式1至34中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是口服、静脉内、皮下、鼻内或肌内施用的。
36.根据实施方式35所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是口服施用的。
37.根据实施方式35或实施方式36所述的方法，其中有效剂量的所述爱帕琳肽受体激动剂是每日施用的。
38.根据实施方式1至33中任一项所述的方法，其进一步包括在给药后评估瘦肌肉质量。
39.一种用于作为低热量饮食和增加的身体活动的辅助手段以用于对具有初始身体质量指数(BMI)的受试者的长期体重管理的诱导体重减轻的方法，所述方法包括
向有此需要的受试者共同施用：
有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂；和
有效剂量的减少卡路里摄入的药物，
其中所述受试者(例如，成人)是超重或肥胖。
40.根据实施方式39所述的方法，其中所述受试者患有代谢障碍。
41.根据实施方式40所述的方法，其中所述受试者患有糖尿病性肥胖。
42.根据实施方式40或实施方式41所述的方法，其中所述受试者患有1型糖尿病、2型糖尿病或妊娠期糖尿病。
43.根据实施方式39至42中任一项所述的方法，其中所述受试者患有以下一种或多种：高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停和心血管疾病。
44.根据实施方式39至42中任一项所述的方法，其中减少卡路里摄入的所述药物是食欲抑制剂。
45.根据实施方式39至44中任一项所述的方法，其中减少卡路里摄入的所述药物选自纳曲酮-安非他、苯丁胺-托吡酯、苄非他明、安非拉酮、苯甲曲秦、苯丁胺、奥利司他、赛美拉肽及其药学上可接受的盐。
46.根据实施方式39至44中任一项所述的方法，其中减少卡路里摄入的所述药物是GLP-1受体激动剂。
47.根据实施方式46所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂选自阿必鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、司美格鲁肽和替尔泊肽。
48.根据实施方式46所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂选自艾本那肽、阿必鲁肽、阿维西肽(avexitide)、cafraglutide、可妥度肽、danuglipron、达匹鲁肽、苏帕鲁肽、度拉糖肽、伊诺格鲁肽、efpeglenatide、efinopegdutide、efocipegtrutide、艾塞那肽、艾塞那肽生物改良药、艾塞那肽SR、froniglutide、利拉鲁肽、利拉鲁肽生物改良药、利司那肽、CT-868、efocipegtrutide、LY-3502970、maridebart、玛仕度肽、NLY-001、奥格列龙、pegapamodutide、培维肽、瑞他鲁肽(LY-3437943)、司美格鲁肽、司美格鲁肽注射剂、司韦度肽、vurolenatide、达格列净+司美格鲁肽、(卡格列肽+司美格鲁肽)、(LAI-287+司美格鲁肽)、(司美格鲁肽+GIP类似物)、4P-004、AMG-133、AP-026、AZD-9550、BGM-0504、BMS-686117、Zn/BMS-686117加合物、CT-388、CT-868、CT-996、DD-01、DR-10624、DR-10627、ECC-5004、E-2HSA、GL-0034、GLP-06、GMA-105、GMA-106、GMA-102、GSBR-1290、GXG-6、GZR-18、HEC-88473、HR-17031、HRS-7535、HRS-9531、HS-20004、HS-20094、HB-1085、HDM-1002、HL-08、HZ-010、JY-09、KN-056、LY-3493269、MBX-1416、MDR-001、MWN-101、NLY-001、NN-9490、NNC0519-0130、NN-6177、NN-9847、NN-9904、NN-6535(司美格鲁肽)、NN-9932(司美格鲁肽)、PF-06954522、PF-07081532、PF-06882961、PB-1023、PB-119、PB-718、RGT-075、SAL-015、SAL-0112、SCO-094、TERN-601、TTP-273、Uni-E4、VK-2735、YH-25724、XW-004、XW-014、YH-25724、YN-012、YN-015、ZT-002及其药学上可接受的盐。
49.根据实施方式46所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂选自(多格列艾汀+GLP-1)、(艾塞那肽+门冬胰岛素)、ACT-1003、Adogel Sema、AER-601、AGM-212、BEBT-808、BZ-043B、C-2816、DAJC-1、DD-02、DR-10625、DR-10628、DS-004、DS-005、DS-006、DS-012、E-6、efpeglenatide+HM-12470、艾塞那肽2、艾塞那肽LA、艾塞那肽SR、Extendin-Fc、G-49、GB-7001、编码GLP-1的基因、GLP-1肠促胰岛素三激动剂、GLP-1口服制剂、用于低血糖症的GLP-1R拮抗剂、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1+人胰岛素、GPCR靶向项目012、GPCR靶向项目013、GT-01123、HM-15275、HPG-5119、HSP-001、HSP-004、HSP-005、HSP012-C、水凝胶艾塞那肽、I2O-105S、I2O-110、KP-405、LA-EX、利拉鲁肽生物改良药、利拉鲁肽LA、MK-1462、MLX-7000、MWN-105、MWN-109、NLY-12、NPM-115、OGB-21502、OXM、P-11、PB-2301、PB-2309、RGT-028、RGT-274、RPC-8844、RT-104、SHX-022、SL-209、用于糖尿病的激动GLP-1R和CCKBR的合成肽、TB-013、TB-222023、TB-592、TE-8105、THDBH-111、UDS-003、VTCG-15、XL-110、XL-310、XW-003+XW-015、XW-003+XW-017、Y-002、YGX-1、ZT-003、ZT-006、ZT-007、DA-1726、HDM-1005、(德谷胰岛素+利拉鲁肽)、DB-081、GW-002、HZCX-012、ID-110521156、THDB-0211、THDBH-110、THDBH-120、THDBH-121、UBT-251、ATBB-22、BEM-012、CIN-209、CIN-210、DD-03、艾塞那肽+ND-017、艾塞那肽+合成肽2、胰高血糖素、胰岛素-GLP1、MD-02、OGB-21501、P-01、PAT-201、PF-1807、PT-3及其药学上可接受的盐。
50.根据实施方式39至49中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂选自BAL-1480、BMS-986224、ANPA-0073、爱帕琳肽-13、[Pyr1]爱帕琳肽-13、E339-3D6、(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺、(S)-N-(1-(环丁基氨基)-1-氧代-5-(哌啶-1-基)戊-3-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺及其药学上可接受的盐。
51.根据实施方式39至49中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是具有结构
的化合物或其药学上可接受的盐。
52.根据实施方式39至49中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是具有结构
的化合物或其药学上可接受的盐。
53.根据实施方式39至49中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是具有以下结构之一的化合物：
或其药学上可接受的盐。
以下一系列编号的实施方式也包括在本公开中。
1.一种在受试者中治疗与体重增加相关的疾病或病况的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者共同施用：
有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂；和
有效剂量的胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)或其类似物。
2.根据实施方式1所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是式(I)或(II)：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一个的立体异构体或其混合物，
其中：
R1是未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或者是被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-(C＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团，其中所述-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团的杂环基基团是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H和C1-C4烷基，或者在式II化合物中不存在；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R1a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团和式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的杂环基具有其中1、2或3个是选自N、O和S的杂原子的5至7个环成员，且未被取代或被1、2或3个R3h取代基取代；
R1a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和氧代；
Q是单环或双环C6-C10芳基基团、具有含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂芳基基团、C3-C8环烷基基团或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基基团，其中所述C6-C10芳基基团、所述杂芳基基团、所述环烷基基团和所述杂环基未被取代或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基和杂芳基，且所述Q杂环基基团可以被1个氧代RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基基团、具有含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂芳基基团和具有含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂环基基团，其中所述C6-C10芳基基团、所述杂芳基基团或所述杂环基基团未被取代或被1、2或3个R4a取代基取代；
R4a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，且所述杂环基R4基团可以进一步被1个氧代取代基取代；且
进一步地，其中：
如果R4是未取代的或取代的苯环和R3是式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团，则以下至少一项为真：
a)R4被至少一个-O-(C1-C6烷基)基团取代；
b)Q不是噁二唑；
c)R3b不是-H；
d)R3c不是-H；
e)R1不是2-吡啶基；或
f)R4被两个或更多个-O-(C1-C6烷基)基团取代。
3.根据实施方式1至2中任一项所述的方法，其中所述病况或病症是肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖引起的睡眠呼吸暂停、糖尿病、食欲过盛、脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NASH)、血脂异常、代谢综合征、饱腹感不足、高胰岛素血症或夜间低血糖症。
4.根据实施方式3所述的方法，其中所述糖尿病是1型糖尿病、2型糖尿病或妊娠期糖尿病。
5.根据实施方式4所述的方法，其中治疗后(例如，治疗20天或更短时间内，如12天或更短时间或6天或更短时间)所述受试者显示出降低的摄食葡萄糖水平。
6.根据实施方式1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者是人且其年龄为至少40岁。
7.根据实施方式6所述的方法，其中所述受试者是至少50岁。
8.根据实施方式7所述的方法，其中所述受试者是至少60岁。
9.根据实施方式8所述的方法，其中所述受试者是至少65岁。
10.根据实施方式9所述的方法，其中所述受试者是至少70岁或至少75岁。
11.根据实施方式10所述的方法，其中所述受试者是至少80岁。
12.根据实施方式1至11中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有或处于患有低肌肉强度或低肌肉力量的风险中。
13.根据实施方式1至12中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有或处于患有选自以下的肌肉病况的风险中：肌肉减少症、虚弱、肌无力、髋骨折风险降低、ICU相关的肌无力、肌肉萎缩、膈肌机能丧失、膈肌萎缩、固定相关的肌无力、不活动性相关的肌无力、从肌肉损伤恢复和肌肉萎缩。
14.根据实施方式1至13中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有、或处于、或处于患有低下肢肌肉质量的风险中。
15.根据实施方式1至14中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有或处于患有低上肢肌肉质量的风险中。
16.根据实施方式1至15中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有或处于患有低肌肉体积的风险中。
17.根据实施方式16所述的方法，其中所述肌肉体积是骨骼肌体积。
18.根据实施方式16所述的方法，其中所述肌肉是胫骨前肌、胫骨后肌、腓肠肌、缝匠肌、股中间肌、股外侧肌、股内侧肌、比目鱼肌或趾伸长肌。
19.根据实施方式1至18中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是口服、静脉内、皮下、鼻内或肌内施用。
20.根据实施方式1至19中任一项所述的方法，其中所述有效剂量的所述爱帕琳肽受体激动剂是每日施用。
21.根据实施方式1至20中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是以多个等分或非等分的子剂量施用。
22.根据实施方式1至21中任一项所述的方法，其中所述有效剂量的所述爱帕琳肽受体激动剂是以不同给药间隔施用。
23.根据实施方式1至22中任一项所述的方法，其中所述有效剂量的所述爱帕琳肽受体激动剂是200mg。
24.根据实施方式1至23中任一项所述的方法，其中所述GLP-1RA或其类似物选自：度拉糖肽、艾塞那肽、司美格鲁肽、利拉鲁肽、利司那肽、替尔泊肽、艾本那肽[INN]、可妥度肽、CT-868、PF 06882961、efocipegtrutide、LY-3502970、NLY-001、pegapamodutide、培维肽、PF-07081532、瑞他鲁肽、RGT-075、TTP-273、vurolenatide、GZR-18、玛仕度肽、PB-119、AMG-133、达匹鲁肽、DD-01、DR-10627、ECC-5004、艾塞那肽生物改良药、GL-0034、GMA-105、HEC-88473、LY-3493269、NN-6177、NN-9847、NNC0519-0130、PB-1023、SCO-094、VK-2735、YH-25724、YN-012和YN-015。
25.根据实施方式1至24中任一项所述的方法，其中所述GLP-1RA或其类似物是口服、静脉内、鼻内或肌内施用。
26.根据实施方式1至25中任一项所述的方法，其中所述有效剂量的所述GLP-1RA或其类似物是每日施用。
27.根据实施方式1至26中任一项所述的方法，其中所述GLP-1RA或其类似物是以多个等分或非等分的子剂量施用。
28.根据实施方式1至27中任一项所述的方法，其中所述GLP-1RA或其类似物以不同给药间隔施用。
29.根据实施方式1至28中任一项所述的方法，其进一步包括在所述给药后评估肌肉质量。
30.根据实施方式29所述的方法，其中在给药后至少一天评估所述肌肉质量。
31.根据实施方式30所述的方法，其中在给药后至少一周评估所述肌肉质量。
32.根据实施方式30所述的方法，其中在给药后至少一个月评估所述肌肉质量。
33.根据实施方式1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者具有爱帕琳肽的低循环水平。
34.根据实施方式1-33中任一项所述的方法，其中所述受试者已进行手术。
35.根据实施方式1-34中任一项所述的方法，其中所述受试者已进行减重手术。
36.根据实施方式1-35中任一项所述的方法，其进一步包括共同施用有效剂量的其他治疗剂。
37.根据实施方式36所述的方法，其中其他治疗剂是肠促胰岛素受体激动剂。
38.根据实施方式36所述的方法，其中所述其他治疗剂选自：卡格列肽[INN]、甘精胰岛素和德谷胰岛素。
39.一种在有此需要的受试者中诱导体重减轻的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者共同施用：
有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂；和
有效剂量的胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂或其类似物。
40.根据实施方式39所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是式(I)或(II)：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一个的立体异构体或其混合物，
其中：
R1是未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或者是被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-(C＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团，其中所述-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团的杂环基基团是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H和C1-C4烷基，或者在式II化合物中不存在；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R1a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团和式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的杂环基具有其中1、2或3个是选自N、O和S的杂原子的5至7个环成员，且未被取代或被1、2或3个R3h取代基取代；
R1a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和氧代；
Q是单环或双环C6-C10芳基基团、具有含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂芳基基团、C3-C8环烷基基团或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基基团，其中所述C6-C10芳基基团、所述杂芳基基团、所述环烷基基团和所述杂环基未被取代或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基和杂芳基，且所述Q杂环基基团可以被1个氧代RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基基团、具有含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂芳基基团和具有含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂环基基团，其中所述C6-C10芳基基团、所述杂芳基基团或所述杂环基基团未被取代或被1、2或3个R4a取代基取代；
R4a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，且所述杂环基R4基团可以进一步被1个氧代取代基取代；且
进一步地，其中：
如果R4是未取代的或取代的苯环和R3是式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团，则以下至少一项为真：
a)R4被至少一个-O-(C1-C6烷基)基团取代；
b)Q不是噁二唑；
c)R3b不是-H；
d)R3c不是-H；
e)R1不是2-吡啶基；或
f)R4被两个或更多个-O-(C1-C6烷基)基团取代。
41.根据实施方式39-40中任一项所述的方法，其中所述受试者是至少60岁。
42.根据实施方式41所述的方法，其中所述受试者是至少65岁。
43.根据实施方式42所述的方法，其中所述受试者是至少70岁。
44.根据实施方式43所述的方法，其中所述受试者是至少75岁。
45.根据实施方式44所述的方法，其中所述受试者是至少80岁。
46.根据实施方式39至45中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有或已鉴定为患有低肌肉强度。
47.根据实施方式39至46中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有或已鉴定为患有低肌肉力量。.
48.根据实施方式39至47中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有或已鉴定为患有低下肢肌肉质量。
49.根据实施方式39至48中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有或已鉴定为患有低上肢肌肉质量。
50.根据实施方式39至49中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有或已鉴定为患有低肌肉体积。
51.根据实施方式50所述的方法，其中所述肌肉体积是骨骼肌体积。
52.根据实施方式51所述的方法，其中所述肌肉是胫骨前肌、胫骨后肌、腓肠肌、缝匠肌、股中间肌、股外侧肌、股内侧肌、比目鱼肌或趾伸长肌。
53.根据实施方式51至52中任一项所述的方法，其中所述肌肉是骨骼肌。
54.根据实施方式39至53中任一项所述的方法，其中所述人受试者具有低循环爱帕琳肽水平。
55.根据实施方式39至54中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是口服、静脉内、鼻内或肌内施用。
56.根据实施方式39至55中任一项所述的方法，其中所述剂量是每日施用。
57.根据实施方式39至56中任一项所述的方法，其中所述剂量是以多个等分或非等分的子剂量施用。
58.根据实施方式39至58中任一项所述的方法，其中所述剂量是静脉内施用。
59.根据实施方式39至58中任一项所述的方法，其中所述GLP-1RA或其类似物选自：度拉糖肽、艾塞那肽、司美格鲁肽、利拉鲁肽、利拉鲁肽、利司那肽、替尔泊肽、司美格鲁肽、艾本那肽[INN]、可妥度肽、CT-868、PF06882961、efocipegtrutide、LY-3502970、NLY-001、pegapamodutide、培维肽、PF-07081532、瑞他鲁肽、RGT-075、TTP-273、vurolenatide、GZR-18、玛仕度肽、PB-119、AMG-133、达匹鲁肽、DD-01、DR-10627、ECC-5004、艾塞那肽生物改良药、GL-0034、GMA-105、HEC-88473、LY-3493269、NN-6177、NN-9847、NNC0519-0130、PB-1023、SCO-094、VK-2735、YH-25724、YN-012和YN-015，优选地其中所述GLP-1RA或其类似物是司美格鲁肽、利拉鲁肽或替尔泊肽。
60.根据实施方式39至59中任一项所述的方法，其中所述GLP-1RA是口服、皮下、静脉内、鼻内或肌内施用。
61.根据实施方式39至60中任一项所述的方法，其中所述剂量是每日施用。
62.根据实施方式39至61中任一项所述的方法，其中所述剂量是以多个等分或非等分的子剂量施用。
63.根据实施方式39至62中任一项所述的方法，其中所述剂量是以不同给药间隔施用。
64.根据实施方式39至63中任一项所述的方法，其中R1是未取代的吡啶基或被1或2个R1a取代基取代的吡啶基。
65.根据实施方式39至64中任一项所述的方法，其中R1a在每种情况中独立地选自—CH3、—CH2CH3、—F、—Cl、—Br、—CN、—CF3、—CH＝CH2、—C(＝O)NH2、—C(＝O)NH(CH3)、—C(＝O)N(CH3)2、—C(＝O)NH(CH2CH3)、—OH、—OCH3、—OCHF2、—OCH2CH3、—OCH2CF3、—OCH2CH2OH、—OCH2C(CH3)2OH、—OCH2C(CF3)2OH、—OCH2CH2OCH3、—NH2、—NHCH3、—N(CH3)2、苯基和下式的基团
其中符号当画在键上时，表示与分子其余部分的连接点。
66.根据实施方式38至62中任一项所述的方法，其中R1选自
其中符号当画在键上时，表示与分子其余部分的连接点。
67.根据实施方式39至66中任一项所述的方法，其中R2是—H。
68.根据实施方式39至67中任一项所述的方法，其中R4是苯基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吲哚基、萘基或吡啶基，其中的任一个是未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代。
69.根据实施方式68所述的方法，其中R4是被1或2个R4a取代基取代的苯基。
70.根据实施方式69所述的方法，其中1或2个R4a取代基是—O—(C1-C2烷基)基团。
71.根据实施方式39至70中任一项所述的方法，其中R4a在每种情况中独立地选自—CH3、—F、—Cl、—Br、—CN、—CF3、—OCH3、—OCHF2、—OCH2CH3、—C(＝O)OCH3、—C(＝O)CH3或—N(CH3)2。
72.根据实施方式39至71中任一项所述的方法，其中R3选自式—(CR3bR3c)-Q的基团、式—NH—(CR3bR3c)-Q的基团、式—(CR3bR3c)—C(＝O)-Q的基团、式—(CR3dR3e)—(CR3fR3g)-Q的基团、式—(CR3b＝CR3c)-Q或式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员和未取代或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个是选自N、O和S的杂原子。
73.根据实施方式39至72中任一项所述的方法，其中Q选自嘧啶基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、苯基、四氢嘧啶酮基、环丙基、环丁基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基吡唑基或氧杂环丁基，其中的任一个可以是未取代的或被1、2或3个RQ取代基取代。
74.根据实施方式39至70中任一项所述的方法，其中Q式具有含有1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6个环成员的单环杂芳基，并且Q是未取代的或被1或2个RQ取代基取代。
75.根据实施方式39至74中任一项所述的方法，其中R3是式—(CR3dR3e)—(CR3fR3g)-Q的基团。
76.根据实施方式39至75中任一项所述的方法，其中R3具有下式
其中符号当画在键上时，表示与分子其余部分的连接点。
77.根据实施方式1至76中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述中的任一个的立体异构体或其混合物。
78.根据实施方式77所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
79.根据实施方式39至78中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括共同施用其他治疗剂。
80.根据实施方式79所述的方法，其中其他治疗剂是肠促胰岛素受体激动剂。
81.根据实施方式79所述的方法，其中所述其他治疗剂选自：甘精胰岛素、德谷胰岛素和卡格列肽[INN]。
82.根据实施方式1至81中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是BGE-105或其药学上可接受的盐和所述胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)或其类似物是司美格鲁肽或其药学上可接受的盐。
83.根据实施方式1至81中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是BGE-105或其药学上可接受的盐和所述胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)或其类似物是利拉鲁肽或其药学上可接受的盐。
84.根据实施方式1至81中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是BGE-105或其药学上可接受的盐和所述胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)或其类似物是替尔泊肽或其药学上可接受的盐。
5.13.定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本披露所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
术语“个体”、“宿主”和“受试者”可互换使用并且是指待治疗的动物，包括但不限于人类和非人灵长类动物、啮齿类动物包括大鼠和小鼠、牛、马、绵羊、猫和犬。“哺乳动物”意指任何哺乳动物物种的一个或多个成员。非人动物模型(即哺乳动物、非人灵长类动物、鼠、兔等)可以用于实验研究。术语“患者”是指人受试者。
术语“调节剂”是指调节靶点的水平或靶点的活性或功能的化合物或组合物，该靶点可以是但不限于是爱帕琳肽受体。在一些实施方式中，调节剂化合物可以激动或激活靶点(如爱帕琳肽受体)。靶点的激动剂或激活剂可以增加与靶点相关的活性或信号转导的水平。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”及其语法变体以临床领域所理解的最广泛意义使用。因此，这些术语不需要治愈或完全缓解疾病，并且这些术语涵盖获得任何临床所需的药理学和/或生理学作用，包括与“正常”非病理性老化相关的生理学量度的改善。除非另有说明，否则“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”不涵盖预防。
短语“治疗有效量”是指当施用于哺乳动物或其他受试者用于治疗疾病、病况或病症时，足以实现对该疾病、病况或病症的治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据化合物、疾病及其严重程度以及要治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
范围：贯穿本公开内容，本发明的各个方面以范围形式呈现。范围包括列举的端点。应理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应被解释为对本发明的范围的僵硬限制。因此，应该认为对范围的描述具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，应该认为对如1至6的范围的描述具体公开了子范围(如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等)以及该范围内的单个数字(例如，1、2、3、4、5、5.3和6)。无论范围的宽度如何，这都适用。
除非上下文中明确说明或显而易见，否则如本文所用，术语“或”应理解为包括性的。
除非上下文中明确说明或显而易见，否则如本文所用，术语“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该(the)”应理解为单数或复数。即，在本文中使用冠词“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”以指该冠词的一个/一种或多于一个/一种(即，至少一个/一种)语法宾语。举例来说，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。
除非上下文中明确说明或另外显而易见，如本文所用，术语“约”被理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准差范围内，并且旨在涵盖与所述值±20％或±10％、更优选±5％、甚至更优选±1％和仍更优选±0.1％的变化。除非上下文中另有说明或理解，否则在关于组合物中组分或材料的量提供百分比的情况下，该百分比应理解为基于重量的百分比。
应理解，步骤的顺序或执行某些动作的顺序是不重要的，只要本公开内容保持可操作即可。此外，两个或更多个步骤或动作可以同时进行。
术语“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的稀释剂”、“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的辅助剂”可互换使用并且是指可用于制备通常安全无毒且在生物学上或其他方面皆非不期望的药物组合物的赋形剂、稀释剂、载体或辅助剂，并且包括兽医用途以及人医药用途可接受的赋形剂、稀释剂、载体和辅助剂。短语“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂、稀释剂、载体和/或辅助剂。
“烷基”是指由母体烷烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和支链或直链单价烃基团。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基(如丙-1-基和丙-2-基)、丁基(如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1基、2-甲基-丙-2-基、叔丁基等)。在某些实施方式中，烷基包含1至20个碳原子。在一些实施方式中，烷基包括1至10个碳原子或1至6个碳原子，而在其他实施方式中，烷基包括1至4个碳原子。在仍其他实施方式中，烷基包括1或2个碳原子。支链烷基包括至少3个碳原子，并且通常包括3至7个，或在一些实施方式中，包括3至6个碳原子。具有1至6个碳原子的烷基可以称为(C1-C6)烷基，并且具有1至4个碳原子的烷基可以称为(C1-C4)烷基。这种命名法也可以用于具有不同碳原子数的烷基。当烷基是进一步取代的取代基时，也可以使用术语“烷基”，在这种情况下，烷基取代基的第二氢原子和C原子之间的键被与另一个原子(诸如但不限于卤素或O、N或S原子)连接的键替换。例如，基团-O-(C1-C6烷基)-OH将被识别为如下基团，其中-O原子与C1-C6烷基键合，并且与C1-C6烷基的C原子键合的H原子之一被与-OH基团的O原子连接的键替换。作为另一个例子，基团-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)将被识别为如下基团，其中-O原子与第一C1-C6烷基键合，并且与第一C1-C6烷基的C原子键合的H原子之一被与第二C1-C6烷基键合的第二O原子连接的键替换。
“烯基”是指具有由从母体烯烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的至少一个碳-碳双键的不饱和支链或直链烃基团。该基团可以呈围绕一个或多个双键的Z或E形式(顺式或反式)。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)和丙-2-烯-2-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基和丁-1,3-二烯-2-基；等。在某些实施方式中，烯基具有2至20个碳原子，并且在其他实施方式中，具有2至6个碳原子。具有2至6个碳原子的烯基可以称为(C2-C6)烯基。
“炔基”是指具有由从母体炔烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的至少一个碳-碳三键的不饱和支链或直链烃基团。典型的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。在某些实施方式中，炔基具有2至20个碳原子，并且在其他实施“中，具有2至6个碳原子。具有2至6个碳原子的炔基可以称为-(C2-C6)炔基。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R表示如本文所定义的烷基。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己基氧基等。典型的烷氧基在R基团中包括1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。包括1至6个碳原子的烷氧基可以命名为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6烷基)基团。在一些实施方式中，烷氧基可以包括1至4个碳原子，并且可以命名为-O-(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4烷基)基团。
“芳基”是指由从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的单价芳族烃基团。芳基涵盖单环碳环芳环，例如苯。芳基还涵盖双环碳环芳环系统，其中每个环都是芳族的，例如萘。因此，芳基可以包括其中每个环都是碳环芳环的稠环系统。在某些实施方式中，芳基包括6至10个碳原子。此类基团可以称为C6-C10芳基。然而，芳基不以任何方式涵盖如下文单独定义的杂芳基或与其重叠。因此，如果一个或多个碳环芳环与包括至少一个杂原子的芳环稠合，则所得环系统是如本文所定义的杂芳基，而不是芳基。
“羰基”是指基团-C(O)或-C(＝O)基团。
“羧基”是指基团-C(O)OH。
“氰基”是指基团-CN。
“环烷基”是指由从母体环烷烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和环烷基。典型的环烷基包括但不限于由环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等衍生的基团。环烷基可以由环中碳原子的数目描述。例如，具有3至7个环成员的环烷基可以称为(C3-C7)环烷基，并且具有4至7个环成员的环烷基可以称为(C4-C7)环烷基。在某些实施例中，环烷基可以是(C3-C10)环烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)环烷基或(C4-C7)环烷基，并且这些可以使用替代语言称为C3-C10环烷基、C3-C8环烷基、C3-C7环烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基。
“杂环基”是指包括至少一个饱和或不饱和但非芳族环的环基团。杂环基包括至少一个杂原子作为环成员。典型的杂原子包括O、S和N并且独立地被选择。杂环基包括单环系统和双环系统。双环杂环基包括具有至少一个杂原子环成员的至少一个非芳环，该至少一个非芳环可以与环烷基环稠合或可以与芳环稠合，其中该芳环可以是碳环或可以包括一个或多个杂原子。双环杂环基的附接点可以在包括至少一个杂原子的非芳环上或在杂环基的另一个环上。例如，由从下面所示的9元杂环化合物中的一个除去氢原子而衍生的杂环基可以在5元环或6元环上附接分子的其余部分。
在一些实施方式中，杂环基包括5至10个环成员，其中1、2、3或4个或者1、2或3个是独立地选自O、S或N的杂原子。在其他实施方式中，杂环基包括3至7个环成员，其中1、2或3个杂原子独立地选自O、S或N。在此类3-7元杂环基中，当环只包括3个成员时，环原子中只有1个是杂原子，并且当环包括4个成员时，其包括1或2个杂原子。在一些实施方式中，杂环基包括3或4个环成员，其中1个是选自O、S或N的杂原子。在其他实施方式中，杂环基包括5至7个环成员，其中1、2或3个是独立地选自O、S或N的杂原子。典型的杂环基包括但不限于由以下衍生的基团：环氧化物、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、六氢嘧啶、1,4,5,6-四氢嘧啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并咪唑酮、吡啶酮等。经取代的杂环基还包括用一个或多个氧代(＝O)或氧化物(-O-)取代基取代的环系统，这些取代基如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基、吡啶酮基、苯并咪唑酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、吲哚-酮基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮基、7H-嘌呤-8(9H)-酮基、咪唑烷-2-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、1,1-二氧代-1-硫代吗啉基等。
“卤基”、“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。
“卤代烷基”是指其中至少一个氢被卤素替换的烷基。因此，术语“卤代烷基”包括单卤代烷基(被一个卤素原子取代的烷基)和多卤代烷基(被两个或更多个卤素原子取代的烷基)。代表性“卤代烷基”基团包括二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基等。除非另有说明，否则术语“全卤代烷基”意指其中每个氢原子被卤素原子替换的烷基。例如，术语“全卤代烷基”包括但不限于三氟甲基、五氯乙基、1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
“杂芳基”是指由从母体杂芳环系统的单个原子除去一个氢原子而衍生的单价杂芳族基团。杂芳基通常包括5至14元、但更通常包括5至10元芳族单环、双环和三环，其含有一个或多个(例如，1、2、3或4个，或在某些实施方式中，1、2或3个)选自O、S或N的杂原子，其余环原子是碳。在单环杂芳基中，单环是芳族的并且包括至少一个杂原子。在一些实施方式中，单环杂芳基可以包括5或6个环成员，并且可以包括1、2、3或4个杂原子，1、2或3个杂原子，1或2个杂原子，或1个杂原子，其中该一个或多个杂原子独立地选自O、S或N。在双环芳环中，两个环都是芳族的。在双环杂芳基中，这些环中的至少一个必须包括杂原子，但没有必要两个环都包括杂原子，尽管允许这样做。例如，术语“杂芳基”包括与碳环芳环稠合或与另一个杂芳环稠合的5至7元杂芳环。在三环芳环中，所有三个环都是芳族的，并且这些环中的至少一个包括至少一个杂原子。对于其中仅一个环含有一个或多个杂原子的稠合双环和三环杂芳基环系统，附接点可以位于包括至少一个杂原子的环上或位于碳环上。当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方式中，杂芳基中的S和O原子的总数不超过2。在某些实施例中，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。杂芳基不涵盖如上所定义的芳基或不与其重叠。杂芳基的实例包括但不限于由以下衍生的基团：吖啶、咔唑、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异喹啉、异噻唑、2H-苯并[d][1,2,3]三唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶(perimidine)、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑等。在某些实施方式中，杂芳基可以是5至20元之间的杂芳基，例如，5至14元或5至10元杂芳基。在某些实施方式中，杂芳基可以是由以下衍生的那些：噻吩、吡咯、苯并噻吩、2H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、苯并咪唑、噁唑、四唑和吡嗪。
如本文所述，本文涉及本发明化合物、组合物和方法的各种实施方式。所描述的各种实施方式意欲提供各种说明性实例，并且不应被解释为替代种类的描述。相反，应注意，本文提供的各种实施方式的描述可以具有重叠的范围。本文所讨论的实施方式仅仅是说明性的并且不意欲限制本技术的范围。
6.实施例
下文是具体实施方式的实例以实施本发明。这些实例仅出于说明性目的提供，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。已尽量确保关于所用数字(例如，量、温度等)的准确性，但当然应该允许一些实验误差和偏差。
除非另有说明，否则本发明的实践将采用本领域技术范围内的蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。此类技术在文献中有充分的解释。
6.1.实施例1：在使用司美格鲁肽治疗的饮食诱导肥胖(DIO)的老龄小鼠中BGE-105作用的探索性研究
探索性研究：
为评估BGE-105对同时用GLP-1受体激动剂司美格鲁肽治疗的饮食诱导肥胖(DIO)小鼠的总体重减轻、脂肪质量减轻和肌肉损失/功能的作用。
用于评估作用的终点和测量结果包括：
体重、临床评价和身体状况评分；
组食物摄入、水摄入；
摄食葡萄糖；
通过Echo-MRI获得的身体组成；
基线和终点网格悬挂测试；和
终点组织收集。
方法：
在本研究中使用25月龄(老龄)C57BL/6雌性小鼠。25月龄老龄C57BL/6小鼠的饮食包括瘦体对照D12450B(10kcal％脂肪)或饮食诱导肥胖(DIO)饮食D12492(60kcal％脂肪)(Research Diets,Inc.)。研究持续时间是37天。治疗在第0天开始，在第35-36天结束。
包括以下研究组(每组n＝9-11只)：
第1组：瘦体对照小鼠
第2组：饮食诱导肥胖(DIO)小鼠+载剂(VEH)(DIO对照小鼠)
第3组：DIO小鼠+BGE-105
第4组：DIO小鼠+司美格鲁肽
第5组：DIO小鼠+司美格鲁肽+BGE-105。
司美格鲁肽购自MCE(目录号HY-114118/CS-0069903)
测量所有组(1-5)小鼠的摄食葡萄糖，以及体重和身体组成，用于随机分组。随机分组后，按照如下所示给予小鼠治疗：
第1组：给予年龄匹配的瘦体小鼠(瘦体对照组)下述治疗：pH8.5饮用水+载剂，20mM柠檬酸盐缓冲液，pH 7.0，s.c.，每3天在4-5PM给予。
第2组：载剂对照DIO小鼠(DIO小鼠+VEH组)给予pH 8.5饮用水+载剂，20mM柠檬酸盐缓冲液，pH 7.0，s.c.，每3天在4-5PM给予。
第3组：BGE-105治疗DIO小鼠(DIO小鼠+BGE-105)给予BGE-105(1.1mg/mL在饮用水中，pH 8.5)+(载剂，20mM柠檬酸缓冲液，pH 7.0，s.c.，每3天在4-5PM给予)。
第4组：司美格鲁肽治疗DIO小鼠(DIO小鼠+司美格鲁肽)给予司美格鲁肽(100nmol/kg，s.c.，每3天在4-5PM给予)+(pH8.5饮用水)。
第5组：司美格鲁肽+BGE-105治疗DIO小鼠(DIO+司美格鲁肽+BGE-105)给予司美格鲁肽(100nmol/kg，s.c.，每3天在4-5PM给予)+BGE-105(1.1mg/mL在饮用水中，pH 8.5)的组合。
在研究期间测量并监测体重、组食物摄入量、组水摄入量、身体组成和网格悬挂测试。
在尸体解剖当天，收集血浆和组织样品。
结果：
使用Echo-MRI每周测量脂肪体质量(FBM)。如在图1中所示，在DIO老龄小鼠中，相比于单独的司美格鲁肽(第4组)治疗，用BGE-105和司美格鲁肽的组合(第5组)治疗将脂肪体质量(以脂肪体质量(FBM)表示)降低至更大程度。数据以平均值±SEM表示，并且使用双因素ANOVA结合Tukey多重比较检验分析。
使用Echo-MRI每周测量瘦体质量(LBM)。如在图2中所示，在DIO老龄小鼠中，相比于单独的司美格鲁肽(第4组)治疗，用BGE-105和司美格鲁肽的组合(第5组)治疗瘦体质量百分比(总体重[BW]的百分比)增加至更大程度。数据以平均值±SEM表示，并且使用双因素ANOVA结合Tukey多重比较检验分析。
使用网格悬挂测试评估肌肉功能。如在图3A-3B中所示，用单独的司美格鲁肽和用单独的BGE-105治疗两者均增加肌肉功能，如通过小鼠从网格掉落前的潜伏期所测量的。与用单独任一药剂治疗相比，用司美格鲁肽和BFE-105(第5组)组合治疗进一步改善肌肉功能。数据以平均值±SEM表示。图3A使用单因素ANOVA结合Tukey多重比较检验分析，而图3B使用单因素ANOVA，但不使用多种比较检验(Fisher’s LSD)分析。
在研究终点时测量围生殖腺脂肪(图4A)和四头肌(图4B)的重量。如在图4A中所示，使用单独的BGE-105治疗导致围生殖腺脂肪的统计学上不显著的减少，用单独的司美格鲁肽治疗也是如此。使用BGE-105和司美格鲁肽的组合治疗导致围生殖腺脂肪的进一步减少，其中重量减少具有统计学显著性。如在图4B中所示，用单独的BGE-105和单独的司美格鲁肽治疗增肌股四头肌的重量(总体重的百分比)，但是该增加并未达到统计学显著性。与DIO对照小鼠相比，用BGE-105和司美格鲁肽的组合治疗导致四头肌重量百分比的统计学上的显著增加。数据以平均值±SEM表示，并且使用单因素ANOVA结合Tukey多重比较检验分析。
如在图5中所示，通过评价尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)水平(ng/mL)来评估肥胖对肾功能的影响。与DIO对照小鼠相比，司美格鲁肽治疗(第4组)、BGE-105治疗(第3组)和司美格鲁肽+BGE-105的组合治疗(第5组)的DIO老龄小鼠在研究终点时具有降低的血浆NGAL水平。数据以平均值±SEM表示，并且使用单因素ANOVA，但不使用多重比较检验分析。
实施例2：在使用替尔泊肽治疗的饮食诱导肥胖(DIO)的老龄小鼠中BGE-105作用的探索性研究
探索性研究：
为评估BGE-105对同时用GLP-1受体激动剂替尔泊肽治疗的饮食诱导肥胖(DIO)小鼠的总体重减轻以及肌肉损失和肌肉功能的作用。
研究参数：
在本研究中使用两组(瘦体小鼠组，DIO小鼠组)的老龄雌性和雄性小鼠。C57BL/6老龄雌性小鼠(瘦体，n＝10；DIO＝56)在研究开始时是21.3月龄，并且C57BL/6雄性小鼠(瘦体，n＝10；DIO＝39)在研究开始时是17.2月龄。
在开始任何治疗之前(第0天，“D0”)，测量雌性和雄性瘦体和DIO小鼠组的体重。如在图6A-6B中所示，在瘦体组中雌性小鼠的体重范围从29-38克，而在瘦体组中雄性小鼠的体重范围从40-46克。所有雌性和雄性DIO小鼠的体重均大于50克。DIO雌性和雄性小鼠的“DIO喂食成功率”分别为69％(雌性)和51％(雄性)。图7A-7D显示了用于随机分组的雄性和雌性小鼠组的体重、摄食葡萄糖、脂肪质量和瘦体质量的测量结果。随机分组发生在第2天(“D-2”)。从第0天开始，研究的总持续时间是21天。
随机分组后，根据下述治疗组给予小鼠治疗：
对于BGE-105治疗的组(第2-3、5-6、8-9和11-12组)，配制BGE-105并在具有5mM三氯蔗糖的pH 8.5的饮用水中给予。将所有小组与s.c.载剂和饮用水(5mM三氯蔗糖，pH 8.5)配对。对于替尔泊肽治疗组，替尔泊肽通过s.c.注射每3天给药一次。在21天时程内，各组每3天用载剂、BGE-105、替尔泊肽或BGE-105和替尔泊肽的组合治疗。
监测并测量所有组的体重、水/食物摄入、摄食葡萄糖和身体组成。数据以平均值±SEM表示，并且用单因素或双因素ANOVA，但不使用多重比较分析。
测量参数：
测量以下参数：
摄食葡萄糖损失％＝(摄食葡萄糖/基线摄食葡萄糖-1)×100
BW减轻％＝(BW/基线BW-1)×100
脂肪质量减少％＝(脂肪质量/基线脂肪质量-1)×100
瘦体质量减少％＝(瘦体质量/基线瘦体质量-1)×100
FBM/BW变化＝FBM/BW(％)-基线FBM/BW(％)
LBM/BW变化＝LBM/BW(％)-基线LBM/BW(％)
结果
水摄入
如在图8中所示，在整个研究持续期间，每3天监测并测量所有组(第1-12组)的每天水摄入。计算每组的老龄DIO小鼠的平均水消耗量(时间点D0-3、D3-6、D6-9、D9-12、D13-15、D15-18和D18-21)(D＝“天”)。如所示的，与用更低滴定/更低剂量(3nmol/kg)的替尔泊肽治疗的组相比，用更高滴定/更高剂量(30nmol/kg和10nmol/kg)的替尔泊肽治疗的组具有更低的水摄入。通常，动物在约1周后具有改善或维持的水摄入。
还测量累积水摄入，如图10中所示，该图以克为单位绘制了每克体重的总水量(g/g/BW)。
食物摄入
如在图9中所示，在整个研究持续期间，每3天测量所有治疗组的食物消耗。由于药物作用，替尔泊肽或BGE-105加替尔泊肽治疗组中的动物在研究开始时具有较低的食物摄入。然后，在约2周之后，动物开始恢复食物摄入并且食物摄入在约12天之后改善或维持。在第D12-15天的食物摄入显示，与第4组(DIO+替尔泊肽3nmol/kg)、第7组(DIO+替尔泊肽10nmol/kg)和第10组(DIO+替尔泊肽30nmol/kg)相比，第3组(DIO+BGE-105单药疗法；1.1g/L在药水中，高剂量)小鼠具有更高的食物摄入。
还测量了累积食物摄入，如在图11中所示(以克为单位的食物总量/以克为单位的体重，g/g/BW)。
在不同滴定下的替尔泊肽(TZP)组的体重(BW)减轻
如在图12A-12C中所示，测量各治疗组的以初始体重百分比计的体重减轻。
图12A显示在3nmol/kg下的替尔泊肽(“TZP(3)”)(在这些实验中所使用的最低替尔泊肽剂量)以及相关对照治疗的数据。如在图12A中所示，第2组(DIO+BGE-105@0.275g/L)(“BGE-105(0.275)”)和第3组(DIO+BGE-105@1.1g/L)(“BGE-105(1.1)”)的体重减轻％与对照组1(DIO+VEH)类似。与对照组1相比，第4组(DIO+TZP 3)、第5组(DIO+TZP(3)+BGE-105(0.275))和第6组(DIO+TZP(3)+BGE-105(1.1))显示体重减轻％增加。与第4组(DIO+TZP(3))(即，用单独替尔泊肽治疗的小鼠)相比，用最高剂量的BGE-105的第6组导致的体重减轻％显著增加(p<0.0001)。该结果是预料不到的。如在实施例2中所示的，爱帕琳肽受体激动剂BGE-105使瘦肌肉免受由GLP-1受体激动剂司美格鲁肽导致的体重减轻的影响；由于由GLP-1RA导致的体重减轻因此限于脂肪减少，所以与用GLP-1RA替尔泊肽单独治疗的所见相比，预期总体重减轻减少。
图12B显示了使用10nmol/kg替尔泊肽(“TZP(10)”)和相关对照治疗的数据。如在图12B中所示，第2组(DIO+BGE-105(0.275))和第3组(DIO+BGE-105(1.1))的体重减轻％与对照组1(DIO+VEH)类似。与对照组相比，第7组(DIO+TZP(10))、第8组(DIO+TZP(10)+BGE-105(0.275))和第9组(DIO+TZP(10)+BGE-105(1.1))显示体重减轻％增加。与第7组(DIO+TZP(10))相比，第8组(DIO+TZP(10)+BGE-105(0.275))和第9组(DIO+TZP(10)+BGE-105(1.1))中的体重减轻％显著增加(p<0.0001)。该结果是预料不到的。如在实施例2中所示的，爱帕琳肽受体激动剂BGE-105使瘦肌肉免受由GLP-1受体激动剂司美格鲁肽导致的体重减轻的影响；由于由GLP-1RA导致的体重减轻因此主要限于脂肪减少，所以与用GLP-1RA替尔泊肽单独治疗的所见相比，预期总体重减轻减少。
图12C显示了30nmol/kg替尔泊肽(“TZP(30)”)和相关对照治疗的数据。如在图12C中所示，第2组(DIO+BGE-105(0.275))和第3组(DIO+BGE-105(1.1))的体重减轻％与对照组1(DIO+VEH)类似。与对照组相比，第10组(DIO+TZP(30))、第11组(DIO+TZP(30)+BGE-105(0.275))和第12组(DIO+TZP(30)+BGE-105(1.1))显示体重减轻％增加。与在最高剂量(30nmol/kg)下的单独药剂治疗的第10组(DIO+TZP(30))小鼠相比，第11组(DIO+TZP(30)+BGE-105(0.275))和第12组(DIO+TZP(30)+BGE-105(1.1))中的体重减轻％显著增加(p<0.0003)。该结果是预料不到的。如在实施例2中所示的，爱帕琳肽受体激动剂BGE-105使瘦肌肉免受由GLP-1受体激动剂司美格鲁肽导致的体重减轻的影响；由于由GLP-1RA导致的体重减轻因此主要限于脂肪减少，所以与用GLP-1RA替尔泊肽单独治疗的所见相比，预期总体重减轻减少。
图13显示了来自该研究的TZP(10)小组中的17月龄小鼠的数据。将12月龄C57BI/6小鼠置于DIO饮食(60％脂肪饮食)持续23周。在此时间期间，其体重从30g增加至48-59g。然后，在另外4周时间段内进行药物治疗，在此期间继续DIO饮食。
图12A-12C和图13显示，与用单独的替尔泊肽治疗相比，BGE-105治疗与替尔泊肽(TZP)组合导致总体重减轻的显著的剂量依赖性增加。最低剂量的替尔泊肽(3nmol/kg)与BGE-105组合(第5-6组)导致类似的总体重减轻％，最高剂量的单独的替尔泊肽(第10组)也是如此。因此，用低剂量的替尔泊肽与BGE-105组合的治疗显示总体重减轻改善。
图14A-14C显示在第13天或在第20天，各治疗组中治疗的小鼠的身体组成。在图14A中，Y轴图示脂肪体质量相对于体重(FBM/BW)的变化％。在图14B中，Y轴显示瘦体质量相对于体重(LBM/BW)的变化％。在图14C中，Y轴显示瘦体质量相对于脂肪比率(瘦体/脂肪比率)的变化。如在图14A中所示，在第13天和第20天，与用单独替尔泊肽治疗的组相比，无论在低剂量(3nmol/kg)、中剂量(10nmol/kg)或高剂量(30nmol/kg)下的替尔泊肽与替尔泊肽与BGE-105组合的脂肪质量百分比显著减少。该结果是预料不到的。如在图14B中所示，在第13天和第20天，与用单独替尔泊肽治疗的组相比，用BGE和替尔泊肽治疗的组中的瘦体质量变化百分比显著改善。图14C显示与用替尔泊肽治疗的组相比，用BGE-105和替尔泊肽治疗的组中的瘦体/脂肪比率显著改善。
图15显示各治疗组中所治疗的小鼠的摄食葡萄糖减少％。在第13天和第20天时，与单独替尔泊肽相比，用替尔泊肽和BGE-105治疗的组中对于葡萄糖控制存在相加作用。
结果总结
与GLP-1受体激动剂(“GLP-1”)单药疗法相比，我们观察到，将BGE-105添加到BIO小鼠中使用替尔泊肽的GLP-1疗法中会导致：
体重减轻的剂量依赖性增加；
脂肪质量百分比降低；
瘦体质量百分比增加；
身体组成改善(更高瘦体质量/脂肪质量比率)；和
随着时间推移获益。
6.3.实施例3：BGE-105与替尔泊肽组合对于饮食诱导肥胖(DIO)的老龄小鼠的体重减轻或肌肉损失/功能的作用
进行进一步研究以通过调整上文所描述的方法来测量BGE-105与替尔泊肽组合在饮食诱导肥胖(DIO)小鼠中的作用。
研究目的：
本研究的目的是比较使用两个不同浓度的BGE-105的BGE-105+GLP-1类似物替尔泊肽对于11.5月龄DIO小鼠的总体重减轻和肌肉损失/功能的作用。
方法：
在该研究开始时使用6周龄(年轻)C57BL/6雄性小鼠。小鼠的饮食包括瘦体对照D12450B或DIO饮食D12492(60kcal％脂肪饮食)(Research Diets,Inc.)，在治疗前持续10个月(45-70g)。在研究开始时DIO小鼠的年龄是11.5个月，并且研究持续时间时3周。
包括以下研究组：
第1组：瘦体对照小鼠(n＝9)
第2组：DIO小鼠+载剂(DIO+VEH)(n＝8)
第3组：DIO小鼠+BGE-105(0.275g/L)(n＝6)
第4组：DIO小鼠+BGE-105(1.1g/L)(n＝8)
第5组：DIO小鼠+替尔泊肽(10nmol/kg)(n＝14)
第6组：DIO小鼠+替尔泊肽(10nmol/kg)+BGE-105(0.275g/L)(n＝14)
第7组：DIO小鼠+替尔泊肽(10nmol/kg)+BGE-105(1.1g/L)(n＝14)
随机分组：基线体重(BW)、身体组成、摄食葡萄糖和网格悬挂。数据以平均值±SEM表示，并且使用单因素或双因素ANOVA分析。
图16A-16B显示随着施用时间推移的总体重减轻的图，包括体重变化％(图16A)和绝对体重(g)(图16B)。BGE-105与替尔泊肽增加总体重减轻：大约40％总体重减轻，其中体重恢复至瘦体对照小鼠的程度。
图17显示了小鼠治疗组的每日食物消耗量(g/gBW/天)。与DIO对照组相比，替尔泊肽单药疗法或BGE-105与替尔泊肽治疗组合使每日食物消耗量减少。
图18A-18B显示通过Echo MRI评估的瘦体质量百分比和脂肪质量百分比。BGE-105与替尔泊肽治疗组合增加瘦体质量百分比(图18A)并降低脂肪质量百分比(图18B)，并且在治疗结束(第21天)时将水平恢复至与瘦体对照相当的水平。
图19A-19B显示通过Echo MRI评估的绝对瘦体质量和绝对脂肪质量。BGE-105与替尔泊肽治疗组合显著地降低绝对脂肪体质量(g)(图19B)。BGE-105与替尔泊肽治疗组合在治疗结束(第21天)时将绝对脂肪质量(图19B)水平恢复至与瘦体对照组相当的水平。
图20显示小鼠治疗组中的瘦体/脂肪比率。与单独替尔泊肽相比，BGE-105与替尔泊肽具有增加的瘦体/脂肪比率。在第20天测量时，高剂量的BGE-105与替尔泊肽组合显示与瘦体对照组相当的瘦体/脂肪比率。
图21显示添加高剂量BGE-105降低用替尔泊肽实现的摄食葡萄糖水平。数据表明，根据本公开内容的方法施用的BGE-105可以使具有胰岛素抵抗的患者获益。
通过网格悬挂测试评估小鼠治疗组的肌肉功能(图22A-22C)。图22C显示了网格悬挂测试的图像。图22A显示了掉落的潜伏时间(s)，并且图22B显示了体重×掉落潜伏时间(g×s)的图。图22A-B的结果表明，高剂量BGE-105和替尔泊肽的组合将肌肉功能恢复至瘦体对照的水平。
6.4.实施例4：BGE-105和替尔泊肽与那些比玛卢单抗和替尔泊肽组合在肥胖小鼠中的作用的比较
研究目的：
将在实施例3中评估的BGE-105+GLP-1类似物替尔泊肽对于DIO小鼠的总体重减轻和肌肉损失/功能的作用与单克隆抗体比玛卢单抗+GLP-1类似物替尔泊肽对于其的作用进行比较。
比玛卢单抗是激活素受体2B型(ACVR2B或EC 2.7.11.30)拮抗剂的单克隆抗体。小鼠比玛卢单抗与司美格鲁肽或替尔泊肽的组合在BIO小鼠中的研究结果已被报道(Versanis Obesity Week Presentation，2022年11月02日)。一项示例性比玛卢单抗的实验总结在表2中，并且数据显示在图23A和图24A中。
实施例3的数据与报道的比玛卢单抗的数据比较的结果表明，当与替尔泊肽共同施用时，BGE-105对于身体组成提供相当的作用。图23A-23B显示了在肥胖小鼠中BGE-105与替尔泊肽组合对于脂肪质量减少提供与比玛卢单抗和替尔泊肽的组合相当的作用(图24A)。图24A-24B显示了在肥胖小鼠中BGE-105与替尔泊肽组合对于瘦肌肉质量的保持提供与比玛卢单抗和替尔泊肽的组合相当的作用(图24A)。
图25A-25B显示了单克隆抗体比玛卢单抗与替尔泊肽组合提供与BGE-105(1.1g/L)同替尔泊肽组合(图25A)相当的瘦体/脂肪比率(图25B)。数据表明，当与替尔泊肽共同施用时，BGE-105和比玛卢单抗对于身体组成的作用相当。
6.5.实施例5：BGE-105和替尔泊肽的组合在肥胖成年小鼠中的作用
研究目的
为测量APJ激动剂BGE-105对于通过GLP-1受体激动剂替尔泊肽在较年轻DIO小鼠中导致的体重减轻、身体组成和血糖的作用。
方法
所使用的测量和理由(justification)包括体重、食物摄入、水摄入、非禁食血糖、通过Echo-MRI获得的身体组成以及终点组织收集(血液、肌肉、脂肪等)。
对于来自Jax且圈养的6.5-7月龄的C57BL/6肥胖雄性小鼠喂食瘦体对照饮食D12450B(10kcal％脂肪)和饮食诱导肥胖(DIO)饮食D12492(60kcal％脂肪)(ResearchDiets,Inc.)。
使成年雄性DIO小鼠在单个饲养笼中适应两周。通过尾部切口收集基线血液样品(100μL)。测量体重、晨间非禁食血糖、身体组成、网格悬挂测试，用于随机分组。在随机分组之后，对小鼠按照以下组治疗(所有组均与相对给药s.c.载剂或添加5mM三氯蔗糖的pH 8.5饮用水配对，以保证水消耗，但可能因为药物而改变味道)。
研究组：
0.瘦体对照，n＝9
1.DIO+VEH，n＝8
2.DIO+BGE-105(0.275g/L在药水中)，n＝9
3.DIO+BGE-105(1.1g/L在药水中)，n＝9
4.DIO+替尔泊肽(10nmol/kg)，n＝8
5.DIO+替尔泊肽(10nmol/kg)+BGE-105(0.275g/L)，n＝9
6.DIO+替尔泊肽(10nmol/kg)+BGE-105(1.1g/L)，n＝9
替尔泊肽(盐酸盐)购自MCE(目录号HY-P1731B/CS-0107005，批号128902)。Mw＝4849.91，10nmol/kg＝0.0485mg/kg，4mL/kg，药物浓度：0.012mg/mL在s.c.载剂中，每3天s.c.注射。在具有5mM三氯蔗糖的饮用水(pH 8.5)中制备0.275mg/mL BGE-105。在具有5mM三氯蔗糖的饮用水(pH 8.5)中制备1.1mg/mL BGE-105。
在整个研究期间测量体重、食物摄入、水摄入、身体组成和晨间非禁食血糖。在15天治疗和测量之后，取下小鼠收集组织用于进一步的下游分析。在尸体解剖当天，收集血浆和器官/组织样品。对组织样品称重并处理用于进一步测试。获得终末心脏血液样品(肝素血浆)。
组织：将一半组织样品冷冻以用于分子生物学分析，并将另一半固定在10％中性缓冲的福尔马林中(或包埋在OTC中)用于组织学分析。
脂肪：腹股沟脂肪、围生殖腺脂肪、棕色脂肪；肌肉：股四头肌、胫骨前肌、腓肠肌、比目鱼肌和趾伸长肌；肝脏。
结果
体重：与替尔泊肽单药疗法相关，高剂量BGE-105和替尔泊肽的组合显著降低肥胖小鼠的更多体重和体重百分比，并在第15天将体重恢复至与瘦体对照小鼠类似的水平。结果显示在图26A-276B和下表3-4中。
每日食物消耗：BGE-105和替尔泊肽组合组的食物消耗(g/gBW/天)与替尔泊肽单药疗法无显著性差异。结果显示在图27A和下表5中。
水消耗：在第12天，BGE-105和替尔泊肽组中的水消耗的趋势与替尔泊肽单药疗法类似。结果显示在图28B和下表6中。
绝对瘦体质量和脂肪质量：将高剂量的BGE-105添加到替尔泊肽治疗中显示了绝对脂肪质量的显著降低(图28B)，其比绝对瘦体质量(图28A)的变化更显著。在1.1g/L下的BGE-105和在10nmol/kg下的替尔泊肽的组合治疗将绝对脂肪质量(g)降低至接近于瘦体对照组的水平。结果显示在图28A-28B和下表7-8中。
瘦体质量百分比：将高剂量BGE-105添加至替尔泊肽治疗中显示以剂量依赖性方式显著改善瘦体质量百分比。BGE-105(1.1mg/mL)和替尔泊肽(10nmol/kg)将瘦体质量百分比恢复至接近于瘦体对照的水平。结果显示在图28C和下表9中。
脂肪质量百分比：将高剂量BGE-105添加至替尔泊肽治疗中显示脂肪质量百分比的显著降低。BGE-105(1.1mg/mL)和替尔泊肽(10nmol/kg)将脂肪质量百分比显著降低至接近于瘦体对照的水平。结果显示在图28D和下表10中。
瘦体/脂肪比率：将高剂量BGE-105添加至替尔泊肽治疗中显示瘦体/脂肪比率以剂量依赖性方式的显著增加。BGE-105(1.1mg/mL)和替尔泊肽(10nmol/kg)显著恢复瘦体/脂肪。结果显示在图28E和下表11中。
晨间非禁食血糖：在第9天，替尔泊肽+BGE-105(1.1)组中的血糖显著低于替尔泊肽单药疗法组。结果显示在图29和下表12中。
6.6.实施例6：BAL-1480和替尔泊肽的组合在肥胖小鼠中的作用
研究目的
为测量另一APJ激动剂BAL-1480(由Narayanan等，J.Med.Chem.2021,64,3006-3025所描述的化合物13)对于通过GLP-1瘦体激动剂替尔泊肽导致的饮食诱导的肥胖小鼠的体重减轻或身体组成的作用。
方法
所使用的测量和理由包括：体重、食物摄入、水摄入、非禁食血糖和由Echo-MRI获得的身体组成。
对于来自Jax且圈养至9月龄的C57BL/6肥胖雄性小鼠喂食瘦体对照饮食D12450B(10kcal％脂肪)和饮食诱导肥胖(DIO)饮食D12492(60kcal％脂肪)(Research Diets,Inc.)。
使成年雄性DIO小鼠在单个饲养笼中适应两周。测量体重、晨间非禁食血糖和身体组成，用于随机分组。在随机分组时的目标DIO体重在51.4-67.5g范围内。在随机分组之后，对小鼠按照以下组治疗(所有组均与相对给药s.c.载剂(20mM柠檬酸盐缓冲液(pH 7.0)，4mL/kg)或添加5mM三氯蔗糖(5mM三氯蔗糖，pH 3)饮用水配对，以保证水消耗，但可能因为药物而改变味道)。
研究组
0.瘦体对照，n＝7
1.DIO+VEH(载剂)，n＝7
2.DIO+BAL-1480(0.25g/L在药水中)，n＝7
3.DIO+BAL-1480(1g/L在药水中)，n＝7
4.DIO+替尔泊肽(10nmol/kg)，n＝7
5.DIO+替尔泊肽(10nmol/kg)+BAL-1480(0.25g/L在药水中)，n＝7
6.DIO+替尔泊肽(10nmol/kg)+BAL-1480(1g/L在药水中)，n＝7
(0)瘦体对照：年龄匹配的瘦体小鼠对照(5mM三氯蔗糖水+载剂，s.c.，每3天)；(1)DIO+VEH：用载剂对照处理的饮食诱导的肥胖小鼠(5mM三氯蔗糖水，pH 3+载剂，s.c.，每3天)；(2)DIO+BAL-1480(0.25g/L在药水中)：用在0.25g/L下的BAL-1480治疗的饮食诱导的肥胖小鼠；(3)DIO+BAL-1480(1g/L在药水中)：用在1g/L下的BAL-1480治疗的饮食诱导的肥胖小鼠；(4)DIO+替尔泊肽(10nmol/kg)：用在10nmol/kg下的替尔泊肽，s.c.，每3天+5mM三氯蔗糖水，pH 3治疗的饮食诱导的肥胖小鼠；(5)DIO+替尔泊肽(10nmol/kg)+BAL-1480(0.25g/L在药水中)：用在10nmol/kg下的替尔泊肽和在0.25g/L下的BAL-1480组合治疗的饮食诱导的肥胖小鼠；(6)DIO+替尔泊肽(10nmol/kg)+BAL-1480(1g/L在药水中)：用在10nmol/kg下的替尔泊肽和在1g/L下的BAL-1480组合治疗的饮食诱导的肥胖小鼠。
替尔泊肽(盐酸盐)购自MCE(目录号HY-P1731B/CS-0107005)。Mw＝4849.91，10nmol/kg＝0.0485mg/kg，4mL/kg，药物浓度：0.012mg/mL在s.c.载剂中，每3天。在具有5mM三氯蔗糖pH 3的饮用水中制备BAL-1480 0.25g/L或1g/L。
在整个研究期间测量体重、食物摄入、水摄入、身体组成和晨间非禁食血糖。在20天治疗和测量之后，取下小鼠收集组织用于进一步的下游分析。在尸体解剖当天，收集血浆和器官/组织样品。对组织样品称重并处理用于进一步测试。获得终末心脏血液样品(肝素血浆)。
组织：将一半组织样品冷冻以用于分子生物学分析，并将另一半固定在10％中性缓冲的福尔马林中(或包埋在OTC中)用于组织学分析。
脂肪：腹股沟脂肪、围生殖腺脂肪、棕色脂肪；肌肉：股四头肌、胫骨前肌、腓肠肌；肝脏。
数据以平均值±SEM表示，并且通过单因素或双因素ANOVA进行统计学分析。
结果
体重：APJ激动剂BAL-1480显示了对于肥胖小鼠的体重减轻的剂量依赖性作用。与替尔泊肽单药疗法相比，BAL-1480和替尔泊肽的组合显著降低肥胖小鼠的更多体重，并且在两周治疗之后将其恢复至与瘦体对照小鼠类似的水平。应注意的是，BAL-1480和替尔泊肽组合的作用与BAL-1480剂量无关。结果显示在图30A-30B以及下表13-14中。图30A-30B显示了在第18天小鼠治疗组的绝对体重和体重变化百分比。
每日食物消耗：通过比较直至第18天的整个曲线，与替尔泊肽单药疗法组相比，BAL-1480和替尔泊肽组合组(DIO+TZP(10)+BAL-1480(0.25)；DIO+TZP(10)+BAL-1480(1))的食物消耗(g/gBW/天)显示显著更少的食物摄入。替尔泊肽与BAL-1480组合以剂量依赖性方式显著减少食物摄入(p<0.005)。结果显示在图31A和下表15中。图31A显示了小鼠治疗组中的每日食物消耗。
水消耗：通过比较直至18天的整个曲线，在BAL-1480组中的水消耗显著低于替尔泊肽组。替尔泊肽与BAL-1480组合(DIO+TZP(10)+BAL-1480(0.25)；DIO+TZP(10)+BAL-1480(1))对于减少水消耗的作用是非剂量依赖性的。结果显示在图31B和下表16中。图31B显示了小鼠治疗组中的每日水消耗。
水合比率(％)：对于正常动物而言，水合比率(总水-游离水)/瘦体通常在80％的百分之几内。所有组的水合比率均在正常范围内。图32显示了在治疗组中的水合比率。
绝对瘦体治疗和脂肪治疗：在1g/L下的BAL-1480单药疗法以及两个组合组(DIO+TZP(10)+BAL-1480(0.25)；DIO+TZP(10)+BAL-1480(1))显示与替尔泊肽单药疗法相比，绝对脂肪质量的显著降低，其比绝对瘦体质量的变化更显著。替尔泊肽和BAL-1480对于瘦体质量和瘦体质量百分比的作用是非剂量依赖性的。图33A-33B和表17显示了绝对瘦体质量和瘦体质量百分比。
瘦体质量百分比：在1g/L下的BAL-1480单药疗法以及两个组合组(即，在0.25g/L下的BAL-1480和替尔泊肽；在1g/L下的BAL-1480和替尔泊肽)显示与替尔泊肽的单药疗法相比，瘦体质量百分比的显著增加。组合组能够将瘦体质量百分比恢复至瘦体对照小鼠的类似水平。应注意的是，在组合组中，BAL-1480的作用是非剂量依赖性的。结果显示在图33B和下表18中。
图34A和下表19显示，在1g/L下的BAL-1480单药疗法以及两个组合组显示与替尔泊肽单药疗法相比，绝对脂肪质量显著减少。BAL-1480和替尔泊肽组合对于减少绝对脂肪质量的作用是非剂量依赖性的。
脂肪质量百分比：在1g/L下的BAL-1480单药疗法以及两个组合组显示与替尔泊肽单药疗法相比，质量脂肪百分比的显著降低。组合组能够将脂肪质量百分比恢复至瘦体对照小鼠的类似水平。BAL-1480和替尔泊肽组合对于降低脂肪质量百分比的作用是非剂量依赖性的。结果显示在图34B和下表20中。
瘦体/脂肪比率：在1g/L下的BAL-1480单药疗法以及两个组合组显示与替尔泊肽单药疗法相比，瘦体/脂肪比率显著增加。组合组能够将瘦体/脂肪比率恢复至瘦体对照小鼠的类似水平。BAL-1480和替尔泊肽组合对于瘦体/脂肪比率的作用不依赖于BAL-1480的剂量。结果显示在图34C和下表21中。
晨间非禁食血糖：在BAL-1480和替尔泊肽组合组中的血糖显著低于在替尔泊肽单药疗法组中的血糖。结果显示在图35和下表22中。
直肠温度：在第15天下午测量直肠温度。与VEH组相比，BAL-1480的单药疗法显示了体温的剂量依赖性增加。结果显示在图36中。*＝p<0.05；**＝p<0.01。
终末肝脏、脂肪和肌肉收集：在最后一剂替尔泊肽后两天将一半小鼠处死(n＝3只/DIO组)以收集肝脏、脂肪和肌肉用于进一步检测。与替尔泊肽单药疗法相比，在1g/L下的BAL-1480以及组合组减少脂肪肝脏重量以及脂肪组织重量，并将肌肉/体重百分比显著增加至与瘦体对照小鼠类似的水平。结果显示在图37A-37P中。Quad：股四头肌；TA：胫骨前肌；Gastroc：腓肠肌。总肌肉是TA、Quad和Gastroc的总和。*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001；****＝p<0.0001。
总之，BAL-1480和替尔泊肽的组合在以下方面有效：减少体重、将体重恢复至瘦体对照水平以及治疗肥胖。
6.7.实施例7：BGE-105和司美格鲁肽的组合在肥胖小鼠中的作用
研究目的
研究目的是测量BGE-105对于通过GLP-1受体激动剂司美格鲁肽导致的DIO小鼠的体重减轻或身体组成的作用。
方法
所使用的测量和理由包括：体重、食物摄入、水摄入、非空腹血糖和通过Echo-MRI获得的身体组成。
对于来自Jax且圈养至9月龄的C57BL/6肥胖雄性小鼠喂食瘦体对照饮食D12450B(10kcal％脂肪)和饮食诱导肥胖(DIO)饮食D12492(60kcal％脂肪)(Research Diets,Inc.)。在随机分组时的目标DIO体重在50-62g范围内。
使雄性DIO小鼠在单个饲养笼中适应两周。测量体重、晨间非禁食血糖和身体组成，用于随机分组。在随机分组之后，对小鼠按照以下组治疗(所有组均与相对给药s.c.载剂(20mM柠檬酸盐缓冲液(pH 7.0)，4mL/kg)或添加5mM三氯蔗糖(5mM三氯蔗糖，pH 8.5)的pH 8.5饮用水配对，以保证水消耗，但可能因为药物而改变味道)。
研究组
0.瘦体对照，n＝7
1.DIO+VEH(载剂对照)，n＝8
2.DIO+BGE-105(1.1g/L在药水中)，n＝8
3.DIO+司美格鲁肽(30nmol/kg)，n＝8
4.DIO+司美格鲁肽(30nmol/kg)+BGE-105(1.1g/L在药水中)，n＝8
(0)瘦体对照：年龄匹配瘦体小鼠(5mM三氯蔗糖水+载剂，s.c.，每3天)；(1)DIO+VEH：用载剂对照治疗的饮食诱导的肥胖小鼠(5mM三氯蔗糖水，pH 8.5+载剂，s.c.，每3天)；(2)DIO+BGE-105(1.1g/L在药水中，5mM三氯蔗糖水，pH 8.5+载剂，s.c.，每3天)：用在1.1g/L下的BGE-105治疗的饮食诱导的肥胖小鼠；(3)DIO+司美格鲁肽(30nmol/kg)：用在30nmol/kg下的司美格鲁肽治疗的饮食诱导的肥胖小鼠；(4)DIO+司美格鲁肽(30nmol/kg)+BGE-105(1.1g/L在药水中)：用在30nmol/kg下的司美格鲁肽和在1.1g/L下的BGE-105组合治疗的饮食诱导的肥胖小鼠。
司美格鲁肽购自MCE(目录号HY-114118/CS-0069903)。MW＝4113.64，30nmol/kg＝0.123mg/kg，4mL/kg，药物浓度：0.031mg/mL在s.c.载剂中，每3天s.c.注射。在具有5mM三氯蔗糖的饮用水(pH 8.5)中制备1.1mg/mL BGE-105。
在整个研究期间测量体重、食物摄入、水摄入、身体组成和晨间非禁食葡萄糖。在19天治疗和测量之后，处死小鼠以收获组织用于进一步的下游分析。在尸体解剖当天，收集血浆和器官/组织样品。对组织样品进行称重并进行处理，用于进一步检测。获得终末心脏血液样品(肝素血浆)。
组织：将一半组织样品冷冻以用于分子生物学分析，并将另一半固定在10％中性缓冲的福尔马林中(或包埋在OTC中)用于组织学分析。
脂肪：腹股沟脂肪、围生殖腺脂肪、棕色脂肪；肌肉；股四头肌、胫骨前肌、腓肠肌；肝脏。
数据以平均值±SEM表示，并通过单因素或双因素ANOVA进行统计学分析。
结果
体重：与司美格鲁肽单药疗法相比，BGE-105和司美格鲁肽的组合显著降低肥胖小鼠的更多体重和体重百分比，并且在第18天将其恢复至与瘦体对照小鼠类似的水平。结果显示在图38A-38B以及下表23-24中。
每日食物消耗：通过比较直至第18天的整个曲线，BGE-105和司美格鲁肽组合组的食物消耗(g/gBW/天)与g/gBW/单药疗法无显著性差异。结果显示在图39A和下表25中。
水消耗：在第6天，BGE-105和司美格鲁肽组合组的水消耗显著低于司美格鲁肽单药疗法组，然后从第12天起提高，并且与第12至18天的司美格鲁肽单药疗法组无显著性差异(p＝<0.0001)。结果显示在图39B和下表26中。
绝对瘦体质量和脂肪质量：将BGE-105添加至司美格鲁肽治疗中显示绝对脂肪质量显著降低约10g(图41A)，这比约5g的绝对瘦体质量变化更显著(图40A)。图40A-40B和下表27-28显示了瘦体质量和瘦体质量百分比。
瘦体质量百分比：将BGE-105添加至司美格鲁肽治疗中显示瘦体质量百分比的改善，并能够将瘦体质量百分比恢复至瘦体对照小鼠的类似水平。结果显示在图40B和表28中。
图41A和下表29显示将BGE-105添加至司美格鲁肽治疗中显示绝对脂肪质量的显著降低。
脂肪质量百分比：将BGE-105添加至司美格鲁肽治疗中显示脂肪质量百分比降低，并且能够将脂肪质量百分比恢复至瘦体对照小鼠的类似水平。结果显示在图41B和下表30中。
瘦体/脂肪比率：将BGE-105添加至司美格鲁肽治疗中显示瘦体/脂肪比率的显著增加，并且将其恢复至与瘦体对照小鼠类似的水平(瘦体对照对比DIO+SMG(30)+BGE-105(1.1)；p＝0.7749)。
结果显示在图41C和下表31中。
晨间非禁食血糖：在司美格鲁肽+BGE-105组合组的晨间非禁食血糖显著低于司美格鲁肽单药疗法组(DIO+SMG(30)对比DIO+SMG(30)+BGE-105(1.1)；p<0.0001)。图42和下表32显示了血糖的结果。
直肠温度：在第15天下午测量直肠温度。与VEH组相比，司美格鲁肽单一疗法显著增加体温(p＝0.0225)。然而，与VEH组相比，将BGE-105添加至司美格鲁肽中具有更显著的体温增加(p＝0.0018)。结果显示在图43中。
终末肝脏、脂肪和肌肉收集：在最后一剂司美格鲁肽之后四天将一半小鼠(n＝4只/组)处死以收集肝脏、脂肪和肌肉，用于进一步测试。与司美格鲁肽单药疗法相比，将BGE-105添加至司美格鲁肽中显著减少脂肪肝重量和腹股沟脂肪，并将肌肉/体重百分比显著增加至与瘦体对照小鼠类似的水平。结果显示在图44A-44P中。Quad：股四头肌；TA；胫骨前肌；Gastroc：腓肠肌。总肌肉是TA、Quad和Gastroc的总和。
6.8.实施例：BGE-105显著减少强制卧床休息的健康成人患者的肌肉萎缩(1b期临床研究)
当爱帕琳肽受体(APJ)激动剂(例如，BGE-105或BAL-1480)与代表性GLP-1受体激动剂(例如，司美格鲁肽或替尔泊肽)组合时，上文实施例在饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠(一种公认的人类肥胖症模型)中显示显著所需的作用。在该实施例中描述的来自1b期临床研究的数据证实，在DIO小鼠中观察到的BGE-105对于肌肉保持和瘦体质量保持的积极作用转移至人类。
6.8.1.重要结果
该双盲、安慰剂对照的试验评价了BGE-105的安全性和药效学。二十一名志愿者经过10天卧床休息，同时接受BGE-105或安慰剂输注。
在卧床休息10天后，使用安慰剂的志愿者(n＝10)显示出由以下反映的肌肉萎缩：大腿围和股外侧肌尺寸(截面积和厚度)以及肌肉质量(脂肪变性)的超声测量结果的统计学上的显著降低。
相对于安慰剂，用BGE-105治疗(n＝11)显著改善由卧床休息导致的肌肉萎缩：
肌肉尺寸：接受BGE-105的志愿者显示相对于安慰剂治疗的志愿者的大腿围改善了100％(p<0.001)，并且超声测量结果显示股外侧肌截面积改善了58％(p<0.05)和股外侧肌厚度改善了73％(p<0.01)。
肌肉质量：超声回声密度测量结果显示，使用干危机的10名志愿者中有8名的Goutallier等级(一种定量肌肉中的脂肪变性的指数)恶化，而接受BGE-105的11名志愿者中仅有1名的Goutallier等级恶化(p<0.005)。
肌肉蛋白合成：肌肉微组织活检样品的蛋白质组分析显示，卧床休息减少肌肉蛋白的产生，并且BGE-105显著改善这种作用(p<0.005)。与安慰剂组相比，药物组的肌肉蛋白合成率更高，其为BGE-105对肌肉尺寸的保护作用提供了潜在的机制基础。
6.8.2.方案
人类临床研究评估单剂量和多剂量的BGE-105的爱帕琳肽作用。两组(A组“A部分”，单次递增剂量(SAD)和B组“B部分”，多剂量(MD))健康老年人参与为期约42天的研究，该研究包括长达14天的筛选/预治疗期，A部分为5天的治疗期和B部分为7天的治疗期，以及在第一次施用研究药物(BGE-105或安慰剂)后27天的随访访视。
在A部分中，入选24名受试者(3个SAD队列，各8名受试者)，共计至少12名受试者≥65岁(各队列中≥4名受试者)。剩余受试者≥18岁。在各队列中，6名受试者接受BGE-105和2名受试者接受安慰剂，共计18名经BGE-105治疗的受试者和6名经安慰剂治疗的受试者，共计24名受试者。除了表征与急性BGE-105暴露有关的PD作用以外，在SAD队列中的第一剂和第二剂之间使用48小时的“药物假期”，输注允许收集过敏反应和与爱帕琳肽样作用的持久性相关的信息。
在B部分中，入选30名受试者，其中全部≥65岁。符合资格的30名受试者入选，以在队列1A(安慰剂)、队列1B(每天240mg BGE-105)或队列1C(240mg/1440mg)中接受治疗。队列1A包括10名接受安慰剂生理盐水(NS)的受试者，队列1B包括10名分别接受BGE-105的受试者，以及队列1C包括多达10名分别接受BGE-105的受试者。受试者参与该研究的时间是约81天，其中包括长达16天的筛选期，为期5天(第-5天至第-1天)的门诊预治疗期(使用重水和D3-肌酸(D3-Cr))以及为期10天的卧床休息治疗期(使用重水/D3-Cr和BGE-105或安慰剂)，以及给药后随访期(第11天至第60天)，其中包括第一次施用研究药物(BGE-105或安慰剂)后第11、12、13、14、21、30和60天的2次随访访视。在多剂量队列(1A、1B、1C)中，测量并评价卧床休息期期间对胰岛素敏感性和肌肉指数变化的作用的PD参数，以便为选择剂量和进一步研发的方向提供更好的决策。
目标和终点
主要目标
通过静脉内(IV)输注施用BGE-105之后，评价单次递增剂量和多次递增剂量的BGE-105在健康成年受试者(A部分中年龄≥18岁，B部分中年龄≥65岁)中的安全性和耐受性，重点是老年受试者(A部分中年龄≥65岁)。
次要目标
表征在健康成年受试者中IV输注后BGE-105的药效学(PD)作用；
表征在健康成年受试者中IV输注后BGE-105的药代动力学(PK)；
表征BGE-105对于预定生物标志物(包括但不限于葡萄糖、胰岛素和胰岛素敏感性)和PD变量(如收缩压和舒张压、心率的变化)的PK/PD关系；以及在多剂量队列(B部分)中，由于施用重水的肌肉蛋白合成率的测量和对股外侧肌的显微(小针)组织活检检查；来自尿液样品的D3-肌酸(D3-Cr)总骨骼肌质量；以及肌肉围度、截面积、彩色血流分析、前后(AP)直径和通过对股外侧肌和腓肠肌的超声而获得的回声密度。
次要终点
BGE-105的PK参数包括但不限于：
·24小时给药间隔内的血清浓度时间曲线下面积(AUC)和从时间0至最终剂量后的最后观察到的血清浓度的时间曲线下面积(AUC0-last)
·从时间0至无穷的AUC(AUC0-inf)
·观察到的最大血清浓度(Cmax)
·至达到Cmax的时间(Tmax)
·终末消除半衰期(T1/2)
·通过评价BGE-105的谷浓度来评价稳态和至稳态时间
·总身体清除率(CL)和分布容积(Vz)
·通过比较以下评估达到稳态：
A部分的直至96小时的浓度，和
B部分的直至336小时的浓度。
PD参数，其包括但不限于以下变化：
·收缩和舒张BP
·脉搏率和心率
·在第1天和第11天(末次输注开始后48小时)和在给药后随访访视至第60天的身体功能测试。身体功能测试包括以下评估/康复：1)坐立测试，2)简易身体性能测试(SPPB)，和3)Tinetti性能导向的活动性评估(POMA)。
生物标志物包括但不限于以下变化：
·血浆葡萄糖
·血浆胰岛素
·胰岛素抵抗(HOMA-IR)
多剂量(B部分，MDA队列)仅评估卧床休息前后的PD参数：
·骨骼肌维度、截面积、彩色血流分析、AP直径和回声密度
·D3-肌酸总骨骼肌质量
·在血液、尿液和唾液样品中进行重水施用后的肌肉蛋白合成率(收缩性和肌浆性)
·微(细针)骨骼肌组织活检(股外侧肌)以确定“铜梁”蛋白质组学、数百种肌肉蛋白的合成率，包括收缩蛋白、线粒体蛋白、肌浆蛋白、膜结合蛋白和基质蛋白。
本研究是一项在至多72名健康成年受试者中进行的随机分组、安慰剂对照、双盲、单次递增剂量(SAD)和单盲、多剂量(MD)研究。有6个队列：在A部分中有3个队列(每个8名受试者)和在B部分中有3个队列(每个10名受试者)。队列可以分开，并且错开1天给药，以有助于在重大程序日收集数据(例如，在MD队列中的10名受试者可以分成5组，每组错开1天)。如图45中提供了研究设计。
在A部分(SAD队列)的3个队列的每一个中共有6名健康男性或女性通过IV输注接受BGE-105(至少3名受试者≥65岁，其余受试者≥18岁)，以及2名健康男性或女性接受安慰剂(至少1名受试者≥65岁，其余受试者≥18岁)。
在临床中24小时的基线期之后，所有受试者在第1天接受LD的1小时输注。在48小时清洗期(其中收集PK和PK/PD数据)之后，受试者接受23小时输注(1小时LD，随后以22小时维持剂量)。在每个SAD队列中的不同剂量水平参见图45。参见例如下表33。A部分是双盲的。由SAD队列1开始，依次进行A部分的队列。
在B部分的3个队列的每一个中，入组共计30名受试者，以接受队列1A、队列1B或队列1C的治疗。队列1A包括10名受试者，其全部在第1天至第10天接受1小时安慰剂NS输注，持续10天。队列1B包括10名受试者，其分别在第1天至第10天接受1小时的BGE-105，240mg输注，至多10天。队列1C包括至多10名受试者，其分别在24小时内接受不超过1400mg剂量的BGE-105，至多10天。患者在整个10天的治疗期间卧床休息。
队列1C的BGE-105的剂量为24小时内不超过1440mg的剂量，其为在SAD中给出的最高剂量并且具有良好的耐受性。10天期间的给药方案根据队列1B的需要由HOMA-IR数据所指导，并且可以改变剂量、给药方案或两者均可以改变。
全部3个队列的预治疗期在第-5天开始并持续至第-1天。在每个队列中的所有受试者在第-1天进入病房。所有受试者在第1天开始卧床休息，并持续至第10天。
全部多剂量(B部分)队列受试者在第-5天开始接受重水和D3-Cr，并且根据图46-47持续至第10天。
受试者在第-5天开始接受重水以及在第-3天接受D3-Cr，并且根据图47-48持续至第10天。
在完成多剂量队列1A之后，由申办方对从骨骼肌组织活检、血液、尿液和唾液收集的样品进行药效学评价以测量对骨骼肌的作用。评价HOMA-IR以评估胰岛素抵抗。数据对申办方是非盲的，并且用于确定队列1B和1C的卧床休息天数(例如，10天或更短时间)。另外，在队列1B和队列1C之间，由申办方评价非盲HOMA-IR，以确定队列1C的剂量和给药方案。在每个队列之后，由申办方以非盲方式审查来自其他测量指标的数据(如超声测量结果、药代动力学数据以及肌肉质量和肌肉蛋白合成率数据)。
受试者在预治疗期间以及至延长至第60天的随访期具有附加的临床和家庭评估。
对于多剂量队列(B部分)，进行队列1A以确认由卧床休息诱导的骨骼肌的作用以及对HOMA-IR的作用。队列1A的数据用于确认卧床休息10天足以表征以下作用：施用重水和通过微(细针)对股外侧肌进行骨骼肌组织活检来测量肌肉蛋白合成率；空腹尿液样品中的D3-Cr总骨骼肌质量测定；以及通过超声测量股外侧肌和腓肠肌的肌肉围度、截面积、彩色血流分析、前后(AP)直径和回声密度。如果存在证明较短的卧床休息时间可以对骨骼肌产生可测量的影响，则队列1B和1C将进行10天或更短时间的卧床休息。
由SAD队列1开始，依次进行A部分的队列和B部分的队列。对于研究的A部分和B部分中的各队列重复该过程。
剂量基本原理：
基于SAD队列(BGE-105-101)的初步结果，建议IV剂量的BGE-105比此前完成的I期试验(BGE-105-101)中研究的最大剂量高至多4倍。
鉴于良好的耐受性，缺乏人安全性发现以及在两个tox物种中均未发现剂量限制性毒性(NOAEL式在大鼠和犬中测试的最大剂量)，因此，只要预计人暴露量不超过tox物种暴露量，则建议的剂量增加就是合理的。如下计算考虑了在大鼠和犬中的最高最大暴露量的更新的暴露量界限：
·在大鼠(雄性)中的最大暴露量在14天IV研究中，并且在300mg/kg剂量下，AUClast为1070μg*hr/mL。
·在犬中的最大暴露量出现在9个月口服毒性研究中的300mg/kg剂量下，并且AUClast为1310*μg·hr/mL。
因此，基于240mg负荷剂量的单剂量，随后1440mg IV持续22小时的PK，多剂量给予该剂量(在该研究中使用的最高建议剂量)，预测的人暴露量界限将是：
·人：大鼠＝1036/1070＝0.97
·人：犬＝1036/1310＝0.79
因此，所有可用安全性数据继续支持使用高达240/1440mg的剂量，并且人暴露量不超过毒理学覆盖范围，即使在最高建议剂量下。
缩写：h＝小时；LD＝负荷剂量；MD＝维持剂量；yo＝岁；TBD＝待确定*在B部分中的受试者数量可以减少或增加至共计48名受试者。
**从第-5天开始至第10天，每天饮用3次重水。在第3天、第6天和第11天，服用D3-肌酸胶囊1粒。
输注用安慰剂匹配BGE-105产品是通过使用对应IV袋尺寸中的盐水制成的。如果在用于制作输注用活性BGE-105的盐水袋上添加标签，则安慰剂盐水袋的标签与之匹配，以保持盲态。
研究持续时间
在A部分(SAD)中的受试者参与该研究的时间约为42天，其中包括长达14天的筛选/预治疗期、5天的治疗期以及第一次施用研究药物(BGE-105或安慰剂)后27天的随访访视。
在B部分(MD)中的受试者参与该研究的时间约81天，其中包括长达16天的筛选期、为期5天(第-5天至第-1天)的诊所预治疗期(使用重水和D3-肌酸(D3-Cr))和为期10天的卧床休息治疗期(使用重水/D3-Cr以及BGE-105或安慰剂)以及给药后随访期(第11天至第60天)，其包括第一次施用研究药物(BGE-105或安慰剂)后第11、12、13、14、21、30和60天的随访访视。
A部分：队列筛选和预治疗
A部分中的受试者在第-2天进入诊所。在第-1天，进行基线评估，并且受试者随机接受研究药物(BGE-105或安慰剂)的盲态治疗。A部分队列的方案概述在下文中描述：
a.受试者将在第-2天的晚上进入诊所，并且将在第-1天针对基线程序禁食过夜。
b.筛选特异性评估包括妊娠测试(针对绝经前的受试者)、尿液药物筛查(试纸测试)、酒精呼吸测试和针对HIV抗体、HbsAg和HCV抗体的筛查。
c.生命体征包括舒张压和收缩压以及脉搏。此外，应在模拟给药前1天的时间点处在第-1天采集体温和呼吸速率。
d.在第-1天，基于预期剂量开始时间(2h、3h、4h、6h、8h和12h)尽可能接近模拟第1天和第3天的时间点采集血压。
e.安全性实验室检测包括全血计数、临床生化和尿液分析。受试者将禁食至少8小时。
f.使用连续心脏ECG遥感监测，在研究药物施用之前24小时开始。
g.监测血浆胰岛素和葡萄糖的血液样品应在早餐、早餐前和过夜禁食8小时后采集。
缩写：AE＝不良事件；ECG＝心电图；HbsAg＝乙型肝炎表面抗原；HCV＝乙型肝炎病毒；HIV＝人免疫缺陷病毒；PD＝药效学；SAD＝单次递增剂量；TBD＝待确定。
A部分：SAD队列治疗和随访
在A部分的第1天，受试者接受1小时的LD输注。在第3天，在48小时清洗期之后，受试者接着接受23小时输注(1小时的LD，随后是22小时的MD)。在输注结束之后不早于24小时，受试者在第5天从诊所(治疗期结束[EOTP])出院。A部分的SAD队列的治疗方案在下文中描述：
a.给药前评估(生命体征和PK评估)应在输注开始30min内完成。
b.生命体征包括舒张压和收缩压以及脉搏。另外，应在给药前第1天和EOT第5天采集体温和呼吸速率。
c.安全性实验室测试包括全血计数、临床生化和尿液分析。
d.应在第1天和第3天LD输注结束之后1小时内进行评估。
e.从第一次BGE-105或安慰剂研究药物输注开始时记录AE，直至受试者参与研究结束为止。在从病房出院时，将任何持续中的AE记录在来源和EDC中，直至事件得到解决或稳定。出院后发生的任何新AE将清楚地注明开始日期和结束日期。
f.在第1天，通过IV输注以1小时的LD输注形式施用研究药物。在48小时清洗期之后，研究药物将接着以23小时输注形式施用(1小时LD，随后22小时MD)。
g.使用连续心脏ECG遥感监测，一直持续至第4天给药结束。
h.监测血浆胰岛素和葡萄糖的血液样品应在早餐、早餐前和过夜禁食后采集。
i.可以在输注结束之后24小时后和在出院前的任何时间进行评估。
缩写：AE＝不良事件；ECG＝心电图；EOS＝研究结束；EOT＝治疗结束；FU＝随访；IP＝研究药品；IV＝静脉内；LD＝负荷剂量；MD＝维持剂量；PD＝药效学；PK＝药代动力学；SAD＝单次递增剂量；TBD＝待确定。
B部分：MD队列筛选和预治疗
在B部分中的受试者在第-2天的晚上进入诊所，并在第-1天针对基线程序从10:00PM禁食过夜。B部分的MD队列的预治疗方案在下文中描述：
A.受试者在第-2天的晚上进入诊所，并在第-1天针对基线程序从10:00PM禁食过夜。受试者从每晚10:00PM开始禁食(最少禁食8小时)，但可根据要求尽量多喝水。
B.筛选特异性评估包括妊娠测试(针对绝经前的受试者)、尿液药物筛查(试纸测试)、酒精呼吸测试和针对HIV抗体、HbsAg和HCV抗体的筛查。
C.生命体征包括舒张压和收缩压以及脉搏。
D.安全性实验室测试包括全血计数、临床生化和尿液分析。
E.样品应在受试者前一天晚上从10:00PM禁食后的上午采集。
F.从第一次消耗重水开始时间记录AE，直至受试者参与研究结束为止。在从病房出院时，将任何持续中的AE记录在来源和EDC中，直至事件得到解决或稳定。出院后发生的任何新AE将清楚地注明开始日期和结束日期。
G.受试者卧床休息筛选问卷。
H.连续心脏ECG遥感监测将在第一次输注BGE-105或安慰剂前24小时开始。
i.通过超声测量股外侧肌和腓肠肌的肌肉围度、截面积、彩色血流分析、AP直径以及回声密度。对于所有受试者，超声成像必须在整个研究中由同一技术员进行。在整个研究过程中，所有受试者的超声读数必须由同一技术员完成。
J.在第-5天至第-1天，受试者将在早上、下午和晚上接受3剂重水，每次间隔约四小时。在第-5天，受试者将到诊所报道，并且在最后晚上剂量后约1小时出院回家。向受试者分配足够量的重水供其在家中服用，直至下一次临床访视。研究中心将每天给受试者打电话，提醒其按照指示消耗重水。
K.在消耗重水和服用D3-Cr胶囊(如果适用)之前采集样品。
L.用于D3-Cr尿液评估的样品将在受试者起床后第二次排尿时收集，并且在前一晚从10:00PM禁食时采集。D3-Cr尿液评估必须在服用D3-Cr胶囊48h(+60m)后进行。
M.受试者从第-1天早餐开始基于BMR的饮食，并且研究中心工作人员将鼓励受试者进食液体。以百分比为单位记录膳食总量，以mL为单位记录液体总量。
N.向受试者分配如FitBit的可穿戴活动设备，供受试者从第-5天开始佩戴直至第60天的最后一次FU访视，以探索如何记录身体活动参数。研究中心将充分培训受试者如何在家中操作可穿戴设备，并且指导受试者如何为设备充电以及在家中使用。
O.身体功能评估/康复包括1)坐立测试，2)简易身体效能测试(SPPB)，以及3)Tinetti性能导向的活动性评估(POMA)。这些测试的基线评估由职业治疗师在受试者的预治疗期期间的任何时间(第-5天、第-3天、第-2天或第-1天)就诊时进行。在整个研究过程中，向各受试者指派一名职业治疗师，其将为受试者进行全部这些评估，以最小化偏差和学习效应。这些评估将仅在预治疗期期间进行一次。
P.在分配受试者编号和第一次消耗重水之前，通过审核纳入/排除标准确认研究合格性。
Q.仅体重。
R.在第-1天，基于BGE-105/安慰剂输注的预期开始时间(给药前[另外体温和呼吸频率]、0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、3h、4h、6h、8h和12h)，尽可能模拟第1天的时间点采集生命体征。
S.基于BGE-105/安慰剂输注的预期开始时间，在尽可能接近模拟第1天的时间点处采集禁食血浆胰岛素和葡萄糖。
在预治疗和治疗期期间在早餐之前及在禁食过夜之后此前所描述的时间点，向受试者提供B部分中的D3-肌酸胶囊。使用肌酸(甲基-D3)粉末填充D3-肌酸胶囊。每个胶囊含有30mg的D3肌酸和纤维素填充剂。
缩写：AP＝前后；BMR＝基础代谢率；D3-Cr＝氘代肌酸；ECG＝心电图；FSR＝分数合成率；HbsAg＝乙型肝炎表面抗原；HCV＝丙型肝炎病毒；HIV＝人类免疫缺陷病毒；PD＝药效学；TBD＝待确定。
B部分：MD队列治疗和随访
B部分的MD队列的治疗方案在下文中描述：
A.对于>10天的卧床休息持续时间，在最后BGE-105输注当天进行治疗完成程序。在最后BGE-105输注1天之后进行EOT程序。第12、13、14、30和60天程序分别在最后BGE-105输注之后2、3、4、20和50天进行。
B.受试者将在诊所逗留至第13天，如果第14天返回诊所进行方案评估在逻辑上不可行，则受试者可以选择多逗留一天。
C.每日收集生命体征，并且包括舒张压和收缩压以及脉搏。在第-1天、第1天、第5天和第10天，在以下时间点采集生命体征：(给药前[另外体温和呼吸频率]、开始研究药物输注之后0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、3h、4h、6h、8h和12h。还将在第10天(23h)和在第12天出院之前采集生命体征。
D.安全性实验室测试包括全血计数、临床生化和尿液分析。
E.将在早上采集样品。受试者从每晚10:00PM开始禁食(最小禁食8小时)，但可根据要求尽量多喝水。
F.在给药前和紧接着在1小时输注完成后采集ECG。在第11天，还将在第10天研究药物输注开始之后23小时再次进行ECG。
G.从第一次消耗重水开始时间记录AE，直至受试者参与研究结束为止。在从病房出院时，将任何持续中的AE记录在来源和EDC中，直至事件得到解决或稳定。出院后发生的任何新AE将清楚地注明开始日期和结束日期。
H.通过IV输注以1小时输注形式施用BGE-105研究药物。
I.每天给药前采集PK样品。在第1天、第5天和第10天，在以下时间点采集PK样品：给药前、开始研究药物输注之后0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、3h、4h、6h、8h和12h。在开始最后一次输注之后24h(第11天)、48h(第12天)、72h(第13天)和96h(第14天)也将采集样品。PK样品从IV输注的对侧手臂获取。
J.在给药前第1天开始使用连续心脏ECG遥感监测，并且继续直至在第10天给药结束。
K.受试者除了使用轮椅去淋浴和坐着淋浴外，被要求留在床上。其也将使用轮椅进出浴室。当不在床上时，受试者应在轮椅上。
L.除了在轮椅上使用浴室和淋浴时，受试者将在卧床休息的整个期间穿戴气动压缩袖带。
M.通过超声测量股外侧肌和腓肠肌的肌肉围度、截面积、彩色血流分析、AP直径以及回声密度。对于所有受试者，超声成像必须在整个研究中由同一技术员进行。在整个研究过程中，所有受试者的超声读数必须由同一技术员完成。
N.在给药前第6天和在第11天在24h时间点进行超声和骨骼肌微组织活检。
O.在第1天至第10天，受试者将在早上、下午和晚上接受3剂重水，每次间隔约四小时。
P.在消耗重水和服用D3-Cr胶囊(如果适用)之前采集样品。
Q.用于D3-Cr尿液评估的样品将在前一晚从10:00PM过夜禁食后采集，并且在受试者起床后第二次排尿时采集，同时仍保持禁食。在第-1天、第8天和第13天，D3-Cr尿液评估必须在服用D3-Cr胶囊48h(+60m)后进行。
R.受试者在第11天24h结束时(超声、肌肉微组织活检和采集实验室样品之后)进行基于BMR的饮食，并且研究中心工作人员将鼓励受试者进食液体。以百分比为单位记录膳食总量，以及以mL为单位记录液体总量。
S.向受试者分配如FitBit和相应电子平板电脑的可穿戴活动设备，供受试者从第-5天至在第60天的最后一次随访(FU)访视时使用，以探索身体活动参数的记录。研究中心将充分培训受试者如何在家中操作可穿戴设备，并且指导受试者如何为设备充电以及在家中使用。受试者能够在第60天随访访视时保留设备和供个人使用的平板电脑。
T.程序将在开始卧床休息期之前进行。
U.身体功能评估/康复包括1)坐立测试，2)简易身体效能测试(SPPB)，以及3)Tinetti性能导向的活动性评估(POMA)。在第12天、第13天、第14天、第30天和第60天进行坐立测试。在第12天和第30天进行SPPB。在第13天、第14天、第21天、第30天和第60天(仅当第30天评分不在基线评分的±10％内时)进行POMA。在整个研究过程中，向各受试者指派职业治疗师，并且其将在各研究日为受试者进行所有这些评估，以最小化偏差和学习效应。这些评估将仅在各研究日进行一次。如果第30天POMA评分不在基线评分的+/-10％内，则受试者可在第30天和第60天之间(如果需要)进行额外的远程医疗约诊。进行POMA并记录在来源中。
缩写：AP＝前后；BMR＝基础代谢率；D3-Cr＝氘代肌酸；ECG＝心电图；FSR＝分数合成率；HbsAg＝乙型肝炎表面抗原；HCV＝丙型肝炎病毒；HIV＝人类免疫缺陷病毒；PD＝药效学；TBD＝待确定。
随访期
对于A部分，在第28天(在施用第一剂研究药物之后约27天)，通过电话与受试者联系，进行安全性随访评估。受试者完成随访访视的日期是该受试者的研究结束日期(或EOS)。对于B部分，受试者在卧床休息10天后仍需在诊所直至第13天接受安全性随访评估、实验室样品采集和身体功能康复。如果第14天返回诊所进行方案评估在逻辑上不可行，则受试者选择在诊所多逗留一天。受试者在第21天进行远程健康访视，并且在第30天和第30天进行诊所访视以进行安全性随访评估。
药代动力学和药效学评估
超声
对于仅B部分中的受试者，在此前所描述的时间点进行超声，以测量其中一条腿的股外侧肌和腓肠肌的肌肉围度、截面积、彩色血流分析、AP直径和回声密度。所测量的腿必须保持一致。
在以下研究访视期间采集超声图像：第-1天(基线)、第6天(给药前)和第11天(治疗结束)。对股外侧肌和腓肠肌进行超声，以测量截面积、彩色血流多普勒、前后(AP)直径和回声密度。还测量肌肉围度。对于所有受试者，超声成像在整个研究期间中由同一操作员进行。在整个研究过程中，所有受试者的超声读数由同一读数人员完成。超声操作员和读数人员对研究治疗是盲态的，无论受试者接受活性研究药物BGE-105还是安慰剂。对于所有超声，所测量的腿(右侧对比左侧)和腿位置(内侧对比外侧)保持一致。
使用测量卷尺来测量肌肉，单位为厘米(cm)，并且在成像时在超声工作表上记录。围度的目标测量结果是在以下标记处获取：髌骨中段上方15cm处测量股外侧肌以及腘动脉下方3英寸处测量腓肠肌。
超声程序
在进行骨骼肌微组织活检之前采集超声图像。
在测试之前，要求受试者在测试当天穿短裤，以避免大腿肌肉受到挤压，并暴露大腿上部。
受试者需要仰卧在检查台上，双腿完全伸直，最少躺5分钟，以便允许发生液体转移。
指示每名受试者躺在非优势侧，以获取优势腿的大腿股外侧肌和腓肠肌的骨骼肌超声波图像。
受试者双腿交叉并拢，且膝盖微微弯曲。将在大转子与股骨外侧上踝直线距离的50％处捕获股外侧肌的超声图像。
为确保正确探针放置和影响捕获位置的一致性，从前述位置沿皮肤表面横向和纵向画一条虚线。
肌肉形态的所有指标均使用B模式、12-MHz线性探针US(GeneralElectric vividE9)，以提供声接触而不压迫皮肤真皮层。
在每次检查期间获取纵向B-模式和横向视场(FOV)影像并进行分析。
每名受试者检查的超声设置保持固定：
图像增益设置为50分贝(dB)，动态范围设置为72，并且图像深度设置为5cm。
在垂直于肌肉的长轴的横向平面中捕获三个全景横向图像(PTI)。
这些图像利用扩展视野检查超声检查，以便将股外侧肌的整个区域包括在单一全景图像中。
另外，在平行于肌肉的长轴的纵向平面中捕获三个单独纵向图像(SLI)。
单一静态纵向图像(SLI)选择：
i.通过探头持续施加压力以实现最小肌肉压缩
ii.为避免影响测量值，使用大量超声凝胶将探头小心地放置在大腿上，以使得探头不会直接接触皮肤以推动软组织
iii.使股外侧肌的表面腱膜(脂肪组织/肌肉界面)尽可能接近水平
iv.图像的整个长度由肌肉纤维(没有腱膜，或探头压力或位置不一致)组成
将该相同技术应用于腓肠肌的超声。
腓肠肌的内侧头部或外侧头部适用于超声评价，但不能同时使用。
在整个研究中，相同头部用于所有腓肠肌超声检查。
重水消耗和评估
对于仅B部分中的受试者，在预治疗和治疗期间的早餐前、下午和禁食过夜后，在此前所描述的时间点向受试者提供重水(氘代H2O(D2O))饮用。
在此前描述的时间点采集血液样品(10mL)和尿液样品以评估骨骼肌蛋白分数合成率(FSR)。
血浆胰岛素和葡萄糖
在早晨、早餐前和禁食过夜后在此前所描述的时间点采集血液样品(4mL)进行血浆胰岛素和葡萄糖监测。
蛋白质组学
对于仅B部分中的受试者，在此前所描述的时间点采集血液样品(4mL)用于蛋白质组血分析。
生物能量学
对于仅B部分中的受试者，在此前所描述的时间点采集血液样品(8mL)用于生物能量学评估。
样本大小：
尚未进行正式的样本大小计算。队列和总体研究大小基于实际考虑因素。研究计划入组至多72名志愿者受试者，以接受至少一剂BGE-105或安慰剂。
在SAD(A部分)中，18名受试者接受BGE-105和6名受试者接受安慰剂。
对于MD(B部分)，30名受试者接受BGE-105或安慰剂。全部B部分受试者≥65岁。可以由申办方决定根据具体情况替换受试者。向替换受试者分配与被替换受试者相同的治疗。
分析人群：
安全性分析集包括已接受≥1次研究药物施用(BGE-105或安慰剂)的所有受试者。安全性分析集用于安全性分析。基于所接受的实际治疗分析受试者。
药代动力学(PK)集合包括已接受≥1次研究药物施用并且未出现任何影响PK评价的事件和/或重大方案偏离并具有完整PK概况的入组受试者。在锁定PK浓度数据集之前，申办方和CRO已就将PK概况不完整的受试者纳入/排除在该集合中达成一致。
药效学(PD)集合包括所有已完成研究并且未出现任何影响PD评价的方案偏离的入组受试者，所述受试者具有基线样本且≥1个基线后样本用于PD评价。在锁定PD浓度数据集之前，申办方和CRO已就将PD概况不完整的受试者纳入/排除在该集合中达成一致。
药代动力学/药效学(PK/PD)集合包括在PD集合和PK集合中的所有受试者。
药代动力学分析：
列出个体BGE-105血浆浓度，并提供描述性统计学，包括平均值、几何平均值、中位数、范围、标准偏差和变异系数。对应的浓度-时间曲线(个体和平均值)以曲线图呈现。
通过标准非隔室方法导出BGE-105的相关血浆PK参数并且与描述性统计学数据和曲线图一起制成表。
使用指数回归模型(“幂模型”)研究了BGE-105的Cmax、AUC0-t和AUC0-inf(如果适用的话)的线性剂量比例。
药效学分析：
将分析的数据作为每个剂量队列和治疗组内与基线相比的变化。基于在第-1天24小时时间段期间获得的时间匹配的样本进行治疗比较，将所有治疗组与所有安慰剂组以及每个个体剂量队列与所有安慰剂组进行线性对比。报告的P值未针对多重性进行校正。
对于B部分，如通过超声所测量的，对股外侧肌和腓肠肌的腿围、截面积、彩色血流分析、AP直径和回声密度的变化进行分析，首先作为将所有治疗与安慰剂进行比较的线性对比，并且然后以个体剂量与安慰剂比较。报告的P值未针对多重性进行校正。
将个体骨骼肌蛋白的骨骼肌合成率(％/时间)进行比较，首先以包括所有剂量与安慰剂的线性对比，并且然后以个体剂量与安慰剂比较。
将Benjamini-Hochberg程序用于控制所评估的蛋白多重性的假阳性发现率。
分析D3-肌酸总肌肉质量作为每个队列和治疗组内与基线相比的变化。基于获取的时间匹配的样本进行治疗比较，将所有治疗组与所有安慰剂组以及每个个体剂量队列与所有安慰剂组进行线性对比。
通过三种不同指标分析微针组织活检：
目标生物标志物：使用方差分析(ANOVA)比较每个MD队列的目标生物标志物(肌酸激酶-肌肉[CK-M]等)的平均值。
蛋白质组学：将具有高FSR与低FSR的蛋白比例与基线值进行比较。
蛋白变化(探索性)：在经过多重比较校正之后，检测随着时间推移具有显著性变化的个体蛋白。
分析坐立测试和SPPB作为受试者内的变化，并且在适用的情况下按照每个剂量队列和治疗组进行分析。POMA评估是探索性指标。总结受试者内与基线相比的任何变化，并且在适用的情况下按照每个剂量队列和治疗组进行分析。
药代动力学/药效学分析：
列出个体生物标志物血浆浓度，并提供描述性统计学，包括平均值、几何平均值、中位数、范围、标准偏差和变异系数。对应的浓度-时间曲线(个体和平均值)以曲线图呈现。
列出相关PD参数并将其与描述性统计学数据和曲线图一起制成表。
使用图形探索和简单建模方法研究BGE-105与血浆和其他PD参数之间的关系。
非盲数据审查：
在每个队列完成之后，申办方进行非盲数据审查。在A部分完成后进行非盲数据审查以确认B部分的研究设计和剂量。在完成MD队列中的每一个之后，也由申办方进行非盲数据审查。
6.8.3.在A部分-BGE-105-101研究中针对3个SAD队列的结果
3个SAD队列的PK数据显示出剂量比例性，其呈现在图48A-B中。Cmax仍在预期范围内，并且对于最高剂量(240mg/1440mg)，AUClast是1062μg*hr/mL(下表34)。
对于在A部分中的SAD队列，所有剂量均具有良好耐受性，包括最高剂量240mg/1440mg。不存在新出现的安全性问题或趋势，并且不存在严重不良事件。尚未确定3个SAD队列的最大耐受剂量。
图48A-48B显示3个SAD队列的剂量比例性。剂量斜率相对于Cmax(A)和AUC(B)的95％置信区间包括1，表明BGE-105PK在剂量范围中呈线性。低点估计值和宽置信区间可能归因于受试者之间的变异性。
图49显示，对于SAD研究(A部分)的安慰剂组，在第3天给药前访视时HOMA-IR相对于基线存在17％增加，并且在第4天访视时HOMA-IR相对于基线存在12％增加。在SAD研究(A部分)的BGE-105治疗的患者(队列1、2和3)中，两次访视的HOMA-IR相对于基线的变化百分比降低，其中最大降低在最高给药组(队列3)中。
6.8.4.在B部分-BGE-105研究中针对3个MD队列的结果
在双盲、安慰剂对照研究中，年龄≥65岁的21名健康志愿者严格卧床休息10天，同时接受每天IV输注安慰剂(n＝10)或固定剂量的BGE-105(n＝11)。在卧床休息开始前一天(基线)，以及5天后和10天后，测量关键肌肉萎缩终点：大腿围；股外侧肌的截面积(CSA)和AP直径(超声)；超声肌肉质量等级(其是定量肌肉脂肪变性的指数)(超声回声密度)；以及肌肉蛋白合成率(组织活检)。10天卧床休息期期间测量的参数包括大腿围、肌肉尺寸、肌肉质量(例如，脂肪变性)以及肌肉蛋白合成率。表35总结了结果。
*作用大小基于Cramer’s V。所有百分比均相对于开始给药前1天测量的基线值。
大腿围和股外侧肌的测量结果是骨骼肌萎缩的金标准之一。股外侧肌(四头肌中最大的肌肉)是常用的研究肌肉之一，考虑到：(a)其在活动和失能方面具有重要功能，(b)该肌肉位置和架构便于超声测量和组织活检；以及(c)在老年患者中的肌肉萎缩比小腿的肌肉更严重。在基线、卧床休息5天和卧床休息10天后测量终点度量值，包括如肢体围、通过超声测量的肌肉面积以及通过超声测量的肌肉质量(测量正常肌肉对比脂肪)、分数合成率等终点。很多终点度量值与肌肉尺寸和肌肉功能相关，如大腿围、通过超声测量的肌肉尺寸，以计算肌肉直径、厚度和截面积(超声后计算)。
图50A-50B显示，与安慰剂组(队列1A)相比，用BGE-105治疗的患者(队列1B)的大腿围、肌肉尺寸、肌肉质量和肌肉蛋白合成率增加。
图50C显示，BGE-105显著预防卧床休息诱发的大腿围减少(中间图)。老年患者经历总瘦体质量的约3.2-4.7％的减少以及瘦腿质量的约6-7％的减少(队列1A，MD1A)。在10天卧床休息期之后，安慰剂组中的老年患者的大腿围减少6.438％，而BGE-105治疗组中老年患者的大腿围增加了0.8％，<0.0001。测量是在髌骨中部上方15cm处进行(左图)。虚线表示经治疗的患者，而实线表示安慰剂受试者。图50C显示，与安慰剂相比(队列1A)，用BGE-105治疗的患者显示出更大的大腿围。所有百分比均相对于开始给药前1天测量的基线值。
将肌肉尺寸作为超声的函数进行测量，结果显示，在安慰剂组(队列1A)中减少了21％，而相比之下在治疗组(队列1B)中减少了5.664％，显示肌肉维度改善了约75％。图51B显示，通过超声，BGE-105显著预防卧床休息诱发的股外侧肌的厚度减少和截面积减少(左图)。在10天卧床休息之后，与安慰剂组中患者的股外侧肌直径减少了21.18％相比，用BGE-105治疗患者的股外侧肌直径仅减少了5.664％(p＝0.0075)(中间图)。在股外侧肌截面积的测量中可见类似结果(右图)。与安慰剂组中观察到的股外侧肌截面积减少19.47％相比，BGE-105治疗的受试者的股外侧肌的截面积减少8.041％，这是显著降低(p＝0.0297)。百分比显示为相对于基线的平均变化百分比。
图52A-52C显示，通过回声密度所确定的，BEG-105显著地预防卧床休息诱发的股外侧肌的脂肪变性；回声密度测量结果确定肌肉质量。根据图A至图B进行肌肉分级。回声密度测量结果显示，与治疗组(队列1B，每日240mg)中增加0.8％相比，安慰剂组(队列1A)中减少了6.4％。
图52A显示正常肌肉(1)中脂肪的量，图52B显示含有一些脂肪条纹的肌肉(2)。正常肌肉(1级)，和含有一些脂肪条纹的肌肉(2级)。卧床休息10天后，安慰剂组中的十(10)名患者中有八(8)名升至2级，而用BGE-105治疗的11名患者中仅有1人在卧床休息10天后升至2级。(p＝0.0019)。回声密度测量结果显示，80％的患者超声肌肉质量等级从1级(正常肌肉组织)升至2级(具有脂肪条纹的肌肉组织)，而在BGE-105治疗组(队列1B)中，仅1名患者的肌肉质量等级从1级升至2级，显示出统计学显著性。
图53显示，通过微组织活检所测量的，BGE-105导致股外侧肌中的肌肉蛋白合成率升高。该图表示BGE-105治疗组相对于安慰剂组的比率。x轴上方的柱子表示卧床休息10天后的肌肉蛋白合成水平高于安慰剂组。肌肉蛋白合成率显示卧床休息10天过程中的累积肌肉合成率。与安慰剂组(队列1A)相比，BGE-105治疗组(队列1A)的肌肉累积蛋白合成率显著增加。卧床休息10天后，用BGE-105治疗的11名患者中有8名(约72.7％)经历了升高的肌肉蛋白合成率，且平均标准化分数合成率在0.18-2.2范围内。相比之下，10名安慰剂患者中仅有3名(30％)经历升高的肌肉蛋白合成率。合成率的平均标准化分数在0.04-0.33范围内。结果证实，BGE-105可有效在股外侧肌中诱导或维持肌肉蛋白合成(p＝0.0043)。
图54显示在实施例8的1b期、MD、B部分临床试验的第10天至第60天(卧床休息后时间段)期间配戴可穿戴活动设备的患者的步数比。该比率是通过将进食受试者的后来步数除以其基线步数(即卧床休息期间的平均每日步数)来计算。与接受安慰剂的患者相比，用BGE-105治疗的患者通过使用可穿戴活动设备测定的步数显示出身体活动有所增加。BGE-105治疗组的活动量从接近基线开始，并且然后持续数周增加，之后曲线再次收敛。
肌肉萎缩(肌肉质量和强度损失)是人类衰老的一个普遍特征，其增加患多种合并症的风险、缩短寿命并降低生活质量。住院和被迫停止活动的时间段会大大加速老年人中的这种损失。
对发明人的独特人类衰老队列的分析表明，爱帕琳肽通路是健康寿命和肌肉功能的强预测因子，并且直接转化为本研究的临床发现，即BGE-105激活爱帕琳肽通路改善了老年人的肌肉生理学。
对专有人类生物库的分析表明，随着年龄的增长而下降的爱帕琳肽通路活性与寿命、行动能力和认知功能呈正相关。爱帕琳肽是APJ的天然配体，其由骨骼肌响应于运动而分泌，并且调控肌肉代谢、生长和修复的多个方面。
双盲、安慰剂对照的临床试验评价了BGE-105的安全性和药效学。二十一名志愿者经历10天卧床休息，同时接受BGE-105或安慰剂的输注。
使用安慰剂的志愿者(n＝10)显示出由以下反映的肌肉萎缩：大腿围和股外侧肌尺寸(截面积和厚度)和肌肉质量(脂肪变性)的超声测量结果的统计学上的显著降低。
相对于安慰剂，使用BGE-105治疗(n＝11)显著改善肌肉萎缩：
肌肉维度：相对于经安慰剂治疗的志愿者，接受BGE-105的志愿者显示大腿围改善了100％(p<0.00)，并且超声测量结果显示股外侧肌截面积改善了58％(p<0.05)和股外侧肌厚度改善了73％(p<0.01)。
肌肉质量：超声回声密度测量结果显示肌肉质量分级量表(一种定量肌肉变性的指数)，使用安慰剂的10名志愿者中有8名的肌肉质量恶化，而接受BGE-105的11名志愿者中仅有1名肌肉质量恶化(p<0.005)。
肌肉蛋白合成：肌肉显微组织活检样品的蛋白质组学分析显示，卧床休息减少肌肉蛋白的产生，并且BGE-105显著改善该作用(p<0.005)。与安慰剂组相比，药物组的肌肉蛋白合成率更高，其为BGE-105对肌肉维度的保护作用提供了潜在的机制基础。
与安慰剂相比，爱帕琳肽激动剂BGE-105可以使年龄≥65岁的志愿者在卧床休息10天期间的肌肉尺寸、质量和蛋白合成得到统计学上显著的改善，并且无严重副作用。在年龄为65岁或更大的健康志愿者中，在10天严格的卧床休息之后，BGE-105治疗相对于安慰剂引起对肌肉萎缩的统计学上显著的预防。
就安全性而言，BGE-105在研究中具有良好耐受性。
在多个关键终点上，BGE-105能够显著减少年龄≥65岁的健康志愿者的肌肉萎缩。与安慰剂组相比，BGE-105治疗组的肌肉蛋白合成率更高，其为BGE-105对肌肉维度的保护作用机制基础。1b期临床试验的结果支持将BGE-105作为一种治疗由肌肉损失驱动的广泛范围的与年龄相关的综合征的研究。这些病况包括使用机械通气的住院患者的急性肌病，以及数百万老年人常见的慢性医学病况，但缺乏经批准的用于预防或治疗的治疗剂，其代表着巨大的临床需求尚未得到满足。
身体功能和死亡率的蛋白质组学特征
对收集自实施例9的1B期临床试验受试者(治疗对比安慰剂)的血清进行蛋白质组学概括和分析。针对在第-1天(基线)、第5天和第11天收集的蛋白质组学，剖析11名治疗受试者和11名安慰剂受试者的血清水平。利用治疗组和日之间的交互作用项建立线性回归模型，以鉴定治疗组之间的丰度差异影响给定蛋白每天的平均变化率的蛋白。该模型分别对所有测量的蛋白进行拟合，并使用每种蛋白的最终系数(在相互作用项上)对所有蛋白进行排序，从最正系数到最负系数。
为测试BGE-15对血浆蛋白质组的影响是否显著影响了身体功能和死亡率的蛋白质组学特征，使用GSEA方法进行富集分析，使用(1)上述受BGE-105影响的蛋白排名列表和(2)各种蛋白结合。对于每种人类衰老队列表型(各种身体功能表型和死亡率)，两种蛋白集合分别由与该表型正相关和负相关(p<0.05)的蛋白组成(以保持方向性)。显著表型及其GSEA曲线和p值(当其蛋白集合与已显示的表型基本重叠时，未显示显著表型)。
蛋白质组学数据显示，与肌肉功能同时和未来下降相关的蛋白蛋白显著富集；即，临床试验数据分析显示，对于在卧床条件下用BGE-105治疗的个体，蛋白质组的趋势向更健康的功能结局转变。这一观察结果进一步证实了爱帕琳肽在随着年龄增长保持握力方面的重要性，表明BGE-105治疗具有现在的长期获益。图55A显示了来自1B期临床试验患者的蛋白质组学数据，提供了在实施例9的1B期临床试验中用BGE-105治疗的患者中与虚弱(功能性)、行走速度、日常生活工具活动(IADL)(功能性仪器)和握力变化相关的蛋白质数据。IADL是一类测量的特定功能活动。对于虚弱(功能性)而言，用BGE-105治疗改变了1b期临床试验患者中992种与虚弱相关的蛋白中的69种(p<0.05)。对于步行速度而言，用BGE-105治疗改变了1b期临床试验患者中526种与步行速度相关的蛋白中的35种。对于握力而言，用BGE-105治疗改变了379种与握力相关的蛋白中的58种。图55B显示BGE-105使血清蛋白质组偏向较健康的状态，再现用BGE-105治疗的受试者中天然高爱帕琳肽水平的获益。爱帕琳肽是响应于运动刺激从骨骼肌释放的用于增加肌肉再生和干细胞活化和/或减少肌肉萎缩和炎症的运动因子。运动刺激从骨骼肌释放爱帕琳肽进入全身循环中。靶组织包括骨骼肌、心脏和CNS。导致肌肉再生、干细胞活化、肌肉萎缩减少和炎症减少的结果。
在图55A-C中显示的针对蛋白质组数据的蛋白组定义提供在下表36中：
蛋白组定义
使用蛋白质组学数据进行SomaSignal测试
接下来，在蛋白质组学数据中进行线性混合效应模型，以捕获两组(治疗组和安慰剂组)之间在SomaSignal测试中每天平均变化率的差异。
在评估静息能量消耗时，使用122个适体，使用SomaSignal测试来预测个体的静息能量消耗，单位为卡/天(cal/天)。所使用的群：基于UK的研究，9,022名个体(年龄29-64岁)，模型性能：CCC＝0.66，R2＝0.46(CI:0.42-0.49)。图55C显示与基线相比，REE的绝对变化(cal/天)(治疗结束，p＝0.03)。如所示的，基线能量消耗的变化主要是由肌肉质量的变化驱动。如图55C中所示，蛋白质组学数据预测，通过BGE-105治疗“拯救”静息能量率。
当评估心肺适能(VO2)最大值时，使用52个适体，使用SomaSignal测试预测所估计的峰值运动能力。基于北美的743名个体(年龄15-65岁)的研究，模型性能：CCC＝0.85，R2＝0.75(CI:0.68-0.81)。如在图55D中所示，VO2最大值是由最大心输出量和骨骼肌摄氧量驱动。通过SomaSignal测试，BGE-105治疗使蛋白质组偏向所预测的较高基础代谢率和VO2最大值(治疗结束，p＝0.004)。
图59A-59D显示BGE-105使血清蛋白质组偏向较健康状态，再现天然高爱帕琳肽水平的获益。图59A总结血清蛋白质组的偏移，显示并行表型(握力强度组、步行速度)和未来结局(剧烈活动、寿命、步行速度、身体功能)。变化表示重要生物学验证，证实这些蛋白在未来试验中作为PD标志物的潜力。图59A总结血清蛋白质组的偏移，显示并行表型(握力强度组、步行速度)和未来结局(剧烈活动、寿命、步行速度、身体功能)。图59B显示人类衰老队列中与未来步行速度障碍相关的蛋白。图59B显示与步行速度的保持相关的蛋白。BGE-105(240mg)减少在卧床休息10天之后蛋白丰度的降低。图59B显示与未来步行速度障碍相关的蛋白。数据表明，BGE-105预防在卧床休息10天之后蛋白丰度的增加。
通过SomaSignal测试测试所评估的，BGE-105治疗使蛋白质组偏向较高基础代谢速率和VO2最大值。图60A-60B显示用BGE-105治疗的受试者的静息能量消耗(REE)和心肺适能。如所示的，与基线相比，BGE-105预防静息能量消耗的绝对变化的降低(图60A；p＝0.03)。数据显示，基线能量消耗的变化主要是由肌肉质量的变化驱动。与基线相比，BGE-105预防VO2最大值的绝对变化的降低(图60B；p＝0.004)。VO2最大值是由最大心输出量和骨骼肌摄氧量驱动。
图61A-61B显示BGE-105治疗的受试者中运动和蛋白质组的相关性。BGE-105预防运动负相关蛋白相对于基线的变化增加(p＝6.1E-05)。结果显示，BGE-105治疗改变血浆蛋白质组水平，再现孕肚对于蛋白质组水平的作用。
BGE-105显著改变一些相同蛋白的血清水平，这些蛋白在BioAge纵向衰老队列中与通过步行速度、日常生活活动(功能性仪器)和握力所评估的未来身体功能下降相关。这些蛋白然后可用于尝试鉴定对BGE-105治疗产生应答并且肌肉萎缩可能降低的患者。
总结
这些结果表明BGE-105在人类中的有效性。BioAge在健康老年志愿者(≥65岁)中完成了一项Ph1b试验，所述志愿者经历连续10天的卧床休息。持续10天每天静脉内施用一次BGE-105(240mg)或安慰剂，并在第11天恢复正常活动。研究证明，通过股外侧肌厚度(损失减少75％)和截面积(损失减少>50％)所测量的，与安慰剂相比，BGE-105可显著减少肌肉损失(图48)。骨骼肌分数蛋白合成率的维持(通过D2O方法和肌肉组织活检所测量的)也支持肌肉质量的这种保持。最重要的是，与安慰剂相比，肌纤维结构蛋白(如肌球蛋白和肌钙蛋白)的合成得到保持(图51)。
来自研究受试者的肌肉组织的转录组学(通过单核RNAseq)表明，BGE-105可预防卧床休息诱发的线粒体生物调控因子PGC-1α和所有呼吸复合物的下调(图30)。在蛋白质组水平下，通过SomaSignal测试，BGE-105治疗使血浆蛋白质组偏向所估计的较高基础代谢率和VO2最大值(图52)。此前对住院患者的研究表明，克服此类患者群的合成代谢抗性是一项挑战，其中营养补充剂无法维持肌肉蛋白合成，而运动训练是老年虚弱患者的障碍。
图58显示通过可穿戴式加速计，BGE-105改善卧床休息后恢复。
图62显示差异调控的途径，显示BGE-105对于肌肉和脂肪细胞的有益作用。
图63显示BGE-105预防卧床休息诱发的快慢骨骼肌中的肌肉收缩性蛋白的下调。与基线相比，p值反映卧床休息10天后的变化。BGE-105预防以下的降低：肌钙蛋白C(TNNC1)，其涉及骨骼肌收缩期间的钙结合(p＝0.008)；肌球蛋白重链β(MYH7)，其为肌球蛋白运动肌提供结构支撑(p＝0.012)；以及在肌浆网/内质网中的2型钙-ATP酶(SERCA2)，其在收缩中发挥关键作用(p＝0.028)。与基线相比，p值反映卧床休息10天后的变化。
图64A-64C显示，BGE-105预防卧床休息诱发的线粒体生物调控因子PGC-1α和所有呼吸复合物的下调。显示包括以下的代表性基因：PGC-1α(p＝0.029)、复合物1：NDUFA8(p＝0.011)、复合物II：SDHD(p＝0.033)、复合物III：UQCRB(p＝0.046)、复合物IV：COX10(p＝0.049)、复合物V：ATP5PB(p＝0.0088)。
图65A-65B显示BGE-105保持涉及葡萄糖代谢的基因表达的单核转录组学。图65A显示胰岛素信号转导通路中的代表性基因(PGC-1α，p＝0.029；EIF 4EBP1，p＝0.009；PHKA1，p＝0.015)的差异表达(p＝2.61E-03)。图65B显示AMPK信号转导通路中的代表性基因(MLYCD，p＝0.015；EEF2K，p＝0.031；CD36，p＝0.05)的差异表达(p＝5.04E-03)。p值反映卧床休息10天后的变化。
图66显示BGE-105降低涉及肌肉间质脂肪细胞中的脂肪储存的基因表达。基于所捕获的727个脂肪细胞，p值反映与基线相比，卧床休息10天后的变化。BGE-105预防以下的降低：G0/G1转换基因(G0S2)，其通过直接与脂肪甘油三酯脂肪酶结合而抑制脂肪分解(p＝0.042)；cyl-CoA：二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)，其催化甘油三酯合成的最后一步，导致脂肪的储存(p＝0.22)；以及脂肪酸结合蛋白4(FABP4)，其为促进脂肪酸运输的细胞内脂质结合蛋白(p＝0.069)。
此研究试行可穿戴活动监测：令人鼓舞的加速度测量结果表明，卧床休息后的活动恢复(在第11天开始；第1天至第10天进行卧床休息和BGE-105/安慰剂治疗)在BGE-105组中更为显著(图58)。
这提供了一种人类模型，并且用于以下概念验证：与营养和运动能力无关，急性肌肉损失可通过BGE-105改善。
总而言之，临床前研究和临床研究在一系列1a/1b期试验中的超过200名受试者中显示出目标接合、有效性(包括整体活动和肌肉萎缩的改善)、有利的药代动力学和人类安全性。BGE-105为爱帕琳肽受体的高度选择性和强效的激动剂。在10天卧床休息研究中，与安慰剂相比，已显示BGE-105保持老年志愿者(≥65岁)的肌肉尺寸和质量。
6.9.实施例9：来自健康成人患者的人肌肉组织样品的snRNAseq分析(1b期临床研究)
图67-89显示来自上文用于治疗肌肉萎缩(包括肌肉质量和功能的损失)的BGE-105的1b期临床研究的人类肌肉组织样品的snRNAseq分析的细节和结果。这些蛋白质组学结果与人类的有效性临床数据(参见实施例8)一致。
FIG.67显示用于评估组织样品的10x基因组学单细胞转录组学基因表达技术的核分离。图67示出了用于BGE-105临床试验简化样品制备的核酸分离试剂盒的工作流程。从患者收集组织样品，并且在实验室中进行处理。将组织解离并清洗。去除碎片并洗涤样品(例如，核)，重悬，根据常规组织处理程序进行多个循环。使用标准转录组基因表达技术来观察和计数细胞核，例如使用10x基因组学单细胞文库技术来评估组织样品。
图68A-68B显示鉴定出11种细胞类型，其与公开的肌肉图谱一致(参见例如，Perez等，2022,Single nuclei profiling identifies cell specific markers of skeletalmuscle aging,frailty,and senescence.Aging(Albany NY).2022年12月13日；14(23):9393-9422.doi:10.18632/aging.204435.电子版2022年12月13日，PMID:36516485；PMCID:PMC9792217)。细胞类型集群包括快骨骼肌、慢骨骼肌(1型)、肌成纤维细胞、肌腱细胞、成纤维细胞、肌肉干细胞、周细胞、平滑肌、内皮细胞、T/NK细胞和脂肪细胞。使用两种方法和两种注释。安慰剂和BGE-105治疗组中细胞类型注释使用集群内的前20种可变基因作为标志物。
图69显示前20种细胞类型特异性表达基因与已知细胞类型标志物之间存在一致性。图中显示了前20种细胞类型特异性表达基因与其他基因相比，特异性细胞类型中的表达的log2(变化倍数)。使用全部样品进行分析。所测试的生物标志物包括MYH1、MYH2、MYH3、COL1A1、COL1A2、TNT1、MYH7、PDGFRB、MRC1、CD163、PTPRC、PECAM1、PPARG、PAX7、VWF、CD247、ACTA2和MYH11。例如，主要在快骨骼肌中检测到MYH1和MYH2基因表达，其中主要在慢骨骼肌中检测到TNT1和MYH7基因表达。
图70显示了鉴定每种细胞类型(包括快骨骼肌和慢骨骼肌)中与BGE105相关的差异表达基因(DEG)。
图71显示在快骨骼肌中，控制肌肉损失并促进肌肉生长的信号转导通路富集在BGE105治疗相关基因中。具有显著性意义(padj<0.1)的基因以加下划线标出。
图72A-72B显示与肌肉生长/损失相关信号转导通路中的大部分重要基因的治疗关联(padj<0.1)均在预期方向上。显示与快骨骼肌治疗(padj<0.001)(图72A)和慢骨骼肌(I型)治疗(图72B)相关的基因的检测。
图73A-73C显示在第11天，与安慰剂组相比，治疗组中VEGFA(图73A)、PPRGC1A(图73B)和COL1A1(图73C)的主体表达水平更高。
图74A-74B显示，在第11天，与安慰剂相比，治疗组中TNNC1和MYH7的主体表达水平更高。显示主体表达水平：每个患者的所有细胞中的基因平均值。忽略细胞类型。TNNC1(图74A)和MYH7(图74B)均为慢骨骼肌细胞标志物。
图75显示，对于快骨骼肌：鉴定出10组5+富集通路。这些包括涉及以下的通路：钙和金属离子的调控和转运，钙和钙调磷酸酶介导的信号转导、ERBB2信号转导和癌症中的相关事件、肌肉系统过程和收缩、心脏传导和肌肉收缩、肌肉和骨骼肌系统的发育和分化、肌丝和肌原纤维的组织和组装、心腔和心室的发育和形态发生、心肌和心脏的发育和分化和/或细胞接合和基质粘附的组装和组织。
图76显示，对于慢骨骼肌：鉴定出13组5+富集通路。这些包括涉及以下的通路：跨膜转运活性的调控、脂质储存和泡沫细胞分化的调控、肌肉和心脏细胞的发育和分化、心脏传导和动作电位的调控、心肌组织和腔室的形态发生、肌肉收缩和调控、胞质钙离子转运和调控、胞内钙释放和心肌收缩的调控、钠离子转运和调控、肌肉适应和肥大、肌管适应和肥大、心脏传导和多细胞生物信号传导和/或肌纤维和肌原纤维的组装和发育。
图77A-77B显示在从股外侧肌收集的肌肉组织活检中鉴定出与BGE-105治疗相关的差异基因表达的细胞类型特异性模式。显示在快骨骼肌(3418)和慢不膈肌(1型)(1571)中检测到的差异表达基因。
图78显示差异调控通路表明对于关键肌肉和脂肪细胞过程的BGE-105的有益作用。
图79显示BGE-105预防卧床休息诱导的快慢骨骼肌中的肌肉收缩性蛋白的下调。与基线相比，p值反映卧床休息10天后的变化。BGE-105预防以下的减少：肌钙蛋白C(TNNC1)，其结合钙以活化肌肉收缩(p＝0.014)；肌球蛋白重链β(MYH7)，其参与ATP酶活性，促进肌肉收缩(p＝0.009)；以及原肌球蛋白β链(TPM2)，其稳定肌动蛋白以调控收缩(p＝0.014)。这些发现进一步证实了BGE-105治疗后结构蛋白合成的增加。
图80显示BGE-105预防卧床休息诱导的线粒体生物调节因子PGC-1α和所有呼吸复合物的下调。显示包括以下的代表性基因：PGC-1α(p＝0.03)、复合物1：NDUFA(p＝0.007)、复合物II：SDHD(p＝0.036)、复合物III：UQCRH(p＝0.048)、复合物IV：COX5A(p＝0.047)、复合物V：ATP5F1B(p＝0.038)。
图81显示BGE-105预防参与肌肉代谢过程的基因的有害表达水平。显示胰岛素信号转导通路(p＝2.61E-03)、AMPK信号转导通路(p＝5.04E-03)和胰高血糖素信号转导通路(p＝2.61E-03)的差异基因表达。示例性基因是GLUT4、EIF4EBP1、PCK2(胰岛素信号转导通路)；MYLD、EEF2K、PPP2R2D(AMPK信号转导通路)；和PHKAA1、PPRA、ADCY2(胰高血糖素信号转导通路)。
图82显示BGE-105预防卧床休息诱导的涉及甘油三酯储存和脂肪酸代谢(促进脂肪损失的潜在机制)的基因的上调。示例性基因包括DGAT2，其催化甘油三酯合成过程的最后一步(p＝0.18)；GOS2，其抑制参与甘油三酯分解的脂肪酶活性(p＝0.014)；和/或FABP4，其结合并转运细胞内的脂肪酸，以使得其能够代谢(p＝0.026)。
图83显示APLNR在治疗组中的更多内皮细胞中表达。小比例的细胞表达APLNR(272个细胞)。46％的这些细胞在内皮细胞内。治疗组和安慰剂组之间的检测细胞中APLNR表达水平的T检验：第6天_t.stat＝2.02，第6天_p.val＝0.04，第11天_t.stat＝2.33，第11天_p.val＝0.02。
图84细胞分化轨迹和假时间推断。细胞分化的假时间推断是一种计算方法，用于模型化不同细胞状态之间的动态变化和转变，如祖细胞、前体细胞、未成熟细胞和成熟细胞状态之间的转变。其能够区分生物过程的早期阶段和晚期阶段。假时间分析能够帮助揭示生物过程期间基因表达变化的时间顺序，从而使我们理解基础分子机制。
图85显示指示在治疗的情况下，快/慢骨骼肌、巨噬细胞、T/NK细胞和肌肉干细胞的细胞分化程度较低的图。将基线肌肉干细胞(治疗组和安慰剂组)设定为根。如所示的，治疗组中的肌肉干细胞、快骨骼肌、慢骨骼肌(I型)和巨噬细胞分化程度较低，而治疗组中的T/NK细胞分化程度较高。
图86-88显示次级分析的结果。从蛋白合成率分析评价信号。从公开的研究中调查衰老和肌肉特征。
图86显示通过微组织活检所测量的，BGE-105在股外侧肌中产生相对较高的肌肉蛋白合成(p<0.005)。显示在卧床休息10天后的肌肉蛋白合成率。星号表示10种显著基因：TPM2、PYGM、MYH2、TNNI2、TNNC2、TNNC1、ENO3、ALDOA、ATP 5F1B、MDH2。
图87显示在snRNA-seq分析中肌肉蛋白合成测定结果的验证。与安慰剂组相比，18种肌肉蛋白中有15种显示在经治疗的快骨骼肌中统计学上高度表达。在FSR分析中为13种肌原纤维蛋白(5种蛋白在FSR分析中显著：TPM2、TNNC1、TNNC2、TNNI2、MYH2)和5种显著非肌原纤维蛋白(5种蛋白：ENO3、PYGM、ALDOA、MDH2 ATP5F1B)。在snRNA-seq数据中还测量了在重水中的全部38种蛋白。
图88显示BGE-105治疗使快/慢骨骼肌的转录组学偏向与年轻肌肉有关的状态。与BGE-105治疗负相关的转录组学显示肌肉衰老特征的富集。结果与关于老年对比年轻肌肉中的基因表达变化的报道相关(参见例如，Perez等，2022)。
图89显示指示样品内线粒体读数超过5％的细胞百分比的图。Y轴是与基线相比，样品内MT读数>5％的细胞百分比(62个样品＝21名患者*3个时间点)。T检验的P值是：第6天，p＝0.08；第11天，p＝0.04。在计算每名患者具有超过5％线粒体读数的细胞比例之前，已去除低质量的细胞(去除具有小于200个基因或小于500个读数的细胞，总计剩余的MT细胞(>5％))。
6.10.实施例10：BGE-105对于用GLP-1类似物治疗的DIO小鼠的体重减轻或肌肉减少的作用
在该研究中，使用BGE-105和GLP-1类似物治疗饮食诱导的肥胖小鼠(中龄或老龄)，以确定BGE-105对于体重减轻和肌肉减少的作用。
方法
通过将中龄或老龄C57BL/6小鼠置于饮食(60kcal％脂肪)持续几周来产生饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠。年龄匹配的瘦体对照小鼠维持饮食(10kcal％脂肪)(ResearchDiets,Inc.)。记录在高脂饮食喂食之前的初始体重，并且然后每周一次或两周一次监测体重(典型DIO小鼠体重在40-50克之间。瘦体小鼠通常为25-35克)。
当60％高脂饮食(HFD)喂食小鼠准备好药物治疗(～12周喂食)时，在药物治疗前将小鼠更换为(40％kcal脂肪)，持续2周。对对照小鼠给予饮食(13％kcal脂肪)。
测量体重、身体组成以及摄食葡萄糖和网格悬挂测试，用于随机分组。
在随机分组后，对小鼠按以下组给予治疗(n＝8-10)：
第1组：年龄匹配的瘦体小鼠；
第2组：载剂对照，在DIO小鼠中；
第3组：GLP-1受体调节剂-1：司美格鲁肽，在DIO小鼠中；
第4组：GLP-1受体调节剂-2：替尔泊肽，在DIO小鼠中；
第5组：BGE-105(50毫克/千克(mpk)，在饮用水中，pH 8.5)，在DIO小鼠中；
第6组：GLP-1受体调节剂-1+BGE-105的组合，在DIO小鼠中；以及
第7组：GLP-1受体调节剂-2+BGE-105的组合，在DIO小鼠中。
主要和次要终点包括：
每周体重、临床评价和身体状况评分；
每周摄食葡萄糖和食物摄入；
终点网格悬挂测试和口服葡萄糖耐量测试(OGTT)；以及
终点身体组成(通过组织收获)和肌肉/脂肪重量比率。
在治疗结束时，应用终点网格悬挂测试来评估肌肉持久性和强度。将小鼠置于网格上并小心地降低，以使得小鼠开始悬挂。一旦网格完全平行于水平面，则开启计时器。当小鼠掉落到软垫底板上时，将计时器停止，并记录并图示掉落时间。
在治疗结束时，进行口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。在OGTT测试前一天，将小鼠置于具有纸垫料、无食物、无转轮并且仅从5PM后自由饮水的洁净笼子中。次日，在基线血液采集(指示为时间0)之后，在9AM，对禁食小鼠给予口服葡萄糖刺激(2.5g/kg,bw)。在葡萄糖刺激后(0-给药前)、15、30、60和120分钟进行血液葡萄糖分析。
在OGTT之后，对小鼠再喂食饮食并用药物再处理3天。
在尸体解剖当天，采集血浆和器官/组织。对组织进行称量并处理以用于进一步测试。
使用诸如以下的参数，获得终末心脏血液样品(EDTA血浆)用于临床化学分析：ALT、AST、总甘油三酯、总胆固醇、总蛋白、白蛋白、肌酐和BUN。
组织：将一半组织样品冷冻以用于分子生物学分析，并将另一半固定在10％中性缓冲的福尔马林中(或包埋在OTC中)用于组织学分析，以测量和定量脂肪：腹股沟脂肪、围生殖腺脂肪；肌肉；股四头肌、胫骨前肌、腓肠肌、比目鱼肌；肝脏；胰脏。
通过Echo-MRI测量身体组成(基线、第2周和第4周，任选地)，或在终点时，使用肌肉重量/脂肪组织重量比率来比较小鼠瘦体/脂肪比率。
结果
用司美格鲁肽和BGE-105治疗小鼠(治疗组5)导致体重减轻，同时保持肌肉功能和减少肌肉损失。
6.11.实施例11：BGE-105预防固定的人肌肉的萎缩
两组中度活动的健康老年人(例如，n＝10名/组)连续卧床10天，除上厕所之外，并且其所摄入的适当热量饮食提供了推荐的蛋白膳食允许量(0.8g/kg蛋白/天)。一组每天给予200mg BGE-105，另一组接受安慰剂。卧床休息前后的测量包括肌肉功能和蛋白合成。
已证明BGE-105可以预防或减轻在废用期间固定的人体肌肉的肌肉萎缩。
7.等效物以及通过引用并入
虽然本公开内容已经关于优选实施方式和各种替代实施方式进行了具体的展示和描述，但相关领域技术人员将理解，在不脱离本公开内容的精神和范围的情况下，可以在其中进行形式和细节的各种变化。
出于所有目的，本说明书正文中引用的所有已颁布专利和专利申请以及非专利文件的引用均以引用的方式整体并入本文。

Claims (41)

1.一种在需要减重的受试者中诱导体重减轻而维持瘦肌肉质量的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者共同施用：
有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂；和
有效剂量的GLP-1受体激动剂，
以在所述受试者中维持瘦肌肉质量而同时诱导脂肪减少和体重减轻。
2.一种增加通过向有此需要的受试者施用预定量的GLP-1受体激动剂引起的总体重减轻的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者共同施用：
有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂；和
有效剂量的GLP-1受体激动剂，
以相对于单独施用预定量的GLP-1受体激动剂引起的体重减轻，在所述受试者中增加总体重减轻。
3.一种治疗或预防通过向有此需要的受试者施用GLP-1受体激动剂引起的进一步的肌肉质量减少的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者的GLP-1受体激动剂治疗方案添加有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂，
以治疗或预防在所述受试者中的进一步的瘦肌肉质量减少。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中相对于基线水平，所述共同施用在所述受试者中刺激肌肉质量保持或刺激肌肉质量增加。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中相对于紧接在施用前的基线水平，所述受试者在所述共同施用后表现出：
脂肪减少但瘦肌肉未减少；
瘦体重百分比增加；
瘦体重/脂肪质量比率增加；和/或
摄食葡萄糖水平降低或正常。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者是超重或肥胖的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与体重增加相关的疾病或病况。
8.根据权利要求7中任一项所述的方法，其中所述与体重增加相关的疾病或病况选自肥胖症、肥胖相关胆囊疾病、肥胖引起的睡眠呼吸暂停、糖尿病、食欲过盛、脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NASH)、血脂异常、代谢综合征、饱腹感不足、高胰岛素血症和夜间低血糖症。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有代谢障碍。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者患有糖尿病性肥胖。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述受试者患有1型糖尿病、2型糖尿病或妊娠期糖尿病。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者患有高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停和心血管疾病中的一种或多种。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂选自阿必鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、司美格鲁肽和替尔泊肽。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是双重作用GLP-1受体激动剂，以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂或胰高血糖素受体激动剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是替尔泊肽。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是三重作用GLP-1受体激动剂、GIP受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是瑞他鲁肽。
19.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂选自艾本那肽、阿必鲁肽、阿维西肽(avexitide)、cafraglutide、可妥度肽、danuglipron、达匹鲁肽、苏帕鲁肽、度拉糖肽、伊诺格鲁肽、efpeglenatide、efinopegdutide、efocipegtrutide、艾塞那肽、艾塞那肽生物改良药、艾塞那肽SR、froniglutide、利拉鲁肽、利拉鲁肽生物改良药、利司那肽、CT-868、efocipegtrutide、LY-3502970、maridebart、玛仕度肽、NLY-001、奥格列龙、pegapamodutide、培维肽、瑞他鲁肽(LY-3437943)、司美格鲁肽、司美格鲁肽注射剂、司韦度肽、vurolenatide、达格列净+司美格鲁肽、(卡格列肽+司美格鲁肽)、(LAI-287+司美格鲁肽)、(司美格鲁肽+GIP类似物)、4P-004、AMG-133、AP-026、AZD-9550、BGM-0504、BMS-686117、Zn/BMS-686117加合物、CT-388、CT-868、CT-996、DD-01、DR-10624、DR-10627、ECC-5004、E-2HSA、GL-0034、GLP-06、GMA-105、GMA-106、GMA-102、GSBR-1290、GXG-6、GZR-18、HEC-88473、HR-17031、HRS-7535、HRS-9531、HS-20004、HS-20094、HB-1085、HDM-1002、HL-08、HZ-010、JY-09、KN-056、LY-3493269、MBX-1416、MDR-001、MWN-101、NLY-001、NN-9490、NNC0519-0130、NN-6177、NN-9847、NN-9904、NN-6535(司美格鲁肽)、NN-9932(司美格鲁肽)、PF-06954522、PF-07081532、PF-06882961、PB-1023、PB-119、PB-718、RGT-075、SAL-015、SAL-0112、SCO-094、TERN-601、TTP-273、Uni-E4、VK-2735、YH-25724、XW-004、XW-014、YH-25724、YN-012、YN-015、ZT-002及其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂选自(多格列艾汀+GLP-1)、(艾塞那肽+门冬胰岛素)、ACT-1003、Adogel Sema、AER-601、AGM-212、BEBT-808、BZ-043B、C-2816、DAJC-1、DD-02、DR-10625、DR-10628、DS-004、DS-005、DS-006、DS-012、E-6、efpeglenatide+HM-12470、艾塞那肽2、艾塞那肽LA、艾塞那肽SR、Extendin-Fc、G-49、GB-7001、编码GLP-1的基因、GLP-1肠促胰岛素三激动剂、GLP-1口服制剂、用于低血糖症的GLP-1R拮抗剂、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1+人胰岛素、GPCR靶向项目012、GPCR靶向项目013、GT-01123、HM-15275、HPG-5119、HSP-001、HSP-004、HSP-005、HSP012-C、水凝胶艾塞那肽、I2O-105S、I2O-110、KP-405、LA-EX、利拉鲁肽生物改良药、利拉鲁肽LA、MK-1462、MLX-7000、MWN-105、MWN-109、NLY-12、NPM-115、OGB-21502、OXM、P-11、PB-2301、PB-2309、RGT-028、RGT-274、RPC-8844、RT-104、SHX-022、SL-209、用于糖尿病的激动GLP-1R和CCKBR的合成肽、TB-013、TB-222023、TB-592、TE-8105、THDBH-111、UDS-003、VTCG-15、XL-110、XL-310、XW-003+XW-015、XW-003+XW-017、Y-002、YGX-1、ZT-003、ZT-006、ZT-007、DA-1726、HDM-1005、(德谷胰岛素+利拉鲁肽)、DB-081、GW-002、HZCX-012、ID-110521156、THDB-0211、THDBH-110、THDBH-120、THDBH-121、UBT-251、ATBB-22、BEM-012、CIN-209、CIN-210、DD-03、艾塞那肽+ND-017、艾塞那肽+合成肽2、胰高血糖素、胰岛素-GLP1、MD-02、OGB-21501、P-01、PAT-201、PF-1807、PT-3及其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂选自BAL-1480、BMS-986224、ANPA-0073、爱帕琳肽-13、[Pyr1]爱帕琳肽-13、E339-3D6、(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺、(S)-N-(1-(环丁基氨基)-1-氧代-5-(哌啶-1-基)戊-3-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺及其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂具有式(I)或(II)：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一的立体异构体或其混合物，
其中：
R1是未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或者是被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(═O)-(C1-C6烷基)、-C(═O)OH、-(C═O)-O-(C1-C6烷基)、-C(═O)NH2、-C(═O)NH(C1-C6烷基)、-C(═O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(═O)-(杂环基)或杂环基基团，其中所述-C(═O)-(杂环基)或杂环基基团的杂环基基团是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H和C1-C4烷基，或者在式II化合物中不存在；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R1a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(═O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b═CR3c)-Q的基团和式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的杂环基具有其中1、2或3个是选自N、O和S的杂原子的5至7个环成员，且未被取代或被1、2或3个R3h取代基取代；
R1a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和氧代；
Q是单环或双环C6-C10芳基基团、具有含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂芳基基团、C3-C8环烷基基团或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基基团，其中所述C6-C10芳基基团、所述杂芳基基团、所述环烷基基团和所述杂环基未被取代或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(═O)-(C1-C6烷基)、-C(═O)OH、-C(═O)-O-(C1-C6烷基)、-C(═O)NH2、-C(═O)NH(C1-C6烷基)、-C(═O)N(C1-C6烷基)2、-S(═O)2-(C1-C6烷基)、苯基和杂芳基，且所述Q杂环基基团可以被1个氧代RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基基团、具有含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂芳基基团和具有含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10个环成员的单环或双环杂环基基团，其中所述C6-C10芳基基团、所述杂芳基基团或所述杂环基基团未被取代或被1、2或3个R4a取代基取代；
R4a在每种情况中独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(═O)-(C1-C6烷基)、-C(═O)OH、-C(═O)-O-(C1-C6烷基)、-C(═O)NH2、-C(═O)NH(C1-C6烷基)和-C(═O)N(C1-C6烷基)2，且所述杂环基R4基团可以进一步被1个氧代取代基取代；且
进一步地，其中：
如果R4是未取代的或取代的苯环和R3是式-(CR3b═CR3c)-Q的基团，则以下至少一项为真：
a)R4被至少一个-O-(C1-C6烷基)基团取代；
b)Q不是噁二唑；
c)R3b不是-H；
d)R3c不是-H；
e)R1不是2-吡啶基；或
f)R4被两个或更多个-O-(C1-C6烷基)基团取代。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是具有结构
的化合物或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁基磺酰胺的药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂具有式(XXI)：
或其药学上可接受的盐，其中
R1由下式表示：
其中
是单环芳基或杂芳基基团；
每个A独立地是氟取代的C1-C3烷氧基或氟取代的C1-C3烷基；
n是1、2、3、4或5；
R2是C3-8烷基、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C3-8环烷基、杂芳基或取代的芳基；
R4是金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰胺基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基四唑-5-酮、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、(CH2)xNR7R8、(CH2)xOR7、(CH2)xNR9COR7、(CH2)xNR9SO2R7、(CH2)xNR9CO2R7、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHSO2R7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、CONR7R8、CONR7(CH2)xCO2R8、CONR7CHR8CO2R9、CO2R9、NHCO2R7或(CH2)xSO2NR7R8；
R5和R6各自独立地是金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰胺基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基四唑-5-酮、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、(CH2)xNR7R8、(CH2)xOR7、(CH2)xNR9COR7、(CH2)xNR9SO2R7、(CH2)xNR9CO2R7、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHSO2R7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、CONR7R8、CONR7(CH2)xCO2R8、CONR7CHR8CO2R9、CO2R9、NHCO2R7或(CH2)xSO2NR7R8；或者
R4和R5一起形成可以被一个或多个杂原子取代的4-8元环；或者
R4和R5一起形成具有一个或多个羰基的5-8元含氮环；
其中所述R4基团被一个或多个氟原子取代；
R6是H；
R7和R8各自独立地是H、C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰胺基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基四唑-5-酮、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C1-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、(CH2)xCONHR9、(CH2)xCOR9、(CH2)xCO2R9或杂芳基；或者
R7和R8一起形成可以含有一个或多个杂原子的3-9元环，其中所述环被至少两个氟原子取代；或者
R7和R8一起形成具有一个或多个羰基的5-8元含氮环；
R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；
每个x独立地是0-8；和
每个y独立地是1-8。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是具有结构
的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是式(XV)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自由以下组成的组：-CH2OH、-OCH3、-OCF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2和环丙基；
R2独立地选自由以下组成的组：被0-3个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C1-6环烷基和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3独立地选自由以下组成的组：
(1)被0-3个Re取代的-CH2C(═O)OC1-4烷基，
(2)-CH2NRaRa，
(3)-CH2C(═O)NRaRa，
(4)被0-3个Re取代的-CH2NHC(═O)C1-4烷基，
(5)被0-3个Re取代的-CH2NRaC(═O)(CH2)0-2OC1-4烷基，
(6)-CH2-R5，
(7)-CH2-OR5，
(8)-CH2NRaC(═O)(CH2)0-2R5，和
(9)-CH2C(═O)NRa(CH2)0-2R5；
R5独立地选自由以下组成的组：芳基、C3-6环烷基和杂环，其各自被0-3个R6取代；
R6独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、-ORb、═O、-(CH2)nC(═O)Rb、-(CH2)nC(═O)ORb、-(CH2)NRaRa、CN、-(CH2)nC(═O)NRaRa、-S(O)2NH2、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自由以下组成的组：H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与其二者连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自由以下组成的组：H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基(任选地被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、═O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是具有以下结构之一的化合物：
或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述方法还包括共同施用另外的治疗剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自甘精胰岛素、德谷胰岛素、卡格列肽、纳曲酮-安非他酮、苯丁胺-托吡酯、苄非他明、安非拉酮、苯甲曲秦、苯丁胺、奥利司他和赛美拉肽。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是口服、静脉内、皮下、鼻内或肌内施用的。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂是口服施用的。
34.根据权利要求32或权利要求33所述的方法，其中有效剂量的所述GLP-1受体激动剂是每日施用的。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是口服、静脉内、皮下、鼻内或肌内施用的。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是口服施用的。
37.根据权利要求35或权利要求36所述的方法，其中有效剂量的所述爱帕琳肽受体激动剂是每日施用的。
38.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其进一步包括在给药后评估瘦肌肉质量。
39.一种爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂，其用于在需要体重减轻的受试者中诱导体重减轻并维持瘦肌肉质量。
40.一种爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂，其用于增加由向有此需要的受试者施用预定量的GLP-1受体激动剂引起的总体重减轻。
41.一种爱帕琳肽受体激动剂和GLP-1受体激动剂，其用于治疗或预防由向有此需要的受试者施用GLP-1受体激动剂引起的进一步的肌肉质量减少。
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