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CN120641406A - 杂环取代的含氮杂环衍生物、其药物组合物及应用与制备方法 - Google Patents

杂环取代的含氮杂环衍生物、其药物组合物及应用与制备方法

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CN120641406A
CN120641406A CN202480007801.2A CN202480007801A CN120641406A CN 120641406 A CN120641406 A CN 120641406A CN 202480007801 A CN202480007801 A CN 202480007801A CN 120641406 A CN120641406 A CN 120641406A
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CN
China
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alkyl
alkoxy
halogenated
halogen
deuterium
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Application number
CN202480007801.2A
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吴春艳
杨文�
王如伟
谢婧
周宾山
朱卫星
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Yangtze River Pharmaceutical Group Jiangsu Zilong Pharmaceutical Co ltd
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Yangtze River Pharmaceutical Group Jiangsu Zilong Pharmaceutical Co ltd
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种杂环取代的五并六元杂芳基衍生物，其结构如式(I)所示。此外本发明还公开了该衍生物的药学上可接受的盐、其立体异构体、药物组合物以及其应用。本发明的化合物具有显著的选择性抑制AAK1激酶活性、更弱的hERG抑制作用和更优异的中枢神经系统渗透性，十分具有实用价值。

Description

杂环取代的含氮杂环衍生物、其药物组合物及应用与制备方法
本申请要求于2023年1月16日提交中国专利局、申请号为202310074810.0发明名称为“杂环取代的含氮杂环衍生物、其药物组合物及应用与制备方法”的中国专利申请、2023年4月24日提交中国专利局、申请号为202310451341.X发明名称为“杂环取代的含氮杂环衍生物、其药物组合物及应用与制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种杂环取代的含氮杂环衍生物、其药学上可接受的盐、立体异构体、药物组合物以及应用与制备方法。
背景技术
适配器蛋白复合物2(AP-2)是一个由α、β、μ、σ亚基组成的异源四聚体。网格蛋白介导的内吞作用是通过将AP-2复合物募集到细胞膜上的饱和蛋白酶敏感位点而被启动的。AAK1最初就是作为AP-2的磷酸化调节激酶而被发现的，两者均参与网格蛋白包被囊泡的形成。AAK1通过磷酸化AP-2的μ2亚基改变AP-2的分子构象,增强AP-2对内吞受体的亲和力，加快网格蛋白包被囊泡的形成，从而提高内吞效率。AAK1广泛表达于大脑和脊髓，包括背根神经节。GABAA受体相关氯离子通道与伤害性感受相关，推测减少包含GABAA受体的μ2细胞表面水平进而减少内吞与AAK1抑制剂的镇痛作用相关。Lexicon公司通过对小鼠基因敲除的表型筛选，发现AAK1基因敲除小鼠对神经病理性疼痛有很强的抵抗力，表明靶向适配器相关激酶1(AAK1)基因是神经病理性疼痛的潜在治疗靶点。目前在研的小分子AAK1抑制剂仅有一家，为Lexicon和BMS开发的LX9211，处于临床二期。临床前研究表明，在神经源性疼痛模型中，LX9211显示出中枢神经系统渗透和减少疼痛行为，并且不会影响阿片通路。然而前期研究发现LX9211在大鼠体内清除相对较快，体内暴露水平不理想，且存在严重的hERG抑制，有潜在的心脏毒性。因此开发高活性且具有更优异的体内药代参数以及更弱的hERG抑制作用的AAK1抑制剂具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种选择性抑制AAK1激酶活性、优异药代参数且具有更弱的hERG抑制作用、优异的中枢神经系统穿透性的杂环取代的含氮杂环衍生物。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
式(I)中，
Z1、Z2各自独立地为C或N；
Ra、Rb各自独立地为不存在、氢、氘、-NRa0Rb0、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为氟或氯)、5或6元杂芳基、氰基、羟基、羧基、C3-6环烷基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、-SC1-8烷基(优选为-SC1-6烷 基，更优选为-SC1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)或-C(O)NRa1Rb1；所述5或6元杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-3烷基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)OC1-8烷基、卤代C1-8烷基、5或6元杂芳基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)NRa1Rb1或-C(O)-R，R为5或6元杂芳基；或者Ra0、Rb0与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述5或6元杂芳基、所述4至6元饱和单杂环各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
或者Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5或6元杂芳基环、苯环或5或6元杂环烷基环；其中，所述5或6元杂芳基环、所述苯环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、饱和或部分不饱和的3至7元单杂环、和6至10元芳基(优选为苯基或萘基)；所述5或6元杂环烷基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、氧代基、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、饱和或部分不饱和的3至7元单杂环、和6至10元芳基(优选为苯基或萘基)；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述C2-4炔基被0或1个选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述5至10元杂芳基、所述饱和或部分不饱和的3至7元单杂环或所述6至10元芳基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素(优选为氟、氯或溴)、氧代、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)、-SC1-6烷基(优选为-SC1-3烷基)、卤代C1-6烷基(优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-6烷氧基(优选为卤代C1-3烷氧基)、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、和-OC(O)C1-3烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、氘、卤素(优选为氟或氯)、氰基、羟基、羧基、-NRa1Rb1、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、-SC1-8烷基(优选为-SC1-6烷基，更优选为-SC1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)或C3-6环烷基；
环A为苯并吡唑环、吡嗪环、哌啶环或苯并吡咯环；
(R1)n表示环A上的氢被n个R1取代，n为0、1、2或3；每个R1相同或不同，各自独立地为氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-NRa1Rb1、C3-6环烷基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-SC1-8烷基(优选为-SC1-6烷基，更优选为-SC1-3烷基)、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)或-C(O)NRa1Rb1；其中所述C1-8烷基、所述C1-8烷氧基各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基和C3-6环烷基；
R0为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；
R2、R3各自独立地为C1-3烷基；或者R2、R3与相连的碳原子共同形成C3-6环烷基环；
Ra1、Rb1每次出现，各自独立地为氢、C1-3烷基或乙酰基；或者Ra1、Rb1与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(II)所示结构：
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，结构选自下组其中一组结构：
在一些实施方案中，(R1)n表示环A上的氢被n个R1取代，n为0或1；每个R1相同或不同，各自独立地为C1-3烷基；其中所述C1-3烷基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素。
在一些实施方案中，每个R1相同或不同，各自独立地为一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中，R1为氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟、氯或溴)、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基或-C(O)NH2；其中所述C1-3烷基、所述C1-3烷氧基各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基和羧基。
在一些实施方案中，R1为卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R1为氟、氟代C1-3烷基或氟代C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R1为氟、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟乙氧基或三氟乙氧基。
在一些实施方案中，R1为二氟甲基。
在一些实施方案中，R1为C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R1为环丙基。
在一些实施方案中，结构选自下组其中一组结构：
在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，Z1和Z2均为C；
Ra为氢、氘、-NRa0Rb0、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为氟或氯)、5或6元杂芳基、氰基、羟基、羧基、C3-6环烷基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)或-C(O)NRa1Rb1；所述5或6元杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
优选地，Ra为氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基或C3-6环烷基；
Rb为氢、卤素(优选为氟或氯)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、氰基、羟基、羧基、C3-6环烷基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)或-C(O)NRa1Rb1；
优选地，Rb为氢；
或者Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5或6元杂芳基环、苯环或5或6元杂环烷基环；其中，所述5或6元杂芳基环、所述苯环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、饱和或部分不饱和的3至7元单杂环、和6至10元芳基(优选为苯基或萘基)；所述5或6元 杂环烷基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、氧代基、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、饱和或部分不饱和的3至7元单杂环、和6至10元芳基(优选为苯基或萘基)；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述C2-4炔基被0或1个选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述5至10元杂芳基、所述饱和或部分不饱和的3至7元单杂环或所述6至10元芳基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素(优选为氟、氯或溴)、氧代C1-6烷基(优选为氧代C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)、-SC1-6烷基(优选为-SC1-3烷基)、卤代C1-6烷基(优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-6烷氧基(优选为卤代C1-3烷氧基)、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基和-OC(O)C1-3烷基。
在一些实施方案中，Z1和Z2均为C；
Ra为氢、氘、-NRa0Rb0、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、卤素(优选为氟或氯)、C3-6环烷基、-C(O)NRa1Rb1或5或6元杂芳基；其中，所述5或6元杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
Rb为氢或卤素(优选为氟或氯)。
在一些实施方案中，Z1和Z2均为C；
Ra为氢、氘、-NRa0Rb0、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、卤素(优选为氟或氯)、C3-6环烷基、-C(O)NRa1Rb1、吡唑基或噻唑基；其中，所述吡唑基、所述噻唑基各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、C1-3烷基和卤代C1-3烷基；
Rb为氢或卤素(优选为氟或氯)。
在一些实施方案中，Z1和Z2均为C；
Ra为氢、氘、卤素、-NH2、-NHCH3、-NH-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCO-环丙基、-NHCO-噻唑、-NHCO-四氢吡咯、-NHCONHCH2CH3、吡唑基、甲基吡唑基、-NH-甲基吡唑、-NH-噻唑、-NH-甲基噻唑或-CONH2；
Rb为氢、氟或氯。
在一些实施方案中，Z1和Z2均为C；Ra为氢、卤素、二氟甲基或环丙基；Rb为氢、氟或氯。
在一些实施方案中，Z1和Z2均为C；Ra为氢、卤素或二氟甲基；Rb为氢、氟或氯。
在一些实施方案中，Z1和Z2均为C；Ra为氟、氯、溴、甲基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基；Rb为氢。
在一些实施方案中，Z1为C，Z2为N；
Ra为氢、氘、-NRa0Rb0、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为氟或氯)、氰基、羟基、羧基、C3-6环烷基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)或-C(O)NRa1Rb1；
Rb不存在；
或Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5或6元杂芳基环、或5或6元杂环烷基环；其中，所述5或6元杂芳基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、饱和或部分不饱和的3至7元单杂环、和6至10元芳基(优选为苯基或萘基)；所述5或6元杂环烷基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、氧代基、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、饱和或部分不饱和的3至7元单杂环、和6至10元芳基(优选为苯基或萘基)；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述C2-4炔基被0或1个选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述5至10元杂芳基、所述饱和或部分不饱和的3至7元单杂环或所述6至10元芳基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素(优选为氟、氯或溴)、氧代C1-6烷基(优选为氧代C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)、-SC1-6烷基(优选为-SC1-3烷基)、卤代C1-6烷基(优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-6烷氧基(优选为卤代C1-3烷氧基)、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、和-OC(O)C1-3烷基。
在一些实施方案中，Z1为C，Z2为N；
Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5元杂芳基环，所述5元杂芳基环选自：噻唑环、异噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环(包括1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环)、异噁唑环、噁二唑环(包括1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-噁二唑环)和噻二唑环；所述5元杂芳基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NC(O)(CH2)3、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基和C3-6环烷基；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述C2-4炔基被0或1个选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基。
在一些实施方案中，Z1为C，Z2为N；
Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5元杂芳基环，所述5元杂芳基环为吡唑环；所述吡唑环为未取代的或被1或2个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧 基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NC(O)(CH2)3、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基和C3-6环烷基；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述C2-4炔基被0或1个选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基。
在一些实施方案中，Z1为C，Z2为N；Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5元杂芳基环，所述5元杂芳基环为吡唑环；所述吡唑环为未取代的或被1或2个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基和-SC1-3烷基；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述C2-4炔基被0或1个选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基。
在一些实施方案中，Z1为C，Z2为N；Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5元杂芳基环，所述5元杂芳基环为吡唑环；所述吡唑环为未取代的或被1或2个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基和-SC1-3烷基。
在一些实施方案中，Z1为C，Z2为N；Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5元杂芳基环，所述5元杂芳基环为吡唑环；所述吡唑环为未取代的或被1或2个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-SCH3和-SCH2CH3。
在一些实施方案中，Z1为C，Z2为N；Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5元杂芳基环，所述5元杂芳基环为吡唑环；所述吡唑环为未取代的或被1或2个各自独立地选自下组的取代基取代：溴、二氟甲基、三氟甲基。
在一些实施方案中，Z1为C，Z2为N；Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5元杂芳基环，所述5元杂芳基环为吡唑环；所述吡唑环为未取代的或被1个各自独立地选自下组的取代基取代：溴和三氟甲基。
在一些实施方案中，结构为：
其中，Rs1每次出现，独立地为氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NC(O)(CH2)3、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或C3-6环烷基；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述C2-4炔基被0或1个选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；
m1为0、1或2。
在一些实施方案中，Rs1每次出现，独立地为氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NC(O)(CH2)3、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷 基或C3-6环烷基；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；
m1为0、1或2。
在一些实施方案中，Rs1每次出现，独立地为氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、乙烯基、1-氟乙烯基、1-三氟甲基乙烯基、2,2-二氟乙烯基、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-SCH(CH3)2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NC(O)(CH2)3、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；
m1为0、1或2。
在一些实施方案中，Rs1每次出现，独立地为氘、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基；
m1为0、1或2。
在一些实施方案中，Rs1每次出现，独立地为溴或三氟甲基；
m1为0、1或2。
在一些实施方案中，Z1为C，Z2为N；Ra为氢、氘、-NRa0Rb0、卤代C1-3烷基、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基或-OC(O)C1-3烷基；
Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、卤代C1-3烷基、-C(O)N Ra1Rb1；
优选地，Ra为氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、一氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、一氟丙氧基、二氟丙氧基或三氟丙氧基；
优选地，Ra为氢、氟、氯、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或环丙基；
优选地，Ra为氢、氟、氯、甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中，Z1为C，Z2为N；Ra为氢、氘、卤素、氟代C1-3烷基、C1-3烷基、氟代C1-3烷氧基、环丙基或C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，Z1为C，Z2为N；Ra为氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、一氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、一氟丙氧基、二氟丙氧基或三氟丙氧基。
在一些实施方案中，Z1为C，Z2为N；Ra为甲基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基。
在一些实施方案中，结构选自下组其中一种的结构：
在一些实施方案中，结构选自下组其中一种的结构：
在一些实施方案中，结构选自下组其中一种的结构：
在一些实施方案中，结构选自下组其中一种的结构：
在一些实施方案中，上述各结构式中，各基团中所述的5至10元杂芳基各自独立地选自：吡啶基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、异噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、异吲哚基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基、嘌呤基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、1,8-萘啶基、1,7-萘啶基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
在一些实施方案中，上述各结构式中，各基团中所述的饱和或部分不饱和的3至7元单杂环各自独立地选自：环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、吡咯啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧戊环基、二氧六环基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基、氮杂环丁烷-2-酮基、氧杂环 丁烷-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、哌啶-2-酮基、二氢呋喃-2(3H)-酮基、二氢呋喃-2,5-二酮基、四氢-2H-吡喃-2-酮基、哌嗪-2-酮基、吗啉-3-酮基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、4-嘧啶酮基、1,2-二氢氮杂环丁二烯基、1,2-二氢氧杂环丁二烯基、2,5-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,3-二氢-1H-吡咯基、3,4-二氢-2H-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基、3,6-二氢-2H-吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、4,5-二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,6-二氢嘧啶基和4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂卓基。
在一些实施方案中，上述各结构式中，各基团中所述的5或6元杂芳基(环)各自独立地选自：噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基)、异噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基。
在一些实施方案中，上述各结构式中，各基团中所述的3至6元杂环烷基为4至6元杂环烷基，各自独立地选自：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基、吡咯烷-2-酮基、二氢呋喃-2(3H)-酮基、吗啉-3-酮基、哌嗪-2-酮基和哌啶-2-酮基。
在一些实施方案中，Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成的5或6元杂环烷基环各自独立地选自：四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、和四氢吡喃环。
在一些实施方案中，上述各结构式中，4至6元饱和单杂环各自独立地选自：氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1,1-二氧化物和四氢吡喃环。
在一些实施方案中，Rc为氢、卤素、-NRa1Rb1或卤代C1-3烷基。进一步地，Rc为氢、氯、氟、氨基或二氟甲基。
在一些实施方案中，Rd为氢或卤素。进一步地，Rd为氢、氟或氯。
在一些实施方案中，Rc、Rd各自独立地为氢、氟或氯。
在一些实施方案中，Rc为氢。
在一些实施方案中，Rd为氢。
在一些实施方案中，R0为氢或C1-3烷基。进一步地，R0为氢或甲基。
在一些实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，R3为甲基。
在一些实施方案中，R2、R3与相连的碳原子共同形成环丙基环。
在一些实施方案中，式(I)化合物为下列化合物中的任意一个：
本发明第二方面提供了一种药物组合物，其包括本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或本发明第二方面所述的药物组合物在制备AAK1活性抑制剂中的用途。
在一些实施方案中，所述AAK1活性抑制剂用于治疗或控制与AAK1活性相关的或由AAK1活性介导的疾病或病症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症为疼痛。在一些实施方案中，所述疼痛是神经性疼痛。在一些实施方案中，所述神经性疼痛为纤维肌痛或周围神经病。
本发明第四方面提供了一种治疗或控制由AAK1活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述疾病或病症为疼痛。在一些实施方案中，所述疼痛是神经性疼痛。在一些实施方案中，所述神经性疼痛为纤维肌痛或周围神经病。
本发明第五方面提供了一种式(III)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
式(III)中，Z1、Z2、Ra、Rb、Rc、Rd如说明书所述；
R4为OH、OTs、OMs、C1-6烷氧基或卤素；
选自以下任一结构：
在一些实施方案中，式(III)化合物为下列化合物中的任意一个：
本发明第六方面提供了一种制备式(IV)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的方法，包括以下步骤：
S100：将式(IV-A)所示化合物与式(IV-B)所示化合物进行偶联反应，制得所述式(IV)所示化合物；
其中，
Z1、Z2、环A、Ra、Rb、Rc、Rd、(R1)n、R4如说明书所述；
RG1、RG2为一对可发生偶联反应的基团。
可理解的，步骤S100所得的式(IV)化合物可通过本领域熟知的方法进行修饰(如对氨基通过酰化反应进行修饰，或者将卤素转变为氨基，或者对氨基进行烷基化等)，修饰方法并无特别限定，仅需不与本申请的发明目的相悖即可，应理解为均在本申请的保护范围内。
可理解的，步骤S100所得的式(IV)化合物，可通过本领域熟知的方法对R4进行修饰，例如，将-OH转化为卤素、将烷氧基转化为羟基、将羟基进行活化转变为磺酸酯等，修饰的方法并无特别限定，仅需不与本申请的发明目的相悖即可，应理解为均在本申请的保护范围内。
在一些实施方案中，RG1、RG2为一对可发生Suzuki偶联反应的基团。
在一些实施方案中，RG1和RG2中有一个为卤素，一个为(HO)2B-或硼酸酯基(包括频哪醇硼酸酯基)。
在一些实施方案中，RG1为Br、Cl或I；RG2为(HO)2B-或硼酸酯基(包括频哪醇硼酸酯基)。
在一些实施方案中，RG2为Br、Cl或I；RG1为(HO)2B-或硼酸酯基(包括频哪醇硼酸酯基)。
在一些实施方案中，RG1、RG2为一对可发生Stille偶联反应的基团。
在一些实施方案中，RG1和RG2中有一个为卤素，一个为-SnBu3或-SnMe3。
在一些实施方案中，RG1为Br、Cl或I；RG2为-SnBu3或-SnMe3。
在一些实施方案中，RG2为Br、Cl或I；RG1为-SnBu3或-SnMe3。
在一些实施方案中，步骤S100包括以下步骤：
S110：将式(IV-A)所示化合物、式(IV-B)所示化合物、溶剂、催化剂和碱混合反应，制得式(IV)所示化合物。
在一些实施方案中，步骤S110中，溶剂选自：甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水及其组合。
在一些实施方案中，步骤S110中，溶剂为1,4-二氧六环和水组成的混合溶剂；进一步地，1,4-二氧六环和水的体积比为约(2-12)：1；更进一步地，1,4-二氧六环和水的体积比可以为2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1或12:1。
在一些实施方案中，步骤S110中，催化剂为钯催化剂；进一步地，所述钯催化剂选自：钯碳、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PddppfCl2)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、XPhos Pd G2、醋酸钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、二(三苯基膦)氯化钯及其组合；进一步地，催化剂为Pd(PPh3)4、二(三苯基膦)氯化钯或PddppfCl2。
在一些实施方案中，步骤S110中，碱为无机碱或有机碱；进一步地，所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钾、N-甲基吗啉、吡啶及其组合；进一步地，碱为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾或碳酸铯。
在一些实施方案中，步骤S110中，反应温度为0-180℃；进一步地，反应温度为20℃-150℃；更进一步地，反应温度为30-120℃。
在一些实施方案中，步骤S110在微波条件下发生反应。
本发明的第七方面，提供了本发明第一方面所述式(I)所述化合物的制备方法，包括以下步骤：
S210：将式(IV)所示化合物经醚化反应制备得到式(V)所示化合物：
其中，Z1、Z2、环A、Ra、Rb、Rc、Rd、(R1)n、R0、R2、R3如说明书所述，
R5为氨基保护基；
S310：将式(V)所示化合物脱保护基制备得到式(I)所示化合物：
其中，Z1、Z2、环A、Ra、Rb、Rc、Rd、(R1)n、R0、R2、R3如说明书所述；
R5为氨基保护基。
可理解的，步骤S210所得的式(V)化合物可通过本领域熟知的方法进行修饰(如对氨基通过酰化反应进行修饰(如将氨基转化为酰胺、或者将羧基经酰化反应修饰为酰胺，或者将卤素转变为氨基，或者对氨基进行烷基化等)，修饰方法并无特别限定，仅需不与本申请的发明目的相悖即可，应理解为均在本申请的保护范围内。
在一些实施方案中，氨基保护基为本领域技术人员常用的常见的氨基保护基，包括但不限于-Cbz、-Boc等。
在一些实施方案中，步骤S210中，式(IV)化合物与合适的中间体(如中间体a、中间体b、中间体d、中间体e、中间体f等)在碱的存在下反应得到式(V)化合物。
在一些实施方案中，步骤S210中，碱为无机碱或有机碱；进一步地，所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钾、N-甲基吗啉、吡啶、氢化钠及其组合；进一步地，碱为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾、氢化钠或碳酸铯。
在一些实施方案中，步骤S210中，反应温度为-20-150℃；进一步地为-10-130℃；更 进一步地为70-120℃或-10-40℃。
在一些实施方案中，步骤S310中的反应为常见的脱氨基保护基的反应(如当氨基保护基为-Cbz时，脱保护基的条件为H2/Pd-C；当氨基保护基为-Boc时，脱保护基的条件为在TFA存在下进行反应)，脱保护基的方法并无特别限定，仅需不与本申请的发明目的相悖即可，应理解为均在本申请的保护范围内。
本发明的第八方面，提供了根据本发明第七方面所述式(I)所述化合物的制备方法制备得到的式(I)化合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了这类杂环取代的含氮杂环衍生物，其具有显著的选择性抑制AAK1激酶活性和优异的体内药代活性，并且该类化合物具有更弱的hERG抑制作用、更优异的的中枢神经系统穿透性。因此该系列化合物有望开发成为AAK1激酶抑制剂，并用于治疗或控制由AAK1活性介导的相关疾病或病症。在此基础上，发明人完成了本发明。
具体实施方式
术语定义
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，下面对本发明的术语作进一步说明。
“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基。“C1-8烷基”是指具有1至8个碳原子的烷基，优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基；烷基的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体。
“烯基”指直链或支链的具有一个或多个碳碳双键(C＝C)的不饱和脂族烃基，“C2-8烯基”指具有2至8个碳原子的烯基，优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基，定义类似；烯基的非限制性实施例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“炔基”指直链和支链的具有一个或多个碳碳三键的不饱和脂族烃基，“C2-8炔基”指具有2至8个碳原子的炔基，优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基，定义类似；炔基的非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，均指饱和单环、双环或多环环状烃基，该基团可以与芳基或杂芳基稠合。环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，环烷基环含有一个或多个羰基，例如氧代的基团。“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环环烷基，环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮等。优选为C3-6环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基和环 己基。“C8-10环烷基”是指具有8至10个环原子的稠合双环环状烃基，C8-10环烷基的非限制性实施例包括
“杂环烷基”和“杂环烷基环”可互换使用，均指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基，该基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，杂环烷基环含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如包含氧代和硫代的基团。“3至8元杂环烷基”是指具有3至8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的单环环状烃基，优选为4至8元杂环烷基。更优选为3至6元杂环烷基，其具有3至6个环原子，其中1或2个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。更优选为4至6元杂环烷基，其具有4至6个环原子，其中1或2个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。非限制性实施例包括氮丙环基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基、氮杂环丁烷-2-酮基、氧杂环丁烷-2-酮基、二氢呋喃-2(3H)-酮基、吡咯烷-2-酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、二氢呋喃-2,5-二酮基、哌啶-2-酮基、四氢-2H-吡喃-2-酮基、哌嗪-2-酮基、吗啉-3-酮基等。“6至12元杂环烷基”和“6至12元稠合杂环烷基”可互换使用，是指具有6至12个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的稠合双环环状烃基。“8至10元杂环烷基”和“8至10元稠合杂环烷基”可互换使用，是指具有8至10个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的稠合双环环状烃基。非限制性实施例包括六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯、八氢-1H-环戊[c]吡啶、六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]恶嗪、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮、八氢环戊[c]吡咯等。在含有一个或多个氮原子的稠合双环杂环烷基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。双环杂环烷基系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。
“芳基”和“芳基环”、“芳环”可互换使用，均指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，该基团可以与环烷基环、杂环烷基环、环烯基环、杂环烯基环或杂芳基稠合。“C6-10芳基”指具有6至10个碳原子的单环或双环芳基，芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基等。
“杂芳基”和“杂芳基环”、“杂芳环”可互换使用，均指具有环碳原子和环杂原子的单环、双环或多环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。本发明中，杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基环、杂环烷基环、环烯基环、杂环烯基环或芳环稠合的环系统。杂芳基环可以任选地被取代。“5至10元杂芳基”是指具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的单环或双环杂芳基。“5至6元杂芳基”是指具有5至6个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的单环杂芳基，非限制性实施例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基。“8至10元杂芳基”是指具有8至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的双环杂芳基，非限制性实施例包括吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基、嘌呤基、 吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、1,8-萘啶基、1,7-萘啶基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。“杂原子”是指氮、氧或硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。
“稠合”是指两个或多个环共用一个或多个键的结构。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述。优选C1-8烷氧基，更优选C1-6烷氧基，最优选C1-3烷氧基。烷氧基的非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-8环烷基氧基，更优选C3-6环烷基氧基。环烷基氧基的非限制性实施例包含环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。优选为卤代C1-8烷基，更选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-8烷氧基，更优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。卤代烷氧基包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C3-8环烷基，更优选为卤代C3-6环烷基。卤代环烷基包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
“氨基”指-NH2，“氰基”指-CN，“硝基”指-NO2，“苯甲基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“乙酰基”指-C(O)CH3，“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH或-CHOHCH3，“羟基”指-OH，“巯基”指-SH，“亚环丙基”结构为：
“Ms”指甲基磺酰基，“Ts”指对甲苯磺酰基。
“饱和或部分不饱和单杂环”是指饱和或部分不饱和单环中的1、2或3个环碳原子被选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0、1或2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“3至7元饱和或部分不饱和单杂环”具有3到7个环原子，其中1、2或3个环原子为上述杂原子。优选具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为上述杂原子的3至6元饱和或部分不饱和单杂环，更优选具有5到6个环原子，其中1或2个环原子为上述杂原子的5至6元饱和或部分不饱和单杂环，最优选为5或6元饱和单杂环。饱和单杂环的非限制性实施例包括环氧丙烷环、氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、吡咯啉环、噁唑烷环、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃环、氮杂环丁烷-2-酮环、氧杂环丁烷-2-酮环、吡咯烷-2-酮环、吡咯烷-2,5-二酮环、哌啶-2-酮环、二氢呋喃-2(3H)-酮环、二氢呋喃-2,5-二酮环、四氢-2H-吡喃-2-酮环、哌嗪-2-酮环、吗啉-3-酮 环。部分不饱和单杂环的非限制性实施例包括1,2-二氢氮杂环丁二烯环、1,2-二氢氧杂环丁二烯环、2,5-二氢-1H-吡咯环、2,5-二氢呋喃环、2,3-二氢呋喃环、2,3-二氢-1H-吡咯环、3,4-二氢-2H-吡喃环、1,2,3,4-四氢吡啶环、3,6-二氢-2H-吡喃环、1,2,3,6-四氢吡啶环、4,5-二氢-1H-咪唑环、1,4,5,6-四氢嘧啶环、3,4,7,8-四氢-2H-1,4,6-恶二唑嗪环、1,6-二氢嘧啶环、4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂卓环、2,5,6,7-四氢-1,3,5-恶二氮杂卓环等。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非另有定义，本发明所述“各自独立地选自……的取代基”是指当基团上的一个以上的氢被取代基取代时，所述的取代基种类可以相同或不同，所选自的取代基为各自独立的种类。
除非另有定义，本发明所述“……相同或不同，且各自独立地为……”是指当通式中存在一个以上的相同取代基团时，该基团可以相同或不同，为各自独立的种类。例如L为(CRL1RL2)s，当s为2时，即L为(CRL1RL2)-(CRL1RL2)，其中的两个RL1可以相同或不同，两个RL2可以相同或不同，为各自独立的种类，例如L可以为C(CH3)(CN)-C(CH2CH3)(OH)，C(CH3)(CN)-C(CH3)(OH)或C(CN)(CH2CH3)-C(OH)(CH2CH3)。
除非另有定义，本文任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团被取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自氰基、卤素(优选氟或氯)、C1-8烷基(优选C1-6烷基，更优选C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选C1-6烷氧基，更优选C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选卤代C1-6烷基，更优选卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选C3-6环烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选卤代C1-6烷氧基，更优选卤代C1-3烷氧基)、C1-8烷基取代的氨基、卤代C1-8烷基取代的氨基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C3-8环烷基氧基(优选为C3-6环烷基氧基)、C2-8烯基(优选C2-6烯基，更优选C2-4烯基)、C2-8炔基(优选C2-6炔基，更优选C2-4炔基)、-CONRa0`Rb0`、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)、4至6元饱和或不饱和单杂环、4至6元饱和或不饱和单环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环，其中Ra0`、Rb0`各自独立地为氢或C1-3烷基。
本发明中，一个方案中出现两个或更多个“优选”时，任意的两个“优选”可以是彼此独立的。
本发明中，当取代基的数量大于1时，任意的两个取代基可以相同或不同。如，可以为两个相同或不同的卤素取代，可以为一个卤素和一个羟基取代。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的4至6元饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
其中“Sub”表示本文所述的各类取代基；表示与其他原子的连接位置。
本文涉及到数值区间，如无特别说明，包括该范围的最小值(含)与最大值(含)之间的每一个整数。如C1-8烷基中的“1-8”可以指1、2、3、4、5、6、7或8。
本发明中，术语“约”定义为如本领域普通技术人员理解的接近于。在一个非限制性实施方案中，该术语定义为10％以内，优选5％以内，更优选1％以内，进一步优选0.5％以内。
药物组合物
通常本发明化合物或其药学可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前药可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指本发明式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其具有较高的AAK1选择抑制活性。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。
本发明的所述药物组合物或所述药用组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药的治疗有效量优选为0.1mg/kg～5g/kg(体重)。
“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症、疼痛等)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。这些盐可通过本专业已知的方法制备。所述的“药学上可接受的盐”可通过本领域已知的方法进行游离，从而得到相应的游离形式的化合物。
“药学上可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
本发明的化合物中可存在不对称中心。应理解，本发明涵盖所有立体化学异构形式或其混合物，其具有抑制AAK1的能力。化合物的个别立体异构体可由含有手性中心的可商购获得的起始原料以合成方式制备，或通过制备对映异构产物的混合物继而分离(诸如转化为非对映异构体的混合物继而分离或重结晶、色谱技术或直接在手性色谱柱上分离对映异构体)来制备。特定立体化学的起始化合物可商购获得或可通过本领域中已知的技术来制备和拆分。本发明的某些化合物亦可以可分离的不同稳定构形形式存在。归因于例如由于位阻或环应力而产生的围绕不对称单键的限制性旋转的扭转不对称性可允许分离不同构象异构体。本发明包括这些化合物的各构象异构体及其混合物。术语“本发明的化合物”及等效表述意欲涵盖式(I)化合物及其药学上可接受的盐及其对映异构体、非对映异构体。类似地，若上下文允许，则提及中间体意欲涵盖其盐。
制备方法
本发明提供了式(I)化合物的制备方法，使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本发明描述的方法组合可以合成式(I)化合物。本发明给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。所述反应可以按顺序使用，以提供本发明的化合物，或者它们可以用于合成片段，所述片段通过本发明所描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
本发明描述的化合物可以使用与下述类似的方法或实施例中所述的示例性方法，或本领域技术人员所用的相关公开文献，通过使用适当的可选择的起始原料合成化合物。用于合成本发明所描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本发明描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本发明公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本发明提供的分子中的各种部分。
本发明的主要优点包括：
提供了一系列结构新颖的杂环取代的含氮杂环衍生物，其选择性抑制AAK1激酶活性以及优异的体内药代活性和较弱的hERG抑制作用，对AAK1激酶的抑制活性IC50值为0.1nM至100nM，一些化合物的IC50值为0.1nM至50nM，一些化合物的IC50值为0.1nM 至10nM，因此可用作治疗或控制由AAK1活性介导的相关疾病或病症的药物。并且这些化合物具有更优异的中枢神经系统渗透性，因此对于AAK1活性介导的中枢神经系统疾病具有潜在的优异治疗效果。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以购自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司。
FA：甲酸，THF：四氢呋喃，DCM：二氯甲烷，DMSO：二甲基亚砜，PE：石油醚，EA：乙酸乙酯，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMA：N,N-二甲基乙酰胺，TFA：三氟乙酸，K2CO3：碳酸钾，Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，PdCl2(dppf):[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，NH4HCO3：碳酸氢铵，H2O：水，LDA：二异丙基胺基锂。
本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。如无特别说明，溶剂均为水。
如本文所用，室温是指约20-30℃。
如本文所用，“过夜”是指约10h～16h。
中间体a的制备
步骤1：将咪唑(25.90g,380.41mmol)和三乙胺(21.17g,209.22mmol,29.18mL)溶于二氯甲烷(300mL)中，之后在氮气保护下降温至-60℃，在-60℃条件下缓慢滴加氯化亚砜(1M,104.61mL)，滴加完毕后反应在-60℃条件下搅拌15min。之后反应液降温至-78℃缓慢滴加(S)-叔丁基(1-羟基-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(22g,95.10mmol)的二氯甲烷溶液(100mL),滴加完毕后,反应升至室温搅拌16h。反应结束后,向反应液中加水(200mL)淬灭，之后用二氯甲烷萃取(300mL×3)，合并有机相后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(4S)-叔丁基-4-异丁基-4-甲基-1,2,3-恶硫唑烷-3-羧酸盐2-氧化物(26g,淡黄色油状物,产率：98.56％)。MS m/z(ESI):222.1[M-56+H]+。
步骤2：将(4S)-叔丁基-4-异丁基-4-甲基-1,2,3-恶硫唑烷-3-羧酸盐2-氧化物(26g,93.73mmol)溶于乙腈(270mL)和水(108mL)的混合溶剂中，之后加入三水氯化钌(100mg,382.45μmol)，最后在室温条件下缓慢加入高碘酸钠(25g,115.79mmol)，反应在室温下搅拌2h。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液减压浓缩后，加入水(100mL),之后用乙酸乙酯萃取(150mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～10/1)纯化所得残余物，得到中间体a(14.5g,无色油状物，产率：52.73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.44(d,J＝9.2Hz,1H),4.19(d,J＝9.2Hz,1H),2.09-1.94(m,1H),1.82-1.67(m,2H),1.58(s,3H),1.55(s,9H),0.98(dd,J＝7.9,6.5Hz,6H)。
中间体b的制备
步骤1：冰浴下，将(S)-2-氨基-2,4-二甲基戊烷-1-醇(20g,152.42mmol)，二碳酸二叔丁酯(49.90g,228.63mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，然后加入三乙胺(46.27g,457.26mmol,63.78mL)，反应液在室温搅拌16小时。LC-MS监测反应结束，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～2/1)纯化所得残余物，得到中间体b(22g,白色固体,产率：62.39％)。MS m/z(ESI):176.1[M-56+H]+。
中间体Z1的制备
步骤1：将4-溴嘧啶-2-胺(1.5g,8.62mmol)溶于THF(20mL)中，然后将亚硝酸异戊酯(3.03g,25.86mmol),二碘甲烷(3.46g,12.93mmol),碘化亚铜(492.55mg,2.59mmol)加入其中。该反应在80℃条件下搅拌6小时。LC-MS监测反应完成。冷却至室温，亚硫酸钠水溶液搅拌半小时，乙酸乙酯萃取，有机相减压旋干得到粗品，粗品经过柱层析(PE/EA＝2/1)得到Z1-1(1.5g，白色固体，产率48.86％)。MS m/z(ESI):284.8[M+H]+。
步骤2：将Z1-1(500mg,1.76mmol)溶于THF(10mL)中，冷却至-78℃，将甲基镁氯(3M,877.56μL)逐滴加入其中。该反应在-78℃条件下搅拌0.5小时，加入DMF(846.71mg,11.58mmol,896.93μL)，逐步升至室温。搅拌2小时。通过LC-MS监测反应完成。水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝2/1)纯化，得Z1-2(100mg,产率30.57％)。MS m/z(ESI):186.9[M+H]+。
步骤3：将Z1-2(550mg,2.94mmol)溶于THF(6mL)中，然后将N-乙基-N-(三氟硫烷基)乙胺(711.15mg,4.41mmol)加入其中。该反应在23℃条件下搅拌12小时。通过LC-MS监测反应完成。加水淬灭，有机相用碳酸氢钠水溶液洗，水洗，干燥，减压旋干得到粗品。粗品经柱层析(石油醚含35％乙酸乙酯)纯化，得到Z1-3(400mg,产率65.07％)。
步骤4：氩气保护，将7-溴-4-甲氧基-1H-吲唑(100mg,440.42μmol)和双联频哪醇硼酸酯(167.76mg,660.63μmol)溶于二氧六环(5mL)中，然后将Pd(dppf)Cl2(31.96mg,44.04μmol),醋酸钾(86.44mg,880.83μmol)加入其中。该反应在100℃条件下搅拌12小时。通过LC-MS监测反应完成。过滤，滤液直接用于下一步。所得Z1-A(120mg，产率99.40％)。MS m/z(ESI):275.0[M+H]+。
步骤5：将在氩气保护下，将Z1-3(90mg,430.64μmol)和Z1-A(118.05mg,430.64μmol)溶于水(1mL)，二氧六环(8mL)中，然后将Pd(dppf)Cl2(31.25mg,43.06μmol)，K2CO3(118.86mg,861.28μmol)加入其中。该反应在100℃条件下搅拌12小时。通过LC-MS监 测反应完成。减压旋干。粗品经过柱层析(石油醚含35％乙酸乙酯)得到Z1-4(85mg,产率71.45％)。MS m/z(ESI):276.7[M+H]+。
步骤6：将Z1-4(85mg,307.70μmol)溶于氢溴酸水溶液(5mL，48％)中。该反应在100℃条件下搅拌12小时。通过LC-MS监测反应完成。减压旋干溶剂。粗品经柱层析(二氯甲烷含15％甲醇)纯化，得到中间体Z1(50mg，产率61.97％)。MS m/z(ESI):263.0[M+H]+。
中间体Z2的制备
步骤1：将2-二氟甲基-4-溴吡啶(100mg，0.45mmol)溶于二氧六环(5mL)中,依次加入联硼酸频那醇酯(171mg,0.67mmol),醋酸钾(110mg,1.12mmol),Pd(dppf)Cl2(32.6mg,0.045mmol)，氩气置换三次，油浴100℃搅拌反应5小时。冷却到室温，反应液过滤，加水(5mL)稀释,二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用反相柱(1％0FA)纯化，得到2-二氟甲基吡啶-4-硼酸(65mg，黄色油状物，产率：78.3％)。MS m/z(ESI):174.2[M+H]+。
步骤2:将3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(20g，0.086mol)置于3L洁净三口烧瓶中，加硫酸120mL，降温至0℃，缓慢分批加入亚硝酸钠(12g，0.17mol)，保持0℃搅拌30min，将上述混合液倒入1L甲醇中，加热回流5h，LCMS取样监测，显示原料反应完，反应液冷却至室温，减压浓缩掉甲醇，残留液用饱和碳酸氢钠调pH＝7，乙酸乙酯萃取(300mL×3),合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝5：1)纯化，得到Z2-1(6.4g，白色固体，产率：30％)。MS m/z(ESI):246.9[M+H]+。
步骤3：将Z2-1(5.4g，21.8mmol)置于250mL洁净三口烧瓶中，加二氯甲烷80mL，降温至-78℃，滴加二异丁基氢化铝(44mL，43.7mmol)，滴加完-78℃搅拌1.5小时。LCMS取样监测，显示原料反应完，反应液直接倒入100mL饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝2：1)纯化，得到Z2-2(3.7g，棕色固体，产率：78％)。MS m/z(ESI):218.1[M+H]+。
步骤4：将Z2-2(100mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰水浴，加入二乙胺基三氟化硫(222mg,1.38mmol),氩气保护，继续反应2小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液(3mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝3：1)纯化，得到Z2-3(25mg，无色油，产率：22.7％)。MS m/z(ESI):239.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.66(s,1H),7.05(t,J＝53.0Hz,1H),4.00(s,3H).
步骤5：将Z2-3(300mg,1.25mmol)和2-二氟甲基吡啶-4-硼酸(285mg,1.51mmol)溶于二氧 六环(6mL)和水(1.5mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(90.6mg,0.125mmol),碳酸钠(265mg,2.5mmol),氩气置换三次，油浴100℃，反应5小时。冷却到室温，反应液过滤，加水(20mL)稀释,二氯甲烷萃取(25mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝2：1)纯化，得到Z2-4(211mg，棕色固体，产率：58.6％)。MS m/z(ESI):288.1[M+H]+。
步骤6：将Z2-4(200mg,0.7mmol)溶于乙酸(3mL)中，加入溴化氢(3mL,48％的乙酸溶液),氩气保护，油浴65℃反应1小时。冷却到室温，将反应液滴加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中,二氯甲烷萃取(30mL×4)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1：1)纯化，得到Z2-5(115mg，灰白色固体，产率：60.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.43(s,1H),8.72(d,J＝5.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.16(d,J＝5.7Hz,1H),8.04(dd,J＝13.8,5.2Hz,1H),7.18-6.80(m,2H).
步骤7：将Z2-5(50mg,0.2mmol)溶于氧氯化磷(3ml)中，氩气保护，油浴100℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩掉多余的氧氯化磷，用冰的饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用TLC板(PE:EA＝3:1)纯化，得到中间体Z2(25mg，白色固体，产率：46.9％)。
中间体Z3的制备
步骤1：将溴化苄(1g,5.85mmol)和4-溴-3-硝基苯酚(1g,4.59mmol)加入丙酮(30mL)，然后加入K2CO3(1.27g,9.17mmol)，反应液回流16小时。过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到Z3-1(1.35g,黄色油状物,产率95.51％)。MS m/z(ESI):无离子流。
步骤2：将Z3-1(1.35g,4.38mmol)溶于无水THF(20mL)中，氩气保护下，冷却到-60℃，加入乙烯基溴化镁(1M,13.14mL)。加入完毕后，反应液在-60℃～-40℃搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到Z3-2(611mg,黄色油状物，产率46.15％)。MS m/z(ESI):302.1[M+H]+。
步骤3：将Z3-2(230mg,761.17μmol)，2-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(291.23mg,1.14mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(61.70mg,76.12μmol)，K2CO3(210.40mg,1.52mmol)加入水(1.5mL)和1,4-二氧六环(15mL)中，氩气保护下，反应液在110℃搅拌18小时。减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到Z3-3(235mg,黄色固体，产率88.12％)。MS m/z(ESI):351.1[M+H]+。
步骤4：将Z3-3(50mg,142.71μmol)溶于乙醇(10mL)，加入钯碳(30mg，10％纯度)。反应液在氢气氛围下，室温搅拌3小时。过滤，减压浓缩得到中间体Z3(35mg,黄色油状物，产率94.24％)。MS m/z(ESI):261.1[M+H]+。
中间体Z4的制备
步骤1：将2-氯吡啶-4-硼酸频哪醇酯(150.31mg,627.57μmol)，5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲氧基吡嗪(150mg,627.57μmol)，双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50.87mg,62.76μmol)和K2CO3(173.47mg,1.26mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。反应液在氩气保护下，加热到100℃搅拌16小时。减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～3/1)纯化所得残余物，得到Z4-1(162mg,白色固体，产率95.03％)。MS m/z(ESI):272.1[M+H]+.
步骤2：将Z4-1(162mg,596.36μmol)加入溴化氢水溶液(8mL，48％)中，反应液在80℃搅拌1小时。减压浓缩，得到Z4-2(150mg,橙色固体，产率97.63％)。粗产品直接用于下一步。MS m/z(ESI):258.1[M+H]+.
步骤3：将Z4-2(150mg,582.24μmol)加入三氯氧磷(8mL)。反应液在110℃搅拌5小时。减压浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到Z4(134mg,黄色固体，产率83.36％)。MS m/z(ESI):276.0[M+H]+.
中间体Z5的制备
步骤1：将联硼酸频那醇酯(239.05mg,941.35μmol)，5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲氧基吡嗪(150mg,627.57μmol)，醋酸钾(153.97mg,1.57mmol)和双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50.87mg,62.76μmol)加入1,4-二氧六环(20mL)中，氩气保护下，反应液在80℃搅拌16小时。得到中间体Z5-1(128mg)，不经过后处理，溶液直接用于下一步。MS m/z(ESI):205.1[M+H]+.
步骤2：将4-氯-2-(二氟甲基)嘧啶(102.95mg,625.69μmol)，双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50.72mg,62.57μmol)，Z5-1(128mg,625.69μmol)，K2CO3(172.95mg,1.25mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气保护下，反应液在105℃搅拌16小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～10/1)纯化，得到Z5-2(145mg,淡黄色固体)，产率80.41％。MS m/z(ESI):289.1[M+H]+.
步骤3：将Z5-2(145mg,503.12μmol)加入溴化氢水溶液(8mL,48％)中，反应液在80℃搅拌1小时。减压浓缩得到Z5-3(137mg,黄色固体)，粗产品不经纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI):275.0[M+H]+.
步骤4：将Z5-3(137mg,499.68μmol)加入三氯氧磷(16mL)中，反应液在110℃搅拌16小时。减压浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～5/1)纯化，得到中间体Z5(135mg,黄色油状物)，产率92.33％。MS m/z(ESI):293.0[M+H]+.
中间体Z6的制备
步骤1：将5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲氧基吡嗪(500mg,2.09mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(982.13mg,2.72mmol)，双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(169.57mg,209.19μmol)加入1,4-二氧六环(20mL)。反应液在氩气保护下，加热到100℃搅拌16小时。冷却到室温后，加入盐酸溶液(2mol/L)，搅拌1小时。减压浓缩。加入氨的甲醇溶液(7mol/L)中和，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～10/1)纯化，得到Z6-1(335mg,无色油状物)，产率79.22％。MS m/z(ESI):203.1[M+H]+.
步骤2：将Z6-1(335mg,1.66mmol)加入DMF-DMA(8.97g,10mL)中，反应液在100℃搅拌16小时。减压浓缩得到Z6-2(410mg,黄色固体)，产率96.18％，粗产品直接用于下一步。MS m/z(ESI):258.2[M+H]+.
步骤3：将Z6-2(410mg,1.59mmol)和3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(481.63mg,3.19mmol)加入醋酸(10mL)中，反应液在80℃搅拌3小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～10/1)纯化，得到Z6-3(350mg,黄色固体)，产率63.61％。MS m/z(ESI):346.1[M+H]+.
步骤4：将Z6-3(350mg,1.01mmol)加入溴化氢水溶液(10mL，48％)中，反应液在80℃搅拌1小时。减压浓缩。得到Z6-4(335mg,黄色固体)，粗产品直接用于下一步。MS m/z(ESI):332.1[M+H]+.
步骤5：将Z6-4(335mg,1.01mmol)加入三氯氧磷(10mL)。反应液在110℃搅拌5小时。减压浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～5/1)纯化，得到中间体Z6(247mg,黄色固体)，产率69.84％。MS m/z(ESI):350.0[M+H]+.
中间体Z7的制备
步骤1：将联硼酸频那醇酯(226.91mg,893.55μmol)，4-苄氧基-7-溴-1H-吲哚(180mg,595.70μmol)，醋酸钾(146.16mg,1.49mmol)和双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(48.29mg,59.57μmol)加入1,4-二氧六环(15mL)中，氩气保护下，反应液在105℃搅拌16小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～5/1)纯化，得到Z7-1(112mg,白色固体)，产率53.84％。MS m/z(ESI):350.2[M+H]+.
步骤2：将4-氯-2-(二氟甲基)嘧啶(52.77mg,320.71μmol)，双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(26.00mg,32.07μmol)，Z7-1(112mg,320.71μmol)，K2CO3(88.65mg,641.41μmol)加入水(1mL)和1,4-二氧六环(10mL)中，氩气保护下，反应液在105℃搅拌16小时。减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～2/1)纯化，得到Z7-2(54mg, 淡黄色固体)，产率47.92％。MS m/z(ESI):352.1[M+H]+.
步骤3：将Z7-2(54mg,153.69μmol)溶于乙醇(10mL)，加入钯碳(30mg，10％纯度)。反应液在氢气氛围下，室温搅拌3小时。过滤，减压浓缩得到Z7(40mg,黄色固体)，产率99.63％MS m/z(ESI):262.1[M+H]+.
中间体Z8的制备
步骤1：将4-溴-2-(氟甲基)吡啶(155mg,815.73μmol)，化合物Z5-1(230mg,803.97μmol)，双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(65.17mg,80.40μmol)和K2CO3(222.22mg,1.61mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)。反应液在氩气保护下，加热到110℃搅拌16小时。减压浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/0～3/1)，得到Z8-1(185mg,淡黄色固体)，产率85.47％。MS m/z(ESI):270.1[M+H]+.
步骤2：将Z8-1(185mg,687.16μmol)加入溴化氢水溶液(5mL，48％)中，反应液在80℃搅拌1小时。减压浓缩。得到Z8-2(175mg,淡黄色固体)，产率99.79％。粗产品直接用于下一步。MS m/z(ESI):256.1[M+H]+.
步骤3：将Z8-2(163.48mg,640.59μmol)加入三氯氧磷(8mL)。反应液在110℃搅拌3小时。减压浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/0～2/1)，得到中间体Z8(75mg,淡黄色固体)，产率42.79％。MS m/z(ESI):274.1[M+H]+.
中间体Z9的制备
步骤1：将2-氟吡啶-4-硼酸频哪醇酯(403.14mg,1.81mmol)，5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲氧基吡嗪(288mg,1.20mmol)，双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(97.67mg,120.49μmol)和K2CO3(333.07mg,2.41mmol)加入1,4-二氧六环(30mL)和水(3mL)。反应液在氩气保护下，加热到110℃搅拌16小时。减压浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/0～5/1)，得到Z9-1(292mg,白色固体)，产率94.96％。MS m/z(ESI):256.1[M+H]+.
步骤2：将Z9-1(292mg,1.14mmol)加入溴化氢水溶液(10mL，48％)中，反应液在60℃搅拌0.5小时。减压浓缩。得到Z9-2(270mg,淡黄色固体)，产率97.84％。粗产品直接用于下一步。MS m/z(ESI):242.1[M+H]+.
步骤3：将Z9-2(270mg,1.12mmol)加入三氯氧磷(12mL)。反应液在110℃搅拌4小时。减压浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/0～5/1)，得到中间体Z9(280mg,淡黄色固体)，产率96.34％。MS m/z(ESI):260.1[M+H]+.
中间体Z10的制备
步骤1：将6-溴-3-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(361mg,1.44mmol)，2-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(351.90mg,1.44mmol)，PdCl2(dppf)(20.83mg,28.71μmol)和K2CO3(297.62mg,2.15mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，在氮气保护下，反应液在50℃条件下搅拌4小时。反应完全后，浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/4)，得到Z10-1(310mg,黄色固体)，产率74.53％。MS m/z(ESI):290.1[M+H]+.
步骤2：将Z10-1(310mg,1.07mmol)溶于无水DCM(10mL)中，氩气保护下，冷却到-78℃，缓慢滴加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液,1.28mL)，滴加完毕后，继续在-78℃下搅拌1小时。反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液，搅拌一会后，加入硅藻土后，过滤。滤液用二氯甲烷萃取(30mL×2)，有机相干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析(PE/EA＝1/2)纯化，得到Z10-2(170mg,黄色固体)，产率61.18％。MS m/z(ESI):260.1[M+H]+.
步骤3：将Z10-2(170mg,654.63μmol)溶于DCM(10mL)，冷却到0℃，滴加入二乙氨基三氟化硫(211.04mg,1.31mmol)，反应液继续搅拌2小时。反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到中间体Z10(160mg,黄色固体)，产率86.77％。MS m/z(ESI):282.1[M+H]+.
中间体Z11的制备
步骤1：在单口瓶中加入5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲氧基吡嗪(500mg,2.09mmol)和氢溴酸水溶液(10mL，48％)，反应液在40℃条件下搅拌3小时。反应完全后，减压浓缩得到Z11-1(450mg，黄色固体)，产率84.99％，粗品直接投下一步。MS m/z(ESI):221.0.(非分子离子峰)
步骤2：将Z11-1(450mg,2.00mmol)溶于无水DMF(15mL)，加入溴苄(444.71mg,2.60mmol)和K2CO3(414.65mg,3.00mmol)，反应液在室温下反应过夜。反应完全后，反应液浓缩后柱层析纯化(PE/EA＝1/2)，得到Z11-2(32mg，黄色油状物)，产率50.77％。MS m/z(ESI):315.0[M+H]+.
步骤3：将Z11-2(320mg,1.02mmol)，联硼酸频那醇酯(386.81mg,1.52mmol)，PdCl2(dppf)(14.74mg,20.31μmol)和醋酸钾(179.39mg,1.83mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，在氮气保护下，反应液在100℃条件下搅拌16小时。反应完全后，过滤，滤液浓缩得到Z11-3(360mg,黑色固体)，粗品直接投下一步。MS m/z(ESI):363.3[M+H]+.
步骤4：将Z11-3(360mg,993.99μmol)，4-氯-2-环丙基嘧啶(153.67mg,993.99μmol)，PdCl2(dppf)(14.43mg,19.88μmol)和K2CO3(274.76mg,1.99mmol)溶于1,4-二氧六环 (10mL)和水(2mL)中，在氮气保护下，反应液在110℃条件下搅拌2小时。反应完全后，浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到Z11-4(110mg,黄色固体)，产率31.32％。MS m/z(ESI):355.3[M+H]+.
步骤5：在单口瓶中加入Z11-4(110mg,310.43μmol)和氢溴酸水溶液(5mL，48％)，反应液在40℃条件下搅拌0.5小时。反应完全后，减压浓缩得到Z11-5(75mg，黄色固体)，产率91.44％，粗品直接投下一步。MS m/z(ESI):265.1[M+H]+.
步骤6：将Z11-5(75mg,283.84μmol)溶于三氯氧磷(5mL)，反应液在110℃条件下搅拌2小时。反应完全后，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝3/1)，得到中间体Z11(60mg，黄色固体)，产率74.78％。MS m/z(ESI):283.1[M+H]+.
中间体Z12的制备
步骤1：将5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡嗪(166.67mg,684.66μmol)，2-甲基吡啶-4-硼酸频哪酯(150mg,684.66μmol)，PdCl2(dppf)(9.94mg,13.69μmol)和K2CO3(189.25mg,1.37mmol)溶于THF(10mL)和H2O(1mL)中，在氮气保护下，反应液在40℃条件下搅拌3小时。反应完全，浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到中间体Z12(40mgmg,黄色固体)，产率22.85％。MS m/z(ESI):256.1[M+H]+.
中间体Z13的制备
步骤1：将3-溴-5-氯-吡嗪-2-胺(1g,4.80mmol)溶于水(2mL)，加入K2CO3(1.33g,9.59mmol)，环丙基硼酸(535.71mg,6.24mmol)，PdCl2(dppf)(351.03mg,479.75μmol)和二氧六环(20mL)，在氮气保护下100℃搅拌过夜。减压浓缩得粗品，粗品通过combiflash色谱(0-60％EA/100-40％PE)纯化，得到Z13-1(450mg,黄色油状物)，收率55.30％。MSm/z(ESI):170.1[M+H]+.
步骤2：将Z13-1(0.45g,2.65mmol)溶于二氧六环(18mL)，加入[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]硼酸(458.79mg,2.65mmol)，碳酸钾(733.35mg,5.31mmol)，PdCl2(dppf)(194.13mg,265.31μmol)和水(2mL)，在氮气保护下100℃搅拌过夜。减压浓缩得粗品，粗品通过combiflash(0-60％EA/PE)纯化，得到Z13-2(200mg,黄色油状物),收率28.74％。MSm/z(ESI):263.1[M+H]+.
步骤3：将Z13-2(200mg,762.61μmol)溶于浓盐酸(10mL)，在0℃加入亚硝酸钠(263.08mg,3.81mmol)，0℃搅拌30分钟，加入碳酸钾调节pH至8，二氯甲烷萃取除去有机相杂质，水相减压浓缩得到中间体Z13(60mg,黄色固体)，收率27.93％，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):264.1[M+H]+.
实施例1化合物H-1的制备
步骤1：将中间体Z1(50mg,190.68μmol)和中间体a(83.91mg,286.03μmol)溶于DMF(6mL)中，然后将K2CO3(52.63mg,381.37μmol)加入其中。该反应在80℃条件下搅拌12小时。通过LC-MS监测反应完成。减压旋干溶剂。粗品经过柱层析(二氯甲烷含25％甲醇)纯化，得到H-1-a(21mg，产率22.06％)。MS m/z(ESI):476.1[M+H]+。
步骤2：将H-1-a(21mg,44.16μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后将三氟乙酸(2mL)加入其中。该反应在23℃条件下搅拌2小时。通过LC-MS监测反应完成。减压旋干，粗品经过Prep.HPLC制备得到H-1(1.22mg,纯度：100％，产率：7.36％)。MS m/z(ESI):376.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.28(s,1H),8.94(d,J＝5.6Hz,1H),8.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.44(t,J＝54.0Hz,2H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),3.95(s,2H),1.85-1.78(m,1H),1.49-1.40(m,2H),1.17(s,3H),1.06-0.76(m,6H).
实施例2：化合物H-2的制备
步骤1：将中间体b(8mg，0.034mmol)加入25mL洁净三口烧瓶中，加入THF(1mL)溶解，降温至0℃，加入氢化钠(5mg，0.204mmol),0℃搅拌30min，加入中间体Z2(10mg，0.034mmol)，0℃搅拌1h。LC-MS监测显示原料反应完。加入饱和氯化铵(1.5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到H-2-a(30mg，绿色油状物,粗品)，直接用于下一步反应，MS m/z(ESI):487.3[M+H]+。
步骤2：将H-2-a(30mg，0.062mmol)置于25mL洁净三口烧瓶中,用二氯甲烷(2mL)溶解，加入三氟乙酸(0.5mL，0.183mmol)，室温搅拌0.5小时，LC-MS取样监测，原料反应完，加入饱和碳酸氢钠调节pH＝7，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱纯化，得到H-2(8.9mg,产率37.43％)。MS m/z(ESI):387.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.24(s,1H),8.81(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.38(t,J＝53.0Hz,1H),7.03(t,J＝54.8Hz,1H),4.39(s,2H),1.77(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),1.65-1.44(m,2H),1.29(s,3H),0.89(dd,J＝15.0,6.6Hz,6H).
实施例3：化合物H-3的制备
步骤1：将中间体Z3(35mg,134.49μmol)溶于DMF(10mL)中，加入K2CO3(37.18mg,268.98μmol)，然后加入中间体a(59.19mg,201.74μmol)。反应液在80℃条件下搅拌3小 时。过滤，减压浓缩，得到H-3-a(60mg,棕色油状物，产率：94.21％)。粗产品不经纯化，直接用于下一步。MS m/z(ESI):474.3[M+H]+。
步骤2：将H-3-a(60mg,126.70μmol)加入二氯甲烷(10mL)，然后加入三氟醋酸(3mL)。反应液在室温搅拌1小时。反应液浓缩，溶于二氯甲烷后加入7mol/L氨的甲醇溶液中和，减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：流动相A：10mM NH4HCO3/H2O，流动相B：乙腈(10mM NH4HCO3/H2O-乙腈)；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到H-3(21.52mg，产率45.26％)。MS m/z(ESI):374.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.26(s,1H),8.72(d,J＝5.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(d,J＝5.4Hz,1H),7.27(t,J＝2.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(t,J＝52Hz,1H),,6.65-6.59(m,2H),3.82(s,2H),1.86-1.78(m,1H),1.69(s,2H),1.42(dd,J＝5.5,2.1Hz,2H),1.14(s,3H),0.91(dd,J＝6.6,5.0Hz,6H).
实施例4：化合物H-4的制备
步骤1：将4-溴-3-氟苯酚(0.5g,2.62mmol)和中间体a(768.02mg,2.62mmol)溶于DMF(10mL)中，加入K2CO3(361.81mg,2.62mmol)，反应液在80℃搅拌12小时。反应完全后，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～5/1)纯化，得到H-4-a(700mg,黄色油，产率66.14％)。MS m/z(ESI):404.3[M+H]+。
步骤2：将H-4-a(361.81mg,2.62mmol)溶于无水THF(15mL)中，在氮气保护下冷却至-78℃，滴加LDA(2.0M的THF溶液,3.46mL)。该反应体系在-78℃下继续搅拌2小时，再加入DMF(8.66mmol,670.25μL)，继续低温反应1小时。反应完全后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～2/1)纯化，得到H-4-b(500mg,黄色油，产率66.80％)。MS m/z(ESI):334.1[M-100]+。
步骤3：将H-4-b(500mg,1.16mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，加入85％水合肼(5mL)中，反应液在130℃搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～3/1)纯化，得到H-4-c(420mg,黄色油，产率85.18％)。MS m/z(ESI):426.1[M+1]+.
步骤4：将H-4-c(90mg,211.10μmol)，2-二氟甲基-4-吡啶硼酸频哪醇酯(59.23mg,232.21μmol)，Pd(dppf)Cl2(3.06mg,4.22μmol)和K2CO3(29.18mg,211.10μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下，反应液在110℃条件下搅拌16小时。反应完全后，旋干过柱(PE/EA＝1/1)得到H-4-d(60mg,黄色固体，产率59.90％)。MS m/z(ESI):475.3[M+H]+.
步骤5：将H-4-d(60mg,126.44μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟醋酸(1mL)。反应液在室温搅拌1小时，反应完全后，减压浓缩，溶于二氯甲烷后加入7mol/L氨的甲醇溶液中和，再次减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2x 250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 /H2O-乙腈；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到H-4(24.72mg，产率51.73％)。MS m/z(ESI):375.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.50(s,1H),8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.98(s,1H),7.89(d,J＝5.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(t,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,2H),2.01-1.70(m,3H),1.50-1.36(m,2H),1.15(s,3H),0.91(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例5：化合物H-5的制备
步骤1：将H-4-c(90mg,211.10μmol)，2-三氟甲基-4-嘧啶硼酸频哪醇酯(86.78mg,316.64μmol)，Pd(dppf)Cl2(3.06mg,4.22μmol)和K2CO3(29.18mg,211.10μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下，反应液在110℃条件下搅拌16小时。反应完全后，浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得H-5-a(65mg,黄色固体，产率62.39％)。MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
步骤2：将H-5-a(65mg,131.71μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟醋酸(1mL)。反应液在室温搅拌1小时，反应完全后，减压浓缩，溶于二氯甲烷后加入7mol/L氨的甲醇溶液中和，再次减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2x 250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3/H2O-乙腈；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到H-5(15.7mg，产率30.30％)。MS m/z(ESI):394.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.83(s,1H),9.03(d,J＝5.5Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.30(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),3.95(s,2H),2.04-1.75(m,3H),1.50-1.36(m,2H),1.16(s,3H),0.91(dd,J＝8.0,6.6Hz,6H).
实施例6：化合物H-6的制备
步骤1：将H-4-c(50mg,117.28μmol)，2-氯-吡啶-4-硼酸频哪醇酯(30.90mg,129.00μmol)，Pd(dppf)Cl2(1.70mg,2.35μmol)和K2CO3(32.42mg,234.55μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下，反应液在110℃条件下搅拌16小时。反应完全后，浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到H-6-a(40mg,黄色固体，产率74.31％)。MS m/z(ESI):459.3[M+H]+.
步骤2：将H-6-a(40mg,87.15μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟醋酸(1mL)。反应液在室温搅拌1小时，反应完全后，减压浓缩，溶于二氯甲烷后加入7mol/L氨的甲醇溶液中和，再次减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3/H2O-乙腈；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到H-6(15.06mg，产率48.15％)。MS m/z(ESI):359.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.51(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝5.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz, 1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,2H),2.03-1.74(m,3H),1.51-1.36(m,2H),1.15(s,3H),0.91(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例7：化合物H-7的制备
步骤1：将H-4-c(140mg,328.37μmol)，联硼酸频那醇酯(125.08mg,492.56μmol)，Pd(dppf)Cl2(4.77mg,6.57μmol)和醋酸钾(64.45mg,656.74μmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下，反应液在100℃条件下搅拌16小时。反应完全后，浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到H-7-a(120mg,黄色固体，产率77.19％)。MS m/z(ESI):474.3[M+H]+.
步骤2：将H-7-a(120mg,253.48μmol)，7-氯-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(61.78mg,278.83μmol)，Pd(dppf)Cl2(3.68mg,5.07μmol)和K2CO3(70.07mg,506.96μmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，在氮气保护下，反应液在110℃条件下搅拌16小时。反应完全后，浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/2),得到H-7-b(90mg,黄色固体，产率66.67％)。MS m/z(ESI):533.3[M+H]+.
步骤3：将H-7-b(90mg,169.00μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟醋酸(1mL)。反应液在室温搅拌1小时，反应完全后，减压浓缩，溶于二氯甲烷后加入7mol/L氨的甲醇溶液中和，再次减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3/H2O-乙腈；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到H-7(46.72mg，产率63.93％)。MS m/z(ESI):433.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.88(s,1H),8.78(d,J＝4.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝4.4Hz,1H),7.37(s,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),3.92(s,2H),1.90-1.76(m,1H),1.74-1.70(m,2H),1.49-1.37(m,2H),1.16(s,3H),0.93(t,J＝6.7Hz,6H).
实施例8：化合物H-8的制备
步骤1：将中间体b(100mg,432.28μmol)溶于DMF(10mL)，冷却到0℃，加入氢化钠(20mg,521.97μmol,60％纯度)，搅拌30分钟，然后加入中间体Z6(100mg,286.00μmol)。反应液在0℃搅拌1.5小时。反应液浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～5/1)纯化，得到H-8-a(140mg,淡黄色油状物)，产率89.90％。MS m/z(ESI):445.2[M-100+H]+.
步骤2：将H-8-a(140mg,257.11μmol)加入DCM(10mL)中，然后加入TFA(5mL)，反应液在室温搅拌1小时。减压浓缩。溶于二氯甲烷后加入7mol/L氨的甲醇溶液中和，浓缩。用制备液相色谱纯化，得到H-8(35mg，产率27.74％)。MS m/z(ESI):445.2[M+H]+.
实施例9：化合物H-9的制备
步骤1：将中间体Z7(40mg,153.12μmol)溶于DMF(10mL)中，加入K2CO3(42.33mg,306.25μmol)，然后加入中间体a(67.38mg,229.69μmol)。反应液在80℃条件下搅拌3小时。过滤，滤液浓缩，得到H-9-a(72mg,棕色油状物)。粗产品不经纯化，直接用于下一步。MS m/z(ESI):475.3[M+H]+.
步骤2：将H-9-a(72mg,151.73μmol)加入DCM(6mL)中，然后加入TFA(3mL)，反应液在室温搅拌1小时。减压浓缩。溶于二氯甲烷后加入7mol/L氨的甲醇溶液中和，浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：A：水+0.045％甲酸，B：乙腈；波长：254/214nm；梯度：5％-30％乙腈变化)纯化，得到H-9(46.32mg，产率79.06％)。MS m/z(ESI):375.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.48(s,1H),8.91(d,J＝5.6Hz,1H),8.28(d,J＝5.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(dd,J＝5.1,2.4Hz,1H),7.28(t,J＝56Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.11(q,J＝9.9Hz,2H),1.82(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),1.67(dd,J＝14.1,5.6Hz,1H),1.55(dd,J＝14.1,5.5Hz,1H),1.32(s,3H),0.91(dd,J＝19.3,6.6Hz,6H).
实施例10：化合物H-10的制备
步骤1：将中间体b(83.01mg,358.83μmol)溶于DMF(10mL)，冷却到0℃，加入氢化钠(13.75mg,358.83μmol,60％纯度)，搅拌30分钟，然后加入中间体Z5(70mg,239.22μmol)。反应液在0℃搅拌1.5小时。反应液浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA＝1/0～4/1)纯化，得到H-10-a(61mg,红色油状物，产率52.31％)。MS m/z(ESI):388.2[M-100+H]+.步骤2：将H-10-a(61mg,125.13μmol)加入DCM(6mL)中，然后加入TFA(3mL)。反应液在室温搅拌1小时。减压浓缩。溶于二氯甲烷后加入7mol/L氨的甲醇溶液中和，浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：A：水+0.045％甲酸，B：乙腈；波长：254/214nm；梯度：5％-30％乙腈变化)纯化，得到H-10(29.60mg，产率：60.69％)。MS m/z(ESI):388.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.31(s,1H),9.13(d,J＝5.3Hz,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),7.42(t,J＝56Hz,1H),7.07(t,J＝56Hz,1H),4.43(s,2H),1.80(dt,J＝12.4,6.0Hz,1H),1.63(dd,J＝14.3,5.5Hz,1H),1.52(dd,J＝14.3,5.6Hz,1H),1.30(s,3H),0.92(dd,J＝13.8,6.6Hz,6H).
实施例11：化合物H-11的制备
步骤1：将H-7-a(26.18mg,55.30μmol)，2-溴-7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(15.43mg,66.36μmol)，Pd(dppf)Cl2(3.68mg,5.07μmol)和K2CO3(15.29mg,110.60μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下，反应液在110℃条件下搅拌16小时。反应完全后，浓缩柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到H-11-a(22mg,黄色固体，产率73.21％)。MS m/z(ESI):545.2[M+H]+.
步骤2：将H-11-a(22mg,40.48μmol)溶于DCM(3mL)，加入TFA(1mL)。反应液在室温搅拌1小时，反应完全后，减压浓缩，溶于二氯甲烷后加入7mol/L氨的甲醇溶液中和，再次减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3/H2O-乙腈；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化，得到H-11(6.40mg，产率35.10％)。MS m/z(ESI):445.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.90(s,1H),8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝4.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),3.92(s,2H),1.92-1.72(m,3H),1.49-1.38(m,2H),1.16(s,3H),0.92(t,J＝6.7Hz,6H).
实施例12：化合物H-12的制备
步骤1：将中间体b(50mg,216.14μmol)溶于DMF(10mL)，冷却到0℃，加入氢化钠(10.41mg,271.67μmol,60％纯度)，搅拌30分钟，然后加入中间体Z4(50mg,181.11μmol)。颜色变成黑色，反应液在0℃搅拌1.5小时。反应液浓缩，得到H-12-a(85mg,棕色油状物)，粗产品不经纯化，直接用于下一步。MS m/z(ESI):471.2[M+H]+.
步骤2：将H-12-a(85mg,180.49μmol)加入DCM(6mL)中，然后加入TFA(3mL)，反应液在室温搅拌1小时。减压浓缩。溶于二氯甲烷后加入7mol/L氨的甲醇溶液中和，减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：A：水+0.045％甲酸，B：乙腈；波长：254/214nm；梯度：5％--30％乙腈变化)纯化，得到H-12(45.19mg，产率66.80％)。MS m/z(ESI):371.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.23(s,1H),8.56(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.07(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.40(t,J＝56Hz，1H),4.43(s,2H),1.85-1.74(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.32(s,3H),0.92(dd,J＝15.2,6.6Hz,6H).
实施例13：化合物H-13的制备
步骤1：将H-7-a(69.81mg,147.46μmol)，4-氯-2-甲基嘧啶(28.44mg,221.20μmol)，PdCl2(dppf)(3.68mg,5.07μmol)和K2CO3(40.76mg,294.93μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氩气保护下，反应液在110℃条件下搅拌16小时。反应完全后，浓缩后经柱层析纯化(PE/EtOAc＝1/50),得到H-13-a(50mg,黄色固体，产率77.14％)。MS m/z(ESI):440.3[M+H]+.
步骤2：将H-13-a(50mg,113.75μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟醋酸(1mL)。反应液在室温搅拌1小时，反应完全后，减压浓缩，溶于二氯甲烷后加入7mol/L氨的甲醇溶液 中和，再次减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3/H2O-乙腈；波长：254/214nm；梯度：5％-95％乙腈变化)纯化所得残余物，得到H-13(15.02mg，产率38.90％)。MS m/z(ESI):340.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.15(s,1H),8.65(d,J＝5.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H),3.91(s,2H),2.79(s,3H),1.88-1.72(m,3H),1.48-1.37(m,2H),1.15(s,3H),0.91(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例16：化合物H-16的制备
步骤1：将中间体b(95.11mg,411.12μmol)溶于DMF(10mL)，冷却到0℃，加入氢化钠(15.75mg,411.12μmol,60％纯度)，搅拌30分钟，然后加入中间体Z8(75mg,274.08μmol)。颜色变成黑色，反应液自然升温到室温搅拌3小时。加入饱和氯化钠溶液(30mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相干燥，过滤，减压浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/0～5/1)，得到H-16-a(80mg,无色油状物)，产率62.30％。MS m/z(ESI):469.2[M+H]+.
步骤2：将H-16-a(80mg,170.75μmol)加入DCM(5mL)中，然后加入三氟醋酸(2mL)，反应液在室温搅拌1小时。减压浓缩。溶于二氯甲烷后加入7N氨的甲醇溶液中和，减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：A：水+0.045％甲酸，B：乙腈；波长：254/214nm；梯度：5％--30％乙腈变化)纯化所得残余物，得到H-16(18mg,无色油状物)，产率28.38％。MS m/z(ESI):369.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.17(s,1H),8.71(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(s,1H),8.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.24(t,J＝56Hz，1H),5.55(d,J＝46.9Hz,2H),4.15(s,2H),1.86-1.68(m,3H),1.36(s,2H),1.09(s,3H),0.90(t,J＝6.2Hz,6H).
实施例14-实施例15、实施例17-实施例28
下表所列化合物可参照上述制备方法制备得到：
实施例29：化合物H-29的制备
步骤1：将中间体b(292.71mg,1.27mmol)溶于DMF(20mL)，冷却到0℃，加入氢化钠 (48.48mg,1.27mmol,60％纯度)，搅拌30分钟，然后加入中间体Z9(219mg,843.56μmol)。颜色变成黑色，反应液在0℃搅拌1.5小时。加入饱和氯化钠溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相干燥，过滤，减压浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝1/0～3/1)，得到H-29-a(271mg,无色油状物)，产率70.69％。MS m/z(ESI):455.3[M+H]+.
步骤2：将H-29-a(271mg,596.28μmol)加入DCM(10mL)中，然后加入三氟醋酸(5mL)，反应液在室温搅拌1小时。减压浓缩。溶于二氯甲烷后加入7N氨的甲醇溶液中和，减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：A：水+0.045％甲酸，B：乙腈；波长：254/214nm；梯度：5％--30％乙腈变化)纯化所得残余物，得到H-29(96.08mg)，产率45.47％。MS m/z(ESI):355.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.18(s,1H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.22(t,J＝56Hz，1H),4.16(d,J＝1.4Hz,2H),1.83-1.73(m,1H),1.58(s,2H),1.35(dd,J＝5.5,2.7Hz,2H),1.09(s,3H),0.94-0.84(m,6H).
实施例30：化合物H-30的制备
步骤1：将H-7-a(80mg,168.99μmol)，4-氯-2-氟吡啶(33.34mg,253.48μmol)，PdCl2(dppf)(2.45mg,3.38μmol)和K2CO3(46.71mg,337.97μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下，反应液在110℃条件下搅拌16小时。反应完全后，浓缩后柱层析纯化(PE/EA＝5/1)得到H-30-a(60mg,黄色固体)，产率80.23％。MS m/z(ESI):443.3[M+H]+.
步骤2：将H-30-a(60mg,135.59μmol)溶于DCM(3mL)，加入三氟醋酸(1mL)。反应液在室温搅拌1小时，反应完全后，减压浓缩，溶于二氯甲烷后加入7N氨的甲醇溶液中和，再次减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3/H2O-乙腈；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到H-30(14.56mg)，产率30.99％。MS m/z(ESI):343.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.48(s,1H),8.29(d,J＝4.9Hz,2H),7.70-7.64(m,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,2H),2.02-1.62(m,3H),1.49-1.35(m,2H),1.14(s,3H),0.90(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例31：化合物H-31的制备
步骤1：将中间体b(197.10mg,852.01μmol)溶于无水DMF(10mL)，冷却到0℃，滴加入氢化钠(45.44mg,1.14mmol,60％纯度)，反应半小时后，加入中间体Z10(160mg,568.00μmol)，颜色变成黑色，反应液在0℃搅拌1.5小时。反应完全后，浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得到H-31-a(120mg,黄色油状物)，产率44.33％。MS m/z(ESI):477.3[M+H]+.
步骤2：将H-31-a(120mg,251.81μmol)溶于DCM(3mL)，加入三氟醋酸(1mL)。反应液在室温搅拌1小时，反应完全后，减压浓缩，溶于二氯甲烷后加入7N氨的甲醇溶液中和， 再次减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3/H2O-乙腈；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到H-31(30mg,黄色油状物)，产率31.65％。MS m/z(ESI):377.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.11(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),7.22(t,1H),4.20-4.12(m,2H),2.18(p,J＝6.7Hz,1H),1.84-1.65(m,3H),1.40-1.31(m,2H),1.09(s,3H),1.00-0.94(m,4H),0.89(t,J＝6.3Hz,6H).
实施例32：化合物H-32的制备
步骤1：将中间体b(58.92mg,254.71μmol)溶于无水DMF(5mL)，冷却到0℃，滴加入氢化钠(16.98mg,424.51μmol,60％纯度)，反应半小时后，加入中间体Z11(60mg,212.26μmol)，颜色变成黑色，反应液在0℃搅拌1.5小时。反应完全后，浓缩后经柱层析纯化(PE/EtOAc＝3/1)，得到H-32-a(30mg，黄色油状物)，产率29.60％。MS m/z(ESI):478.3[M+H]+.
步骤2：将H-32-a(30mg,62.82μmol)溶于DCM(3mL)，加入三氟醋酸(1mL)。反应液在室温搅拌1小时，反应完全后，减压浓缩，溶于二氯甲烷后加入7N氨的甲醇溶液中和，再次减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3H2O-乙腈；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到H-32(11mg，黄色油状物)，产率44.73％。MS m/z(ESI):378.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.28(d,J＝1.1Hz,1H),8.77(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(d,J＝5.2Hz,1H),7.23(t,1H),4.18(d,J＝1.5Hz,2H),2.33-2.22(m,1H),1.84-1.67(m,3H),1.43-1.29(m,2H),1.14-1.02(m,7H),0.90(t,J＝6.3Hz,6H).
实施例33：化合物H-33的制备
步骤1：将中间体b(54.29mg,234.69μmol)溶于无水DMF(5mL)，冷却到0℃，滴加入氢化钠(11.49mg,287.20μmol,60％纯度)，反应半小时后，加入中间体Z12(40mg,156.46μmol)，颜色变成黑色，反应液在0℃搅拌1.5小时。反应完全后，浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝3/1)，得到H-33-a(35mg,黄色油状物)，产率49.65％。MS m/z(ESI):451.3[M+H]+.
步骤2：将H-33-a(35mg,77.69μmol)溶于DCM(3mL)，加入三氟醋酸(1mL)。反应液在室温搅拌1小时，反应完全后，减压浓缩，溶于二氯甲烷后加入7N氨的甲醇溶液中和，再次减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3/H2O-乙腈；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到H-33(22.97mg，黄色油状物)，产率84.38％。MS m/z(ESI):351.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.10(d,J＝1.2Hz,1H),8.56(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),7.91-7.86(m,1H),7.81(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.22(t,1H),4.21-4.11(m,2H),2.55(s,3H),1.98-1.69(m,3H),1.43-1.30(m,2H),1.10(s,3H),0.90(t,J＝6.3Hz,6H).
实施例34：化合物H-34的制备
步骤1：将中间体Z13(60mg,227.93μmol)溶于DMF(10mL)，加入中间体a(66.87mg,227.93μmol)和K2CO3(94.51mg,683.78μmol)，在80℃搅拌过夜。反应完全后减压浓缩得粗品，粗品通过combiflash色谱(0-20％MeOH/100-80％DCM)纯化，得到H-34-a(60mg,黄色固体)，收率：55.24％，MSm/z(ESI):477.1[M+H]+.
步骤2：将H-34-a(60mg,125.90μmol)溶于DCM(3mL)，加入三氟乙酸(43.07mg,377.71μmol)，室温搅拌2小时。减压浓缩得到黄色固体，加入10ml的7N氨甲醇溶液，减压浓缩得到粗品，粗品通过pre-HPLC(制备柱：21.2X250mm C18柱，制备条件：体系：10mM NH4HCO3/H2O-乙腈，波长：254/214nm，梯度：30％--60％乙腈变化)纯化，得到H-34(8.75mg,纯度：100％)，收率：18.46％，MSm/z(ESI):377.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.75(d,J＝7.0Hz,2H),8.22(d,J＝1.7Hz,1H),8.18-8.10(m,1H),7.01(t,J＝54.9Hz,1H),4.13(d,J＝2.1Hz,2H),2.58-2.52(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.49-1.34(m,2H),1.21(s,2H),1.15(s,3H),1.13-1.08(m,4H),0.92(dd,J＝6.6,5.6Hz,6H).
测试例1：AAK1酶学实验
一、实验所需试剂
二、实验所需板子及仪器
三、实验过程
1.配置酶学反应1x buffer(1×buffer)：Tris盐酸盐(pH7.5)10mM,MgCl2 10mM,0.01％Tween20,0.01％Brij35,DTT 2mM；
2.用DMSO配置化合物母液，对应100倍的待测化合物测试终浓度，之后用1x buffer稀释至5倍的待测化合物终浓度，此时化合物溶液中DMSO含量为5％，保存备用；
3.化合物孔加入2μL步骤(2)配置好的化合物溶液，1000rpm离心1min，阳性及阴性 对照孔均加入1x buffer配置的5％DMSO；
4.用1x buffer配置AAK1酶溶液，使其反应终浓度为10nM，之后反应板中阳性对照孔及化合物孔加入4μL AAK1酶溶液，阴性对照孔加入4μL的1x buffer；
5. 1000rpm离心1min，室温放置30min；
6.用1x buffer配置反应终浓度分别为1μM和0.1μM的ATP和Micro2 peptide混合溶液，往反应板中加入4μL此混合溶液；
7. 1000rpm离心1min，室温放置3h反应；
8.加入10μL ADP-GLO试剂盒中的ATP消耗液；
9. 1000rpm离心1min，室温放置40min；
10.加入20μL ADP-GLO试剂盒中的ADP检测液，1000rpm离心1min，室温放置30min；
11.后用Envision读取各孔的荧光(Luminescence)信号值。
四、数据计算
1.化合物抑制率的计算
其中，Inhibition％：化合物对AAK1激酶的抑制百分率；Max：阳性对照孔，即最大值孔；Min：阴性对照孔，即最小值孔；Compound：化合物孔；Signal为各孔的荧光信号值。
2.用XLFIT 5.0软件(英国IDBS公司)进行拟合，以化合物浓度的对数值作为X轴，以抑制率作为Y轴，使用四参数模型计算化合物的半数抑制浓度IC50。结果如表1所示。
表1化合物对AAK1酶的抑制活性
由表1可知，本发明实施例化合物对AAK1酶具有较高的抑制活性。
测试例2：BMP2K酶学实验
一、实验所需试剂
二、实验所需板子及仪器
三、实验过程
1.配置酶学反应1x buffer：Tris盐酸盐(pH7.5)10mM,MgCl2 10mM,0.01％Tween20,0.01％Brij35,DTT 2mM；
2.用DMSO配置化合物母液，对应100倍的待测化合物测试终浓度，之后用1x buffer稀释至5倍的待测化合物终浓度，此时化合物溶液中DMSO含量为5％，保存备用；
3.化合物孔加入2μL步骤(2)配置好的化合物溶液，1000rpm离心1min，阳性及阴性对照孔均加入1x buffer配置的5％DMSO；
4.用1x buffer配置BMP2K酶溶液，使其反应终浓度为7.5nM，之后反应板中阳性对照孔及化合物孔加入4μL BMP2K酶溶液，阴性对照孔加入4μL的1x buffer；
5. 1000rpm离心1min，室温放置15min；
6.用1x buffer配置反应终浓度分别为1μM的ATP和0.1μM的Micro2 peptide混合溶液，往反应板中加入4μL此混合溶液；
7. 1000rpm离心1min，室温放置3h反应；
8.加入10μL ADP-Glo试剂盒中的ADP-GloTM Reagent；
9. 1000rpm离心1min，室温放置40min；
10.加入20μL ADP-Glo试剂盒中的Kinase Detection Reagent，1000rpm离心1min，室温放置30min；
11.用Tecan M1000pro酶标仪读取Luminescence值并进行数据计算。
四、数据计算
1.化合物抑制率的计算
其中，Inhibition％：化合物对BMP2K酶的抑制百分率；Max：阳性对照孔，即最大值孔；Min：阴性对照孔，即最小值孔；Compound：化合物孔；Signal为各孔的荧光信号值。
2.用XLFIT 5.0软件(英国IDBS公司)进行拟合，以化合物浓度的对数值作为X轴，以抑制率作为Y轴，使用四参数模型计算化合物的半数抑制浓度IC50。结果如表2所示。
表2化合物对BMP2K酶的抑制活性
由表2可知，本申请化合物对BMP2K酶具有较低的抑制活性。
测试例3：手动膜片钳检测hERG钾通道作用测试
1.实验材料
1.1.阳性对照化合物信息：名称：cisapride(西沙比利)。来源：Sigma购买，货号：C4740-10mg。分子量：483.96。保存条件：DMSO母液-40℃密封避光保存。
1.2.溶媒：名称：DMSO(二甲亚砜)。来源：Sigma购买，货号：276855-100mL。 分子量：78.13。保存条件：常温密封避光保存。
1.3.细胞信息：种属&品系：CHO-hERG细胞系(Chinese Hamster Ovary)(稳定表达hERG通道的中国仓鼠卵巢细胞)来源：内部构建。培养条件：5％CO2(体积分数，其余为空气)，37℃培养箱。冻存条件：液氮。
1.4.溶液及试剂信息：细胞外液配方(mM)：140NaCl,5KCl,1CaCl2,1.25MgCl2,10HEPES和10葡萄糖(Glucose)，用NaOH调节pH至7.4。细胞内液配方(mM)：140KCl,1MgCl2,1CaCl2,10EGTA和10HEPES，用KOH调节pH至7.2。HEPES：4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸,N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)。EGTA：乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸。
2.实验方法
2.1细胞培养和处理
稳定表达hERG的CHO细胞培养于直径35mm的细胞培养皿中，置于37℃，5％CO2的培养箱培养，每48小时按1:5比例进行传代，培养基配方：90％F12培养基(Invitrogen公司)，10％胎牛血清(Gibco公司)，100μg/mL G418抗生素(Invitrogen公司)和100μg/mL Hygromycin B抗生素(Invitrogen公司)。试验当天，吸走细胞培养液，用细胞外液淋洗一遍后加入0.25％胰蛋白酶-EDTA(Trypsin-EDTA,Invitrogen公司)溶液，在室温下消化3-5分钟。吸走消化液，用细胞外液重悬后将细胞转移到用于电生理记录的实验皿中备用。
2.2化合物准备
测试当天，将化合物用DMSO配制成母液浓度，然后用DMSO进行3倍连续稀释，即取10μL加入到20μL的DMSO中，然后分别取连续稀释的化合物DMSO溶液10μL加入到4990μL细胞外液中，500倍稀释得到需要测试的最终浓度。
阳性对照化合物cisapride准备：取150μM的cisapride DMSO母液10μL，加入到4990μL细胞外液中，500倍稀释得到需要测试的最终浓度300nM。最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。
2.3电生理记录过程
稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(I hERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟至作用稳态或最长3分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
2.4数据处理
数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 8和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：Inhibition％＝[1-(I/Io)]×100％，其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。化合物IC50使用GraphPad Prism 8软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，其中，X为化合物检测浓度的Log值，Y为对应浓度下的抑制百分率，Bottom和Top分别为测试时每个化合物浓度下所测得的最小抑制百分率和最大抑制百分率；HillSlope为斜率因子。测试结果如表3所 示。
表3化合物对hERG钾通道电流抑制的IC50值
由表3可知，本申请化合物具有降低hERG抑制作用。
测试例4：大鼠单次给药后体内药代动力学研究
以标准方案测试待测化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中待测化合物将根据给药剂量和浓度用溶媒配成澄清溶液或均一混悬液，给予SD大鼠单次静脉注射及口服给药。SD大鼠(来源：北京维通利华实验动物技术有限公司，雄性，200-300g，7～9周龄)，3只/组，随机分组。静脉注射组给药前自由进食饮水；灌胃口服组给药前禁食过夜，给药后四小时恢复给食(特殊情况除外)，自由饮水。
静脉注射组和灌胃口服组溶媒为一定比例的(体积比为5：10：85)二甲基亚砜和聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯和20mol/L柠檬酸缓冲液，涡旋搅拌，超声后使化合物溶解，制备得到化合物浓度为5mg/mL或1mg/mL或其他浓度(如0.5mg/mL，根据化合物自身溶解性质)的溶液，静脉注射组要求溶液为澄清，口服组要求溶液均一混悬或澄清溶液，备用。大鼠剂量(Dose)1mg/kg(mpk)静脉给药或5mg/kg(mpk)或10mg/kg(mpk)口服给药后，收集一定量的全血样品，或脑匀浆样品、脑脊液样品。全血样品3700rpm离心15分钟，分离上清得血浆样品。血浆、脑匀浆、脑脊液样品加入一定体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入一定体积的稀释液(如纯水、甲醇/水溶液等，可根据情况调整)，混匀后以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度Cplasma和脑内药物浓度Cbrain，并用Data Analysie System软件(上海博佳医药科技有限公司，版本号3.0)计算药代参数，如达峰浓度Cmax，达峰时间Tmax，清除率CL，半衰期T1/2，药时曲线下面积AUC，生物利用度F等。
灌胃口服组单次给药后4h的血浆及脑内药物浓度测试结果如表4所示：
表4大鼠单次给药后4h的血浆及脑内药物浓度
从表4可以看出，本申请化合物的药物入脑比例高，具有较好的药物透脑性。
测试例1中的阳性化合物D1的结构为：(D1，CAS号： 2092891-50-2)，测试例1-4中的阳性化合物D2的结构为：(D2，CAS号：1815613-42-3)，D1和D2均可参照现有技术制备得到，也可通过市售途径获得。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。

Claims (18)

  1. 一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
    式(I)中，
    Z1、Z2各自独立地为C或N；
    Ra、Rb各自独立地为不存在、氢、氘、-NRa0Rb0、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为氟或氯)、5或6元杂芳基、氰基、羟基、羧基、C3-6环烷基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、-SC1-8烷基(优选为-SC1-6烷基，更优选为-SC1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)或-C(O)NRa1Rb1；所述5或6元杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-3烷基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)OC1-8烷基、卤代C1-8烷基、5或6元杂芳基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)NRa1Rb1或-C(O)-R，R为5或6元杂芳基；或者Ra0、Rb0与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述5或6元杂芳基、所述4至6元饱和单杂环各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    或者
    Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5或6元杂芳基环、苯环或5或6元杂环烷基环；其中，所述5或6元杂芳基环、所述苯环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、饱和或部分不饱和的3至7元单杂环、和6至10元芳基(优选为苯基或萘基)；所述5或6元杂环烷基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、氧代基、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、饱和或部分不饱和的3至7元单杂环、和6至10元芳基(优选为苯基或萘基)；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基； 所述C2-4炔基被0或1个选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述5至10元杂芳基、所述饱和或部分不饱和的3至7元单杂环或所述6至10元芳基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素(优选为氟、氯或溴)、氧代、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)、-SC1-6烷基(优选为-SC1-3烷基)、卤代C1-6烷基(优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-6烷氧基(优选为卤代C1-3烷氧基)、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、和-OC(O)C1-3烷基；
    Rc、Rd各自独立地为氢、氘、卤素(优选为氟或氯)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、氰基、羟基、羧基、C3-6环烷基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、-SC1-8烷基(优选为-SC1-6烷基，更优选为-SC1-3烷基)、-NRa1Rb1、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；
    环A为苯并吡唑环、吡嗪环、哌啶环或苯并吡咯环；
    (R1)n表示环A上的氢被n个R1取代，n为0、1、2或3；每个R1相同或不同，各自独立地为氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-NRa1Rb1、C3-6环烷基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-SC1-8烷基(优选为-SC1-6烷基，更优选为-SC1-3烷基)、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)或-C(O)NRa1Rb1；其中所述C1-8烷基、所述C1-8烷氧基各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基和C3-6环烷基；
    R0为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；
    R2、R3各自独立地为C1-3烷基；或者R2、R3与相连的碳原子共同形成C3-6环烷基环；
    Ra1、Rb1每次出现，各自独立地为氢、C1-3烷基或乙酰基；或者Ra1、Rb1与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
  2. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，式(I)化合物为式(II)所示结构：
  3. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，结构选自下组其中一组结构：
    优选地，(R1)n表示环A上的氢被n个R1取代，n为0或1；每个R1相同或不同，各自独立地为C1-3烷基；其中所述C1-3烷基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素；
    优选地，每个R1相同或不同，各自独立地为一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    优选地，R1为二氟甲基；
    优选地，R1为C3-6环烷基；
    优选地，R1为环丙基；
    优选地，结构选自下组其中一组结构：
  4. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，
    Z1和Z2均为C；
    Ra为氢、氘、-NRa0Rb0、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为氟或氯)、5或6元杂芳基、氰基、羟基、羧基、C3-6环烷基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)或-C(O)NRa1Rb1；所述5或6元杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    优选地，Ra为氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基或C3-6环烷基；
    Rb为氢、卤素(优选为氟或氯)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、氰基、羟基、羧基、C3-6环烷基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)或-C(O)NRa1Rb1；
    优选地，Rb为氢；
    或者Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5或6元杂芳基环、苯环或5或6元杂环烷基环；其中，所述5或6元杂芳基环、所述苯环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、饱 和或部分不饱和的3至7元单杂环、和6至10元芳基(优选为苯基或萘基)；所述5或6元杂环烷基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、氧代基、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、饱和或部分不饱和的3至7元单杂环、和6至10元芳基(优选为苯基或萘基)；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述C2-4炔基被0或1个选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述5至10元杂芳基、所述饱和或部分不饱和的3至7元单杂环或所述6至10元芳基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素(优选为氟、氯或溴)、氧代C1-6烷基(优选为氧代C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)、-SC1-6烷基(优选为-SC1-3烷基)、卤代C1-6烷基(优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-6烷氧基(优选为卤代C1-3烷氧基)、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基和-OC(O)C1-3烷基。
  5. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，
    Z1和Z2均为C；
    Ra为氢、氘、-NRa0Rb0、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、卤素(优选为氟或氯)、C3-6环烷基、-C(O)NRa1Rb1或5或6元杂芳基；其中，所述5或6元杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    优选地，Ra为氢、氘、卤素、-NH2、-NHCH3、-NH-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCO-环丙基、-NHCO-噻唑、-NHCO-四氢吡咯、-NHCONHCH2CH3、吡唑基、甲基吡唑基、-NH-甲基吡唑、-NH-噻唑、-NH-甲基噻唑或-CONH2；
    优选地，Ra为氢、卤素、二氟甲基或环丙基；
    优选地，Ra为氢、卤素或二氟甲基；
    Rb为氢或卤素；
    优选地，Rb为氢、氟或氯。
  6. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，
    Z1为C，Z2为N；
    Ra为氢、氘、-NRa0Rb0、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为氟或氯)、氰基、羟基、羧基、C3-6环烷基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)或-C(O)NRa1Rb1；
    Rb不存在；
    或Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5或6元杂芳基环、或5或6元杂环烷基环；其中，所述5或6元杂芳基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、饱和或部分不饱和的3至7元单杂环、和6至10元芳基(优选为苯基或萘基)；所述5或6元杂环烷基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、氧代基、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、饱和或部分不饱和的3至7元单杂环、和6至10元芳基(优选为苯基或萘基)；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述C2-4炔基被0或1个选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述5至10元杂芳基、所述饱和或部分不饱和的3至7元单杂环或所述6至10元芳基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素(优选为氟、氯或溴)、氧代C1-6烷基(优选为氧代C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)、-SC1-6烷基(优选为-SC1-3烷基)、卤代C1-6烷基(优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-6烷氧基(优选为卤代C1-3烷氧基)、-NRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、-C(O)OC1-3烷基、和-OC(O)C1-3烷基。
  7. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，
    Z1为C，Z2为N；
    Ra与Rb及与其连接的Z1和Z2一起形成5元杂芳基环，所述5元杂芳基环为吡唑环；所述吡唑环为未取代的或被1或2个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基和-SC1-3烷基；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述C2-4炔基被0或1个选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；
    优选地，所述5元杂芳基环为吡唑环；所述吡唑环为未取代的或被1或2个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-SCH3和-SCH2CH3；
    优选地，所述吡唑环为未取代的或被1或2个各自独立地选自下组的取代基取代：溴、二氟甲基、三氟甲基。
  8. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，结构为：
    其中，Rs1每次出现，独立地为氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NC(O)(CH2)3、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-SC1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或C3-6环烷基；所述C2-4烯基被0、1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、 氯或溴)和卤代C1-3烷基；所述C2-4炔基被0或1个选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟、氯或溴)和卤代C1-3烷基；
    优选地，Rs1每次出现，独立地为氘、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基；
    优选地，Rs1每次出现，独立地为溴或三氟甲基；
    m1为0、1或2。
  9. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，
    Z1为C，Z2为N；Ra为氢、氘、-NRa0Rb0、卤代C1-3烷基、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基或-OC(O)C1-3烷基；
    Ra0、Rb0各自独立地为氢、C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、卤代C1-3烷基、-C(O)N Ra1Rb1；
    优选地，Ra为氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、一氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、一氟丙氧基、二氟丙氧基或三氟丙氧基；
    优选地，Ra为氢、氟、氯、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或环丙基；
    优选地，Ra为氢、氟、氯、甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
  10. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，
    结构选自下组其中一种的结构：
    优选地，结构选自下组其中一种的结构：
  11. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，Rc为氢、氯、氟、氨基或二氟甲基。
  12. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，Rd为氢、氟或氯。
  13. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，R2、R3各自独立地为甲基。
  14. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，式(I)化合物为下列化合物中的任意一个：
  15. 一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；以及药学可接受的载体。
  16. 根据权利要求1-14任一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或权利要求15所述的药物组合物在制备AAK1活性抑制剂中的用途。
  17. 如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述AAK1活性抑制剂用于治疗或控制与AAK1活性相关的或由AAK1活性介导的疾病或病症。
  18. 如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症为疼痛。
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