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JP7599039B2 - 複素環置換ケトン類誘導体、その組成物および医薬における使用 - Google Patents

複素環置換ケトン類誘導体、その組成物および医薬における使用 Download PDF

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JP7599039B2 JP2023554852A JP2023554852A JP7599039B2 JP 7599039 B2 JP7599039 B2 JP 7599039B2 JP 2023554852 A JP2023554852 A JP 2023554852A JP 2023554852 A JP2023554852 A JP 2023554852A JP 7599039 B2 JP7599039 B2 JP 7599039B2
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Description

本発明は医薬技術分野に関し、特に複素環置換ケトン類誘導体、その薬学的に許容される塩、立体異性体、医薬組成物および医薬における使用に関する。
プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は、ホスホチロシンの脱リン酸化を触媒し、哺乳動物のシグナル伝達における重要な制御要素であり、その生物学的機能の偏差は生体の調節障害を引き起こし、がん、糖尿病、自己免疫疾患等の複数種の疾患の発生をもたらす。その中で、Ｓｒｃ相同性２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、ＰＴＰファミリーにおいて現在同定されている唯一の発がんタンパク質である。Ｓｒｃ相同性－２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含む種々の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ－マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＪＡＫ－ＳＴＡＴまたはホスホイノシチド３－キナーゼ－ＡＫＴ経路）を介するシグナル伝達に関与する。
ＳＨＰ２は、以下の３つの点により、がん介入のための理想的な標的であると考えられる。まず、ＳＨＰ２は複数のＲＡＳシグナル経路を活性化する共通ノードであり、ＲＡＳの活性化はがん細胞の成長と生存に非常に重要であり、ほとんどすべてのプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）はいずれもＳＨＰ２を活性化することによってＲＡＳシグナル経路を活性化する。従って、適切なＳＨＰ２阻害剤は、さまざまなＰＴＫ遺伝子の突然変異を「一網打尽」することができ、広域スペクトル抗がん剤になる可能性がある。次に、ＰＴＫとＳＨＰ２シグナル伝達経路が重複しているため、ＳＨＰ２阻害剤は、キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することで、相互に連結されたシグナル経路を二重に阻害し得る。この併用療法は、単独療法よりも有効であり、薬剤耐性を生じにくく、そしてＰＴＫ阻害剤の獲得薬剤耐性を逆転させることができる。最後に、ＳＨＰ２はまた、プログラム細胞死スチェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１のシグナル経路に関与し、そしてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の直接の下流の複合体エレメントであり、ＳＨＰ２のＰＤ－１への結合を阻害すると、Ｔ細胞の活性化が回復し得る。したがって、これらの理由により、免疫療法においてこの標的に対する新しい経路が開かれる。ＰＴＰＮ１１遺伝子およびその後のＳＨＰ２における突然変異は、種々のヒト疾患において同定されている。前記疾患は、例えば、ヌーナン（Ｎｏｏｎａｎ）症候群、ヒョウ（Ｌｅｏｐａｒｄ）症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、ならびに乳がん、肺がんおよび結腸がんを含む。したがって、ＳＨＰ２は、種々の疾患を治療するための新たな療法の開発にとって強い吸引力を有する標的を表す。本発明の化合物は、ＳＨＰ２活性を阻害する小分子の必要性を満たす。
本発明の目的は、高活性、高選択性の複素環置換ケトン類誘導体を提供することである。本発明の第１の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体を提供する。
Figure 0007599039000001
式（Ｉ）において、
Ｒ０は式（ａ）で示される構造であり、
Figure 0007599039000002

ここで、Ｑ１は１つの結合であるか、ＣＲｑ１Ｒｑ２、ＯまたはＮＲｑ３であり、Ｑ２は環原子を表し、ＣまたはＮであり、かつＱ１がＮを含む場合、Ｑ２はＮではなく、
Ｒｑ１、Ｒｑ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ３－８シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－３アルコキシ基である）、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）または－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基である）であり、あるいはＲｑ１、Ｒｑ２は、それらが結合した炭素原子と共に３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒｑ３は水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ３－８シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）または－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基である）であり、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
（Ｒａ）ｎは含窒素六員複素環の環原子上の水素がｎ個のＲａで置換されることを示し、ｎは０、１又は２であり、各Ｒａは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－３アルコキシ基である）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基である）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０であり、あるいは同じ環原子又は隣接する環原子に結合する任意の二つのＲａは結合して３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環および３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ａ環はベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
あるいは、Ｒ０は式（ｂ）で示される構造であり、
Figure 0007599039000003

ここで、Ｑ３は環原子を表し、ＣまたはＮであり、Ｑ４は１つの結合またはＣＲｑ４Ｒｑ５であり、
Ｒｑ４、Ｒｑ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ３－８シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－３アルコキシ基である）、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）または－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基である）であり、あるいはＲｑ４、Ｒｑ５は、それらが結合した炭素原子と共に３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
（Ｒｂ）ｍは含窒素複素環の環原子上の水素がｍ個のＲｂで置換されることを示し、ｍは０、１又は２であり、各Ｒｂは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－３アルコキシ基である）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基である）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０であり、
あるいは同一の環原子又は異なる環原子に結合する任意の二つのＲｂは結合して３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環を形成し、
あるいはＲｑ４およびＲｑ５の一方は隣接する炭素上のＲｂと結合して３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、
ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環および３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｂ環はベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１は水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－８シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－３アルコキシ基である）、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）または－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基である）であり、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ３－８シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０または－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）であり、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｚは－Ｎ＝ＣＲＺ１－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＺ２－または－ＮＲＺ３－ＣＨＲＺ４－であり、あるいはＺは式（ｃ）で示される構造であり、
Figure 0007599039000004

ここで、Ｚａ、Ｚｂは環原子を表し、それぞれ独立してＣまたはＮであり、
Ｄ環は５～６員のヘテロアリール環であり、前記５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシ基置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
ＲＺ１は水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ３－８シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－３アルコキシ基である）、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）または－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基である）であり、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
ＲＺ２は水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ３－８シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）または－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基である）であり、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
ＲＺ３はＲＺ４に結合して３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環を形成し、前記３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｑ、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５は、以下の（ｉ）または（ｉｉ）から選択され、
（ｉ）Ｑは、ＣＲｑ６Ｒｑ７、ＯまたはＮＲｑ８であり、Ｗは、ＣまたはＮであり、かつＱ、Ｗは、同時にヘテロ原子であることはなく、Ｒ４、Ｒ５は、それらが結合した環原子と共にベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環を形成し、前記ベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環は、５員環と縮合しており、前記ベンゼン環、５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシ基置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
（ｉｉ）Ｑは、ＣＲｑ６Ｒｑ７であり、ＷはＯであり、Ｒ５は存在せず、Ｒ４は水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ３－８シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－３アルコキシ基である）、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基またはハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）であり、
ここで、Ｒｑ６、Ｒｑ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ３－８シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－３アルコキシ基である）、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）または－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基である）であり、あるいはＲｑ６、Ｒｑ７は、それらが結合した炭素原子と共に３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、又は３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環を形成し、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒｑ８は水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ３－８シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）または－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基である）であり、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
置換基群Ｓは、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒａ０、Ｒｂ０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－３アルキル基またはアセチル基であり、あるいはＲａ０、Ｒｂ０は、それらが結合した窒素原子と共に４～６員の飽和単環式複素環を形成し、前記４～６員の飽和単環式複素環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒａ１、Ｒｂ１はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－３アルキル基またはアセチル基であり、あるいはＲａ１、Ｒｂ１は、それらが結合した窒素原子と共に４～６員の飽和単環式複素環を形成し、前記４～６員の飽和単環式複素環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施例において、Ｒ１は水素またはＮＨ２である。
いくつかの実施例において、Ｒ１はＮＨ２である。
いくつかの実施例において、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素である。
いくつかの実施例において、Ｑは、ＣＨ２であり、ＷはＣであり、Ｒ４、Ｒ５は、それらが結合した環原子と共にベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環を形成し、前記ベンゼン環、５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基（好ましくはメチル基である）、ヒドロキシ基置換Ｃ１－３アルキル基（好ましくはヒドロキシメチル基である）、Ｃ１－３アルコキシ基（好ましくはメトキシ基である）、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基（好ましくはトリフルオロメチルである）、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル基である）、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換される。
いくつかの実施例において、式（Ｉ）で示される化合物は式（ＩＡ）で示される構造であり、
Figure 0007599039000005
式（ＩＡ）において、Ｑ’はＣＲｑ６Ｒｑ７、ＯまたはＮＲｑ８であり、
Ｃ環はベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシ基置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、残りの基は上記で定義されるとおりである。
いくつかの実施例において、Ｑ’はＣＨ２である。
いくつかの実施例において、式（ＩＡ）で示される化合物は、式（ＩＡ－ａ）または式（ＩＡ－ｂ）で示される構造である。
Figure 0007599039000006
いくつかの実施例において、式（ＩＡ）で示される化合物は、式（ＩＡ－ａ）で示される構造である。
Figure 0007599039000007
いくつかの実施例において、式（Ｉ）で示される化合物は式（ＩＢ）で示される構造である。
Figure 0007599039000008
式（ＩＢ）において、Ｑ”はＣＲｑ６Ｒｑ７であり、Ｒ４は水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ３－８シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－３アルコキシ基である）、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基またはハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）であり、残りの基は上記で定義されるとおりである。
いくつかの実施例において、式（ＩＢ）で示される化合物は、式（ＩＢ－ａ）または式（ＩＢ－ｂ）で示される構造である。
Figure 0007599039000009
いくつかの実施例において、Ｚは－Ｎ＝ＣＲＺ１－であり、ＲＺ１は水素、Ｃ１－３アルキル基（好ましくはメチル基である）、Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル基である）、Ｃ１－３アルコキシ基（好ましくはメトキシ基である）、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）または－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）であり、ここで、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される。
いくつかの実施例において、Ｚは－Ｎ＝ＣＨ－である。
いくつかの実施例において、置換基群Ｓは、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群から選択される。
いくつかの実施例において、置換基群Ｓは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノクロロエチル、１，２－ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノブロモエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ基、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選択される。
いくつかの実施例において、Ｒ４、Ｒ５は、それらが結合した環原子と共に、チオフェン環、フラン環、チアゾール環、イソチアゾリル環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、１，２，３－トリアゾール環、１，２，４－トリアゾール環、１，２，５－トリアゾール環、１，３，４－トリアゾール環、テトラゾリル環、イソオキサゾール環、オキサジアゾリル環、１，２，３－オキサジアゾリル環、１，２，４－オキサジアゾリル環、１，２，５－オキサジアゾリル環、１，３，４－オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環およびテトラジン環からなる群から選択される５～６員のヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施例において、ＲＺ３はＲＺ４に結合して形成された５～６員のヘテロアリール環は、チオフェン環、フラン環、チアゾール環、イソチアゾリル環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、１，２，３－トリアゾール環、１，２，４－トリアゾール環、１，２，５－トリアゾール環、１，３，４－トリアゾール環、テトラゾリル環、イソオキサゾール環、オキサジアゾリル環、１，２，３－オキサジアゾリル環、１，２，４－オキサジアゾリル環、１，２，５－オキサジアゾリル環、１，３，４－オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環およびテトラジン環から選択される。
いくつかの実施例において、Ｒａ１、Ｒｂ１は、それらが結合した窒素原子と共に形成される４～６員の飽和単環式複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン環から選択される。
いくつかの実施例において、Ｒａ０、Ｒｂ０は、それらが結合した窒素原子と共に形成される４～６員の飽和単環式複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン環から選択される。
いくつかの実施例において、Ａ環はベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施例において、Ｒ０は式（ｂ）で示される構造であり、
Figure 0007599039000010
いくつかの実施例において、式（ｂ）中のｍは０、１又は２であり、各Ｒｂは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、Ｃ１－３アルキル基（好ましくはメチル基である）であり、
いくつかの実施例において、Ｂ環はベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施例において、Ｃ環はベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシ基置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施例において、Ｃ環はベンゼン環であり、前記ベンゼン環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－３アルキル基（好ましくはメチル基である）、ヒドロキシ基置換Ｃ１－３アルキル基（好ましくはヒドロキシメチル基である）、Ｃ１－３アルコキシ基（好ましくはメトキシ基である）、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基（好ましくはトリフルオロメチルである）、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル基である）、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される。
いくつかの実施例において、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環が５～６員のヘテロアリール環である場合、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環は、それぞれ独立してチオフェン環、フラン環、チアゾール環、イソチアゾリル環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、１，２，３－トリアゾール環、１，２，４－トリアゾール環、１，２，５－トリアゾール環、１，３，４－トリアゾール環、テトラゾリル環、イソオキサゾール環、オキサジアゾリル環、１，２，３－オキサジアゾリル環、１，２，４－オキサジアゾリル環、１，２，５－オキサジアゾリル環、１，３，４－オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環およびテトラジン環から選択される。
いくつかの実施例において、Ａ環が５～６員のヘテロアリール環である場合、Ａ環は、ピリジン環、ピリミジン環、イミダゾール環、チアゾール環およびピラゾール環から選択される。
いくつかの実施例において、Ａ環が５～６員のヘテロアリール環である場合、Ａ環は、以下の構造の環から選択される。
Figure 0007599039000011
ここで、
Figure 0007599039000012
は、結合している２個の環原子が他の環と縮合しているときに隣接原子対を共有することを表し、前記環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｒａ１、Ｒｂ１、置換基群Ｓは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、式（ａ）で示される構造は、
Figure 0007599039000013
から選択され、
ここで、（Ｒａ）ｎは上記で定義した通りであり、（Ｒｓ）ｐは、ベンゼン環またはヘテロアリール環上の水素が、ｐ個のＲｓで置換されることを示し、ｐは、０、１、２、３または４であり、各Ｒｓは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基であり、ここで、前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｒａ１、Ｒｂ１、置換基群Ｓは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、Ｒｓは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基であり、ここで、前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基群Ｓは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、Ｂ環が５～６員のヘテロアリール環である場合、Ｂ環は、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，４－トリアゾール環、チアゾール環、オキサゾール環またはピリジン環から選択される。
いくつかの実施例において、Ｂ環は、チアゾール環であり、前記チアゾール環は、非置換であり、またはＮＨ２で置換されている。
いくつかの実施例において、Ｂ環が５～６員のヘテロアリール環である場合、Ｂ環は、
Figure 0007599039000014
から選択され、
ここで、
Figure 0007599039000015
は、結合している２個の環原子が他の環と縮合しているときに隣接原子対を共有することを表し、前記環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｒａ１、Ｒｂ１、置換基群Ｓは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、Ｂ環は
Figure 0007599039000016
であり、前記
Figure 0007599039000017
は、非置換であり、またはＮＨ２で置換されている。
いくつかの実施例において、式（ｂ）で示される構造は、
Figure 0007599039000018
から選択され、
ここで、（Ｒｂ）ｍは上記で定義した通りであり、（Ｒｐ）ｔは、ヘテロアリール環上の水素がｔ個のＲｐで置換されることを示し、ｔは、０、１、２、３または４であり、各Ｒｐは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、および５～６員のヘテロアリール基であり、ここで、前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｒａ１、Ｒｂ１、置換基群Ｓは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、Ｑ３はＣであり、Ｑ４は、ＣＲｑ４Ｒｑ５であり、Ｒｑ４Ｒｑ５は上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、Ｑ３はＣであり、Ｑ４はＣＲｑ４Ｒｑ５であり、Ｒｑ４、Ｒｑ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－３アルキル基（好ましくはメチル基である）、ハロゲン（好ましくはフッ素である）である。
いくつかの実施例において、Ｑ３はＣであり、Ｑ４はＣＦ２である。
いくつかの実施例において、Ｑ３はＣであり、Ｑ４はＣＤ２である。
いくつかの実施例において、式（ｂ）で示される構造は、式（ｂ１）で示される構造である。
Figure 0007599039000019
いくつかの実施例において、Ｒｐは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基であり、ここで、前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基群Ｓは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、Ｃ環が５～６員のヘテロアリール環である場合、Ｃ環は、ピリジン環およびチアゾール環から選択される。
いくつかの実施例において、Ｃ環が５～６員のヘテロアリール環である場合、Ｃ環は、以下の構造の環から選択される。
Figure 0007599039000020
ここで、
Figure 0007599039000021
は、結合している２個の環原子が他の環と縮合しているときに隣接原子対を共有することを表し、前記環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシ基置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｒａ１、Ｒｂ１、置換基群Ｓは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、式（ｃ）で示される構造は、
Figure 0007599039000022
から選択され、前記のこれらの構造は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシ基置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換され、ここで、前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｒａ１、Ｒｂ１、置換基群Ｓは上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、前記各構造式の各基および各基を置換する置換基中の前記の５～６員のヘテロアリール基は、それぞれ独立して、チエニル基、フラニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－トリアゾリル基、１，３，４－トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基およびテトラジニル基からなる群から選択される。
いくつかの実施例において、前記の５～６員のヘテロアリール基は、
Figure 0007599039000023
から選択され、前記５～６員のヘテロアリール基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、ここで、前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基群Ｓ、Ｒａ１、Ｒｂ１は上記で定義した通りである。
いくつかの実施例において、前記各構造式において各基および各基を置換する置換基中の前記の３～６員のヘテロシクロアルキル基は４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、それぞれ独立してアゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、オキサゾリジニル基、ジオキソラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジオキサニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン－２－オニル基、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オニル基、モルホリン－３－オニル基、ピペラジン－２－オニル基、ピペリジン－２－オニル基から選択される。
いくつかの実施例において、前記各構造式において、各基中の前記形成された３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環はそれぞれ独立して、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピロリン環、オキサゾリジン環、ピペラジン環、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン環、アゼチジン－２－オン環、オキセタン－２－オン環、ピロリジン－２－オン環、ピロリジン－２，５－ジオン環、ピペリジン－２－オン環、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン環、ジヒドロフラン－２，５－ジオン環、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン環、ピペラジン－２－オン環、モルホリン－３－オン環、１，２－ジヒドロアゼート環、１，２－ジヒドロオキサシクロブタジエン環、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、２，５－ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール環、１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン環、３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－１，４，６－オキサジアゾシン環、１，６－ジヒドロピリミジン環、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピン環、２，５，６，７－テトラヒドロ－１，３，５－オキサジアゼピン環から選択される。
いくつかの実施例において、前記各構造式において、各基中の前記形成された３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロヘプチル環、シクロヘプタトリエニル環、シクロペンタノン環、シクロペンタン－１，３－ジオン環から独立して選択される。
いくつかの実施例において、式（Ｉ）の化合物は、実施例における特定の化合物から選択される。
いくつかの実施例において、式（Ｉ）の化合物は、表Ａから選択される少なくとも１つの化合物またはその立体異性体である。
Figure 0007599039000024
Figure 0007599039000025
Figure 0007599039000026
いくつかの実施例において、式（Ｉ）の化合物は、表Ｂから選択される少なくとも１つの化合物である。
Figure 0007599039000027
Figure 0007599039000028
Figure 0007599039000029
いくつかの実施例において、式（Ｉ）の化合物は、表Ｃから選択される少なくとも１つの化合物であり、表Ｃにおいて、波線
Figure 0007599039000030
は
Figure 0007599039000031
または
Figure 0007599039000032
を表す。
Figure 0007599039000033
Figure 0007599039000034
いくつかの実施例において、式（Ｉ）の化合物は、表Ｄから選択される少なくとも１つの化合物である。
Figure 0007599039000036
Figure 0007599039000037
Figure 0007599039000038
いくつかの実施例において、式（Ｉ）の化合物は、表Ｅから選択される少なくとも１つの化合物である。
Figure 0007599039000039
Figure 0007599039000040
Figure 0007599039000041
Figure 0007599039000042
いくつかの実施例において、式（Ｉ）の化合物は、表Ｆから選択される少なくとも１つの化合物であり、表Ｆにおいて、波線
Figure 0007599039000043
は
Figure 0007599039000044
または
Figure 0007599039000045
を表す。
Figure 0007599039000046
Figure 0007599039000047
Figure 0007599039000048
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の第３の態様は、ＳＨＰ２媒介性あるいは異常なＳＨＰ２活性に関連する疾患又は病症を治療するための医薬の製造における、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、または本発明の第２の態様による医薬組成物の使用を提供する。
本発明の第４の態様は、ＳＨＰ２媒介性または異常なＳＨＰ２活性に関連する疾患又は病症を治療する方法を提供し、前記方法は、治療有効量の本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、または本発明の第２の態様による医薬組成物を患者に投与することを含む。
Ｓｒｃ相同性－２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含む種々の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされるタンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ－マイトジェン活性化プロテインキナーゼを介するシグナル伝達、即ちＪＡＫ－ＳＴＡＴまたはホスホイノシチド３－キナーゼ－ＡＫＴ経路に関与する。ＳＨＰ２は、ＥｒｂＢｌ、ＥｒｂＢ２およびｃ－Ｍｅｔなどの受容体チロシンキナーゼを介して、ＥｒｋｌおよびＥｒｋ２（Ｅｒｋｌ／２，Ｅｒｋ）ＭＡＰキナーゼの活性化を媒介する。
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２およびＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）およびＣ－末端テールを有する。これらの２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在および機能調節を制御する。前記分子は、不活性コンフォメーションで存在し、Ｎ－ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方由来の残基に関する結合ネットワーク阻害を介して、それ自体の活性を阻害する。増殖因子刺激に応答して、ＳＨＰ２は、そのＳＨ２ドメインを介して、Ｇａｂ１およびＧａｂ２などのドッキングタンパク質（ｄｏｃｋｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）上の特異的チロシンリン酸化部位に結合する。これにより、ＳＨＰ２活性化をもたらすコンフォメーション変化が誘導される。
いくつかの実施形態において、異常なＳＨＰ２活性に関連する疾患又は病症は、固形腫瘍および血液系腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２媒介性疾患又は病症は、がんであり、前記がんは、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、神経芽腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、頭頸部がんを含むがこれらに限定されない。
本発明の範囲内において、本発明の前記各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間はいずれも互いに組み合わせることができ、それにより新たな又は好ましい技術的解決手段を構成することを理解すべきである。紙面が限られているため、ここでは一々の説明は省略する。
図１は化合物３ｄの分子立体構造の楕円体図である。
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、このような複素環置換ケトン類誘導体を思いがけず発見し、それは顕著なＳＨＰ２酵素阻害活性およびＭＶ－４－１１細胞阻害活性を有する。従って、この一連の化合物は、ＳＨＰ２媒介性または異常なＳＨＰ２活性に関連する疾患又は病症の治療および／または予防のための医薬として開発されることが期待される。これに基づいて、本発明者は本発明を完成するに至った。
用語の定義
本発明の技術的内容をより明確に理解するために、本発明の用語を以下でさらに説明する。
「アルキル基」は、直鎖および分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ１－８アルキル基」は、１～８個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基であり、アルキルの非限定的な例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基が挙げられるが、これらの各種分岐鎖異性体などがより好ましい。
「アルケニル基」とは、１つ以上の炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を有する直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を指し、「Ｃ２－４アルケニル基」とは、２～４個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、アルケニル基の非限定的な実例としては、エテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ－ブテニル基、イソブテニル基などが挙げられる。
「アルキニル基」は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を指し、「Ｃ２－４アルキニル基」は、２～４个炭素原子個の炭素原子を有するアルキニル基を指し、アルキニル基の非限定的な実例としては、エチニル基、プロピニル基、ｎ－ブチニル基、イソブチニル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」および「シクロアルキル環」は、互換的に使用され、両方とも、アリール基またはヘテロアリール基に縮合していてもよい飽和単環式、二環式または多環環状炭化水素基を指す。シクロアルキル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキル環は、１つ以上のカルボニル基、例えばオキソ基を含む。「Ｃ３－８シクロアルキル基」は、３～８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基の非限定的な実例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオンなどが挙げられる。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基を含むＣ３－６シクロアルキル基が好ましい。「ヘテロシクロアルキル基」および「ヘテロシクロアルキル環」は、互換的に使用され、両方とも、アリール基またはヘテロアリール基に縮合していてもよい窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル環は、１つ以上のカルボニル基またはチオカルボニル基、例えば、オキソおよびチオを含む基を含有する。「３～６員のヘテロシクロアルキル基」は、３～６個の環原子を有することを指し、ここで、１または２個の環原子は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。より好ましいのは、４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、それは４～６個の環原子を有し、ここで、１または２個の環原子は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。非限定的な実例としては、アジリジニル基、オキシラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、オキサゾリジニル基、ジオキソラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジオキサニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラニル基、アゼチジン－２－オニル基、オキセタン－２－オニル基、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オニル基、ピロリジン－２－オニル基、ピロリジン－２，５－ジオニル基、ジヒドロフラン－２，５－ジオニル基、ピペリジン－２－オニル基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オニル基、ピペラジン－２－オニル基、モルホリン－３－オニル基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」および「ヘテロアリール環」は、互換的に使用され、両方とも、環炭素原子および環ヘテロ原子を有する単環式、二環式または多環式の４ｎ＋２芳族環系（例えば、環状配置で共有される６個または１０個のπ電子を有する）の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。ヘテロアリール環は、置換されていてもよい。「５～６員のヘテロアリール基」とは、５～６個の環原子を有し、ここで、１、２、３または４個の環原子がヘテロ原子の単環式ヘテロアリール基を指し、非限定的な実施例としては、チエニル基、フラニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－トリアゾリル基、１，３，４－トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、テトラジニル基が挙げられる。「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を意味する。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容する限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール基二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
「縮合」とは、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する構造をいう。
「アルコキシ基」とは、－Ｏ－アルキル基を意味し、ここで、アルキル基の定義は上記のとおりである。好ましくはＣ１－８アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－６アルコキシ基、最も好ましくはＣ１－３アルコキシ基である。アルコキシ基の非限定的な実例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基などが挙げられる。
「シクロアルキルオキシ基」とは、－Ｏ－シクロアルキル基を意味し、ここで、シクロアルキル基の定義は上記のとおりである。好ましくはＣ３－８シクロアルキルオキシ基であり、より好ましくはＣ３－６シクロアルキルオキシ基である。シクロアルキルオキシ基の非限定的な実 例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子を意味する。
「１つの結合」とは、それによって連結された２つの基が共有結合によって結合されていることを意味する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ハロゲン化」とは、基中の１つ以上（例えば１、２、３、４または５個）の水素がハロゲンで置換されることを指す。
例えば、「ハロゲン化アルキル基」とは、アルキル基が１つ以上（例えば１、２、３、４または５個）のハロゲンで置換されることを示し、ここで、アルキル基の定義は上記のとおりである。好ましくはハロゲン化Ｃ１－８アルキル基であり、より好ましくはハロゲン化Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基である。ハロアルキル基の例としては、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノクロロエチル、１，２－ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノブロモエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
また、例えば、「ハロゲン化アルコキシ基」とは、アルコキシ基が１つ以上（例えば１、２、３、４または５個）のハロゲンで置換されることを示し、ここで、アルコキシ基の定義は上記のとおりである。好ましくはハロゲン化Ｃ１－８アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基である。ハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
また、例えば、「ハロゲン化シクロアルキル基」とは、シクロアルキル基が１つ以上（例えば１、２、３、４または５個）のハロゲンで置換されることを示し、ここで、シクロアルキル基の定義は上記のとおりである。好ましくはハロゲン化Ｃ３－８シクロアルキル基であり、より好ましくはハロゲン化Ｃ３－６シクロアルキル基である。ハロシクロアルキル基は、トリフルオロシクロプロピル基、モノフルオロシクロプロピル基、モノフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロプロピル基、ジフルオロシクロヘキシル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
「重水素化アルキル基」とは、アルキル基が１つ以上（例えば１、２、３、４または５個）の重水素原子で置換されることを示し、ここで、アルキル基の定義は上記のとおりである。好ましくは重水素化Ｃ１－８アルキル基であり、より好ましくは重水素化Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは重水素化Ｃ１－３アルキル基である。重水素化アルキル基の例としては、モノ重水素化メチル基、モノ重水素化エチル基、ジ重水素化メチル基、ジ重水素化エチル基、トリ重水素化メチル基、トリ重水素化エチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ基」はＮＨ２を意味し、「シアノ基」はＣＮを意味し、「ニトロ基」はＮＯ２を意味し、「ベンジル基」は－ＣＨ２－フェニル基を意味し、「オキソ基」は＝Ｏを意味し、「カルボキシ基」は－Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味し、「アセチル基」は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味し、「ヒドロキシメチル」は－ＣＨ２ＯＨを意味し、「ヒドロキシエチル基」は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨＯＨＣＨ３を意味し、「ヒドロキシ基」は－ＯＨを意味し、「チオール」はＳＨを意味し、「シクロプロピリデン基」の構造は
Figure 0007599039000049
である。
「飽和もしくは部分的に不飽和の単環」は、飽和もしくは部分的に不飽和の全炭素単環系を指し、ここで、「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を意味し、「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書で定義されるアリール基またはヘテロアリール基部分を含むことは意図されない。いくつかの実施形態において、飽和もしくは部分的に不飽和の単環は１つ以上のカルボニル基、例えば、オキソ基を含有する。「３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環」は、３～７個の環炭素原子を有し、好ましくは３～６個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環であり、より好ましくは３～６個の環炭素原子を有する飽和単環式環である。飽和もしくは部分的に不飽和の単環の非限定的な実例としては、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロヘプチル環、シクロヘプタトリエニル環、シクロペンタノン環、シクロペンタン－１，３－ジオン環などが挙げられる。
「飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環」は、飽和もしくは部分的に不飽和の単環中の１、２または３個の環炭素原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｔ（ここで、ｔは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子で置換されるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－を含まない環部分を指し、残りの環原子は炭素である。「３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環」は、３～７個の環原子を有し、ここで、１、２または３個の環原子は前記ヘテロ原子である。好ましくは、３～６個の環原子を有し、かつ１または２個の環原子は前記ヘテロ原子の３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環であり、より好ましくは５～６個の環原子を有し、かつ１または２個の環原子は前記ヘテロ原子の５～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環であり、最も好ましくは５または６員の飽和単環式複素環である。飽和単環式複素環の非限定的な実例としては、プロピレンオキシド環、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピロリン環、オキサゾリジン環、ピペラジン環、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン環、アゼチジン－２－オン環、オキセタン－２－オン環、ピロリジン－２－オン環、ピロリジン－２，５－ジオン環、ピペリジン－２－オン環、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン環、ジヒドロフラン－２，５－ジオン環、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン環、ピペラジン－２－オン環、モルホリン－３－オン環が挙げられる。部分的に不飽和の単環式複素環の非限定的な実例としては、１，２－ジヒドロアゼート環、１，２－ジヒドロオキサシクロブタジエン環、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、２，５－ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール環、１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン環、３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－１，４，６－オキサジアゾールオキサシン環、１，６－ジヒドロピリミジン環、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピン環、２，５，６，７－テトラヒドロ－１，３，５－オキサジアゼピン環などが挙げられる。
「置換された」とは、基中の１つ以上の水素原子であり、好ましくは１～５個の水素原子が、互いに独立して、対応する数の置換基で置換されていることを意味し、より好ましくは１～３個の水素原子が、互いに独立して、対応する数の置換基で置換されていることを意味する。言うまでもなく、置換基は、それらの可能な化学位置にのみ存在し、当業者は、過度の努力なしに、可能なまたは不可能な置換を（実験的または理論的に）決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子に結合すると、不安定になる。
特に断りのない限り、本発明に記載の「……からそれぞれ独立して選択される置換基」とは、基の１つ以上の水素が置換基で置換されている場合、前記の置換基の種類は同じであっても異なっていてもよく、選択される置換基はそれぞれ独立した種類であることを意味する。
特に断りのない限り、本発明に記載の「……は同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれ独立して……」とは、一般式中に同一の置換基が１つ以上存在する場合、この基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立した種類であることを意味する。例えば、Ｌは（ＣＲ０１Ｒ０２）ｓであり、ｓが２である場合、Ｌは（ＣＲ０１Ｒ０２）－（ＣＲ０１Ｒ０２）であり、ここで、２つのＲ０１またはＲ０２は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立した種類であり、例えば、ＬはＣ（ＣＨ３）（ＣＮ）－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ）、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＮ）－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）またはＣ（ＣＮ）（ＣＨ２ＣＨ３）－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）であってもよい。
特に断りのない限り、本明細書中の任意の基は、置換されていても置換されていなくてもよい。前記基が置換されている場合、置換基は好ましくは、１～５個の基であり、シアノ基、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素である）、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基である）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－３アルコキシ基である）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基である）、Ｃ３－８シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である）、ハロゲン化Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基である）、Ｃ１－８アルキル置換アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル置換アミノ基、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシ基、ニトロ基、Ｃ６－１０アリール基（好ましくはフェニル基である）、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基（好ましくはＣ３－６シクロアルキルオキシ基である）、Ｃ２－８アルケニル基（好ましくはＣ２－６アルケニル基であり、より好ましくはＣ２－４アルケニル基である）、Ｃ２－８アルキニル基（好ましくはＣ２－６アルキニル基であり、より好ましくはＣ２－４アルキニル基である）、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－１０アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基である）、－ＣＨＯ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基である）、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基である）、－ＳＯ２Ｃ６－１０アリール基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ６アリール基、例えば－ＳＯ２－フェニル基である）、－ＣＯＣ６－１０アリール基（好ましくは－ＣＯＣ６アリール基、例えば－ＣＯ－フェニル基である）、４～６員の飽和もしくは不飽和の単環式複素環、４～６員の飽和もしくは不飽和の単環、５～６員の単環式ヘテロアリール環、８～１０員の二環式ヘテロアリール環、スピロ環、スピロ複素環、ｃまたは架橋複素環から独立して選択され、ここで、Ｒａ０、Ｒｂ０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－３アルキル基である。
本明細書中上記で記載される種々の置換基はまた、それら自体、本明細書中に記載される基で置換され得る。
本明細書に記載の４～６員の飽和単環式複素環が置換されている場合、置換基の位置は、それらの可能な化学位置にあってもよく、例示的な単環式複素環の代表的な置換を以下に示す。
Figure 0007599039000050
ここで、「Ｓｕｂ」は、本明細書に記載の各種置換基を表し、
Figure 0007599039000051
は、他の原子への結合を表す。
医薬組成物
一般に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体は、１種以上の薬学的に許容される担体と共に適切な剤形を形成して投与されることができる。これらの剤形は、経口、直腸、局所、頬側、および他の非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内など）投与に適している。例えば、経口投与に適した剤形としては、カプセル、錠剤、粒子剤、シロップなどが挙げられる。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は、固体粉末または粒子、水性または非水性液体中の溶液または懸濁剤、油中水型または水中油型乳剤などであり得る。前記剤形は、活性化合物および１つ以上の担体または添加剤から、従来の薬剤学方法によって調製され得る。前記担体は、活性化合物または他の添加剤と適合性である必要がある。固体製剤の場合、一般的に使用される非毒性担体としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。液剤の担体としては、水、生理食塩水、グルコース水溶液、エチレングリコールおよびポリエチレングリコールなどが挙げられる。活性化合物は、前記担体と共に溶液または懸濁剤を形成することができる。
「薬学的に許容される担体」とは、非毒性、不活性、固体、半固体の物質または液体充填機、希釈剤、封入材料または補助剤または任意の種類の添加剤を指し、それは患者と適合性があり、患者は好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトであり、それは薬剤の活性を停止させることなく活性薬剤を標的に送達するのに適する。
「本発明の活性物質」または「本発明の活性化合物」とは、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体を指し、それは高いＳＨＰ２酵素阻害活性を有する。
本発明の組成物は医療行為の規範に合致する方式で調製、定量及び投与される。投与される化合物の「治療有効量」は治療される具体的な病症、治療される個体、病症の原因、薬物の標的及び投与方式などの要素によって決定される。
「治療有効量」とは、例えば、酵素またはタンパク質の活性を低下または阻害するか、症状を改善するか、病症を緩和するか、疾患の進行を遅らせるかもしくは遅延させるか、疾患を予防することなどの被験体において生物学的または医学的応答を誘発する本発明の化合物の量をいう。
本発明に記載の医薬組成物または医薬組成物に含まれる本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の治療有効量は、好ましくは０．１ｍｇ～５ｇ／ｋｇ（体重）である。
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。「哺乳動物」という用語は、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、マウス、ブタ、およびヒトを含む温血脊椎動物を指す。
「治療」とは、既存の疾患または病症（例えば、がん）を緩和すること、その進行を遅らせること、減弱させること、予防すること、または維持することを意味する。治療はさらに疾患又は病症の１つ以上の病症を治癒すること、その進行を予防すること又はある程度軽減することを含む。
前記「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持し他の副作用がなく、無機酸又は有機酸と形成された塩である。これらの塩は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、無機塩基の塩および有機塩基の塩を含み、これらの塩は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物が１つ以上のキラル中心を含む場合、それらは異なる光学活性形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物が１つのキラル中心を含む場合、この化合物は一対の鏡像異性体を含む。この化合物の２つの鏡像異性体およびこの一対の鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）も、本発明の範囲内にある。鏡像異性体は結晶化およびキラルクロマトグラフィー等の本分野で既知の方法によって分割することができる。式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含む場合、この化合物は鏡像異性体および非鏡像異性体を含む。該化合物の全ての鏡像異性体および非鏡像異性体、ならびに鏡像異性体の混合物、非鏡像異性体の混合物、ならびに鏡像異性体と非鏡像異性体の混合物も、本発明の範囲内にある。鏡像異性体、非鏡像異性体は、結晶化および分取クロマトグラフィーなどの本分野で既知の方法によって分割することができる。特に明記しない限り、くさび形結合
Figure 0007599039000052
または
Figure 0007599039000053
は、１つの立体中心の絶対配置を示すために使用され、波線
Figure 0007599039000054
は、１つの立体中心の絶対配置の一方、例えば、
Figure 0007599039000055
または
Figure 0007599039000056
の一方を示すために使用される。本明細書に記載の化合物がエチレン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段の指定がない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性形態は、本出願の範囲内に含まれる。
調製方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。当業者に公知の標準的な合成技術を使用して、または当分野で公知の方法と本明細書中に記載される方法とを組み合わせて使用することで、式（Ｉ）の化合物を合成できる。本発明に記載された溶媒、温度および他の反応条件は、当分野の技術に従って変動し得る。前記反応は、本発明の化合物を提供するために順に使用することができるか、それらは、本明細書中に記載される方法および／または当分野で公知の方法によって引き続いて追加されるフラグメントを合成するために使用され得る。
本発明に記載される化合物は、以下に記載される方法と類似の方法もしくは実施例に記載される例示的な方法を使用して、または当業者によって使用される関連する刊行物を使用して、適切な選択的な出発物質を使用することによって合成され得る。本発明に記載される化合物の合成のための出発物質は、合成され得るか、商業的供給源から得られ得る。本発明に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、当業者に公知の技術および出発物質を用いて合成されることができる。本発明に開示される化合物を調製するための一般的な方法は、当分野で公知の反応から誘導され得、そしてこの反応は、本発明に提供される分子の種々の部分を導入するために、当業者によって適切であると考えられる試薬および条件によって改変され得る。
従来技術に比べて、本発明の主な利点は以下のとおりである。
ＳＨＰ２酵素に対して高い阻害活性を有し、ＩＣ５０値が１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である一連の構造的に新規な複素環置換ケトン誘導体を提供する。本発明の化合物は、顕著な腫瘍増殖阻害効果を示し、良好な抗腫瘍効果を有するので、ＳＨＰ２媒介性または異常なＳＨＰ２活性に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬として有用である。また、本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウム電流を阻害せず、心血管系に対する安全性が高いことことを示す。
以下では、具体的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するために使用され、本発明の範囲を制限するものではないことを理解すべきである。以下の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は、一般的には通常の条件、例えばＳａｍｂｒｏｏｋら，分子クローニング：実験室マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９）に記載の条件に従い、または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、百分率及び部数は重量基準である。別段の定義がない限り、本明細書で使用される用語は、当業者によく知られているものと同じ意味を有する。また、記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明に適用することができる。
既知の出発物質は、当技術分野で既知の方法を使用して、またはそれに従って合成することができ、あるいはＡＢＣＲ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ ＩｎｃおよびＤａｒｅｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（達瑞化学品）などの会社から購入することができる。
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＡＣＮ：アセトニトリル、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＥＡ：酢酸エチル、ＰＥ：石油エーテル、ＢＩＮＡＰ：（２Ｒ，３Ｓ）－２，２’－ビスジフェニルホスフィノ－１，１’－ビナフチル、ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド、ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム、Ｎａ Ａｓｃｏｒｂａｔｅ：アスコルビン酸ナトリウム、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３：（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３Ｐｄ Ｇ４：（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）（２－メチルアミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｔｉ（ＯＥｔ）４：チタン酸テトラエチル、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、ＴＢＡＢ：臭化テトラブチルアンモニウム、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＥＤＣＩ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＢＰＯ：ジベンゾイルペルオキシド、ＴＥＡ：トリエタノールアミン、ＭＯ（ＣＯ）６：モリブデンヘキサカルボニル、ＴＣＦＨ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド、ｍ－ＣＰＢＡ：ｍ－クロロ過安息香酸、ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリジノン、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ：１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）、ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、Ｔ３Ｐ：プロピルりん酸無水物、本明細書中で使用される場合、室温とは、約２０～３０℃をいう。
下記調製例１～３、６～９、１１、１４～２４において、化合物中の
Figure 0007599039000057
は
Figure 0007599039000058
配置を示す。
調製例１：化合物２４ｇの調製
Figure 0007599039000059
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボン酸エステル（８．３２ｇ，３４．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した後、窒素ガスの保護下で、反応系を－７８℃まで降温した後にＬＤＡ（２Ｍ，１６．９６ｍＬ）をゆっくりと滴下し、－７８℃の条件下で１時間撹拌しながら反応させた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した化合物２４ａ（５ｇ，２９．７５ｍｍｏｌ）を上記反応系に徐々に滴下し、反応を－７８℃の条件下で３時間反応させた。反応が終了した後に８０ミリリットルの飽和塩化ナトリウムで反応をクエンチし、酢酸エチルを加えて有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、回転蒸発により乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：２）により分離して、２４ｂ（６．１ｇ，５２．７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３３．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物２４ｂ（１ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、反応温度を－７８℃に降温した後に、ＬＤＡ（２Ｍ，３．３４ｍＬ）を徐々に滴下し、反応を－７８℃で０．５ｈ反応させた。反応が終了した後に飽和塩化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルを加えて有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転蒸発により乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～３０％石油エーテル／酢酸エチル）により分離して、２４ｃ（２８０ｍｇ，３１．７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８７．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物２４ｃ（１．２ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）をＴｉ（ＯＥｔ）４（１０ｍＬ）に溶解した後、アルゴンガスで３回置換した後、アルゴンガスの保護条件下で１２０℃に加熱して２ｈｒ反応させた。反応を室温まで冷却した後、１００ミリリットルの酢酸エチルを加えて希釈し、３００ミリリットルの撹拌している水に反応溶媒を加え、大量の不溶性固体が生成し、珪藻土で固体を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１）により分離して、２４ｄ（６１５ｍｇ，３９．４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４６．０［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物２４ｄ（５５１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した後、反応温度を－７８℃に降温した後に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ，２．４７ｍＬ）を徐々に滴下し、室温－７８℃で０．５ｈｒ反応させた。反応が終了した後に低温下で硫酸ナトリウム十水和物を加えて２０分間撹拌した。その後に、珪藻土で濾過し、回転蒸発により乾燥して濃縮した後に、２４ｅ（５６０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４８．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物２４ｅ（１２０ｍｇ，２６７．８３μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した後、さらにＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％純度）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、水素ガスで４回置換した後、油浴で６０℃まで加熱して１２ｈｒ反応させた。反応が終了した後にメタノール２０ミリリットルで希釈し、珪藻土で濾過し、回転蒸発により乾燥して濃縮し、２４ｆ（８５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物２４ｆ（６８ｍｇ，１６４．７μｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した後、さらにＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温２０℃で２ｈｒ反応させた。回転蒸発により乾燥した後、化合物２４ｇ（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．１［Ｍ＋１］＋。
調製例２：化合物２５ａの調製
Figure 0007599039000060
化合物２４ｅ（７０ｍｇ，１５２．１μｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した後、さらにＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温２０℃で２ｈｒ反応させた。反応が終了した後に、回転蒸発により直接的に乾燥して濃縮し、２５ａ（９０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４８．１［Ｍ＋１］＋。
調製例３：化合物２６ｈの調製
Figure 0007599039000061
ステップ１：２－フルオロピリジン－３－カルバルデヒド２６ａ（１０ｇ，７９．９４ｍｍｏｌ）およびエタン－１，２－ジチオール（８．２８ｇ，８７．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、次いでＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（３．５２ｇ，２４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で１．０時間撹拌して反応させた。反応が終了した後に３０ミリリットルの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した後に化合物２６ｂ（１２ｇ，６３．９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２６ｂ（１０ｇ，５１．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、ＬＤＡ（２Ｍ）（１０．９５ｇ，１０２．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。次に４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．３６ｇ，１０２．１８ｍｍｏｌ）を加え、摂氏－７８度で反応を１．０ｈ続けた。反応が完了した後、３０ｍｌの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍｌで有機相を１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製した後に化合物２６ｃ（１０ｇ，４７．２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１５．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ３：２６ｃ（１０ｇ，２４．１２ｍｍｏｌ）およびトリブロモピリジン（１５．４３ｇ，４８．２４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．８６ｇ，３６．１８ｍｍｏｌ，２．９１ｍＬ）、ＴＢＡＢ（２．３３ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。室温条件下で２．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍＬの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により乾燥させた。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製した後に化合物２６ｄ（６．１ｇ，７８．０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．０［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ４：２６ｄ（６．１ｇ，１８．８３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、次にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．２１ｇ，３７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃の条件下で２．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍＬの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した後に化合物２６ｅ（３．５ｇ，６１．２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４９．０［Ｍ＋１－５６］＋。
ステップ５：２６ｅ（４．８ｇ，１５．７７ｍｍｏｌ）およびＲ－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１．９１ｇ，１５．７７ｍｍｏｌ）をＴｉ（ＥｔＯ）４（５０ｍＬ）中に溶解した。９０℃の条件下で２．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍｌの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍｌで有機相を１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製した後に化合物２６ｆ（４．６ｇ，７１．６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ６：２６ｆ（４．６ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次に摂氏－７８度でＤＩＢＡＬ－Ｈのヘキサン溶液（１１ｍＬ）を添加した。－７８℃の条件下で２．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍｌの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した後に化合物２６ｇ（３．５ｇ，７５．７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：化合物２６ｇ（１００ｍｇ，２４４．１８μｍｏｌ）をＴＦＡ（１．００ｍＬ）ＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解した。２５℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、溶媒を回転蒸発により直接的に乾燥させて化合物２６ｈ（６０ｍｇ，７９．４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製例４：化合物３２ｃの調製
Figure 0007599039000062
ステップ１：０℃で、化合物３２ａ（５００ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６０ｇ，２５．７４ｍｍｏｌ，３．５９ｍＬ）のジオキサン（１０．３０ｍＬ）溶液に、１，３－ジブロモプロパン（１．２５ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に昇温させ、４ｈｒ撹拌し続けた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で分離精製して化合物３２ｂ（３５０ｍｇ，４９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３８．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物３２ｂ（８５ｍｇ，４８９．７５μｍｏｌ）、３－アミノ－５－クロロ－ピラジニル－２－カルボン酸（８７３．９０ｍｇ，５３８．７３μｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１９０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２１．７２ｍｇ，５８７．７０μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で２時間撹拌し続けた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で分離して化合物３２ｃ（２５．９６ｍｇ，４１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．０［Ｍ＋１］＋。
調製例５：化合物３３ｄの調製
Figure 0007599039000063
ステップ１：化合物３３ａ（９５０ｍｇ，７．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の反応液にＮＢＳ（１．２７ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２ｈｒ撹拌し続けた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で分離精製して化合物３３ｂ（１．２０ｇ，７９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１５．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物３３ｂ（２１４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２５０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（４１６．４３ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．５ｍｇ，１００．４３μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）溶液を加えて、１００℃、窒素ガスの保護下で、５ｈｒ撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で分離精製して化合物３３ｃ（１６３ｍｇ，７５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１５．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：化合物３３ｃ（８３ｍｇ，３８７．３７μｍｏｌ）、３－アミノ－５－クロロピラジン－２－カルボン酸（６７ｍｇ，３８７．３７μｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４８ｍｇ，７７４．７４μｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）の反応液を室温で５ｈｒ撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で分離精製して化合物３３ｄ（１１５ｍｇ，８０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．１［Ｍ＋１］＋。
調製例６：化合物３４ａの調製
Figure 0007599039000064
ステップ１：化合物２ｅ（８０ｍｇ，２３４．６７μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、次にＺｎ（ＣＮ）２（４１．３３ｍｇ，３５２．００μｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１８．６３ｍｇ，２３．４７μｍｏｌ）を添加した。１００℃で、１６時間撹拌しながら反応させた。反応が終了した後に、減圧して溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３４ａ（３３ｍｇ，３８．６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３２．２［Ｍ＋１］＋。
調製例７：化合物３５ｃの調製
Figure 0007599039000065
ステップ１：アルゴンガスの保護下で、化合物２ｄ（５００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、次にＺｎ（ＣＮ）２（２６６．２４ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９０．０２ｍｇ，１１３．３７μｍｏｌ）を添加した。１００℃の条件下で１６ｈｒ撹拌しながら反応させた。反応が終了した後に、減圧して溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：３）で精製した。精製により、化合物３５ａ（４０３ｍｇ，８２．４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３２．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物３５ａ（２００ｍｇ，４６３．４０μｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次にＨ２Ｏ２（３０％，１．５ｍＬ）、ＮＨ４ＯＨ（２８％，２ｍＬ）を添加した。２０℃の条件下で１ｈｒ撹拌しながら反応させた。反応が終了した後に、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。その後、さらに酢酸エチルを加えて抽出し、分液し、有機相を収集し、回転蒸発により乾燥させた。ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：４～酢酸エチル（１００％）～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。精製により、化合物３５ｂ（９５ｍｇ，４５．６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５０．２［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物３５ｂ（９０ｍｇ，２００．１８μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次にＴＦＡ（０．７ｍＬ）を添加した。２０℃の条件下で０．５ｈｒ撹拌しながら反応させた。反応が終了した後に、減圧して溶媒を蒸発させ、化合物３５ｃ（７３ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５０．１［Ｍ＋１］＋。
調製例８：化合物３８ｈの調製
Figure 0007599039000066
ステップ１：イソプロピルマグネシウムクロリド（２．８Ｍ，２４．９Ｍｌ，６９．６５ｍｍｏｌ）を２，３－ジブロモピリジン（１５．０ｇ，６３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に滴下し、室温で１ｈｒ撹拌し、次に１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－カルバルデヒド（１４．８５ｇ，６９．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を反応系に滴下し、１ｈｒ撹拌し続けた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で分離して、化合物３８ｂ（２３．５ｇ，９９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１７．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：室温で、デイス－マーティン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ）型酸化剤（２９．５３ｇ，６９．６３ｍｍｏｌ）を化合物３８ｂ（２３．５ｇ，６３．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に数回に分けて添加し、室温で１ｈｒ撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して、化合物３８ｃ（２２．１ｇ，９４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ３：－３０℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（３８ｍＬ，３８．０２ｍｍｏｌ）を化合物３８ｃ（１１．７ｇ，３１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２０ｍＬ）に滴下し、－３０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（６．７５ｇ，４７．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで徐々に昇温させ、３ｈｒ撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で分離して、化合物３８ｄ（１０．３ｇ，８４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物３８ｄ（１０．３ｇ，２６．８７ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（１．１４ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．７６ｇ，２６．８７ｍｍｏｌ）、ピバリン酸（８２３．３７ｍｇ，８．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０１．６７ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の１，３，５－トリメチルベンゼン（１，３，５－ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）（８０ｍＬ）の反応液を１４０℃で１０ｈｒ撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈（５０ｍＬ）し、珪藻土層で濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して化合物３８ｅ（５．８ｇ，７１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０３．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：化合物３８ｅ（５．８ｇ，１９．１８ｍｍｏｌ）のＴｉ（ＯＥｔ）４（５０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（４．８８ｇ，４０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で３ｈｒ撹拌し続けた。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水でクエンチし、珪藻土層で濾過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して化合物３８ｆ（７．６ｇ，９７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ６：－７８℃で、化合物３８ｆ（７．４ｇ，１８．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（４０．１４ｍｍｏｌ，４０．１４ｍＬ）を滴下し、－７８℃で４ｈｒ撹拌を続け、０℃までゆっくりと昇温させた。反応液を水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離して化合物３８ｇ（５．８ｇ，７８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ７：室温下で、化合物３８ｇ（１．５ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（１５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌し続けた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して化合物３８ｈ（１．０５ｇ，９２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８．２［Ｍ＋１］＋。
調製例９：化合物４８ｇの調製
Figure 0007599039000067
ステップ１：ＢＰＯ（２４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を化合物４８ａ（２．５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．７７ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３５ｍＬ）溶液に加え、Ｎ２で、８０℃で１２ｈｒ撹拌し、反応液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０～１６％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製して化合物４８ｂ（２．８ｇ，８４．８％収率）を得た。
ステップ２：Ｎ２、－７８℃で４－シアノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７７ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（６．４ＭＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を１ｈｒ撹拌し、化合物４８ｂ（２．８ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応液を１ｈｒ撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬを加え、反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で分離精製し、化合物４８ｃ（２．６ｇ，６８．４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６１．０［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物４８ｃ（２．６ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ ＤＭＦおよび１．５ｍＬ水に溶解し、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３Ｐｄ Ｇ４（３６４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで三回置換し、１３０℃に加熱し、１２ｈｒ撹拌して反応させた後、室温に冷却し、減圧して濃縮して乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）で精製した後に化合物４８ｄ（１．３ｇ，６８．８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｒ－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１．８９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を化合物４８ｄ（１．３ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）のＴｉ（ＥｔＯ）４（５０ｍＬ）溶液に添加し、次に混合物を９０℃で２０ｈｒ撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）、２００ｍＬ塩水を加え、５ｍｉｎ撹拌し、珪藻土で濾過し、ろ液を分層し、有機層を塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０～３５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製して化合物４８ｅ（０．９３ｇ，５８．６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ５：－３０℃で、ＮａＢＨ４（１２１ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を化合物４８ｅ（０．９３ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に数回に分けて添加し、室温で１２ｈｒ撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、３００ｍＬ塩水を加え、５ｍｉｎ撹拌し、ろ液を分層し、有機層を塩水（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物４８ｆ（０．９４ｇ，１００％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４１．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ６：ＴＦＡ（２ｍＬ）を化合物４８ｆ（０．９４ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加え、次に混合物を２ｈｒ撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）で分離精製して化合物４８ｇ（０．６５ｇ，８７．７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４１．１［Ｍ＋１］＋。
調製例１０：化合物５４ｅの調製
Figure 0007599039000068
ステップ１：５４ａ（３００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、摂氏０度に冷却し、Ｂｒ２（１．０５ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。摂氏２５度の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させて化合物５４ｂ（５０ｍｇ）を得て、次のステップに直接的に使用した。
ステップ２：５４ｂ（５０ｍｇ，１６３．２９μｍｏｌ）およびチオ尿素（３７．２９ｍｇ，４８９．８８μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。８０℃の条件下で３時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、４０ｍＬの水溶液でクエンチし、６０ｍｌ酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水４０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製した後に化合物５４ｃ（１４ｍｇ，３０．２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８４．０［Ｍ＋１］＋
ステップ３：５４ｃ（１４ｍｇ，４９．４０μｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル５４ｃ（２５．４７ｍｇ，２４７．０１μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。８０℃の条件下で３時間撹拌しながら反応させた。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製した後に化合物５４ｄ（６ｍｇ，９５．７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．０［Ｍ＋１］＋
ステップ４：５４ｄ（１０ｍｇ，３７．２６μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで塩化水素－メタノール溶液（ＨＣｌ ｉｎ ＭｅＯＨ）（１ｍＬ）を添加した。２５℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍＬの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した後に化合物５４ｅ（４５ｍｇ，４９．８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．０［Ｍ＋１］＋
調製例１１：化合物５６ｈの調製
Figure 0007599039000069
ステップ１：２ＮメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３０ＭＬ，６０ｍｍｏｌ）を化合物５６ａ（２．７６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に添加し、室温で１２ｈｒ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬを添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル３：１）で分離精製して化合物５６ｂ（２．６ｇ，９４．２％収率）を得た。
ステップ２：ＢＰＯ（２３０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を化合物５６ｂ（２．６ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．６７ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３５ｍＬ）溶液に添加し、Ｎ２、８０℃で１２ｈｒ撹拌し、反応液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０～２５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製して化合物５６ｃ（２．８ｇ，８４．１％収率）を得た。
ステップ３：Ｎ２、－７８℃で４－シアノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６６ｇ，７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（６．０ＭＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を１ｈｒ撹拌し、化合物５６ｃ（２．８ｇ，７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応液を１ｈｒ撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬを加え、反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で分離精製した。化合物５６ｄ（２．５ｇ，６５．７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．０［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物５６ｄ（２．５ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬＤＭＦおよび１．５ｍＬ水に溶解し、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３Ｐｄ Ｇ４（３２６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで三回置換し、１３０℃に加熱し、１２ｈｒ撹拌して反応させた後、室温に冷却し、減圧して濃縮して乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３７％）で精製した後に化合物５６ｅ（１．１ｇ，５９．４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｒ－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１．４８ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を化合物５６ｅ（１．１ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）のＴｉ（ＥｔＯ）４（５０ｍＬ）溶液に添加し、次に混合物を９０℃で２０ｈｒ撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）、２００ｍＬ塩水を加え、５ｍｉｎ撹拌し、珪藻土で濾過し、ろ液を分層し、有機層を塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０～４５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製して化合物５６ｆ（０．８１ｇ，５７．４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ６：－３０℃で、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を化合物５６ｆ（０．８１ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に数回に分けて添加し、室温で１２ｈｒ撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、３００ｍＬ塩水を加え、５ｍｉｎ撹拌し、ろ液を分層し、有機層を塩水（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物５６ｇ（０．５６ｇ，６９．１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ７：ＴＦＡ（２ｍＬ）を化合物５６ｇ（０．５６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加し、次に混合物を２ｈｒ撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィーで分離精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６：１）して化合物５６ｈ（０．１１ｇ，２５．２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．１［Ｍ＋１］＋。
調製例１２：化合物５７ｆの調製
Figure 0007599039000070
ステップ１：化合物５７ａ（２．６ｇ，２２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にＮＩＳ（５．２０ｇ，２３．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈｒ撹拌し続けた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で分離精製して化合物５７ｂ（５．３７ｇ，１００％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４．９［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物５７ｂ（５．３７ｇ，２２．０１ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（２．６９ｇ，２２．０１ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えて、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．８ｇ，２２．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で１ｈｒ撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル４：１）で分離精製して化合物５７ｃ（７．５７ｇ，１００％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４４．９［Ｍ＋１］，２８８．９［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ３：－７８℃で、化合物５７ｃ（７．３７ｇ，２１．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の反応液にｎ－ＢｕＬｉ（２３．５６ｍｍｏｌ，１４．７３ｍＬ）を滴下し、１ｈ撹拌し続け、次にヨードメタン（３．６５ｇ，２５．７０ｍｍｏｌ）を滴下し続け、反応液を室温までゆっくりと昇温させた。反応液を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル４：１）で分離して化合物５７ｄ（９５０ｍｇ，１９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３３．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：化合物５７ｄ（９００ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ，１０％純度（ｐｕｒｉｔｙ））のエタノール反応液を６０℃で水素ガスバルーンを用いて水素化し、１２ｈｒ撹拌した。反応液を濾過し、濃縮して化合物５７ｅ（９００ｍｇ，９９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：化合物５７ｅ（２００ｍｇ，８５３．６３μｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をｒｔで１ｈｒ撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １５：１）で分離して化合物５７ｆ（９０ｍｇ，７８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３５．１［Ｍ＋１］＋。
調製例１３：化合物５８ｃの調製
Figure 0007599039000071
ステップ１：５８ａ（２００ｍｇ，６６１．８９μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２００．９３ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ，２７６．９５μＬ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、次いでＣｕＣＮ（３０９．７６ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。摂氏１２０度の条件下で３時間マイクロ波撹拌しながら反応させて、反応が完了した後、３０ｍｌの水溶液でクエンチし、８０ｍｌ酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍｌで有機相を１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）で精製した後に化合物５８ｂ（１３０ｍｇ，７９．１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：５８ｂ（１３０ｍｇ，５２３．６０μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、次いで塩化水素－メタノール溶液（ＨＣｌ ｉｎ ＭｅＯＨ）（５２３．６０μｍｏｌ，１．０ｍＬ）溶液を添加した。２５℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、２０ｍＬの水溶液でクエンチし、３０ｍＬ酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル４０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水４０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製した後に化合物５８ｃ（６０ｍｇ，７７．３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４９．１［Ｍ＋１］＋。
調製例１４：化合物３ｅの調製
Figure 0007599039000072
ステップ１：室温下で、化合物３ａ（１３．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルビス（２－クロロエチル）カルバメート（２．４２ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で０．５ｈｒ撹拌し、次いで６０℃で４ｈｒ撹拌した。室温に冷却し、２７０ｍＬ塩水を加え、反応をクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５：１）で分離精製した。化合物３ｂ（１１．３ｇ，３７．６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４６．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｒ－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１８．３ｇ，１５０．１ｍｍｏｌ）を化合物３ｂ（１１．３ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）のＴｉ（ＥｔＯ）４（１５０ｍＬ）溶液に添加し、次に混合物を９０℃で２０ｈｒ撹拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）、４００ｍＬ塩水を加え、５ｍｉｎ撹拌し、珪藻土で濾過し、ろ液を分層し、有機層を塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０～３５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製して化合物３ｃ（９．８ｇ，６４．６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ３：－３０℃で、ＮａＢＨ４（１．４ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）を化合物３ｃ（９．８ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に数回に分けて添加し、室温で１２ｈｒ撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、１００ｍＬ塩水を加え、５ｍｉｎ撹拌し、ろ液を分層し、有機層を塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物３ｄ（１０．１ｇ，１００％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ４：ＴＦＡ（１０ｍＬ）を化合物３ｄ（１０．１ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に添加し、次に混合物を２ｈｒ撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）で分離精製して化合物３ｅ（６．８ｇ，８９．４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７．１［Ｍ＋１］＋。
調製例１５：化合物３ｅの調製
Figure 0007599039000073
ステップ１：Ｎ－Ｂｏｃ－４－シアノピペリジン（６４８ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、－７８℃、Ｎ２の保護下でＬＤＡ（３７３．０３ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ，１．７４ｍＬ）をゆっくりと滴下し、４５ｍｉｎｓ撹拌しながら反応させ、化合物３ｂ－１（３．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、反応液にゆっくりと滴下した。添加完了後、２５℃でさらに４５分間撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって反応が完了するまで反応状況をモニタリングした。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ，０～１４％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して化合物３ｂ－２を得た。
ステップ２：化合物３ｂ－２（１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）および水（５００μＬ）に溶解し、Ｎ２の保護下でＰ（ｔＢｕ）３Ｐｄ Ｇ２（１３８ｍｇ，２６９．３２μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２６．４８ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ，４５０μＬ）を加え、１３０℃で油浴で加熱して１２時間撹拌しながら反応させた。反応を室温に冷却した後、１５０ｍＬ水を加えて反応をクエンチし、分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により乾燥し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ｇ，０～１６％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して化合物３ｂを得た。
ステップ３：化合物３ｂ（１．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（２１９．００ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（８８２ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ，１．６ｍＬ）を反応フラスコに入れ、Ｎ２、８０℃で反応させ、ＬＣ－ＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって反応状況をモニタリングし、原料が消失したら、反応が完了した。反応を室温に冷却した後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて溶解し、珪藻土層で濾過し、ろ液を分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ，０～２１％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して化合物３ｃを得た。
ステップ４：化合物３ｃ（９２９．３９μｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１９９．５０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，２５０μＬ）を滴下し、２ｈｒ撹拌して反応させた。ＬＣ－ＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって反応状況をモニタリングし、反応が完了した。適量の水を加えて反応をクエンチし、珪藻土層で濾過し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えて洗浄し、ろ液を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ｇ，０～３２％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して化合物３ｄを得た。
ステップ５：化合物３ｄ（５３３．７２μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４７１ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、２ｈｒ撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳおよびＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥＡ＝１０／１）によって反応状況をモニタリングし、反応が完了した。減圧下で回転蒸発により乾燥し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、さらに回転蒸発により乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ｇ，０～２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して化合物３ｅを得た。
化合物３ｄの絶対配置の決定
白色の透明なガラス瓶に１００ｍｇ化合物３ｄ（調製例１４および１５で製造される）、１ｍＬ酢酸エチル、５ｍＬヘプタンを加え、溶解するまで振盪し、濾過し、溶媒をゆっくりと揮発させ、結晶を析出させた。ブルカーコーポレーション（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製のＤ８ ｖｅｎｔｕｒｅ単結晶Ｘ線回折装置を使用して当該結晶に対して単結晶Ｘ線解析を行った結果、当該結晶の絶対配置が（Ｓ）配置であることが確認され、その構造図を図１に示した。したがって、中間体３ｄの絶対配置は（Ｓ）配置であり、中間体３ｅの絶対配置も（Ｓ）配置であった。
Figure 0007599039000074
調製例１６～２４：化合物３ｆ～化合物３ｎの調製
化合物３ｆ～化合物３ｎは、調製例１５の方法を参照して調製した。
Figure 0007599039000075
調製例２５－２６：化合物３ｏおよび化合物３ｐの調製
（Ｒ）－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドの代わりにｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドを用いて、調製例１５の方法を参照して調製し、化合物３ｏおよび化合物３ｐを得た。
Figure 0007599039000076
以下の実施例２～１２６において、化合物中の波線
Figure 0007599039000077
は
Figure 0007599039000078
配置を示した。
実施例１：化合物１の調製
Figure 0007599039000079
ステップ１：化合物１ａ（１７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を超脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温条件下で１時間（ｈｒ）撹拌し、ＬＣ－ＭＳで原料の消費が完了するまでモニタリングした。５０ｍＬ水を加え、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ＊３）し、有機相をそれぞれ水（５０ｍＬ＊２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機相に無水硫酸ナトリウム（５ｇ）を加えて５分間撹拌し、濾過してろ液を得て、減圧濃縮した後に化合物１ｂ（２３１ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２３ｍｇ，３２７μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。２０℃の条件下で、０．５ｈｒ撹拌しながら反応させ、反応が終了した後に、溶媒を減圧留去し、化合物１ｂ（７０ｍｇ，２５１μｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解して加えた後、さらにＫ２ＣＯ３（８７ｍｇ，６２８μｍｏｌ）を加え、反応を８０℃に加熱して１５ｈｒ反応させ、回転蒸発により乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１５：１）で分離して化合物１ｃ（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１７．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：化合物１ｃ（７５ｍｇ，１４５μｍｏｌ）をメタノール（８．０ｍＬ）に溶解した後、さらに塩化水素ジオキサン（４Ｍ，０．５ｍＬ）を加え、室温２５℃で０．５ｈｒ反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、分取液体クロマトグラフィー（酸法）を用いて分離精製した後、凍結乾燥させて化合物１（４７ｍｇ，７７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４-４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０３-３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６-３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１-２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８-１．３９（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２：化合物２の調製
Figure 0007599039000080
ステップ１：化合物２ａ（１０ｇ，６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％純度，６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。０℃の条件下で０．５ｈｒ撹拌しながら反応させた。次いで、Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｇ，６６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃に加熱し、さらに１６ｈｒ反応させた。反応が終了した後に、反応液に飽和食塩水を加え、さらに酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥処理した。有機相を減圧留去し、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルとシリカゲルとを乾燥するまで撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、精製した後に化合物２ｂ（２．５ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物２ｂ（１．４６ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）をチタン酸テトラエチル（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＲ－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１．０５ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃の条件下で１．５ｈｒ撹拌しながら反応させた。反応が終了した後に、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えて希釈した後、さらに反応液を水に添加し、濾過し、ろ液を回収し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、全てのろ液を合わせた。ろ液に酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を回収した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥処理し、減圧下で溶媒である酢酸エチルを回転蒸発により除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１～４：１）で精製し、精製により、化合物２ｃ（１．８ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物２ｃ（８００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ，２ｍＬ）を滴下した。－７８℃の条件下で０．５ｈｒ撹拌しながら反応させた。反応終了後、５ｍＬＴＨＦを加えて希釈した後、さらに硫酸ナトリウム十水和物を加え、さらに酢酸エチルを加えて分液した。有機相を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２ｄ（９６０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４１．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物２ｄ（２２５ｍｇ，５１０μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。２０℃の条件下で０．５ｈｒ撹拌しながら反応させた。反応が終了した後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物２ｅ（２４５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物１ｂ（１００ｍｇ，１７９μｍｏｌ）および化合物２ｅ（６１ｍｇ，１７９μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次に炭酸カリウム（７４ｍｇ，５３８μｍｏｌ）を添加した。８０℃の条件下で１６ｈｒ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、ＤＭＦを減圧留去し、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～酢酸エチル（１００％）～ジクロロメタン：メタノール＝８５％：１５％）を用いて精製した後に、化合物２ｆ（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物２ｆ（１１０ｍｇ，１８９μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。２０℃の条件下で０．５ｈｒ撹拌しながら反応させた。溶媒を回転蒸発により乾燥させ、分取液体クロマトグラフィー（アルカリ法）を用いて分離精製して、化合物２（２６ｍｇ，２８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．７４－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３：化合物３の調製
Figure 0007599039000081
化合物３は化合物３ｅを出発原料として実施例２のステップ５およびステップ６の条件に従って調製された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１-７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１-４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８-３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．１９-３．０３（ｍ，３Ｈ），２．６６ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７５-１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６６-１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４～実施例１４
化合物４～化合物１４の調製方法は、実施例２を参照した。
Figure 0007599039000082
Figure 0007599039000083
実施例１５：化合物１５の調製
Figure 0007599039000084
ステップ１：化合物１５ａ（１２０ｍｇ，２０２．３０μｍｏｌ、その合成は実施例２における化合物２ｆの合成方法を参照する）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した後、ｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３２．１３ｍｇ，４０．４６μｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（７１．２６ｍｇ，６０６．９０μｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで３回置換した後、反応を９０℃に加熱して１８ｈｒ反応させた。反応を室温まで冷却した後にジクロロメタンを加えて希釈し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：５）で１５ｂ（９５ｍｇ，８０．５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８４．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物１５ｂ（７０ｍｇ，１１９．９２μｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した後、塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ，１ｍＬ）を加え、室温２５℃で０．５ｈｒ反応させた。反応が終了した後に回転蒸発により直接的に乾燥して濃縮して黄色油状物を得て、再びメタノールで溶解した後にトリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー（アルカリ法）で分離し、凍結乾燥した後に化合物１５（３２．４ｍｇ，５５．９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８０．３［Ｍ＋１］＋であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５０-７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２-７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１９-７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８-３．７３（ｍ，３Ｈ），３．１７-３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８-１．４０（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６～実施例２２
化合物１６～化合物２２の調製方法は、実施例２を参照した。
Figure 0007599039000085
実施例２３：化合物２３の調製
Figure 0007599039000086
ステップ１：化合物２３ａ（１７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および化合物３ｅ（２４５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を超脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温条件下で０．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（１２ｇ，０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離して精製した後に化合物２３ｂ（２３５ｍｇ ５２．９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物２３ｂ（２３５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（２７８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、反応させてＰｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（６８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）を順に添加し、反応系をアルゴンガスで３回置換し、９０℃、２ｈｒマイクロ波撹拌しながら反応させた。反応液を室温まで冷却した後、回転蒸発により乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（１２ｇ，０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離して化合物２３ｃ（１３５ｍｇ，４６．１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：化合物２３ｃ（９５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温（２４℃）で１ｈｒ撹拌しながら反応させた。濃縮して２３ｄ（１２３ｍｇ，９０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：化合物２３ｄ（１１５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（３２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を超脱水ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温条件下で１時間撹拌した。５０ｍＬ水を加え、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ＊３）し、有機相をそれぞれ水（５０ｍＬ＊２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機相に無水硫酸ナトリウム（５ｇ）を加えて５分間撹拌し、濾過してろ液を得て、減圧濃縮した後に化合物２３ｅ（８０ｍｇ ６３．１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５９［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：化合物２３ｅ（８０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）をアンモニア水（１ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ）を加え、室温（２４℃）で０．５ｈｒ撹拌しながら反応させた。濃縮して２３ｆ（７３ｍｇ，８７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７７［Ｍ＋１］＋。
ステップ６：化合物２３ｆ（７３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ，０．５ｍＬ）を反応液に加え、室温（２４℃）で２０分間撹拌しながら反応させた。精製により、最終生成物２３（８ｍｇ，２５．３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３-３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．２９-３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１-２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７９-１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０-１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２４～実施例２６
化合物２４は化合物２４ｇを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。化合物２５は化合物２５ａを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。化合物２６は化合物２６ｈを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。化合物３０は化合物３０ａを出発原料として実施例２９の方法を参考にして調製された。
Figure 0007599039000087
実施例２７：化合物２７の調製
Figure 0007599039000088
ステップ１：アミノマロノニトリルｐ－トルエンスルホン酸塩２７ａ（２．０２ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）および２－オキソプロパナール－１－オキシム（７００ｍｇ，８．０４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解した。２５℃の条件下で１２時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、濾過して化合物２７ｂ（１．０２ｇ，８４．５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５１．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：２７ｂ（７００ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を添加した。２５℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍＬの水溶液でクエンチし、６０ｍＬ酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製した後に化合物２７ｃ（７８６ｍｇ，６７．４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：２７ｃ（１００ｍｇ，５９３．１８μｍｏｌ）および化合物３ｇ（１９２．４６ｍｇ，５９３．１８μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（２４５．９５ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃の条件下で２時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍＬの水溶液でクエンチし、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製した後に化合物２７ｄ（７０ｍｇ，２５．８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：化合物２７ｄ（６０ｍｇ，１３１．４１μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）をマイクロ波管に入れ、ＮａＯＨ（１０５．１３ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器において、摂氏１００度の条件下で３０分間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、４Ｍの塩酸水溶液を加えてＰＨ＝４～６になるまで中和し、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７：１）で精製した後に化合物２７ｅ（５０ｍｇ，８０．０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７６．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：２７ｅ（４０ｍｇ，８４．１１μｍｏｌ）、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１５．５４ｍｇ，１２６．１６μｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）を２５ｍｌのナス型フラスコに入れ、ＨＡＴＵ（４７．６０ｍｇ，１２６．１６μｍｏｌ）を添加した。３０℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、３０ｍＬの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製した後に化合物２７ｆ（４０ｍｇ，８１．９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８１．０［Ｍ＋１］＋
ステップ６：２７ｆ（４０ｍｇ，６８．８８μｍｏｌ）を塩化水素－メタノール溶液（ＨＣｌ ｉｎ ＭｅＯＨ）（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。２５℃の条件下で０．５時間撹拌しながら反応させた。ＨＣｌ－ＭｅＯＨを回転蒸発により除去し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（塩基性）で分取して精製し、最終生成物２７（４．０ｍｇ，１２．０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５-６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．１３-４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７０-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０２-２．９７（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．９９-１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２８：化合物２８の調製
Figure 0007599039000089
ステップ１：化合物２８ａ（１２０ｍｇ，５４０．４７μｍｏｌ）と、化合物３ｅ（１９８．７６ｍｇ，６４８．５７μｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３４９．２５ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ，４７０．６９μＬ）とを含むＤＭＦ反応液を室温で２ｈｒ撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１５：１）で分離精製して化合物２８ｂ（１００ｍｇ，３７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物２８ｂ（１２５ｍｇ，２５４．０５μｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１８．２５ｍｇ，７６２．１４μｍｏｌ）とを含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の反応液を室温で２ｈｒ撹拌した。反応液を濃塩酸（０．５ｍＬ）で酸性化し、濃縮して化合物２８ｃ（９０ｍｇ，９４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７５．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：化合物２８ｃ（９０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（９３．３４ｍｇ，７２２．２４μｍｏｌ，１２５．８０μＬ）と、Ｂｏｃ２Ｏ（７８．８１ｍｇ，３６１．１２μｍｏｌ）とを含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の反応液を室温で２ｈｒ撹拌した。反応液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で分離して化合物２８ｄ（１０５ｍｇ，９２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：化合物２８ｄ（１０５ｍｇ，２２１．５４μｍｏｌ）と、化合物４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（３０ｍｇ，２４３．７０μｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ，２２１．５４μｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ，６６４．６３μｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で４ｈｒ撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で分離して化合物２８ｅ（９５ｍｇ，７４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：化合物２８ｅ（９５ｍｇ，５８７．５８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，２ｍＬ）を添加し、反応を室温で２ｈｒ撹拌し続けた。反応液を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって精製して、化合物２８（１２．２５ｍｇ，１５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．１９－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２９：化合物２９の調製
Figure 0007599039000090
ステップ１：１ｂ（２００ｍｇ，７１７．６２μｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した後、室温条件下でＮＢＳ（１１４．９５ｍｇ，６４５．８６μｍｏｌ）を一度に加え、反応を室温１５℃で０．５ｈ反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水を加えて希釈し、さらに酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１０～１：５）により２９ａ（１１０ｍｇ，３５．１％収率）、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．８［Ｍ＋１］＋および化合物３０ａ（８２ｍｇ，２６．９％収率）、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．９［Ｍ＋１］＋を得た。
ステップ２：化合物２９ａ（１５０．００ｍｇ，１６１．５２μｍｏｌ）および化合物３ｅ（７４．９５ｍｇ，２４４．５５μｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した後、さらにＫ２ＣＯ３（９２．１８ｍｇ，６６６．９６μｍｏｌ）を加え、反応を９０℃に加熱して１２ｈｒ反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：９）により分離して、２９ｂ（４０ｍｇ，２５．５％収率）を直接的に得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０７．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：化合物２９ｂ（４０ｍｇ，５６．６２μｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した後、さらに塩化水素ジオキサン（４Ｍ，１ｍＬ）を加え、室温２５℃で０．５ｈｒ反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー（アルカリ法）に供し、凍結乾燥させた後に化合物２９（２５ｍｇ，７３．１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０１．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８-７．１３（ｍ，５Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１-３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．２１-２．９６（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７-２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３-１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３１：化合物３１の調製
Figure 0007599039000091
ステップ１：化合物１ｂ（８０ｍｇ，２８７．０５μｍｏｌ）および化合物３ｅ（１０５．５６ｍｇ，３４４．４６μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した後、さらにＫ２ＣＯ３（１１９．０２ｍｇ，８６１．１５μｍｏｌ）を加え、反応を９０℃に加熱して６ｈｒ反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：９）で分離して３１ａ（１４５ｍｇ，４１．４％収率）を直接的に得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４９．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物３１ａ（１３０ｍｇ，９４．７７μｍｏｌ）をＡＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、さらにＴＥＡ（４７．９５ｍｇ，４７３．８５μｍｏｌ，６６．０９μＬ）を加え、氷浴下でＮＣＳ（５３．３０ｍｇ，３９９．１８μｍｏｌ）を数回に分けて添加し、反応を室温で０．５ｈｒ反応させた。反応が終了した後に飽和炭酸水素ナトリウム５ミリリットルを加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して３１ｂ（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１７．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：化合物３１ｂ（４５ｍｇ，７２．８６μｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した後、さらに塩化水素ジオキサン（４Ｍ，１ｍＬ）を加え、室温２５℃で０．５ｈｒ反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー（アルカリ法）に供し、凍結乾燥させた後に化合物３１（２０ｍｇ，５１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３-７．０６（ｍ，５Ｈ），４．１５-４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９２-３．８４（ｍ，３Ｈ），３．２５-２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８-２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８７-１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３２～実施例３９
化合物３２は化合物３２ｃを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。化合物３３は化合物３３ｄを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。化合物３４は化合物３４ａを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。化合物３５は化合物３５ｃを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。化合物３６および化合物３７は実施例２の方法を参考にして調製した。化合物３８は化合物３８ｈを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。化合物３９は実施例２８の方法を参考にして調製された。
Figure 0007599039000092
実施例４０：化合物４０の調製
Figure 0007599039000093
ステップ１：６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピリミジニル－２，４－ジオン４０ａ（１５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．４１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、次に化合物３ｅ（３２５．７３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．６２ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ，１．５９ｍＬ）を添加した。２５℃の条件下で３時間撹拌しながら反応させた。水溶液３０ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を用いて、化合物４０ｂ（３５０ｍｇ，７６．７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３０．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：４０ｂ（３３０ｍｇ，７６８．２０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．９０ｍＬ）に溶解し、次いでＴＥＡ（７７．７３ｍｇ，７６８．２０μｍｏｌ，１０７．１５μＬ）およびＮＩＳ（１７２．８３ｍｇ，７６８．２０μｍｏｌ）を添加した。２５℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍＬの水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３回）で抽出し、飽和食塩水２０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製した後に化合物４０ｃ（２５０ｍｇ，５８．６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：Ｎ２の保護下で、４０ｃ（２２０ｍｇ，３９６．０６μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１７．７８ｍｇ，７９．２１μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４９．３２ｍｇ，７９．２１μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２０．２３ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，１６５．７２μＬ）、ＭＯ（ＣＯ）６（２０９．１２ｍｇ，７９２．１２μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解した。摂氏９０度の条件下で１．０時間マイクロ波撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、２０ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製した後に化合物４０ｄ（１３０ｍｇ，６９．３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：４０ｄ（９０ｍｇ，１９０．０４μｍｏｌ）および４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（３５．１１ｍｇ，２８５．０６μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＣＦＨ（６．８５ｍｇ，２４．４１μｍｏｌ）を添加した。摂氏２５度の条件下で４．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、１０ｍｌの水溶液でクエンチし、酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出し、飽和食塩水２０ｍｌで有機相を１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製した後に化合物４０ｅ（４５ｍｇ，４０．９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：４０ｅ（５６．８７ｍｇ，９８．２６μｍｏｌ）を塩化水素－メタノール溶液（ＨＣｌ ｉｎ ＭｅＯＨ）（１ｍＬ）溶液およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。２５℃の条件下で０．５時間撹拌しながら反応させた。ＨＣｌ－ＭｅＯＨを回転蒸発により除去し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（塩基性）で分取して精製し、最終生成物４０（１．２ ｍｇ，２．３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．５９-３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．７２-２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１２-２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５６-１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，２Ｈ）。
実施例４１：化合物４１の調製
Figure 0007599039000094
ステップ１：化合物１ｂ（１５０ｍｇ，５３８．２２μｍｏｌ）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した後、ゼロ度の条件下でＮＩＳ（９０．８２ｍｇ，４０３．６６μｍｏｌ）を数回に分けて添加し、０℃で１０ｍｉｎ反応させた。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。また水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して４１ａ（１７８ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．９［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物４１ａ（１４８ｍｇ，３６５．８０μｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した後にＣｕＣＮ（４９．１４ｍｇ，５４８．７０μｍｏｌ）を加え、アルゴンガスの保護下で１３０℃まで加熱して３ｈｒ反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：１００～１：２０）により、４１ｂ（１００ｍｇ，９０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：化合物４１ｂ（８０ｍｇ，２６３．４１μｍｏｌ）および化合物３ｅ（８８．８０ｍｇ，２８９．７５μｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した後、さらにＫ２ＣＯ３（９１．０２ｍｇ，６５８．５３μｍｏｌ）を加え、反応を７０℃に加熱して２ｈ反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：９）で分離して４１ｃ（１１５ｍｇ，７６．１％収率）を直接的に得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７４．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：化合物４１ｃ（２５ｍｇ，４３．５８μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素ジオキサン（４Ｍ，０．５ｍＬ）を加え、室温２５℃で０．５ｈｒ反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー（アルカリ法）に供し、凍結乾燥させた後に化合物４１（７．５３ｍｇ，３５．６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３５-７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８-７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），４．３１-４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３-２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１-１．４２（ｍ，３Ｈ），１．１２-１．０１（ｍ，１Ｈ）。
実施例４２：化合物４２の調製
Figure 0007599039000095
ステップ１：化合物４１ｃ（２０ｍｇ，３４．８６μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させた後、さらにＫ２ＣＯ３（９．６４ｍｇ，６９．７２μｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（０．２ｍＬ，３０％純度）を加え、室温１５℃で６ｈ反応させた。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４２ａ（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９２．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物４２ａ（１５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素ジオキサン（４Ｍ，０．２ｍＬ）を加え、室温２５℃で０．５ｈ反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー（アルカリ法）に供し、凍結乾燥させた後に化合物４２（２．１０ｍｇ，１７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８．２［Ｍ＋１］＋。
実施例４３：化合物４３の調製
Figure 0007599039000096
ステップ１：化合物４３ａ（２００ｍｇ，７１５．５２μｍｏｌ）および化合物３ｅ（２４１．２１ｍｇ，７８７．０７μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した後、さらにＫ２ＣＯ３（２４７．２２ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃に加熱して１２ｈｒ反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：９）で分離して４３ｂ（２７０ｍｇ，６８．７％収率）を直接的に得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物４３ｂ（２００ｍｇ，３６３．９５μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）に溶解した後、さらにモリブデンヘキサカルボニル（１９２．１７ｍｇ，７２７．９１μｍｏｌ）、ＴＥＡ（７３．６６ｍｇ，７２７．９１μｍｏｌ，１０１．５３μＬ）、ＢＩＮＡＰ（４５．３２ｍｇ，７２．７９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．１７ｍｇ，３６．４０μｍｏｌ）を加え、反応をアルゴンガスで三回置換した後、反応をマイクロ波で１００℃に加熱して１ｈ反応させた。反応を室温まで冷却した後、反応液を回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１：１００～１：１０）によって４３ｃ（１４５ｍｇ，７７．４１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５１５．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：化合物４３ｃ（１４５ｍｇ，２８１．７５μｍｏｌ）、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－Ａ］ピリミジン（４１．６４ｍｇ，３３８．１０μｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させた後、ＴＥＡ（８５．５３ｍｇ，８４５．２６μｍｏｌ，１１７．８９μＬ）を加えた。その後にさらにＨＡＴＵ（１２７．５６ｍｇ，３３８．１０μｍｏｌ）を加え、室温１５℃で１２ｈ反応させた。反応に３０ミリリットルのジクロロメタンを加えて希釈し、さらに１０ミリリットルの水を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１：１００～１：１０）によって４３ｄ（１４５ｍｇ，８３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２０．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：化合物４３ｄ（３５ｍｇ，５６．４７μｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）に溶解させた後、さらにＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、氷浴条件下でＮａＢＨ４（６．４１ｍｇ，１６９．４２μｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（６．２７ｍｇ，５６．４７μｍｏｌ）を加え、ゼロ度の条件下で１５ｍｉｎ反応させ、化合物４３ｅの反応液を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７８．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：前記４３ｅの反応液にＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ，０．２ｍＬ）を直接的に加え、ＰＨを約２～３に調整し、反応液を回転蒸発により直接的に乾燥させた後、再びメタノール５ミリリットルで溶解し、ＴＥＡを加えてアルカリ性にして回転蒸発により乾燥させ、分取クロマトグラフィー（塩基性法）により化合物４３（１．１５ｍｇ，４．３０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．２［Ｍ＋１］＋。
実施例４４：化合物４４の調製
Figure 0007599039000097
ステップ１：化合物４３ｄ（４０ｍｇ，６４．５４μｍｏｌ）をアンモニア・メタノール（７Ｍ，６ｍＬ）に溶解させ、反応をステンレス製の密閉タンク内で９０℃に加熱して７ｈｒ反応させた。反応を回転蒸発により直接的に乾燥して濃縮して４４ａ（３５ｍｇ，２２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９１．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：前記反応粗生成物４４ａ（２５ｍｇ，４２．３２μｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ，０．２ｍＬ）を加え、室温２５℃で０．５ｈｒ反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー（アルカリ法）に供し、凍結乾燥させた後に化合物４４（３．５０ｍｇ，１７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０-７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７-７．１３（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２-３．７７（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８-２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１５-２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８-１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４５：化合物４５の調製
Figure 0007599039000098
ステップ１：化合物４５ａ（５００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた後、さらにＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ，２８％純度）を加え、室温１５℃で１５ｍｉｎ反応させた。回転蒸発により乾燥後に４５ｂ（４８０ｍｇ）を直接的に得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１５．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物４５ｂ（１５０ｍｇ，７００．１３μｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解した後にｍ－ＣＰＢＡ（４２６．４２ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ，８５％純度）を加え、室温１５℃で２ｈｒ反応させ、反応液をさらに処理及び精製せず、反応生成物４５ｃが反応液ＮＭＰ内に存在する反応液を次の反応に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：前のステップの反応液にＤＩＰＥＡ（３９３．６４ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ，５３０．５２μＬ）を加え、さらに化合物３ｅ（１８６．６８ｍｇ，６０９．１５μｍｏｌ）を加え、反応を９０℃に加熱して２ｈｒ反応させた。反応液体に飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルを加えて希釈し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで二回洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル酢酸エチル＝１０：１～１：１０）により、４５ｄ（２００ｍｇ，６９．５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：化合物４５ｄ（８５ｍｇ，１７９．８６μｍｏｌ）および４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－Ａ］ピリミジン（２６．５ｍｇ，２１５．８６μｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた後、アルゴンガスの保護下でトリメチルアルミニウム（１Ｍ，０．５ｍＬ）を加え、反応を１１０℃に加熱してアルゴンガスの保護で３．５ｈｒ反応させた。反応が終了した後に気泡生成物がなくなるまでメタノールを慎重に滴下し、次に反応液体を回転蒸発により直接的に乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：１００～１：１０）によって４５ｅ（４５ｍｇ，４５．５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：化合物４５ｅ（４０ｍｇ，７２．７７μｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させた後に塩化水素ジオキサン（４Ｍ，０．２ｍＬ）を加え、室温２５℃で０．５ｈｒ反応させた。回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー（アルカリ法）に供し、凍結乾燥させた後に化合物４５（１９．７３ｍｇ，６０．８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９-７．１０（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９-３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．２５-３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８-１．４３（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４６：化合物４６の調製
Figure 0007599039000099
ステップ１：化合物４６ａ（３０ｍｇ，１０７．３５μｍｏｌ）および化合物３ｅ（３６．１９ｍｇ，１１８．０８μｍｏｌ）をＡＣＮ（８ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＥＡ（２７．７５ｍｇ，２１４．７０μｍｏｌ，３７．４０μＬ）を添加した。反応を９０℃に加熱して３ｈｒ反応させ、反応液を回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：９）によって４６ｂ（４５ｍｇ，７６．３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物４６ｂ（４０ｍｇ，７２．８０μｍｏｌ）を水（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）に溶解した後、モリブデンヘキサカルボニル（３８．４４ｍｇ，１４５．６０μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４．７３ｍｇ，１４５．６０μｍｏｌ，２０．３１μＬ）、ＢＩＮＡＰ（９．０７ｍｇ，１４．５６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６３ｍｇ，７．２８μｍｏｌ）を加え、反応をアルゴンガスで三回置換した後、反応をマイクロ波で９０℃に加熱して１ｈ反応させた。反応を室温まで冷却した後に反応液を回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１：１００～１：６）によって４６ｃ（２５ｍｇ，７３．５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：化合物４６ｃ（１５ｍｇ，３２．０８μｍｏｌ）、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン塩酸塩（５．４０ｍｇ，３８．５０μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた後、さらにＴＥＡ（６．４９ｍｇ，６４．１６μｍｏｌ，８．９５μＬ）、ＨＡＴＵ（１５．７３ｍｇ，４１．７０μｍｏｌ）を加え、反応を室温で６ｈｒ反応させた。反応液に酢酸エチルと水とを加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して４６ｄ（１８ｍｇ）を得て、次のステップに直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９０．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：化合物４６ｄ（１５ｍｇ，２５．４３μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後に塩化水素ジオキサン（４Ｍ，０．３ｍＬ）を加え、室温２５℃で０．５ｈｒ反応させた。反応が終了した後に回転蒸発により乾燥して濃縮し、再びメタノールで溶解し、トリエチルアミンを加えて塩基性化した後に回転蒸発により乾燥し、分取クロマトグラフィー（アルカリ法）に供し、凍結乾燥させた後に化合物４６（３ｍｇ，２２．８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２［Ｍ＋１］＋。
実施例４８：化合物４８の調製
Figure 0007599039000100
化合物４８は化合物４８ｇを原料として実施例２のステップ５及びステップ６の方法や条件に従って調製された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３０-７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３-７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９-４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８-３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．１８-３．０５（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０-２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４９：化合物４９の調製
Figure 0007599039000101
化合物３（４０ｍｇ，８９．９８μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ(R)フルオロ試薬（６３．７５ｍｇ，１７９．９６μｍｏｌ）を添加した。摂氏０度の条件で１ｍｉｎ撹拌しながら反応させた。ＨＣｌ－ＭｅＯＨを回転蒸発により乾燥し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（塩基性）で分取して精製し、最終生成物４９（１．１８ｍｇ，２．６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３０（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０-１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５６-１．４８（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，１Ｈ）。
実施例５０～実施例５８
化合物５０～化合物５２は実施例２の方法を参考にして調製された。化合物５３は化合物４８ｇを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。化合物５４は化合物５４ｅを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。化合物５５は実施例２の方法を参考にして調製された。化合物５６は化合物５６ｈを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。化合物５７は化合物５７ｆを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。化合物５８は化合物５８ｃを出発原料として実施例２の方法を参考にして調製された。
Figure 0007599039000103
実施例５９：化合物５９の調製
Figure 0007599039000104
化合物５９は実施例４５の方法を参考にして調製された。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．２［Ｍ＋１］＋。
実施例６０：化合物６０の調製
ステップ１：化合物６０ａ（１ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、および、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２３３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を室温で２ｈｒ撹拌し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で分離精製して６０ｂ（５００ｍｇ，収率：２８．５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物６０ｂ（５００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ，１０％，ｗｅｔ）を含むエタノール（１０ｍＬ）溶液を６０℃、水素ガスバルーンで１２ｈｒ水素化反応させ、反応液を濾過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で分離精製して６０ｃ（３５０ｍｇ，収率：６９．４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３６．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：化合物６０ｃ（３００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を室温で１ｈｒ撹拌し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して６０ｄ（１５０ｍｇ，収率：８７．０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３６．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：３－アミノ－５－クロロピラジン－２－カルボン酸（８０ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）、化合物６０ｄ（７４．７６ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（８８０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，５０％ｉｎ ＴＨＦ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で０．５ｈｒ撹拌し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離精製して６０ｅ（１２０ｍｇ，収率：８９．４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９１．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：化合物６０ｅ（６０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）、化合物３ｅ（８２．２３ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８５．５８ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の反応液を７０で２ｈｒ撹拌し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で分離精製して６０ｆ（９０ｍｇ，収率：７７．７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ６：化合物６０ｆ（９０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）および塩化水素／ジオキサン（２ｍＬ，４Ｍ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で２ｈｒ撹拌した。反応液を濃縮し、分取クロマトグラフィーによって精製して、化合物６０（２６ｍｇ，収率３５．６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３４－４．２１（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６１：化合物６１の調製
Figure 0007599039000106
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート６１ａ（１．８ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶解し、摂氏０度に冷却し、Ｂｒ２（６．３３ｇ，３９．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。回転蒸発により直接的に乾燥して濃縮して６１ｂ（１．８ｇ，７４．２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０６．０［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ２：６１ｂ（１．８ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．３４ｇ，１７．６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。８０℃の条件下で３時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、４０ｍＬの水溶液でクエンチし、６０ｍｌ酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水４０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製した後に化合物６１ｃ（６００ｍｇ，３６．０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８４．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：６１ｃ（６００ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで塩化水素－メタノール溶液（ＨＣｌ ｉｎ ＭｅＯＨ）（１ｍＬ）を添加した。２５℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍＬの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した後に化合物６１ｄ（３２０ｍｇ，８２．５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：化合物６１ｄ（１０５．６０ｍｇ，５７６．１８μｍｏｌ）および３－アミノ－５－クロロピラジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を超脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３２６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７４ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温条件下で１時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳで原料の消費が完了するまでモニタリングした。５０ｍＬ水を加え、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ＊３）し、有機相をそれぞれ水（５０ｍＬ＊２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機相に無水硫酸ナトリウム（５ｇ）を加えて５分間撹拌し、濾過してろ液を得て、減圧濃縮した後に化合物６１ｅ（１２３ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：６１ｅ（１２３ｍｇ，３６３μｍｏｌ）および３ｅ（１１１ｍｇ，３６３μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次に炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１０８９μｍｏｌ）を添加した。８０℃の条件下で１６ｈｒ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、ＤＭＦを減圧留去し、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８５％：１５％）で精製した後に化合物６１ｆ（６１ｍｇ，１７．４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０９．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ６：６１ｆ（６１ｍｇ，１００μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。２０℃の条件下で０．５ｈｒ撹拌しながら反応させた。溶媒を回転蒸発により除去し、分取液体クロマトグラフィー（アルカリ法）を用いて分離精製して、最終生成物６１（９．０ｍｇ，１７．８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８-７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２４-４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）３．１７-３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５-１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．３Ｈｚ，，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２２-１．０９（ｍ，８Ｈ）。
実施例６２：化合物６２の調製
Figure 0007599039000107
化合物６２の調製方法は実施例６０を参照した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．３４-４．２４（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１６-３．０６（ｍ，２Ｈ），３．００-２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１２．３，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．７６-１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０-１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６３：化合物６３の調製
Figure 0007599039000108
ステップ１：６３ａ（２．３５ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびシアナミド（８４０ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）、硫黄粉末（６４０ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解した。１３０℃の条件下で２時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、室温に冷却し、６０ｍｌ酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル５０ｍＬで３回洗浄し、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。化合物６３ｂ（３ｇ，１００％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：６３ｂ（３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、次いで塩化水素ジオキサン（２５ｍＬ）を添加した。２５℃の条件下で２．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。ＤＩＰＥＡでアルカリ化し、カラムクロマトグラフィー（２０ｇ，１～１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により分離精製した後に化合物６３ｃ（２．５ｇ，１００％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９２．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：３－アミノ－５－クロロピラジン－２－カルボン酸（１７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および６３ｃ（５７３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を超脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温条件下で１時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳで原料の消費が完了するまでモニタリングした。５０ｍＬ水を加え、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ＊３）し、有機相をそれぞれ水（５０ｍＬ＊２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機相に無水硫酸ナトリウム（５ｇ）を加えて５分間撹拌し、濾過してろ液を得て、減圧濃縮した後に６３ｄ（３０３ｍｇ，８７．５７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４７．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：６３ｄ（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および３ｅ（７３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を超脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃の条件下で３時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（４ｇ，１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した後に６３ｅ（５９ｍｇ ４７．９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１７．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：６３ｅ（５９ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ，０．３ｍＬ）を反応液に加え、室温（２４℃）で２０分間撹拌しながら反応させた。分取液体クロマトグラフィーを用いて分離精製して、最終生成物６３（２１ｍｇ，４２．８５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２-７．０９（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２８-４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．１５-３．０３（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７９-１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６６-１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６４：化合物６４の調製
Figure 0007599039000109
化合物６４の調製方法は実施例６０を参照した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６-６．９４（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．３５-４．２２（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３-２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６６-２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２-２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６５：化合物６５の調製
Figure 0007599039000110
化合物６５の調製方法は実施例６３を参照した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．２９ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７-７．００（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７-２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６１-２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９７-１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９-１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６６：化合物６６の調製
Figure 0007599039000111
ステップ１：Ｎ２の保護下で、６－ブロモ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３５ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５９．４０ｍｇ，７１０．０１μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４４２．１０ｍｇ，７１０．０１μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０８ｇ，１０．６５ｍｍｏｌ，１．４９ｍＬ）、モリブデンヘキサカルボニル（１．８７ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。摂氏９０度の条件下で１．０時間マイクロ波撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、４０ｍＬの水溶液でクエンチし、６０ｍｌ酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水４０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製した後に化合物６６ａ（８５０ｍｇ，６６．６２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．０［Ｍ－５６＋１］＋。
ステップ２：６６ａ（８５０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）およびＲ－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（５７２．３２ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）をＴｉ（ＥｔＯ）４（１０ｍＬ）に溶解した。９０℃の条件下で２．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍｌの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍｌで有機相を１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製した後に化合物６６ｂ（５３０ｍｇ，４７．０２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７７［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ３：６６ｂ（５３０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで摂氏－７８度でＤＩＢＡＬ－Ｈのヘキサン溶液（２．２ｍＬ）を添加した。－７８℃の条件下で２．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍｌの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した後に化合物６６ｃ（４２０ｍｇ，７８．９１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７９［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ４：６６ｃ（５３０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．００ｍＬ）、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解した。２５℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、溶媒を直接回転蒸発により乾燥させて化合物６６ｄ（２００ｍｇ，４７．７２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７９［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：６６ｄ（１２０ｍｇ，４１２．７９μｍｏｌ）および６０ｅ（２０３．１３ｍｇ，５３６．６２μｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（５９６．５４ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃の条件下で１６ｈｒ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、減圧下で回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８５％：１５％）で精製した後に化合物６６ｅ（８５ｍｇ，３２．５４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３３［Ｍ＋１］＋。
ステップ６：６６ｅ（８５ｍｇ，１３４．３３μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで摂氏０度でＤＩＢＡＬ－Ｈのヘキサン溶液（１．０ｍＬ）を添加した。０℃の条件下で２．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍｌの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した後に化合物６６ｆ（６２ｍｇ，７８．１３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９１［Ｍ＋１］＋。
ステップ７：６６ｆ（６２ｍｇ，１０４．９５μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。２０℃の条件下で０．５ｈｒ撹拌しながら反応させた。溶媒を回転蒸発により乾燥させ、分取液体クロマトグラフィー（アルカリ法）を用いて分離精製して、最終生成物６６（４．２０ｍｇ，８．２２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７［Ｍ＋１］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２-７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２-４．２５（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．１５-３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０１-２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６６-２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０２-１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７-１．７０（ｍ，１Ｈ），，１．６５-１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６７：化合物６７の調製
Figure 0007599039000112
化合物６７の調製方法は実施例２を参照した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１-７．０９（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），４．２６-４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．２０-３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８９-１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６-１．５７（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６８：化合物６８の調製
Figure 0007599039000113
ステップ１：６８ａ（０．９ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、３ｅ（１．１０ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応を油浴で９０℃に加熱して１２ｈｒ反応させた。反応液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）で分離して精製し、１．２ｇ化合物６８ｂ（６４．３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２１．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：６８ｂ（１．２ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した後に反応温度を０度に下げ、最後にＬｉＡｌＨ４（１７４．６８ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ，１．０３ｍＬ）を数回に分けて加え、０度で０．５ｈｒ反応させ、原料が完全に消費された。反応液に０．２ミリリットルの水を加えた後、さらに０．２ミリリットルの３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後に再び０．３ミリリットルの水及び過剰の硫酸ナトリウムを加えて１５分間撹拌し、次に珪藻土で濾過し、ろ液を回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：２）で分離して精製し、３００ｍｇ化合物６８ｃ（２６．４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９３．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：６８ｃ（３００ｍｇ，６０７．９５μｍｏｌ）を水（７ｍＬ）および１，４－ジオキサン（７ｍＬ）に溶解した後、さらにモリブデンヘキサカルボニル（３２１．００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２３．０４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，１６９．５９μＬ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（７５．７１ｍｇ，１２１．５９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．６５ｍｇ，６０．８０μｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで３回置換した後、マイクロ波で反応を１００℃まで加熱して１ｈｒ反応させた。反応を室温まで冷却した後に反応液を回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１００～１：５）で分離して１５０ｍｇ化合物６８ｄ（５３．５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：６８ｄ（８０ｍｇ，１７４．４５μｍｏｌ）、６０ｄ（３２．９４ｍｇ，１９１．９０μｍｏｌ，ＨＣｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した後にＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（５２．９６ｍｇ，５２３．３６μｍｏｌ，７３．００μＬ）を加え、最後に［ジメチルアミノ－（１－ホルミル－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－ブロモ－３－イル）メチレン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（８５．５６ｍｇ，２２６．７９μｍｏｌ）を加え、室温で１ｈｒ反応させた。反応液を回転蒸発により乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離して４０ｍｇ化合物６８ｅ（３９．８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：６８ｅ（３５．００ｍｇ，６０．７９μｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解した後、さらに塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ，０．２ｍＬ）を加え、１５℃で１ｈｒ反応させ、精製して８．６ｍｇ化合物６８（２９．８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２．２［Ｍ＋１］＋。
実施例６９：化合物６９の調製
Figure 0007599039000114
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート６９ａ（８００ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）、硫黄粉末（２３９．９０ｍｇ，７．０４ｍｍｏｌ）およびシアナミド（２９５．９３ｍｇ，７．０４ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解した。１３０℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、４０ｍＬの水溶液でクエンチし、６０ｍｌ酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水４０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製した後に化合物６９ｂ（４３２ｍｇ，４３．３１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８４．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：６９ｂ（２００ｍｇ，７０５．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで塩化水素メタノール溶液（１ｍＬ）を添加した。２５℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍＬの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した後に化合物６９ｃ（８５ｍｇ，６５．７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：化合物６９ｃ（８５ｍｇ，４６３μｍｏｌ）および３－アミノ－５－クロロピラジン－２－カルボン酸（８０．４９ｍｇ，４６３．７９μｍｏｌ）を超脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２０９．９７ｍｇ，５５６．５５μｍｏｌ）、ＴＥＡ（５６．３２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温条件下で１時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳで原料の消費が完了するまでモニタリングした。５０ｍＬ水を加え、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ＊３）し、有機相をそれぞれ水（５０ｍＬ＊２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機相に無水硫酸ナトリウム（５ｇ）を加えて５分間撹拌し、濾過してろ液を得て、減圧濃縮した後に化合物６９ｄ（１２３ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：６９ｄ（８０．５０ｍｇ，２６２．６８μｍｏｌ）および３ｅ（８０．５０ｍｇ，２６２．６８μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次に炭酸カリウム（１０８．９２ｍｇ，７８８．０４μｍｏｌ）を添加した。８０℃の条件下で１６ｈｒ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、ＤＭＦを減圧留去し、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８５％：１５％）で精製した後に化合物６９ｅ（６２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０９．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：６９ｅ（８９ｍｇ，２６２．６８μｍｏｌ）および化合物３ｅ（８０．５０ｍｇ，２６２．６８μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。２０℃の条件下で０．５ｈｒ撹拌しながら反応させた。溶媒を回転蒸発により除去し、分取液体クロマトグラフィー（アルカリ法）を用いて分離精製して、最終生成物６９（５．９９ｍｇ，１１．４９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７-７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７２-６．７０（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２５-４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．１９-３．０３（ｍ，３Ｈ），２．６５-２．５９（ｍ，３Ｈ），２．０１-１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７６-１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５-１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７０：化合物７０の調製
Figure 0007599039000115
ステップ１：４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル７０ａ（５ｇ，２５．０９ｍｍｏｌ）をＣＤＣｌ３（５０ｍＬ）に溶解し、次いでＴＢＵ（４４４．１８ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃の条件下で２０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、４０ｍＬの水溶液でクエンチし、６０ｍｌ酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水４０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製した後に化合物７０ｂ（４．８ｇ，９４．１０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４８［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：７０ｂ（４．６ｇ，２２．６３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）に溶解し、摂氏０度に冷却し、Ｂｒ２（３．６２ｇ，２２．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。回転蒸発により直接的に乾燥して濃縮して７０ｃ（５．１ｇ，８０．１６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ３：７０ｃ（５．１ｇ，１８．１４ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（４．１４ｇ，５４．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。８０℃の条件下で３時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、４０ｍＬの水溶液でクエンチし、６０ｍｌ酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水４０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製した後に化合物７０ｄ（１．２ｇ，２５．７１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５８［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：７０ｄ（１．２ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで塩化水素－メタノール溶液（ＨＣｌ ｉｎ ＭｅＯＨ）（１ｍＬ）を添加した。２５℃の条件下で１．０時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、３０ｍＬの水溶液でクエンチし、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を回転蒸発により除去した。得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した後に化合物７０ｅ（６１０ｍｇ，８３．２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５８［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：７０ｅ（５１０ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）および３－アミノ－５－クロロピラジン－２－カルボン酸（５６２．９５ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、次いでＴ３Ｐ（２．０６ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温条件下で１時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳで原料の消費が完了するまでモニタリングした。５０ｍＬ水を加え、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ＊３）し、有機相をそれぞれ水（５０ｍＬ＊２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機相に無水硫酸ナトリウム（５ｇ）を加えて５分間撹拌し、濾過してろ液を得て、減圧濃縮した後に化合物７０ｆ（５２０ｍｇ，５１．２６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：７０ｆ（４５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）および３ｌ（４８４．１２ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（５９６．５４ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃の条件下で１６ｈｒ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、ＤＭＦを減圧留去し、ジクロロメタンを加え、得られたサンプルをシリカゲルと撹拌混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８５％：１５％）で精製した後に化合物７０ｇ（７８ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１３．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ７：７０ｇ（７７ｍｇ，１２５．６５μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。２０℃の条件下で０．５ｈｒ撹拌しながら反応させた。溶媒を回転蒸発により除去し、分取液体クロマトグラフィー（アルカリ法）を用いて分離精製して、最終生成物７０（２１．３４ｍｇ，３０．２２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７．３［Ｍ－１］－。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２５-４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１４-３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．０１-１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７１：化合物７１の調製
Figure 0007599039000116
化合物７１の調製方法は実施例７０を参照した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．２［Ｍ－１］－。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２５-４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．１５-３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．０１-１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７２：化合物７２の調製
Figure 0007599039000117
化合物７２の調製方法は実施例６３を参照した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２５-４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７３：化合物７３の調製
Figure 0007599039000118
化合物７３の調製方法は実施例６３を参照した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２６-４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２１-３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），１．７７-１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７４：化合物７４の調製
Figure 0007599039000119
化合物７４の調製方法は実施例６８を参照した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．１８-７．１１（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．９０-４．７８（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９４-３．８３（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０-１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７５：化合物７５の調製
Figure 0007599039000120
化合物７５の調製方法は実施例２を参照した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６-７．０６（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２７-４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８３-３．７７（ｍ，３Ｈ），３．３３-３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８２-２．４９（ｍ，３Ｈ），１．７７-１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６-１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１４：化合物１１４
Figure 0007599039000121
化合物３ｅの代わりに化合物３ｈを使用したこと以外は、化合物１１４の調製方法は実施例６３を参照した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３１．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９-７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．００-６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２７-４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．２１-３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ），１．７５-１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の実施例の化合物を、上記の方法を参照して合成した。
実施例１２７～１２８：化合物１２７および化合物１２８の調製
Figure 0007599039000128
化合物３ｅの代わりに化合物３ｏを使用したこと以外は、化合物１２７の調製方法は実施例６３を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４-７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．２６-３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１１-２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０-１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６８-１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１７-１．０３（ｍ，１Ｈ）。
化合物１２７をキラルＨＰＬＣカラム（システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ－２００；カラム：ＡＤ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（７Ｍ ｉｎ ＭｅＯＨ）］）で分離して、それぞれ鏡像異性体Ｐ１化合物６３（保持時間：３．６７２ｍｉｎ）および鏡像異性体Ｐ２化合物１２８（保持時間：５．２３５ｍｉｎ）を得た。
実施例６３で合成した化合物６３と前記反応における鏡像異性体Ｐ１、鏡像異性体Ｐ２をキラルＨＰＬＣカラム（システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ－２００；カラム：ＡＤ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（７Ｍ ｉｎ ＭｅＯＨ）］）によって比較すると、化合物６３と鏡像異性体Ｐ１との保持時間が一致した。これから、鏡像異性体Ｐ１の絶対配置は（Ｓ）配置であると推定した。したがって、鏡像異性体Ｐ２（化合物１２８）の絶対配置は（Ｒ）配置であった。
実施例１２９～１３０：化合物１２９および化合物１３０の調製
Figure 0007599039000129
化合物３ｅの代わりに化合物３ｐを使用したこと以外は、化合物１２９の調製方法は実施例６３を参照した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３１．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９-７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．００-６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２７-４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．２１-３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ），１．７５-１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
得られた化合物１２９をキラルＨＰＬＣカラム（システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ－２００；カラム：ＡＤ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ溶媒： ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（７Ｍ ｉｎ ＭｅＯＨ）］）で分離して、それぞれ鏡像異性体Ｐ１（保持時間：３．２７４ｍｉｎ）および鏡像異性体Ｐ２（保持時間：４．２７２ｍｉｎ）を得た。
実施例１１４で合成した化合物１１４と前記反応における鏡像異性体Ｐ１、鏡像異性体Ｐ２をキラルＨＰＬＣカラム（システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ－２００；カラム：ＡＤ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（７Ｍ ｉｎ ＭｅＯＨ）］）によって比較すると、化合物１１４と鏡像異性体Ｐ１との保持時間が一致した。これから、鏡像異性体Ｐ１の絶対配置は（Ｓ）配置であると推定した。したがって、鏡像異性体Ｐ２（化合物１３０）の絶対配置は（Ｒ）配置であった。
試験例１：ホスファターゼ活性の検出
ＩＣ５０値の検出について、Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｆｕｌｌ Ｌｅｎｇｔｈ ＳＨＰ－２ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＃７９３３０）を用いて検出し、キットは６，８－ジフルオロ－４－メチルウンベリフェリルホスフェート（ＤｉＦＭＵＰ）を反応基質とした。ＳＨＰ２酵素溶液（１＊緩衝液（ｂｕｆｆｅｒ）で０．０４ｎｇ／μｌに希釈した）と０．５μＭ ＳＨＰ－２ 活性化ペプチド（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ）とを２．５ｍＭ ＤＴＴを含む１＊緩衝溶液に均一に混合してＰＴＰを活性化し、同時にＤＭＳＯ（０．１％（Ｖ／Ｖ））または化合物（濃度：０．５ｎＭ～１μＭ）を加えて均一に混合して１ｈインキュベートした。ＤｉＦＭＵＰ（５０μＭ，反応液の総体積は２０μＬである）を加え、反応を開始し、３０ｍｉｎインキュベートした後にＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００で反応液の蛍光強度（励起光：３５０ ｎｍ，放射光４６０ ｎｍ）を検出した。測定結果を表１に示した。
Figure 0007599039000130
Figure 0007599039000131
化合物Ｄ１の構造を以下に示し、ＣＡＳ番号は２３７７３５２－４１－３であった。
Figure 0007599039000132
試験例２：細胞増殖の検出
ＭＶ ４１１細胞（２００００個／ウェル）を９６（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９１６）ウェルプレートに接種して培養し、培地は８０μＬ／ウェル（１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＩＭＤＭ，Ｇｉｂｃｏ＃１００９９－１４１Ｃ）であった。２４ｈ培養した後、異なる濃度に調製された本発明の化合物２０ｕＬ（ＤＭＳＯ終濃度は０．１％（Ｖ／Ｖ）である）を加えた。４日目に、各ウェルに６０μＬ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５５８）を添加し、８０ｒｐｍ、２５℃、１５ｍｉｎで均一に混合した後に、蛍光値をＶｉｃｔｏｒ Ｘ５（ＰＥ）で検出した。測定結果を表２に示した。
Figure 0007599039000133
試験例３：ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する阻害作用
ｈＥＲＧカリウムチャネル（ｈｕｍａｎ Ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ）電流に対する化合物の影響は、電気生理学的手動式パッチクランプ法を用いて測定された。
１細胞培養および処理
ｈＥＲＧを安定的に発現するＣＨＯ細胞を直径３５ｍｍの細胞培養皿に培養し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータに置いて培養し、４８時間ごとに１：５の割合で継代した。培地の配合は、９０％Ｆ１２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、１００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１００μｇ／ｍＬ Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であった。試験当日、細胞培養液を吸い取り、細胞外液で一回洗浄した後に０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）溶液を添加し、細胞を室温で３－５分間消化した。消化液を吸い取り、細胞外液で細胞を再懸濁した後に、細胞を電気生理学的記録用の実験用皿に移した。
２化合物の準備
試験当日、化合物をＤＭＳＯで２０ｍＭのストック溶液濃度に調製し、次にＤＭＳＯで３倍段階希釈し、すなわち１０μＬを２０μＬのＤＭＳＯに添加した。次に、それぞれ、連続希釈された化合物のＤＭＳＯ溶液１０μＬを４９９０μＬ細胞外液に添加し、５００倍希釈して測定に必要な最終濃度を得た。
３電気生理学の記録過程
ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定的に発現するＣＨＯ（中国トガリネズミの卵巣）細胞について、室温で全細胞パッチクランプ技術を用いてｈＥＲＧカリウムチャネル電流を記録した。ガラス微小電極はガラス電極ブランク（ＢＦ１５０－８６－１０，Ｓｕｔｔｅｒ）を延伸装置で延伸して形成された。電極液注入後のチップ抵抗は２～５ＭΩ程度であった。ガラス微小電極を増幅器プローブに挿入して、パッチクランプ増幅器に接続した。クランプ電圧およびデータ記録はｐＣｌａｍｐ １０ソフトウェアを使用したコンピュータで制御及び記録され、サンプリング周波数は１０ｋＨｚであり、フィルタ周波数は２ｋＨｚであった。全細胞記録を得た後、細胞を－８０ｍＶにクランプし、ｈＥＲＧカリウム電流（Ｉ ｈＥＲＧ）を誘発するステップ電圧に－８０ｍＶから＋２０ｍＶまで２ｓの脱分極電圧を与え、さらに－５０ｍＶまで再分極し、１ｓ持続した後に－８０ｍＶに戻した。この電圧刺激を１０ｓ毎に与え、ｈＥＲＧカリウム電流が安定したことを確認した後（１分間）に投与プロセスを開始した。化合物を各測定濃度で少なくとも１分間投与し、各濃度で少なくとも２個の細胞を測定した（ｎ≧２）。
４データ処理
データ分析処理はｐＣｌａｍｐ １０、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５およびＥｘｃｅｌソフトウェアを使用した。異なる濃度の化合物によるｈＥＲＧカリウム電流（－５０ｍＶで誘導されたピークｈＥＲＧテール電流）に対する阻害の程度を、以下の式を用いて計算した。Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％＝［１-（Ｉ／Ｉｏ）］×１００％。ここで、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％は化合物のｈＥＲＧカリウム電流に対する阻害率を表し、ＩおよびＩｏはそれぞれ投与後および投与前のｈＥＲＧカリウム電流の振幅を表した。
化合物ＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを使用して、以下の方程式のフィッティングによって算出した。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））。ここで、Ｘは試験対象の検出濃度のＬｏｇ値であり、Ｙは対応する濃度での阻害百分率であり、ＢｏｔｔｏｍおよびＴｏｐはそれぞれ最小及び最大阻害百分率であった。
Figure 0007599039000134
上記表のデータからわかるように、本発明の化合物のｈＥＲＧに対する電流阻害作用が弱く、安全性が高い。
試験例４：インビボ薬効試験
１．ＫＹＳＥ－５２０皮下移植腫瘍モデル
ヒト食道扁平上皮癌細胞株ＫＹＳＥ－５２０を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ １６４０に、３７℃、５％ＣＯ２滅菌インキュベーター内で培養した。毎週２－３回継代し、０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡで消化し、前記完全培地で消化を停止した後、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上澄み液を捨て、細胞を再懸濁した後に１：３～１：５の割合で継代した。対数増殖期の細胞を回収し、無血清ＲＰＭＩ １６４０に再懸濁し、計数し、適切な密度に調整した。
ＫＹＳＥ－５２０細胞（３×１０６個／マウス）を、約６～８週齢の雌Ｂａｌｂ／Ｃ ヌードマウスの右腹部と背部に接種し、腫瘍が約２００ｍｍ３の平均体積まで成長したときに、腫瘍体積および体重に基づいて無作為に群分けした（ｎ＝８～１０）。１日１回、群分けの日から投与を開始し、群分けの日を０日目と定義した。腫瘍の直径をノギスで週に２回測定し、腫瘍体積の計算式は、ＴＶ（ｍｍ３）＝０．５×ａ×ｂ２であり、ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径（単位はｍｍである）を表した。対照群の平均腫瘍体積が約８００ｍｍ３になった時、実験を終了し、腫瘍組織を分離して秤量し、腫瘍重量増殖率Ｔ／Ｃ重量％＝ＴＷＴ／ＴＷＣ％を計算し、ここで、ＴＷＴおよびＴＷＣはそれぞれ投与群及び溶媒対照群の腫瘍重量を表した。
Figure 0007599039000135
２．ＭＣ３８皮下腫瘍モデル
マウス結腸癌細胞株ＭＣ３８を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ １６４０に、３７℃、５％ＣＯ２滅菌インキュベーター内で培養した。毎週２－３回継代し、０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡで消化し、前記完全培地で消化を停止した後、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上澄み液を捨て、細胞を再懸濁した後に１：４～１：８の割合で継代した。対数増殖期の細胞を回収し、無血清ＲＰＭＩ １６４０に再懸濁し、計数し、適切な密度に調整した。
ＭＣ３８細胞（５×１０６個／マウス）を、約６～８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右腹部と背部に接種し、腫瘍が約５０～１００ｍｍ３の平均体積まで成長したときに、腫瘍体積および体重に基づいて無作為に群分けした（ｎ＝８～１０）。群分けした日から１０ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与し、群分けの日を０日目と定義した。腫瘍の直径をノギスで２回測定し、腫瘍体積の計算式は、ＴＶ（ｍｍ３）＝０．５×ａ×ｂ２であり、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径（単位はｍｍである）を表した。対照群の平均腫瘍体積が約１８００ｍｍ３になった時、実験を終了し、腫瘍組織を分離して秤量し、腫瘍重量増殖率Ｔ／Ｃ重量％＝ＴＷＴ／ＴＷＣ％を計算し、ＴＷＴおよびＴＷＣはそれぞれ投与群及び溶媒対照群の腫瘍重量を表した。
ＭＣ３８皮下腫瘍モデルにおいて、化合物６０、化合物６３および化合物１１４の腫瘍再増殖率Ｔ／Ｃ重量％はいずれも３０％未満であり、顕著な腫瘍成長阻害作用を示し、良好な抗腫瘍効果を有する。
本発明で言及された全ての文献は、それぞれが参照により個別に組み込まれるように、参照により本発明に組み込まれる。また、本発明の上記の教示を読んだ後、当業者が本発明に様々な変更または修正を行うことができ、これらの等価な形態は、本発明に添付された請求の範囲によって定義される範囲内に含まれることを理解すべきである。

Claims (20)

  1. 式（ＩＡ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体であって、


    前記式（ＩＡ）において、
    Ｑ’はＣＨ ２ であり、
    Ｃ環はベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ １－３ アルキル基、ヒドロキシ基置換Ｃ １－３ アルキル基、Ｃ １－３ アルコキシ基、Ｃ ２－４ アルケニル基、Ｃ ２－４ アルキニル基、ハロゲン化Ｃ １－３ アルキル基、ハロゲン化Ｃ １－３ アルコキシ基、ＮＲ ａ１ Ｒ ｂ１ 、－ＳＯ ２ Ｃ １－３ アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ １－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ１ Ｒ ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｃ １－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ １－３ アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ １－３ アルキル基、Ｃ ３－６ シクロアルキル基、Ｃ ３－６ シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、および５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ０は式（ａ）で示される構造であり、


    ここで、Ｑ１は１つの結合、ＣＲｑ１Ｒｑ２、またはＯであり、Ｑ２は環原子を表し、ＣまたはＮであり、
    Ｒｑ１、Ｒｑ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基または－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基であり、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、およびＣ３－６シクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
    （Ｒａ）ｎは含窒素六員複素環の環原子上の水素がｎ個のＲａで置換されることを示し、ｎは０、１又は２であり、各Ｒａは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基または－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０であり、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、およびＣ３－６シクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
    Ａ環はベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、および５～６員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ここで、置換基における前記３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は置換基群Ｓからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
    または、Ｒ０は式（ｂ）で示される構造であり、


    ここで、Ｑ３は環原子を表し、ＣまたはＮであり、Ｑ４は１つの結合またはＣＲｑ４Ｒｑ５であり、
    Ｒｑ４、Ｒｑ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基または－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基であり、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、およびＣ３－６シクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
    （Ｒｂ）ｍは含窒素複素環の環原子上の水素がｍ個のＲｂで置換されることを示し、ｍは０、１又は２であり、各Ｒｂは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基または－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０であり、
    ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、およびＣ３－６シクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
    Ｂ環はベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環、５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、および－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、
    Ｒ１はＮＨ ２ であり、
    Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素であり、
    Ｚは－Ｎ＝ＣＲＺ１－、－Ｎ＝Ｎ－、または－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＺ２ －であり、
    ＲＺ１は水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基または－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基であり、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、およびＣ３－６シクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
    ＲＺ２は水素またはＣ１－８アルキル基であり、ここで、前記Ｃ１－８アルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、およびカルボキシ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
    置換基群Ｓは、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、および５～６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
    Ｒａ０、Ｒｂ０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－３アルキル基またはアセチル基であり、
    Ｒａ１、Ｒｂ１はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－３アルキル基またはアセチル基である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  2. 式（ＩＡ）で示される化合物は、式（ＩＡ－ａ）または式（ＩＡ－ｂ）で示される構造である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
    Figure 0007599039000139
  3. 式（ＩＡ）で示される化合物は、式（ＩＡ－ａ）で示される構造であり、


    ここで、Ｒ ０ は式（ｂ）で示される構造であり、
    Figure 0007599039000141
    ここで、Ｑ ３ は環原子を表し、ＣまたはＮであり、Ｑ ４ は１つの結合またはＣＲ ｑ４ Ｒ ｑ５ であり、
    Ｒ ｑ４ 、Ｒ ｑ５ は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ １－３ アルキル基、Ｃ １－３ アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ０ Ｒ ｂ０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｃ １－３ アルキル基または－Ｃ（Ｏ）ＯＣ １－３ アルキル基であり、ここで、前記Ｃ １－３ アルキル基、Ｃ １－３ アルコキシ基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、およびＮＲ ａ１ Ｒ ｂ１ からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
    （Ｒ ｂ ） ｍ は含窒素複素環の環原子上の水素がｍ個のＲ ｂ で置換されることを示し、ｍは０、１又は２であり、各Ｒ ｂ は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、フッ素、塩素、Ｃ １－３ アルキル基、Ｃ １－３ アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ １－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ １－３ アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ １－３ アルキル基または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ０ Ｒ ｂ０ であり、ここで、前記Ｃ １－３ アルキル基、Ｃ １－３ アルコキシ基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、およびＮＲ ａ１ Ｒ ｂ１ からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  4. Ｚは－Ｎ＝ＣＲＺ１－であり、ＲＺ１は水素、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基または－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基であり、ここで、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、およびＮＲａ１ Ｒ ｂ１ からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  5. Ｚは－Ｎ＝ＣＲ Ｚ１ －であり、Ｒ Ｚ１ は水素、メチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、フッ素、塩素、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ３ または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ ３ であり、ここで、前記メチル基、シクロプロピル基、メトキシ基は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、およびＮＲ ａ１ Ｒ ｂ１ からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  6. Ｚは－Ｎ＝ＣＲ Ｚ１ －であり、Ｒ Ｚ１ は水素、メチル基、フッ素、または塩素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  7. Ｚは－Ｎ＝ＣＨ－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  8. Ｂ環が５～６員のヘテロアリール環である場合、Ｂ環は、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，４－トリアゾール環、チアゾール環またはピリジン環から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  9. Ｂ環が５～６員のヘテロアリール環である場合、Ｂ環は、
    Figure 0007599039000142
    から選択され、
    ここで、

    は、結合している２個の環原子が他の環と縮合しているときに隣接原子対を共有することを表し、前記環は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、および－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｒａ１、Ｒ ｂ１ は請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  10. 式（ｂ）で示される構造は、


    から選択され、
    ここで、（Ｒｂ）ｍは、請求項１に定義される通りであり、（Ｒｐ）ｔは、ヘテロアリール環上の水素がｔ個のＲｐで置換されることを示し、ｔは、０、１、２、３または４であり、各Ｒｐは同じであっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基、または－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基であり、ここで、Ｒａ１、Ｒ ｂ１ は請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  11. 式（ｂ）で示される構造は、式（ｂ１）で示される構造であり、

    ここで、ｍは０、１又は２であり、各Ｒ ｂ は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して重水素、フッ素、塩素、又はメチル基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  12. Ｃ環は、ベンゼン環または５～６員のヘテロアリール環であり、Ｃ環が５～６員のヘテロアリール環である場合、Ｃ環は、ピリジン環およびチアゾール環から選択され、前記ベンゼン環、５～６員のヘテロアリール環は、非置換であり、または重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ １－３ アルキル基、ヒドロキシ基置換Ｃ １－３ アルキル基、Ｃ １－３ アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ １－３ アルキル基、ハロゲン化Ｃ １－３ アルコキシ基、ＮＲ ａ１ Ｒ ｂ１ 、－ＳＯ ２ Ｃ １－３ アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ １－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ１ Ｒ ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｃ １－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ １－３ アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ １－３ アルキル基、およびＣ ３－６ シクロアルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  13. Ｃ環はベンゼン環であり、前記ベンゼン環は、非置換であり、または重水素、フッ素、塩素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、およびシクロプロピル基からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  14. 式（ＩＡ）で示される化合物は、以下の化合物：





    から選択される少なくとも１つの化合物またはその立体異性体である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  15. 式（ＩＡ）で示される化合物は、以下の化合物：






    から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  16. 式（ＩＡ）で示される化合物は、以下の化合物：





    から選択される少なくとも１つの化合物であり、
    Figure 0007599039000161
    を表す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  17. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  18. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、あるいは請求項１７に記載の医薬組成物を含む、ＳＨＰ２媒介性疾患や病症、又は異常なＳＨＰ２活性に関連する疾患や病症を治療および／または予防する医薬品。
  19. 前記異常なＳＨＰ２活性に関連する疾患や病症は、固形腫瘍または血液系腫瘍から選択される、請求項１８に記載の医薬品。
  20. 前記ＳＨＰ２媒介性疾患や病症は、がんであり、前記がんは、若年性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、神経芽腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、または頭頸部がんから選択される、請求項１８に記載の医薬品。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024061298A1 (zh) * 2022-09-22 2024-03-28 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的甲酮类衍生物的固体形式及其应用
CN116375700B (zh) * 2023-01-10 2024-12-17 中国科学院成都生物研究所 一种4-氮杂吲哚啉类化合物及其合成方法与应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502993A (ja) 2014-01-17 2017-01-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するためのｎ−アザスピロシクロアルカン置換ｎ−ヘテロアリール化合物および組成物
WO2018172984A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
JP2019521181A (ja) 2016-06-07 2019-07-25 ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッドＪａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規複素環式誘導体
JP2019131544A (ja) 2018-02-01 2019-08-08 日本たばこ産業株式会社 含窒素複素環アミド化合物及びその医薬用途
WO2019183367A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2020063760A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
WO2020201991A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Array Biopharma Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502993A (ja) 2014-01-17 2017-01-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するためのｎ−アザスピロシクロアルカン置換ｎ−ヘテロアリール化合物および組成物
JP2019521181A (ja) 2016-06-07 2019-07-25 ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッドＪａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規複素環式誘導体
WO2018172984A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
JP2019131544A (ja) 2018-02-01 2019-08-08 日本たばこ産業株式会社 含窒素複素環アミド化合物及びその医薬用途
WO2019183367A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2020063760A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
WO2020201991A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Array Biopharma Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors

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