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CN120569373A - 芳香酰胺类衍生物及其制备方法和医药上的用途 - Google Patents

芳香酰胺类衍生物及其制备方法和医药上的用途

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Publication number
CN120569373A
CN120569373A CN202480005312.3A CN202480005312A CN120569373A CN 120569373 A CN120569373 A CN 120569373A CN 202480005312 A CN202480005312 A CN 202480005312A CN 120569373 A CN120569373 A CN 120569373A
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CN
China
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alkyl
group
cycloalkyl
heterocyclyl
heteroaryl
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Pending
Application number
CN202480005312.3A
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English (en)
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仇宗兴
张盼盼
曹海
彭记磊
汪泽峰
叶成
徐代旺
徐肖杰
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Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Aryl Pharmtech Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Aryl Pharmtech Co Ltd
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Publication date
Application filed by Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd, Shanghai Aryl Pharmtech Co Ltd filed Critical Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

一种芳香酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物在医药上的应用。具体而言，涉及一种通式(I)所示的芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是KIF18A抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

芳香酰胺类衍生物及其制备方法和医药上的用途 技术领域
本发明涉及一种芳香酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为KIF18A抑制剂的用途。
背景技术
驱动蛋白分子是以微管为轨道的马达蛋白，在细胞器迁移、组织器官发育、信号传导、有丝分裂、减数分裂等过程中发挥了重要作用。驱动蛋白kinesin-8家族的多种微管结合蛋白(microtubule-associatedprotein，MAP)通过影响微管的聚合和解聚行使着调控微管动态不稳定性的功能。KIF18A是kinesin-8家族的一员，能够以微管为轨道向正极运动，倾向结合较长的微管，其活性具有长度依赖性并影响着纺锤体的长度，可保障姐妹染色体整列的及时顺利完成，且在不同物种中的功能非常相似，具有保守性。
KIF18A是一个以微管为轨道向微管正极末端运动的分子马达蛋白，通过影响微管末端动态不稳定性调控染色体的中板集合，在有丝分裂期发挥功能。在有丝分裂后期，该蛋白被泛素化降解，保证有丝分裂过程中染色体的精确分离，促使有丝分裂及胞质分裂的顺利完成。有丝分裂早期，KIF18A在靠近动粒的微管正极末端定位是其功能发挥的必要条件，定位不仅依赖其N端的马达活性，具有微管结合能力的尾部结构域也起到关键作用。KIF18A还受到可逆的蛋白磷酸化/去磷酸化修饰，但该蛋白翻译后修饰如何调控KIF18A的功能尚缺乏系统研究。雌激素受体ERɑ可与KIF18A结合并促进其转录，但KIF18A是否还受其他转录因子的调控仍不清楚，因此KIF18A的基因转录调控机制研究尚待深入。在减数分裂过程中，缺少KIF18A的细胞将不能完成减数分裂，进而会导致雄性动物精子形成障碍和睾丸发育不良。
研究发现，KIF18A蛋白在多种癌症中均有高表达，包括但不限于肝细胞癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胆管癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌、卵巢癌、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤等，这预示着KIF18A与肿瘤的发生、发展密切相关，可成为多种肿瘤分子诊断和治疗的靶标。KIF18A的表达与临床大肠癌发展有关。研究发现，KIF18A能够诱导Akt磷酸化，小鼠中敲除KIF18A可明显促进细胞凋亡，推测KIF18A能通过激活PI3K-Akt信号通路促进结直肠癌的发生发展。KIF18A在人乳腺癌细胞中也高表达，且其过表达与乳腺肿瘤的分级、迁移和预后有关。对乳腺癌细胞进行研究，发现过表达KIF18A会导致多核细胞的产生，低表达在体内外则均能大幅度减弱细胞增生能力，这是通过KIF18A在微管末端稳定微管以及PI3K-Akt信号转导途径的失活而诱导了细胞凋亡。另外，肺腺癌中KIF18A在转录和翻译水平均上调，KIF18A的异常表达与临床病理恶性程度相关。在肺腺癌中能够观察到KIF18基因突变，其表达也受DNA拷贝数的 调控，KIF18A基因敲除能够抑制肺腺癌细胞的体内和体外增殖，诱导细胞凋亡和G2/M期阻滞。与KIF18A同时高表达的基因都集中在细胞周期信号通路中，因此深入研究KIF18A在肿瘤中的作用机制具有重要临床意义。
针对KIF18A靶点的抑制剂还没有新款药物上市，目前只有美国安进公司的AMG-650这一款化合物进入临床Ⅰ期。作为比较前沿的研究方向，KIF18A靶点的相关研究还有巨大的探索空间，很有必要继续研究其作用机制和开发新的抑制剂。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
G选自
Raa、Rbb、Rcc、Rdd相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、氰基、氨基、烷氧基或卤代烷氧基，且Raa、Rbb、Rcc、Rdd不同时为氢原子；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
Ree选自氢原子或烷基；
X选自N或CRff，Rff选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
X1、X2、X3、X4各自独立地选自CRgg或N原子，且X1、X2、X3、X4中至多有两个原子同时为N原子，Rgg选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
Z选自键、-C(O)-或S(O)r；
L1选自键或C1-C6亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代，且其中所述的亚烷基的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRA所替代；
RA选自氢原子或烷基；
L2选自
R3各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；R3优选为氢原子；
R1各自独立地选自氢原子、氰基、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R2相同或不同，各自独立地选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
R4选自氢原子、氰基、卤素、烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、杂芳基、卤代杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R5各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
或者，R6和R7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m为0，1或2；m优选为0；且
r各自独立地为0，1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：G、R3、R4和L1的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中G选自其中：
Raa、Rbb、Rcc、Rdd选自氢原子、羟基、氰基、氨基、甲氧基或三氟甲氧基；
R1选自苯基、5～6元杂芳基、3-10元杂环基或C3-C10环烷基，其中所述的苯基、5～6元杂芳基、3-10元杂环基或C3-C10环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、卤代 烷基、烷氧基或卤代烷氧基的基团所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中G选自其中：
Raa、Rbb、Rcc、Rdd选自氢原子、羟基、氰基、氨基、甲氧基或三氟甲氧基；
R1选自C1-3烷基，其中所述的C1-3烷基任选进一步被一个或多个选自环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、杂芳基或卤代杂芳基的基团所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中R1选自
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中G选自其中：
Raa、Rbb、Rcc、Rdd选自氢原子、羟基、氰基、氨基或甲氧基；
R1选自3-10元杂环基或C3-C10环烷基，其中所述的杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个卤素取代；
R1优选为
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
G选自 其中：
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm为氢原子；
X选自N或CRff，Ree、Rff各自独立地选自氢原子或甲基；
R1各自独立地选自3-10元杂环基或C3-C10环烷基，其中所述的杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个卤素取代；
R1优选为
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
G选自
Z为-C(O)-；
X1、X2、X3、X4各自独立地选自CRgg或N原子，且X1、X2、X3、X4中至多有两个原子同时为N原子，Rgg为氢原子；
R1选自3-10元杂环基或C3-C10环烷基，其中所述的杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个卤素取代；
R1优选为
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
L1选自键或C1-C6亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个羟基取代，且其中所述的亚烷基的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRb所替代；
r为2；
Rb选自氢原子或甲基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
L1选自键、-NHSO2CH2CH2-、-SO2NHCH2CH2-、-SO2-、-CH2SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(CH3)2CH2-、-C(O)NHCH2CH2-、-C(O)NHC(CH3)2CH2-、-C(O)N(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)(OH)CH2-、-NHSO2CH(CH3)CH2-、-SO2NHC(CH3)2CH2-、-C(O)NH-、-NHCH2CH2或-CH2SO2CH2CH2-。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
R4选自氢原子、羟基、烷基、杂环基、环烷基或杂芳基，其中所述的烷基、杂环基、环烷基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基或烷基的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
为
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3为氢原子。
在本发明的优选方案中，通式所述的化合物选自：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备KIF18A抑制剂中的用途。
本发明还提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由KIF18A介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由KIF18A介导的疾病优选癌症；其中所述的由KIF18A介导的疾病选自肝细胞癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胆管癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌、卵巢癌、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、大肠癌和肺腺癌。
本发明进一步提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗肝细胞癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胆管癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌、卵巢癌、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、大肠癌和肺腺癌的药物中的用途。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2- 二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”指饱和C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，优选为C1-C10亚烷基，更优选为C1-C6亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,1-亚丙基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指非芳香性环状烷基，其中一个或多个成环的原子是碳原子，包括单环、多环、稠环、桥环和螺环，优选具有5至7元单环或7至10元双环或三环。“环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环戊基、环丁基。环烷基可以是取代或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子自氮、氧或S(O)t(其中t选自0、1或2)的杂原子，包括单环、多环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双环或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基、 氧杂环丁烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、哌嗪基、六氢嘧啶、
杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)t(其中t选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基、5-氧杂螺[2.4]庚基、
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)t(其中t选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)t(其中t选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接 在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为萘基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基、吡啶基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四氮唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪-2(1H)-酮基、嘧啶-4(3H)-酮基、哒嗪-3(2H)-酮基、1H-吲哚基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、异喹啉基、喹唑啉基、2H-异吲哚基、呋喃[3,2-b]吡啶基、呋喃[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、 杂芳基可以是取代或未取代的。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“硝基”指-NO2基团。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“羟烷基”指羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“氨烷基”指氨基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“卤代烷基”指卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“卤代烷氧基”指卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOC”指叔丁氧基羰基。
“Bn”指苄基。
“THP”指2-四氢吡喃基。
“TFA”指三氟醋酸。
“Ts”指对甲苯磺酰基。
“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pKa越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pKa越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增强。常见的离去基团包括但不限于卤素、甲磺酰基、-OTs或-OH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-CH2NHC(O)OR6、-CH2NR7R8或-S(O)rR6的取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-SO2NR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-SO2NR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-SO2NR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
r选自0、1或2；
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混合物，均在本发明的范围内。
除非另外指出，本发明描述的结构还包括此结构的所有异构体(如，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体和几何(构象)异构体形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此本发明化合物的单个立体异构体以及对映体混合物、非对映异构体混合物和几何(构象)异构体混合物均在本发明范围内。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(IA)化合物与(IB)化合物发生缩合反应，任选进一步进行取代反应，得到通式(I)化合物
其中：
L2选自
Y选自羟基或氯；
G、L1、R2～R4和m的定义如通式(I)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析法和反相柱层析法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；D：三氟乙酸水溶液和乙腈体系。其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methoxyphenyl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
第一步
4,4-difluoro-1-(2-methoxy-3-nitrophenyl)piperidine
4,4-二氟-1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)哌啶
将1-溴-2-甲氧基-3-硝基-苯1a(500mg,2.15mmol,市售)、4,4-二氟哌啶1b(313.22mg,2.59mmol,市售)、醋酸钯(48.38mg,215.49μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(249.37mg,430.98μmol)和碳酸铯(2.11g,6.46mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氩气鼓泡15分钟，升温至100℃，搅拌16小时。加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)纯化，得到4,4-二氟-1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)哌啶1c(400mg)，产率：68.18％。
MS m/z(ESI):273.1[M+1]
第二步
3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methoxyaniline
3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺
将4,4-二氟-1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)哌啶1c(400mg,1.47mmol)加入甲醇(2mL)中，加入10％的钯碳(31.27mg,293.85μmol)，氢气置换三次，室温反应3小时。过滤，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺1d(170mg)，产率：47.76％。
MS m/z(ESI):243.1[M+1]
第三步
N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methoxyphenyl)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘代-苯甲酸1e(265.39mg,742.99μmol，根据公开专利WO2020132648方法自制)和3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺1d(150mg,619.16μmol)加入乙腈(1.5mL)中，加入N-甲基咪唑(254.16mg,3.10mmol)，搅拌5分钟后加入N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(868.59mg,3.10mmol)反应3小时。加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)得到N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺1f(250mg)，产率：46.53％。
MS m/z(ESI):582.2[M+1]
第四步
N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methoxyphenyl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将2-羟基乙基磺酰胺1g(10.76mg,85.99μmol)和N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺1f(25mg,43.00μmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入2-(甲基氨基)乙酸(3.83mg,43.00μmol)、磷酸三钾三水合物(57.25mg,214.99μmol)和碘化亚铜(4.77mg,21.50μmol)，氩气保护下加热至110℃反应3小时。冷却后，往体系加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)萃取，有机相浓缩，残留物用制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺1(3mg),产率：11.45％。
MS m/z(ESI):579.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.04(d,J＝7.9Hz,2H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.39(s,2H),3.18(t,J＝5.5Hz,4H),2.96(t,J＝5.2Hz,4H),2.24–2.08(m,4H),1.53(s,4H),0.31(s,4H).
实施例2
N-(2-cyano-3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)phenyl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(2-氰基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
第一步
2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-nitrobenzonitrile
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯甲腈
将2-氟-6-硝基-苯甲腈2a(400mg,2.41mmol,市售)、4,4-二氟哌啶1b(437.52mg,3.61mmol)和碳酸钾(665.61mg,4.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升温到80℃，搅拌4小时。加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品产物用乙酸乙酯溶解后，加入石油醚，析出固体，得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯甲腈2b(500mg)，产率：77.70％。
MS m/z(ESI):268.1[M+1]
第二步
2-amino-6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)benzonitrile
2-氨基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲腈
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯甲腈2b(500mg,1.87mmol)溶于甲醇(3mL)中,加入10％的钯碳(50mg,374.21μmol)，氢气置换3次，室温搅拌6小时。过滤，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-氨基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲腈2c(300mg)，产率：67.58％。
MS m/z(ESI):238.2[M+1]
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.21(t,J＝8.1Hz,1H),6.43–6.32(m,2H),4.23(d,J＝80.5Hz,2H),3.32–3.24(m,4H),2.20(tt,J＝13.7,5.7Hz,4H).
第三步
N-(2-cyano-3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)phenyl)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(2-氰基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘代-苯甲酸1e(248.41mg,695.47μmol)和2-氨基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲腈2c(150mg,632.25μmol)加入1,4-二氧六环(1mL)中，加入N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(532.19mg,1.90mmol)、N-甲基咪唑(155.72mg,1.90mmol)，加热至100℃反应3小时，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(2-氰基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺2d(340mg)，产率：93.29％。
MS m/z(ESI):557.1[M+1]
第四步
N-(2-cyano-3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)phenyl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(2-氰基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将2-羟基乙基磺酰胺1g(147.64mg,1.18mmol)、N-(2-氰基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺2d(340mg,589.85μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(甲基氨基)乙酸(52.55mg,589.85μmol)，磷酸三钾三水合物(785.42mg,2.95mmol)和碘化亚铜(65.49mg,294.92μmol)，氩气鼓泡15分钟，升温到100℃，搅拌10小时。冷却后，往体系加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)萃取，有机相浓缩，残留物用制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％NH4HCO3+H2O，流动相B：CH3CN)，得到N-(2-氰基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺2(76mg)，产率：21.88％。
MS m/z(ESI):574.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(t,J＝8.3Hz,1H),7.17(s,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.31 (s,2H),3.28(t,J＝6.0Hz,4H),3.00(t,J＝5.4Hz,4H),2.18(dq,J＝16.0,9.7,7.3Hz,4H),1.53(s,4H),0.33(s,4H).
实施例3
N-(6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyridazin-4-yl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
第一步
5-chloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyridazine
5-氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪
将3,5-二氯哒嗪3a(500mg,3.36mmol)和4,4-二氟哌啶1b(447.18mg,3.69mmol)溶解于甲醇(5mL)中，升温到60℃，搅拌18小时。加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪3b(400mg)，产率：51.01％。MS m/z(ESI):234.1[M+1]
第二步
6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(4-methoxybenzyl)pyridazin-4-amine
6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)哒嗪-4-胺
将5-氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪3b(400mg,1.71mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(281.82 mg,2.05mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(155.37mg,171.20μmol)和叔丁醇钠(493.58mg,5.14mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氩气置换3次，升温到80℃，搅拌10小时。浓缩干后，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：B体系)，得到6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)哒嗪-4-胺3c(500mg)，产率：87.35％。
MS m/z(ESI):335.1[M+1]
第三步
6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyridazin-4-amine
6-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-胺
将6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)哒嗪-4-胺3c(500mg,1.50mmol)溶于三氟甲烷(2mL)中，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，得到6-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-胺3d(450mg)，产率：91.68％。
MS m/z(ESI):215.2[M+1]
第四步
N-(6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyridazin-4-yl)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将6-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-胺3d(400mg,1.22mmol)溶解于乙腈(151.95μL)中，滴加N,N-二乙基乙胺(616.56mg,6.09mmol,846.93μL)和2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘代-苯甲酸1e(478.80mg,1.34mmol)，加入N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(1.03g,3.66mmol)，加热至60℃搅拌1小时。加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺3e(300mg)，产率：44.49％。
MS m/z(ESI):554.1[M+1]
第五步
N-(6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyridazin-4-yl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将2-羟基乙基磺酰胺1g(135.69mg,1.08mmol)、N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺3e(300mg,542.12μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入磷酸三钾三水合物(721.86mg,2.71mmol)、2-(甲氨基)乙酸(48.30mg,542.12μmol)和碘化亚铜(60.19mg,271.06μmol)，氩气保护下加热至100℃反应3小时。加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.； 5μm，20mL/min；流动相A：0.05％NH4HCO3+H2O，流动相B：CH3CN)，得到N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺3(21mg)，产率：6.96％。
MS m/z(ESI):551.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.86(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.61(t,J＝5.8Hz,4H),3.38(s,2H),2.99(t,J＝5.3Hz,4H),2.09(tt,J＝13.8,5.3Hz,4H),1.69(s,4H),0.40(s,4H).
实施例4
N-(1-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
第一步
methyl 1-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate
1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
将4,4-二氟环己胺盐酸盐4b(1.04g,6.07mmol,市售)、6-氧代吡喃-3-羧酸甲酯4a(850mg,5.52mmol)和三乙胺(1.12g,11.03mmol)加入到甲醇(20mL)中，反应液加热回流搅拌4小时。减压浓缩后得到1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯4c(1.4g)，产率：93％，粗产物直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):272.1[M+1]
第二步
1-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid
1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸
将氢氧化钠(619.29mg,15.48mmol)的水溶液(10mL)加入到1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯4c(1.4g,5.16mmol)的甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合溶剂中，室温搅拌0.5小时。加入1M的稀盐酸调节至pH为3-4,加入乙酸乙酯(30mL)，萃取分层，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相后饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸4d(1.1g)，产率：82.86％。
MS m/z(ESI):258.1[M+1]
第三步
tert-butyl(1-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)carbamate
(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸4d(550mg,2.14mmol)、叠氮磷酸二苯酯(647.26mg,2.35mmol)和三乙胺(324.54mg,3.21mmol)加入到叔丁醇(1mL)中，加热到80℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯4e(450mg)，产率：64.10％。
MS m/z(ESI):329.1[M+1]
第四步
5-amino-1-(4,4-difluorocyclohexyl)pyridin-2(1H)-one
5-氨基-1-(4,4-二氟环己基)吡啶-2(1H)-酮
将(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯4e(450mg,1.37mmol)加入到氯化氢的乙酸乙酯(4M,1mL)中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到5-氨基-1-(4,4-二氟环己基)吡啶-2(1H)-酮4f(361mg)，产率：99.51％，粗产物直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):229.1[M+1]
第五步
N-(1-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将5-氨基-1-(4,4-二氟环己基)吡啶-2(1H)-酮4f(88.93mg,335.96μmol)、2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘代-苯甲酸1e(100mg,279.97μmol)、N-甲基咪唑(69.80mg,839.90μmol)和三乙胺(84.99mg,839.90μmol)加入到乙腈(1mL)中，室温搅拌10分钟，将N,N,N′,N′-四甲 基氯甲脒六氟磷酸盐(235.66mg,839.90μmol)加入其中，室温搅拌4小时。反应液减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺4g(78mg)，产率：49.10％。
MS m/z(ESI):568.2[M+1]
第六步
N-(1-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺4g(20mg,35.25μmol)、2-羟基乙基磺酰胺1g(4.85mg,38.77μmol)、2-(甲氨基)乙酸(4.71mg,52.87μmol)、碘化亚铜(2.01mg,10.57μmol)和磷酸三钾三水合物(46.93mg,176.24μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，氩气置换后加热至110℃搅拌6小时。反应液过滤，浓缩，残留物用制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到N-(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺4(1.67mg)，产率：8.15％。
MS m/z(ESI):565.2[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.08(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝4.0Hz,12.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.0(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),5.0-4.85(m,1H),3.75(t,J＝8.0Hz,2H),3.32(t,J＝8.0Hz,2H),3.0-2.91(m,4H),2.23-2.0(m,4H),1.95-1.75(m,5H),1.57-1.42(m,4H),0.35(s,4H).
实施例5
N-(1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
第一步
methyl 1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate
1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
0℃下，将4,4-二氟环己胺盐酸盐4b(612.44mg,3.57mmol)、三乙胺(656.56mg,6.49mmol)和2-氧代-2H-吡喃-3-羧酸甲酯5a(0.5g,3.24mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，反应液在0-5℃下搅拌1小时，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(746.30mg,3.89mmol)和4-二甲氨基吡啶(118.90mg,973.27μmol)加入其中，继续室温搅拌16小时。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，萃取分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯5b(210mg)，产率：23.86％。
MS m/z(ESI):272.1[M+1]
第二步
1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid
1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸
将氢氧化钠(147.46mg,3.69mmol)的水溶液(5mL)溶液加入到1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯5b(200mg,737.30μmol)的甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶剂中，室温搅拌0.5小时。加入1M的稀盐酸调节至pH为3-4,加入乙酸乙酯(30mL)，萃取分层，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相后饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸5c(180mg)，产率：94.91％。
MS m/z(ESI):258.1[M+1]
第三步
tert-butyl(1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamate
(1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸5c(450mg,1.75mmol)、叠氮磷酸二苯酯(529.57mg,1.92mmol)和三乙胺(265.53mg,2.62mmol)加入到叔丁醇(10mL)中，加热到80℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到(1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯5d(410mg)，产率：71.38％。
MS m/z(ESI):273.1[M-Bu+1]
第四步
3-amino-1-(4,4-difluorocyclohexyl)pyridin-2(1H)-one
3-氨基-1-(4,4-二氟环己基)吡啶-2(1H)-酮
将(1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯5d(110mg,335.00μmol)加入到氯化氢的乙酸乙酯(4M,10mL)中，室温搅拌4小时。反应液减压浓缩，得到3-氨基-1-(4,4-二氟环己基)吡啶-2(1H)-酮5e(88mg)，产率：99％，直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):229.1[M+1]
第五步
N-(1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将3-氨基-1-(4,4-二氟环己基)吡啶-2(1H)-酮5e(88.93mg,335.96μmol)、2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘代-苯甲酸1e(100mg,279.97μmol)、1-甲基咪唑(69.80mg,839.90μmol)和三乙胺(84.99mg,839.90μmol)加入到乙腈(4mL)中，室温搅拌10分钟，将N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(235.66mg,839.90μmol)加入其中，室温搅拌4小时。反应液减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺5f(85mg)，产率：53.51％。
MS m/z(ESI):568.2[M+1]
第六步
N-(1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺5f(127.65mg,224.97μmol)、2-羟基乙基磺酰胺1g(30.97mg,247.47μmol)、2-(甲氨基)乙酸(30.06mg,337.46μmol)、碘化亚铜(12.85mg,67.49μmol)和磷酸三钾三水合物 (299.56mg,1.12mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，氩气置换后加热至110℃搅拌6小时。反应液过滤，浓缩，残留物用制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺5(22mg)，产率：17.09％。
MS m/z(ESI):565.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),10.15(s,1H),8.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.1Hz,1H),7.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.34(t,J＝7.2Hz,1H),5.05–4.86(m,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(t,J＝6.5Hz,2H),2.93(d,J＝5.5Hz,4H),2.27–2.06(m,4H),1.94(dt,J＝28.8,8.8Hz,4H),1.64(m,5H),0.33(s,4H).
实施例6
N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methoxyphenyl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
第一步
4,4-difluoro-1-(2-methoxy-5-nitrophenyl)piperidine
4,4-二氟-1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌啶
将2-溴-1-甲氧基-4-硝基-苯6a(1g,4.31mmol)、4,4-二氟哌啶1b(5.17mmol,580.04μL)、醋酸钯(48.38mg,215.49μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(450.74mg,861.96μmol)和碳酸铯(4.22g,12.92mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，氩气鼓泡15分钟，升温至100℃，搅拌16小时。加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)纯化，得到4,4-二氟-1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌啶6b(1.1g)，产率：93.75％。
MS m/z(ESI):273.3[M+1]
第二步
3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methoxyaniline
3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基苯胺
将4,4-二氟-1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌啶6b(1.1g,4.04mmol,)加入甲醇(2mL)中，加入10％的钯碳(129.00mg,1.21mmol)，氢气置换三次，室温反应3小时。过滤，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基苯胺6c(600mg)，产率：61.3％。
MS m/z(ESI):243.1[M+1]
第三步
N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methoxyphenyl)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘代-苯甲酸1e(405.45mg,1.14mmol，根据公开专利WO2020132648制备而得)和3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基苯胺6c(250mg,1.03mmol)加入乙腈(5mL)中，加入N-甲基咪唑(254.16mg,3.10mmol)，搅拌5分钟后加入N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(866.82mg,3.10mmol)反应3小时。加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)得到N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺6d(150mg)，产率：25％。
MS m/z(ESI):582.4[M+1]
第四步
N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methoxyphenyl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将2-羟基乙基磺酰胺1g(32.29mg,257.98μmol)和N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺6d(150mg,257.98μmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-(甲基氨基)乙酸(22.98mg,257.98μmol)、磷酸三钾三水合物 (164.29mg,773.95μmol)和碘化亚铜(28.64mg,128.99μmol)，氩气保护下加热至110℃反应3小时。冷却后，往体系加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)萃取，有机相浓缩，残留物用制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺6(50mg),产率：31.82％。
MS m/z(ESI):579.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.07(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),4.94(t,J＝5.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.78–3.72(m,2H),3.33(d,J＝6.9Hz,2H),3.11(t,J＝5.7Hz,4H),2.96(t,J＝5.3Hz,4H),2.13(d,J＝15.5Hz,4H),1.55(s,4H),0.35(s,4H).
实施例7
N-(4-cyano-3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)phenyl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(4-氰基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
第一步
2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-nitrobenzonitrile
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-硝基苯甲腈
将2-氟-4-硝基-苯甲腈7a(1g,6.02mmol)、4,4-二氟哌啶1b(802.13mg,6.62mmol)和碳酸钾(2.50g,18.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，升温到80℃，搅拌4小时。加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品产物用乙酸乙酯溶解后，加入石油醚，析出固体，得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-硝基苯甲腈7b(1.0g)，产率：62.16％。
MS m/z(ESI):268.1[M+1]
第二步
4-amino-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)benzonitrile
4-氨基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲腈
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-硝基苯甲腈7b(1.0g,3.74mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入10％的钯碳(119.47mg,1.12mmol)，氢气置换3次，室温搅拌6小时。过滤，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-氨基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲腈7c(850mg)，产率：95.74％。
MS m/z(ESI):238.1[M+1]
第三步
N-(4-cyano-3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)phenyl)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(4-氰基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘代-苯甲酸1e(662.44mg,1.85mmol)和4-氨基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲腈7c(400mg,1.69mmol)加入1,4-二氧六环(1mL)中，加入N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(1.42g,5.06mmol)、N-甲基咪唑(415.26mg,5.06mmol)，加热至100℃反应3小时，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(4-氰基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺7d(700mg)，产率：72.03％。
MS m/z(ESI):557.2[M+1]
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.83(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝1.9Hz,1H),7.72–7.66(m,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.38(t,J＝5.6Hz,4H),3.09(t,J＝5.4Hz,4H),2.22(tt,J＝13.2,5.5Hz,4H),1.66(s,4H),0.46(s,4H).
第四步
N-(4-cyano-3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)phenyl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(4-氰基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将2-羟基乙基磺酰胺1g(21.71mg,173.49μmol)、N-(4-氰基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺7d(100mg,173.49μmol)溶于N,N-二甲基 甲酰胺(5mL)中，加入2-(甲基氨基)乙酸(15.46mg,173.49μmol)，磷酸三钾三水合物(110.48mg,520.46μmol)和碘化亚铜(19.26mg,86.74μmol)，氩气鼓泡15分钟，升温到100℃，搅拌10小时。冷却后，往体系加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)萃取，有机相浓缩，残留物用制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％NH4HCO3+H2O，流动相B：CH3CN)，得到N-(4-氰基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺7(31mg)，产率：30.21％。
MS m/z(ESI):574.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.75–7.69(m,2H),7.46(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.42–3.39(m,2H),3.32–3.27(m,4H),2.96(t,J＝5.1Hz,4H),2.16(dq,J＝13.5,6.9,5.4Hz,4H),1.51(s,4H),0.34(s,4H).
按照本发明实施例6-7的合成方法合成实施例8-10。实施例8-10的图谱参数如下表所示：
实施例11
N-(3-((3,3-difluoroazetidin-1-yl)methyl)-4-methoxyphenyl)-4-(ethylsulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
第一步
3,3-difluoro-1-(2-methoxy-5-nitrobenzyl)azetidine
3,3-二氟-1-(2-甲氧基-5-硝基苄基)氮杂环丁烷
室温下将醋酸(828.76mg,13.80mmol,789.29μL)加入2-甲氧基-5-硝基-苯甲醛11a(500mg,2.76mmol,市售)的甲醇(2mL)溶液中，室温条件下搅拌五分钟后加入3,3-二氟氮杂环丁烷(393.30mg,3.04mmol)。搅拌半小时后，加入氰基硼氢化钠(867.26mg,13.80mmol)，室温条件反应半小时，将反应液投入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到3,3-二氟-1-(2-甲氧基-5-硝基苄基)氮杂环丁烷11b(200mg)，产率28.06％。
MS m/z(ESI):259.1[M+1]
第二步
3-((3,3-difluoroazetidin-1-yl)methyl)-4-methoxyaniline
3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-甲氧基苯胺
室温下将锌粉(253.23mg,3.87mmol)和氯化铵(207.15mg,3.87mmol)加入3,3-二氟-1-(2-甲氧基-5-硝基苄基)氮杂环丁烷11b(200mg,774.53μmol)的乙醇(2mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，70℃条件下搅拌3小时。将反应液投入水(10mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-甲氧基苯胺11c(170mg)，产率：96.2％。
MS m/z(ESI):229.2[M+1]
第三步
N-(3-((3,3-difluoroazetidin-1-yl)methyl)-4-methoxyphenyl)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamideN-(3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
室温下，将N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(552.06mg,1.97mmol)加入2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘代-苯甲酸1e(234.75mg,657.21μmol)和N-甲基咪唑(161.87mg,1.97mmol)的乙腈(2mL)溶液中。室温搅拌五分钟后加入游离态3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-甲氧基苯胺11c(150mg,657.21μmol)，室温反应三小时。反应完全后，将反应液投入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺11d(200mg)，产率53.6％。
MS m/z(ESI):569.1[M+1]
第四步
N-(3-((3,3-difluoroazetidin-1-yl)methyl)-4-methoxyphenyl)-4-(ethylsulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
室温下，将乙磺酰胺(42.32mg,387.73μmol)和N-(3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺11d(200mg,352.48μmol)加入磷酸钾(224.46mg,1.06mmol)，碘化亚铜(39.14mg,176.24μmol)和肌氨酸(31.40mg,352.48μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，氩气置换三次，升温至110℃反应3小时。将反应液投入水(10mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A： 0.05％NH4HCO3+H2O，流动相B：CH3CN)，得到N-(3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺11(36.54mg)，产率18.44％。
MS m/z(ESI):549.3[M+1]
1H NMR(400MHz)δ11.53(s,1H),10.13(s,1H),7.85–7.78(m,2H),7.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.07–6.95(m,2H),3.78(s,3H),3.69(d,J＝24.8,4H),3.67(d,J＝12.3Hz,2H),3.19(q,J＝7.3Hz,2H),2.97(t,J＝5.2Hz,4H),1.53(s,4H),1.21(t,J＝7.3Hz,3H),0.35(s,4H).
按照本发明实施例11的合成方法合成实施例12。实施例12的图谱参数如下表所示：
实施例13
N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-(trifluoromethoxy)phenyl)-4-(ethylsulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
第一步
4,4-difluoro-1-(5-nitro-2-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidine
4,4-二氟-1-(5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶
室温条件下，2-溴-4-硝基-1-(三氟甲氧基)苯13a(350mg,1.22mmol,市售)和4,4-二氟哌啶(296.46mg,2.45mmol)溶解于甲苯(2mL)中，加入三(二亚苄丙酮)二钯(112.06mg,122.38μmol)，2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(116.68mg,244.75μmol)和碳酸铯(1.20g,3.67mmol)，氩气置换，升温到100℃搅拌20小时。质谱显示反应完全，向反应液中加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到4,4-二氟-1-(5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶13b(0.38g)，产率95.19％。
MS m/z(ESI):326.9[M+1]
第二步
3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-(trifluoromethoxy)aniline
3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯胺
室温条件下，将4,4-二氟-1-(5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶13b(380mg,1.16mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(123.96mg,1.16mmol,10％)，氢气置换3次，升温到60℃，搅拌反应6小时，质谱显示反应完全。减压过滤，滤液浓缩，得到3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯胺13c(340mg)，产率98.53％。
MS m/z(ESI):296.9[M+1]
第三步
N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-(trifluoromethoxy)phenyl)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
室温条件下，将2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘代-苯甲酸1e(100mg,279.97μmol)溶于乙腈(10mL)中，随后加入1-甲基咪唑(45.97mg,559.93μmol)和N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(157.11mg,559.93μmol)，室温搅拌1小时，然后加入3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯胺13c(107.82mg,363.96μmol)，升温到60℃，搅拌反应1小时，质谱显示反应完全。减压浓缩后，粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺13d(140mg)，产率78.70％。
MS m/z(ESI):636.2[M+1]
第四步
N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-(trifluoromethoxy)phenyl)-4-(ethylsulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
室温条件下，将N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺13d(140mg,220.33μmol)和乙磺酰胺(48.10mg,440.66μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后加入碘化亚铜(24.46mg,110.17μmol)，2-(甲氨基)乙酸(19.63mg,220.33μmol)和磷酸钾(293.38mg,1.10mmol)，氩气置换，升温到110℃，搅拌6小时，质谱显示反应完全。加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％NH4CO3+H2O，流动相B：CH3CN)，得到N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺13(60.9mg)，产率：44.64％。
MS m/z(ESI):617.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),10.11(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝2.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),3.24-3.17(m,2H),3.17-3.10(m,4H),2.97(t,J＝5.2Hz,4H),2.18-2.05(m,4H),1.60-1.45(m,4H),1.21(t,J＝7.3Hz,3H),0.35(s,4H).
实施例14
N-(4',6-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-4-(ethylsulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
第一步
4-(ethylsulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzoic acid
4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸
将2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘代-苯甲酸1e(1.0g,2.80mmol)和乙磺酰胺(458.36mg,4.20mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碘化亚铜(266.60mg,1.40mmol),肌氨酸(249.43mg,2.80mmol)和磷酸钾(3.73g,14.00mmol)，氩气置换，升温到110℃，搅拌6小时。反应完全后，降温至室温，反应液倒入冰水(200mL)中，稀盐酸(2M)调至pH＝6。加入二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸14a(0.75g)，产率79.16％。
MS m/z(ESI):339.4[M+1]
第二步
4',6-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-amine
4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-胺
室温下，将3-溴-4-甲氧基-苯胺14b(300mg,1.48mmol,市售)，(4-甲氧基苯基)硼酸14c(248.18mg,1.63mmol,市售)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(107.75mg,148.48μmol)和碳酸铯(967.55mg,2.97mmol)加入1,4-二氧六环(2mL)和水(1mL)的混合溶液中，氩气置换三次，在100℃条件下搅拌3小时。反应完全后，将反应液投入水中(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-胺14d(300mg)，产率88.13％。
MS m/z(ESI):230.2[M+1]
第三步
N-(4',6-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-4-(ethylsulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide
N-(4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
室温下，将4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸14a(50mg,147.74μmol)和三乙胺(44.85mg,443.23μmol)加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(76.89mg,147.74μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，室温搅拌30分钟后加入4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-胺14d(44.04mg,192.07μmol)，室温条件下搅拌3小时。反应完全后，将反应液投入水中(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％NH4HCO3+H2O，流动相B：CH3CN)，得到N-(4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺14(15mg)，产率13.54％。
MS m/z(ESI):550.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),10.13(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d, J＝2.7Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.45–7.41(m,2H),7.17–7.10(m,2H),7.05–6.98(m,3H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),3.19(q,J＝7.3Hz,2H),2.98(t,J＝5.3Hz,4H),1.54(t,J＝5.0Hz,4H),1.21(t,J＝7.3Hz,3H),0.36(s,4H).
按照本发明实施例14的合成方法合成实施例15-16。实施例15-16的图谱参数如下表所示：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对OVCAR-3细胞增殖抑制测定
以下方法用于测定本发明化合物对OVCAR-3细胞增殖的影响。OVCAR-3细胞(含有TP53R248Q突变)购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中。细胞活力通过Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega，货号G7573)进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后以培养基进行稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在1000nM-0.015nM。将处于对数生长期的细胞以1000个细胞每孔的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜，随后加入受试化合物后继续培养72小时。培养结束后，向每孔加入50uL体积的CellTiter-Glo检测液，震荡5分钟后静置10分钟，随后在酶标仪上使用Luminescence模式读取样品各孔发光值。通过与对照组(0.3％DMSO)的数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓 度对数-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物抑制细胞增殖的IC50值，见表1。
表1本发明化合物对OVCAR-3细胞增殖抑制的IC50数据
结论:：本发明化合物对于OVCAR-3细胞增殖，优选IC50<50nM，具有较好的抑制作用。
备注：AMG 650的结构(根据公开专利WO2020132648A1，实施例4制备而得)如下：
测试例2、本发明化合物对HT-29细胞增殖抑制测定
以下方法用于测定本发明化合物对HT-29细胞增殖的影响。HT-29细胞(含有TP53R273H突变)购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的McCOY's 5A培养基中。细胞活力通过Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega，货号G7573)进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后以培养基进行稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在1000nM-0.015nM。将处于对数生长期的细胞以1000个细胞每孔的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜，随后加入受试化合物后继续培养120小时。培养结束后，向每孔加入50uL体积的CellTiter-Glo检测液，震荡5分钟后静置10分钟，随后在酶标仪上使用Luminescence模式读取样品各孔发光值。通过与对照组(0.3％DMSO)的数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物抑制细胞增殖的IC50值，见表2。
表2本发明化合物对HT-29细胞增殖抑制的IC50数据
结论:本发明化合物对于HT-29细胞增殖，优选IC50<100nM，具有较好的抑制作用。
测试例3、本发明化合物对KIF18A酶活抑制的测试
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对重组人源KIF18A酶活性的抑制程度。 本方法使用Promega公司的ADP-GloTM Kinase Assay试剂盒(货号V9102)。详细实验操作可参考试剂盒说明书。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后使用反应缓冲液A(15mM Tris,pH 7.5,10mM MgCl2,0.01％Pluronic F-68)进行梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为10000nM～0.15nM；使用反应缓冲液B(15mM Tris,pH 7.5,10mM MgCl2,0.01％Pluronic F-68，37.5ug/ml tubulin，1.25uM paclitaxel)配置KIF18A蛋白和ATP工作液。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入化合物和重组人源KIF18A蛋白(终浓度100nM，委托金斯瑞表达)，并在室温下孵育20分钟，随后向反应液中加入ATP溶液(来自ADP-GloTM Kinase Assay试剂盒组分V915A，终浓度60uM)，并在室温下孵育20分钟。随后向反应体系中加入5μL ADP-Glo Reagent，并在室温下孵育50分钟。之后向反应体系中加入10μL Kinase Detection Reagent，并在室温下孵育30分钟。孵育结束后，在酶标仪以Luminescence模式测定各孔的化学发光强度值。通过与对照组(0.1％DMSO)的发光强度比值进行比较计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC50值，见表3。
表3本发明化合物抑制KIF18A酶活性的IC50数据
结论:本发明化合物对于KIF18A酶活性抑制IC50<200nM，具有显著的抑制作用。
测试例4、本发明化合物的小鼠药代动力学测试
1、实验目的
以ICR小鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定灌胃给与对照化合物AMG650与本发明化合物9后，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物；
对照化合物AMG650、化合物9；
ICR小鼠，雄性，27.3-30.3g，购买于维通利华实验动物技术有限公司。
2.2药物配制
称取适量药物化合物，依次加入适量DMA,CrEL和5％GS，超声涡旋混匀，配制成1mg/mL的给药制剂。其中DMA,CrEL和5％GS＝10：10：80(v:v:v)。
2.3给药
ICR小鼠，每个待测化合物注射组(每组9只)，禁食过夜后灌胃给药(PO，化合物给药 剂量为剂量10mg/kg，给药体积10mL/kg)，给药4小时后进食。
3、操作
于给药前和给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、10小时和24小时经眼眶采约0.1mL血液，全血样品置于含EDTA-K2的抗凝管中。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：1500g，10分钟)。收集的血浆分析前存放于–40～–20℃。
用LC-MS/MS测定灌胃给药后小鼠血浆中待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本发明的化合物的药代动力学参数如下表4所示。
表4本发明化合物的小鼠药代动力学参数
结论：本发明化合物9的血药浓度和曲线下面积均较高，具有较好的药代动力学性质。

Claims (21)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    其中：
    G选自
    Raa、Rbb、Rcc、Rdd相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、氰基、氨基、烷氧基或卤代烷氧基，且Raa、Rbb、Rcc、Rdd不同时为氢原子；
    Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
    Ree选自氢原子或烷基；
    X选自N或CRff，Rff选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
    X1、X2、X3、X4各自独立地选自CRgg或N原子，且X1、X2、X3、X4中至多有两个原子同时为N原子，Rgg选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
    Z选自键、-C(O)-或S(O)r；
    L1选自键或C1-C6亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代，且其中所述的亚烷基的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRA所替代；
    RA选自氢原子或烷基；
    L2选自
    R3各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；R3优选为氢原子；
    R1各自独立地选自氢原子、氰基、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、杂芳基、卤代杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
    R2相同或不同，各自独立地选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
    R4选自氢原子、氰基、卤素、烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
    R5各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
    R6和R7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
    或者，R6和R7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳 基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
    R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
    m为0，1或2；m优选为0；且
    r各自独立地为0，1或2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    其中：G、R3、R4和L1的定义如权利要求1中所述。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中G选自其中：
    Raa、Rbb、Rcc、Rdd选自氢原子、羟基、氰基、氨基、甲氧基或三氟甲氧基；
    R1选自苯基、5～6元杂芳基、3-10元杂环基或C3-C10环烷基，其中所述的苯基、5～6元杂芳基、3-10元杂环基或C3-C10环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的基团所取代。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中G选自其中：
    Raa、Rbb、Rcc、Rdd选自氢原子、羟基、氰基、氨基、甲氧基或三氟甲氧基；
    R1选自C1-3烷基，其中所述的C1-3烷基任选进一步被一个或多个选自环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、杂芳基或卤代杂芳基的基团所取代。
  5. 根据权利要求3或4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用 的盐，其中R1选自
  6. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中G选自其中：
    Raa、Rbb、Rcc、Rdd选自氢原子、羟基、氰基、氨基或甲氧基；
    R1选自3-10元杂环基或C3-C10环烷基，其中所述的杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个卤素取代。
  7. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中G选自 其中：
    Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm为氢原子；
    X选自N或CRff，Ree、Rff各自独立地选自氢原子或甲基；
    R1各自独立地选自3-10元杂环基或C3-C10环烷基，其中所述的杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个卤素取代。
  8. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中G选自其中：
    Z为-C(O)-；
    X1、X2、X3、X4各自独立地选自CRgg或N原子，且X1、X2、X3、X4中至多有两个原子同时为N原子，Rgg为氢原子；
    R1选自3-10元杂环基或C3-C10环烷基，其中所述的杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个卤素取代。
  9. 根据权利要求6～8任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，R1为
  10. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    L1选自键或C1-C6亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个羟基取代，且其中所述的亚烷基的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRb所替代；
    r为2；
    Rb选自氢原子或甲基。
  11. 根据权利要求10所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L1选自键、-NHSO2CH2CH2-、-SO2NHCH2CH2-、-SO2-、-CH2SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(CH3)2CH2-、-C(O)NHCH2CH2-、-C(O)NHC(CH3)2CH2-、-C(O)N(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)(OH)CH2-、-NHSO2CH(CH3)CH2-、-SO2NHC(CH3)2CH2-、-C(O)NH-、-NHCH2CH2或-CH2SO2CH2CH2-。
  12. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自氢原子、羟基、烷基、杂环基、环烷基或杂芳基，其中所述的烷基、杂环基、环烷基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基或烷基的取代基所取代。
  13. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中为
  14. 根据权利要求1～13任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3为氢原子。
  15. 根据权利要求1～14中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
  16. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～14中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合物。
  17. 根据权利要求1～14中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求15所述的药物组合物在制备KIF18A抑制剂中的 用途。
  18. 根据权利要求1～14中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求15所述的药物组合物在制备治疗由KIF18A介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由KIF18A介导的疾病优选为癌症。
  19. 根据权利要求17所述的用途，其中所述的癌症选自肝细胞癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胆管癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌、卵巢癌、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、大肠癌和肺腺癌。
  20. 根据权利要求1～14中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求15所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。
  21. 根据权利要求19所述的用途，其中所述的癌症选自肝细胞癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胆管癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌、卵巢癌、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、大肠癌和肺腺癌。
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