[go: up one dir, main page]

CN1204890C - 防止阿片样物质滥用的方法 - Google Patents

防止阿片样物质滥用的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1204890C
CN1204890C CNB988137518A CN98813751A CN1204890C CN 1204890 C CN1204890 C CN 1204890C CN B988137518 A CNB988137518 A CN B988137518A CN 98813751 A CN98813751 A CN 98813751A CN 1204890 C CN1204890 C CN 1204890C
Authority
CN
China
Prior art keywords
opioid
dosage form
antagonist
agonist
naltrexone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB988137518A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1284879A (zh
Inventor
P·帕莱尔莫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22082844&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1204890(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
US case filed in Virginia Eastern District Court litigation https://portal.unifiedpatents.com/litigation/Virginia%20Eastern%20District%20Court/case/1%3A08-cv-00050 Source: District Court Jurisdiction: Virginia Eastern District Court "Unified Patents Litigation Data" by Unified Patents is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
US case filed in Virginia Western District Court litigation https://portal.unifiedpatents.com/litigation/Virginia%20Western%20District%20Court/case/1%3A08-cv-00050 Source: District Court Jurisdiction: Virginia Western District Court "Unified Patents Litigation Data" by Unified Patents is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Publication of CN1284879A publication Critical patent/CN1284879A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1204890C publication Critical patent/CN1204890C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明部分地涉及一种减少口服剂型的阿片样镇痛药被滥用的可能性的方法，它包括将镇痛有效量的口服有活性的阿片样激动剂与阿片样拮抗剂组合成口服剂型，该口服剂型至少需要二步提取过程才能与阿片样激动剂分离，所含阿片样拮抗剂的量在阿片样拮抗剂与阿片样激动剂一起被提取出来并经肠胃外给药时足以抵消阿片样物质的作用。

Description

防止阿片样物质滥用的方法
阿片样物质(也称作阿片样激动剂)是一组具有阿片或吗啡样性能的药物。阿片样物质主要用来缓和中度至强烈的疼痛，但同时也具有许多其他药理作用，包括催眠、呼吸抑制、情绪变化和精神模糊但不失去意识。阿片样物质起激动剂的作用，与脑和其他组织中的立体特异性的和可饱和的结合部位相互作用。内源性阿片样肽尤其存在于中枢神经系统部位中，这些肽被认为与疼痛的感知、运动、情绪和行为、神经内分泌功能的调节相关。阿片样物质包含20多种不同的生物碱，包括吗啡、可待因和罂粟碱。
到了19世纪中叶，纯生物碱(如吗啡)而不是粗的阿片制剂的使用开始在整个医学界展开。吗啡的肠胃外的使用往往产生更严重的各种不由自主的药物使用。使用阿片样物质成瘾的问题刺激了对不会成瘾的强效镇痛药的研究。到了1967年，研究者得出结论：对吗啡样药物拮抗剂与当时所谓“混合激动剂-拮抗剂”之间的复杂的相互作用的最好解释是，假定阿片样物质和相关药物有一种以上类型的受体存在。随着具有吗啡样作用的新的全合成物的出现，“阿片样物质”一词一般被保留下来，作为所有与阿片样受体的若干亚型中任一亚型立体特异性结合并产生激动作用的外源性物质的总称。
随着阿片样物质的反复使用而可能出现耐受性和身体依赖性是所有阿片样药物的特征，可能出现精神依赖性(即成瘾)是在用阿片样物质治疗疼痛时的主要关心点之一，即使医原性成瘾是很少的。与阿片样物质的使用相关的另一个主要关心点是这些药物从遭受疼痛的患者转到另一些为了消遣目的的人(非患者，例如成瘾者)。
阿片样物质的各种滥用的可能性不是由任何一个单一的因素造成的。而是由于许多因素的组合，这些因素包括药物产生这种身体依赖性的能力，在这种身体依赖性中，停药会使使用者十分痛苦而产生寻药的行为；抑制由停用其他药剂而引起的停药症状的能力；引发与由吗啡和其他阿片样物质产生的类似的欣快的程度；当药物剂量超出其正常治疗范围时出现毒性的形式；药物的物理特性，如水溶性。这些物理特性可确定药物是否容易通过注射途径被滥用。
在美国，控制不由自主的药物使用者的努力包括在对不由自主的药物使用者的疼痛进行治疗时限制使用阿片样物质，以控制药物的利用。实践中，医生往往会面对使用强效阿片样镇痛药的选择，即使是对于似乎易出现精神依赖性(即，对这些药物成瘾)的人。鉴于此问题，推荐的方法是，当使用不会出现滥用的另一种药物能满足要求时，不应给予这些患者以阿片样物质；而且，不应允许这些患者自己注射这些药物，应一次仅给几日的剂量。
阿片样物质的使用和依赖性的至少3个基本类型已被确定。第一种是由于医疗而开始使用药物且最初是例如通过医生而得到药物的人。另一种类型是从试验性地或“消遣性地”使用药物开始，而后发展成大量使用药物。第三种类型是，以前述途径的一种或另一种开始，而后转向口服阿片样物质(如美沙酮)，这些阿片样物质通过有组织的药瘾治疗计划而得到。
耐受性是指在一段时间里须增加阿片样物质剂量以得到相同的镇痛或欣快水平的需求，或者是指反复使用相同剂量但镇痛、欣快或其他阿片样物质作用下降的观察结果。已发现，阿片样物质的呼吸抑制、镇痛、镇静、催吐和欣快作用会出现显著程度的耐受性。然而，在成瘾或要求治疗疼痛的患者出现该耐受性的比率取决于使用类型。如果经常使用阿片样物质，则可能需要增加剂量。耐受性不会对于阿片样物质的所有作用相等地或以相同的比率出现，即使是对呼吸抑制作用高度耐受的使用者，也会继续出现瞳孔收缩和便秘。当停药症状结束时，对阿片样物质的耐受性大部分消失。
反复使用或长期使用阿片样物质可能会出现身体依赖性。身体依赖性在停止使用阿片样物质时逐步显现或者在使用麻醉拮抗剂(称作“突然停药”)之后突然显现(例如，在20分钟内)。根据引起依赖性的药物及其使用的持续时间和剂量，停药的症状在量和质、持续时间和严重程度上会有变化。停药综合征的最常见的症状包括厌食、体重下降、瞳孔放大、发冷与过度出汗交替出现、腹部痛性痉挛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、高度兴奋、流泪、rinorrhea、鸡皮和心率加快。停药综合征通常在最后一次给药的24-48小时后开始出现，综合征在约第3日达到其最大强度，并可能到第3周才开始消退。
对阿片样物质的精神依赖性(即，成瘾)的特征是，寻找药物的行为，目的是寻求欣快和例如从精神社会经济压力下逃避出来。成瘾者会持续为非医疗目的使用阿片样物质而不顾其自我伤害。
在药理学上，阿片样拮抗剂通常是阻断或逆转阿片样激动剂的所有作用。阿片样拮抗剂的一个用途(如纳曲酮的每日一次疗法)是阻断欣快作用，不然，这种欣快作用在给予成瘾者阿片样物质后就会产生。小量的阿片样拮抗剂被用来确定患者是否对阿片样物质有身体依赖性。最常见的是，用阿片样拮抗剂逆转阿片样物质对过量使用阿片样激动剂药物的患者的作用。
本领域的技术人员曾试图控制与阿片样镇痛药相关的滥用的可能性。通常，肠胃外给予具体剂量的阿片样镇痛药比口服的相同剂量更有效。因此，口服用药剂的一种流行的滥用方式是将阿片样物质从药剂中提取出来，然后进行注射(用“合适的”注射载体)以达到“快感”。因此，减少滥用的努力通常集中在在口服剂型中加入阿片样拮抗剂上，所述拮抗剂口服无活性，但如果将阿片样物质溶解并经肠胃外给予，则所述拮抗剂能充分地阻断阿片样物质的镇痛作用。
例如，在美国，喷他佐辛(pentazocine)和纳洛酮的组合被用于Sanofi-Winthrop公司生产的TalwinNx片剂。TalwinNx含有相当于50mg碱的盐酸喷他佐辛和相当于0.5mg碱的盐酸纳洛酮。TalwinNx标明的用途是缓解中度至重度疼痛。上述组合中的纳洛酮的量在口服时不起作用，不会干扰喷他佐辛的药理作用。然而，将该量的纳洛酮进行注射，则对麻醉性镇痛药有显著的拮抗作用。因此，加入纳洛酮的意图是，在药剂被溶解和注射时抑制口服用喷他佐辛被误用的形式。因此，该剂型被肠胃外误用的可能性比先前的口服用喷他佐辛制剂的低。然而，患者通过经口途径误用和滥用(例如，一次服用多倍剂量)的问题仍是一个课题。
Sunshine等在“口服后喷他佐辛与喷他佐辛-纳洛酮组合的镇痛效果的比较”，Clin.J.Pain，1988，4，p35-40中报道了加入0.5mg纳洛酮对50mg喷他佐辛的镇痛效果的影响。就疼痛强度差异之和(SPID)、第4小时的疼痛缓解和疼痛强度差异(PID)而言，上述组合明显不如喷他佐辛有效。对于中度基线疼痛的患者，上述组合在SPID、第3小时和第4小时的疼痛减轻和PID方面效果明显不如喷他佐辛。对于重度基线疼痛的患者，喷他佐辛与喷他佐辛和纳洛酮的组合之间无明显差异。
Wang等在“口服用镇痛药的交叉和平行研究”，J.Clin.Pharmacol，1981，21，p162-8中报道了在慢性疼痛患者的交叉研究中对0.25mg纳洛酮和Percodan(由4.5mg盐酸羟考酮、0.28mg对苯二甲酸羟考酮、224mg阿司匹林、160mg非那西丁和32mg咖啡因组成)的组合、单独的Percodan和安慰剂进行的比较。在实验的后面的时间里，就大多数的每小时的镇痛参数而言，上述组合的平均得分低于单独的Percodan。然而，在累计变量方面，上述组合与安慰剂或Percodan无明显差异。
1991年，在新西兰，丁丙诺啡与纳洛酮的固定组合(TemgesicNx，Reckitt&Colman公司产品)被引入疼痛的治疗。
从1978年起，在德国，包含替利定(50mg)和纳洛酮(4mg)的固定组合治疗(ValoronN，Goedecke公司产品)被用于治疗重度疼痛。这些药物组合的基本原理是通过在吗啡受体上的纳洛酮诱导的拮抗作用，有效缓解疼痛和防止替利定成瘾。
美国专利No.3,773,955(Pachter等)描述了口服有效的镇痛组合物，它在肠胃外给药后不会产生痛觉丧失、欣快或身体依赖性，从而可防止镇痛药的肠胃外滥用。这些组合物的每份镇痛口服药剂中含有约0.1-10mg纳洛酮。该文献不涉及阿片样物质的经口滥用。
美国专利No.3,493,657(Lewenstein等)描述了包含纳洛酮和吗啡或羟吗啡酮的组合物，该组合物据说具有很强的镇痛作用但不会出现不希望的副作用(如幻觉)。
美国专利No.4,457,933(Gordon等)描述了一种通过将镇痛剂量的阿片样物质与特定的、较窄范围的纳洛酮组合而减少强效镇痛药(如羟考酮、丙氧芬和喷他佐辛)经口和肠胃外滥用的可能性的方法。优选重量比为2.5-5∶1的羟考酮-纳洛酮组合物和重量比为16-50∶1的喷他佐辛-纳洛酮组合物。与阿片样物质组合的纳洛酮的剂量据说可基本上消除阿片样物质经口或肠胃外滥用的可能性而基本上不会影响其经口镇痛活性。
美国专利No.4,582,835(Lewis)描述了一种通过给予舌下有效剂量的丁丙诺啡和纳洛酮而治疗疼痛的方法。Lewis描述了肠胃外给药用的纳洛酮与丁丙诺啡之剂量比为1∶3至1∶1，舌下给药用的剂量比为1∶2至2∶1。
本领域的技术人员已逐渐认识到，口服用阿片样物质制剂不仅通过肠胃外途径被滥用，而且在任何服药间隔期间患者或成瘾者超出处方的口服剂量自我经口给药时还通过经口途径被滥用。
                      本发明的目的和概要
本发明的目的是提供一种口服剂型的阿片样镇痛药，该镇痛药通过肠胃外给药途径被滥用的可能性比先前的市售剂型小。
本发明的另一个目的是提供一种用口服剂型的阿片样镇痛药治疗患者疼痛而同时减少药剂被肠胃外滥用的可能性的方法。
本发明的又一个目的是提供一种肠胃外和/或经口滥用可能性较小的口服剂型的阿片样镇痛药的制造方法。
这些目的和其他目的是通过本发明而实现的，本发明部分地涉及一种减少口服剂型的阿片样镇痛药被滥用的可能性的方法，它包括将镇痛有效量的阿片样激动剂与阿片样拮抗剂组合成口服剂型，该口服剂型至少需要二步提取过程分离出阿片样激动剂，所含阿片样拮抗剂的量在阿片样拮抗剂与阿片样激动剂一起被提取出来并经肠胃外给药时足以抵消阿片样物质的作用。较好的是，阿片样激动剂与阿片样拮抗剂的组合物仅可从药剂中一起被提取出来，然后必须在另一个提取步骤中彼此分离。例如，阿片样激动剂和阿片样拮抗剂均可溶于酸，必须用高pH溶液分离。在一个优选实例中，阿片样激动剂是氢可酮酒石酸氢盐，阿片样拮抗剂是盐酸纳曲酮，氢可酮和纳曲酮在pH小于8时均溶解，约80％的氢可酮和约10％的纳曲酮在高pH(例如，大大高于pH10，最好在pH11以上)时可被提取。
在其他实例中，阿片样激动剂是盐酸氢吗啡酮，阿片样拮抗剂是盐酸纳曲酮，或者阿片样激动剂是盐酸羟考酮，阿片样拮抗剂是盐酸纳曲酮；或者阿片样激动剂是硫酸吗啡，阿片样拮抗剂是盐酸纳曲酮。
在另一些实例中，本发明的方法还包括将另外的使阿片样激动剂与阿片样拮抗剂更难以分离的成分加入到药剂中。这些成分包括胶凝剂、蜡或其他药用赋形剂。
在又一些实例中，本发明的方法还包括在剂型的制备中加入一个或多个进一步地阻止阿片样激动剂与阿片样拮抗剂分离的处理步骤。
在本方法的一些优选实例中，阿片样物质是氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、吗啡或它们的药用盐。
在本发明方法的一些优选实例中，将阿片样激动剂和阿片样拮抗剂组合，组合物中的阿片样拮抗剂与阿片样激动剂(镇痛药)的比率应能使组合物在口服时镇痛有效，但对于身体依赖性使用者则是令其厌恶的。在该方式中，组合物(拮抗剂/激动剂)可对一群人(遭受疼痛的患者)有实质性治疗效果，而对另一群人(例如，身体依赖性使用者)而言，在以相同剂量或比通常处方剂量更大的剂量(例如，为阿片样物质的通常处方剂量的约2-3倍)口服时是无法接受的(令其厌恶的)。因此，口服剂型被肠胃外或经口滥用的可能性较小。在阿片样物质为氢可酮、拮抗剂为纳曲酮的实例中，纳曲酮与氢可酮之重量比宜约为0.03-0.27∶1，更好地约为0.05-0.20∶1。在阿片样拮抗剂为纳曲酮、阿片样激动剂为氢吗啡酮的实例中，纳曲酮与氢吗啡酮之比宜为约0.148∶1至约1.185∶1，更好地约为0.222∶1至约0.889∶1。在阿片样拮抗剂为纳曲酮、阿片样激动剂为吗啡的实例中，纳曲酮与吗啡之比宜约为0.018∶1至约0.148∶1，更好地约为0.028-∶1至约0.111∶1。在阿片样拮抗剂为纳曲酮、阿片样激动剂为羟考酮的实例中，纳曲酮与羟考酮之比宜约为0.037∶1至约0.296∶1，更好地约为0.056∶1至约0.222∶1。
本发明的剂型可以是液剂、片剂或多颗粒制剂，使用任何所需的本领域技术人员已知的药用赋形剂。但最好将阿片样激动剂和阿片样拮抗剂以阻止二种药物方便的分离的方式加入到口服剂型中。
在一些实例中，本发明的口服剂型是缓释制剂。这可例如用以下方法实现：将缓释载体掺入含有阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的基质中；或者，在含有阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的基质上涂布包以缓释包衣，所述缓释包衣含有至少一部分加入药剂中的缓释载体。在任何情况下，缓释制剂最好以使阿片样激动剂和阿片样拮抗剂混合于基质中或在彼此之间分散的方式制备，从而迫使成瘾者用提取方法将这些药物分离。
本发明还涉及一种以使阿片样镇痛药被口服滥用的可能性最小化的方式治疗患者疼痛的方法，它包括给予患者口服剂型的本发明的阿片样激动剂/阿片样拮抗剂组合物，该组合物必须用至少二个不同的提取步骤提取。
在一些实例中，与没有阿片样拮抗剂存在的同等剂量的阿片样物质相比，阿片样拮抗剂的加入量(i)不会在口服后使药剂中释出的镇痛药浓度下降至非治疗水平和(ii)能在身体依赖性使用者试图一次服用通常处方剂量的至少2倍(往往是2-3倍或更多)时使其至少产生适度负面的、“令其厌恶的”体验(例如，突然停药综合征)。在一些优选实例中，口服剂型中的纳曲酮的量对于非身体依赖性的阿片样物质成瘾者的正面强化作用比不含拮抗剂的同等的口服剂型小，例如，较少“被喜欢”。制剂最好在口服时能产生有效的镇痛效果。
在一些优选实例中，本发明的方法还包括将阿片样激动剂和阿片样拮抗剂加入到含有缓释载体的、或者包含于骨架中的、或者作为缓释包衣的剂型中，使该口服剂型能以每日2次或每日1次用药。
用于本发明方法的口服用药学组合物可以是片剂、锭剂、糖锭、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或粒剂、乳剂、硬的或软的胶囊或糖浆或酏剂、微粒(例如，微囊、微球等)、口含片剂等。
在本文中，“肠胃外”一词包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。
在本发明中，“有效镇痛”一词的定义是，患者的疼痛得到令人满意的减轻或消失，且其副作用处于可耐受的水平。业已知道，在本发明的一些实例中〔例如，阿片样拮抗剂的加入量(i)不会在口服后使药剂中释出的镇痛药浓度下降至非治疗水平和(ii)能在身体依赖性使用者获得或口服大量(例如是通常处方剂量的约2-3倍)阿片样物质时使其至少产生适度负面的、“令其厌恶的”体验的一些实例〕，阿片样拮抗剂与阿片样激动剂之比会在口服药剂时使镇痛效力稍微减少，这种减少可通过对患者进行直接测定或通过使用一种或多种阿片样镇痛效力的替代测定法〔如“药效”的直观类比尺度法(“VAS”)〕加以评估。遭受疼痛的患者可能注意到也可能一点也末注意到在本发明这些实例中给予的制剂与包含相同剂量的阿片样激动剂而没有阿片样拮抗剂的类似制剂之间的差异，而会由这些组合物得到镇痛效果。阿片样效力(镇痛)的替代测定包括镇静、呼吸率和/或瞳孔大小(通过瞳孔测量法)和“药效”的直观类比尺度法(“VAS”)。在这些实例中，与没有伴随的阿片样拮抗剂的相同剂量的阿片样物质相比，这些替代测定值显示阿片样效果有减小的趋势。在本发明中给予的制剂的药效(镇痛)例如可通过用药后连续多次对患者进行镇痛问卷调查的计分等方式进行描述。镇痛的总的测定包括疼痛强度差异之和(SPID)和总的疼痛缓解(TOTPAR)。
在本发明中，“缓释”一词的定义是，在每日2次或每日1次服药的时间里，药物(阿片样镇痛药)以使血(例如，血浆)浓度(水平)保持在治疗范围(超过最小有效镇痛浓度，简称“MEAC”)内但低于毒性水平的速率从透皮制剂中释放。
在本发明中，“阿片样激动剂”一词可与“阿片样物质”或“阿片样镇痛药”互通，应包括阿片样物质的碱、其药用盐、立体异构体、醚和酯、混合激动剂-拮抗剂和部分激动剂。
在本发明中，“阿片样拮抗剂”一词应包括其碱、其药用盐、立体异构体、醚和酯和它们的混合物。
                        本发明的详细描述
现假定，阿片样受体至少有3种亚型，分别被命名为μ受体、κ受体和δ受体。在这个框架内，μ受体被认为与脊髓上水平(superspinal)痛觉丧失、呼吸抑制、欣快和身体依赖性有关。κ受体被认为与引发脊髓痛觉丧失、瞳孔收缩和镇静有关。γ受体的活化可引起烦躁不安和幻觉以及呼吸和血管刺激效果。与μ受体不同的被命名为γ的受体已在小鼠输精管(vas deferns)中有描述。参见Lord等，Nature，1977，267，p495-99。阿片样激动剂被认为主要对μ受体显示其激动剂作用，对κ受体的作用较小。有几个药物似乎对一种或另一种受体类型起部分激动剂作用。这些药物具有升限作用(ceiling)。这些药物包括烯丙吗啡、丙吡兰和丁丙诺啡。另一些药物对μ受体起竞争性拮抗剂作用，通过对κ受体和ω受体起激动剂作用，阻断吗啡样药物的作用。“激动剂-拮抗剂”一词演化成描述这样的作用机制。对阿片样物质作用进行拮抗这一概念被认为是复杂的。
在给予阿片样激动剂-拮抗剂和部分激动剂时发现，药物的激动剂作用出现耐受性，但拮抗剂作用未出现。即使在长期高剂量用药后，纳洛酮的停药没有任何公认的停药综合征的特征，停用纳曲酮(另一种较纯的阿片样拮抗剂)而产生的征兆和症状很少。但长期高剂量用药后，突然停用阿片样激动剂-拮抗剂烯丙吗啡或环佐辛会引起特征性的停药综合征。这二种药物的停药综合征类似。
纳洛酮是一种几乎没有激动剂作用的阿片样拮抗剂。高达12mg的皮下剂量的纳洛酮不会产生可辨别的主观效果，24mg纳洛酮仅引起轻微的睡意。肌内或静脉内注射小剂量(0.4-0.8mg)纳洛酮可防止或迅速逆转象吗啡之类的阿片样激动剂的作用。据报道，静脉内注射1mg纳洛酮可完全阻断25mg海洛因的作用。纳洛酮的作用在静脉内注射后几乎立即显现。口服后药物被吸收，但据报道，在其首次通过肝时被迅速代谢成非活性形式，这样，据说其效力已仅是肠胃外给药时的1/50。1g以上的口服剂量据说在24小时以内几乎完全被代谢。
其他阿片样拮抗剂(例如，环佐辛和纳曲酮，它们均在氮上有环丙基甲基取代基)通过口服途径保持其许多效力，它们的作用持续时间更长，接近24小时(口服)。最佳的阿片样拮抗剂是纳曲酮。但同等拮抗的口服剂量的其他阿片样拮抗剂(包括但不限于纳洛酮、纳美芬、环佐辛和左洛啡烷)也可用于本发明。其他这些拮抗剂与特定阿片样激动剂的比率可容易地由希望使用纳曲酮以外的阿片样拮抗剂的本领域的技术人员加以确定而无需过多的实验，该拮抗剂与阿片样激动剂的比率在此举例说明并进行讨论。本发明的技术人员通过例如与下面的实施例中所述的相同的或类似的临床研究，可确定其他拮抗剂与阿片样激动剂的上述比率。因此，以例如与此处所述的纳曲酮与羟考酮之比相当的比率经口给予的阿片样拮抗剂/阿片样激动剂的组合被认为属于本发明的范围之内并在所附权利要求书的范围之内。例如，在本发明的一些实例中，纳洛酮被用作阿片样拮抗剂，药剂中所含的纳洛酮的量足够地大，可产生与组合物含有纳曲酮时同等拮抗作用。
在治疗先前对阿片样物质成瘾的患者时，以大的口服剂量(100mg以上)使用纳曲酮，以防止阿片样激动剂的欣快作用。据报道，相对于δ部位，纳曲酮优先对μ部位显示很强的阻断作用。已知纳曲酮是羟吗啡酮的合成同源物，没有阿片样激动剂的特性，与羟吗啡酮在结构上的区别是，羟吗啡酮的氮原子上的甲基被环丙基甲基取代了。纳曲酮的盐酸盐在水中的溶解度可达到约100mg/cc。纳曲酮的药理学和药物动力学特性已在多种动物和临床研究中得到评估。例如可参见J.P.Gonzalez等，“纳曲酮：在阿片样物质依赖性的治疗中的药效学和药物动力学特性及疗效的综述”，Drugs，1988，35，p192-213，该文在此引作参考。口服后，纳曲酮被迅速(1小时内)吸收，其经口生物利用度为5-40％。纳曲酮的蛋白结合约为21％，单剂给药后的分布容积为16.1L/kg。
纳曲酮在市场上以片剂形式(Revia，DuPont公司产品)有售，用于治疗酒精依赖性和阻断外源性给予的阿片样物质。例如，可参见Revia(盐酸纳曲酮片剂)。Physician′s Desk Reference第51版，Medical Economics于1997年在纽约州Montvale市出版， 51，p957-959。50mg剂量的Revia可阻断25mg静脉内注射的海洛因的药理作用达24小时。
已知当与吗啡、海洛因或其他阿片样物质一起长期给予时，纳曲酮可阻断对阿片样物质的身体依赖性的出现。据信，纳曲酮阻断海洛因的作用的方式是与阿片样受体竞争结合。通过完全阻断阿片样物质的作用，纳曲酮已被用来治疗麻醉药成瘾。业已发现，纳曲酮对于麻醉药成瘾的最成功的应用是对预后良好的麻醉药成瘾者进行的，它是包括行为控制或其他顺应性增强方法在内的综合职业或康复计划的一部分。在用纳曲酮治疗麻醉药依赖性时，患者最好远离阿片样物质至少7-10日。在用于上述目的时，纳曲酮的最初剂量通常约为25mg，如果没有停药体征出现，可将剂量增加至每日50mg。50mg的日剂量被认为可在临床上足够地阻断肠胃外给予的阿片样物质的作用。作为社会和心理治疗的辅助方法，纳曲酮还被用于治疗酒精中毒。
在本发明的剂型和方法中，所含纳曲酮的量明显小于先前市售的剂型。这部分地是因为纳曲酮在本发明中的使用与先前的不同：在本发明中，目标不是阻断阿片样物质的作用，而是在身体依赖性使用者获得或服用大量(例如为通常处方剂量的约2-3倍)的上述组合物时，能使其产生负面的、“令其厌恶的”体验。
因此，例如，在阿片样物质为15mg氢可酮酒石酸氢盐的本发明的制剂中，所含盐酸纳曲酮的量约为0.5-4mg(最好约为0.75-3mg)/15mg氢可酮。
可用于本发明的阿片类镇痛剂包括所有的阿片样激动剂或混合激动剂-拮抗剂、部分激动剂，包括但不限于：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼嗪、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因(narceine)、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺啶、哌腈米特、普罗庚嗪(propheptazine)、普罗麦多(promedol)、丙哌利定、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马朵，它们的任意的混合物、盐等。
在一些优选实例中，阿片样激动剂或镇痛药选自氢可酮、吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、可待因、左啡诺、哌替啶、美沙酮或它们的盐或混合物。在一些优选实例中，阿片样激动剂是氢可酮。同等镇痛剂量的这些阿片样物质与15mg剂量的氢可酮的比较结果见下面的表1。
表1  同等镇痛剂量的阿片样物质
    阿片样物质     计算剂量(mg)
    羟考酮     13.5
    可待因     90.0
    氢可酮     15.0
    氢吗啡酮     3.375
    左啡诺     1.8
    哌替啶     135.0
    美沙酮     9.0
    吗啡     27.0
根据约0.5-4mg纳曲酮比15mg氢可酮这一较佳比率，对于1mg的各阿片样物质，纳曲酮的合适比率见下面的表2。
     表2  纳曲酮与阿片样物质的重量比
    阿片样物质 mg纳曲酮/mg阿片样物质
    羟考酮     0.037-0.296
    可待因     0.005-0.044
    氢可酮     0.033-0.267
    氢吗啡酮     0.148-1.185
    左啡诺     0.278-2.222
    哌替啶     0.0037-0.0296
    美沙酮     0.056-0.444
    吗啡     0.018-0.148
根据约0.75-3mg纳曲酮比15mg氢可酮这一更佳比率，对于1mg的各阿片样物质，纳曲酮的合适比率见下面的表3。
    表3  纳曲酮与阿片样物质的重量比
    阿片样物质 mg纳曲酮/mg阿片样物质
    羟考酮     0.056-0.222
    可待因     0.0083-0.033
    氢可酮     0.050-0.200
    氢吗啡酮     0.222-0.889
    左啡诺     0.417-1.667
    哌替啶     0.0056-0.022
    美沙酮     0.083-0.333
    吗啡     0.028-0.111
虽然氢可酮可有效地缓解疼痛，但被对阿片样物质有精神依赖性的人或由于非治疗的原因而误用的人滥用的情况在增加。在阿片样物质与麻醉拮抗剂组合给药时(尤其是对于前成瘾者)，先前的对于其他阿片样物质的体验使阿片样物质被滥用的可能性减少了。参见L.L.Weinhold等，对非依赖性患者单用丁丙诺啡和与纳曲酮并用，Drug and Alcohol Dependence，1992，30：263-274；J.Mendelson等，丁丙诺啡和纳洛酮在阿片制剂依赖性志愿者中的相互作用，Clin.Pharm.Ther.，1996，60：105-114。该二篇文献在此引作参考。
氢可酮是具有多重中枢神经系统和肠胃作用的半合成的麻醉性镇痛药和止咳药。化学上，氢可酮是4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮，也称作二氢可待因酮。与其他阿片样物质一样，氢可酮会成瘾，可产生吗啡类药物依赖性。过量使用氢可酮时，与其他阿片衍生物一样，会抑制呼吸。
口服用氢可酮在欧洲还可作为止咳药而购得(比利时、德国、希腊、意大利、卢森堡、挪威和瑞士)。在德国还可作为肠胃外制剂而购得，用作止咳药。氢可酮酒石酸氢盐在美国仅可作为镇痛药用于缓解中度或偏重的疼痛的与非阿片药(如布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林等)的固定组合的形式得到。
氢可酮的常见剂型是与对乙酰氨基酚的组合物，例如在美国，可从UCBPharma，Inc.购得商品名为Lortab的2.5/500mg、5/500mg、7.5/500mg和10/500mg氢可酮/对乙酰氨基酚片剂。市售的片剂还有氢可酮酒石酸氢盐与对乙酰氨基酚之比为7.5mg/650mg和7.5mg/750mg的。氢可酮与阿司匹林的组合为成人用口服剂型，视需要，每4-6小时1-2片，以缓解疼痛。片剂型是5mg氢可酮酒石酸氢盐和224mg阿司匹林及32mg咖啡因，或者5mg氢可酮酒石酸氢盐和500mg阿司匹林。较新的制剂为氢可酮酒石酸氢盐和布洛芬。由美国Knoll Laboratories生产的Vicoprofen是一种含有7.5mg氢可酮酒石酸氢盐和200mg布洛芬的片剂。本发明拟包括含有在本文所述量的范围内的口服有活性的阿片样拮抗剂的所有这些制剂。
本发明的组合物令人惊奇地减小了阿片样镇痛药(如氢可酮)被滥用的可能性。更具体地说，业已发现，将阿片样镇痛药与少量的阿片样拮抗剂组合成口服用单剂，可仍然产生镇痛效果，但大大减少了身体依赖性患者继续滥用药物(一次服用1片以上，例如是比通常处方剂量大2-3倍)的可能性。
本发明的口服剂型包含口服治疗有效量的阿片样激动剂和下述量的阿片样拮抗剂(如纳曲酮)：(i)所述量不会在口服后使药剂中释出的镇痛药浓度下降至非治疗水平和(ii)所述量能在身体依赖性使用者(例如，身体依赖性成瘾者)超过通常处方剂量一次服用时使其至少产生适度负面的、“令其厌恶的”体验(例如，突然停药综合征)。较好的是，口服剂型中的拮抗剂的量是(iii)对于非身体依赖性使用者(如，阿片样物质成瘾者)的正面强化作用比不含拮抗剂的同等的口服剂型小，例如，较少“被喜欢”。
可用于得到前面段落中所述的参量(i)-(iii)的拮抗剂的量可至少部分地例如通过使用“替代”试验(如，受验者就其对剂型效果的感受进行评分的VAS标度法)和/或通过测定(如用瞳孔测定仪测得的瞳孔大小)加以确定。这些测定使本领域的技术人员可确定能使激动剂的阿片样作用减小的拮抗剂与激动剂剂量之比。然后，本领域的技术人员可确定使身体依赖性使用者产生令其厌恶的效果的阿片样拮抗剂的水平和使非身体依赖性成瘾者的“喜欢评分”或阿片样物质强化性能最小化的阿片样拮抗剂的水平。一旦阿片样拮抗剂的这些水平确定，接着可确定该水平或该水平之下对得到前面段落中所述的参量(i)-(iii)有用的拮抗剂剂量的范围。
阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的组合可用于与常用赋形剂的混合物。所述赋形剂是本领域已知的适合口服的药用有机或无机载体物质。合适的药用载体包括但不限于水、盐溶液、醇、阿拉伯树胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、凝胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可将药剂灭菌，并视需要与辅剂混合，辅剂的例子有润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。它们也可以根据需要与其它活性物质(如其它镇痛药)混合。对于口服，特别适合的是片剂、糖衣丸剂、液剂、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和凝胶囊剂。拟用于口服的组合物可按照本领域已知的任何方法加以制备，这些组合物可包含一种或多种选出的适合制造片剂的惰性的无毒性药用赋形剂。这类赋形剂例如包括惰性稀释剂，如乳糖；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可以没有包衣，也可以用已知技术包衣，以改善外观或延迟活性成分的释放。口服制剂还可以是硬的明胶胶囊，内含活性成分与惰性稀释剂的混合物。
水悬浮液含有上述药物组合物，该混合物含有一种或多种适合用作悬浮剂的赋形剂，例如药用合成树胶(如羟丙基甲基纤维素)和天然树胶。可将上述药物组合物悬浮在植物油或矿物油中，配制成油性混悬剂。该油性混悬剂可含有蜂蜡或鲸蜡醇等增稠剂。还可使用加有增甜赋形剂的糖浆或酏剂等。还可制备注射用混悬剂，此时可使用合适的液体载体和悬浮剂等。
本发明的治疗方法和药剂除了阿片样镇痛药和阿片样拮抗剂之外，还包含一种或多种其他药物，所述其他药物可以与阿片样镇痛药和阿片样拮抗剂协同作用，也可以不协同作用。因此，在一些实例中，除了阿片样拮抗剂之外，在药剂中还可含有二种阿片样镇痛药的组合。例如，药剂可包含具有不同特性(如半衰期、溶解性、药效)的二种阿片样镇痛药和它们的组合。在另一些实例中，除了阿片样拮抗剂和一种或多种阿片样镇痛药之外，还包含非阿片样药物。这些非阿片样药物最好能产生附加镇痛效果，例如包括阿司匹林；对乙酰氨基酚；非甾族消炎药(“NSAIDS”)，如布洛芬、酮洛芬等；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如右美沙芬或右啡烷等吗啡喃，或氯胺酮；环氧合酶-II抑制剂(“COX-II抑制剂”)；和/或甘氨酸受体拮抗剂。
在本发明的一些优选实例中，本发明通过加入另外的非阿片样激动剂(如NSAID或COX-II抑制剂)，得以使用较低剂量的阿片样镇痛药。通过使用较低量的二种药物中的一种或两者，减少了与有效治疗患者疼痛相关的副作用。
合适的非甾族消炎药包括布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯  洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、吡咯芬、卡洛芬、丙嗪、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、aminoprofen、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、匹罗昔康、舒多昔康或伊索昔康等。这些药物的有用剂量同样是本领域的技术人员已知的。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂是本领域已知的，例如包括右美沙芬或右啡烷等吗啡喃，氯胺酮、d-美沙酮或它们的药用盐。在本发明中，“NMDA拮抗剂”一词还被认为包括阻断NMDA-受体激活的主要细胞内影响的药物，如GM1或GT1b等神经节苷脂、三氟拉嗪等吩噻嗪或N-(6-氨基噻吩甲基)-5-氯-1-萘磺酰胺(N-(6-aminothexyl)-5-chloro-1-naphthalenesulfonamide)等萘磺酰胺。在以下文献中描述了这些药物的作用：抑制对成瘾性药物(如吗啡、可待因等麻醉性镇痛药)的耐受性及/或依赖性的发展，Mayer等的美国专利No.5,321,012和5,556,838；治疗慢性疼痛，Mayer等的美国专利No.5,502,058。所述专利在此引作参考。如在Mayer等的这些美国专利中所述，NMDA拮抗剂可单独地或与局部麻醉药(如利多卡因)一起包含。
用甘氨酸受体拮抗剂治疗慢性疼痛和这些药物的鉴定在美国专利No.5,514,680(Weber等)中有描述，该专利在此引作参考。
COX-II抑制剂在本领域已有报道，已知许多化学结构能抑制环氧合酶-2。在例如美国专利5,616,601、5,604,260、5,593,994、5,550,142、5,536,752、5,521,213、5,475,995、5,639,780、5,604,253、5,552,422、5,510,368、5,436,265、5,409,944和5,130,311(所有这些专利在此引作参考)中有关于COX-II抑制剂的描述。一些较佳COX-II抑制剂包括celecoxib(SC-58635)、DUP-697、flosulide(CGP-28238)、美洛昔康、6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA)、MK-966、萘丁美酮(6-MNA的前药)、尼美舒利、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614或它们的组合。剂量水平在约0.005-140mg/kg体重/日之数量级的COX-II抑制剂与阿片样镇痛药的组合在治疗上是有效的。或者，将约0.25mg-7g/日的COX-II抑制剂与阿片样镇痛药一起给予患者。
在又一些实例中，可包含能产生镇痛以外的所需效果的非阿片样药物，如止咳药、化痰药、减充血药、抗组胺药、局部麻醉药等。
本发明的口服剂型例如可以是颗粒剂、球粒剂、珠粒剂、丸粒剂(以下总称为“多颗粒剂”)。可在胶囊或其它合适的口服固体剂型中装入一定量的多颗粒，这样的量可逐渐提供所需剂量的阿片样物质。或者，口服剂型可以是片剂。
控释剂型
阿片样激动剂/阿片样拮抗剂组合物可配制成本领域技术人员已知的各种合适的控释或缓释的口服用片剂、包衣片剂或多颗粒剂。缓释剂型可任意地包含缓释载体，所述缓释载体可以与阿片样激动剂和阿片样拮抗剂一起掺入基质中，也可以用作缓释包衣。
在阿片样镇痛药为氢可酮的实例中，每剂量单位的缓释口服药剂中可包含约8-50mg的镇痛剂量的氢可酮。在治疗活性阿片样物质为氢吗啡酮的缓释口服剂型中，氢吗啡酮的含量约为2-64mg盐酸氢吗啡酮。在另一实例中，阿片样镇痛药包括吗啡，本发明的缓释口服药剂包含约2.5-800mg吗啡。在又一实例中，阿片样镇痛药为羟考酮，缓释口服药剂包含约2.5-800mg羟考酮。阿片样镇痛药可以是曲马朵，每剂量单位的缓释口服药剂可包含约25-800mg曲马朵。药剂可包含一种以上的阿片样镇痛药，以提供基本上同等的治疗效果。或者，药剂可含有摩尔当量的可用于本发明的阿片样物质的其他盐。
在本发明的一个优选实例中，缓释剂型包含这样的微粒，它含有或者是活性成分，其直径约为0.1-2.5mm，最好约为0.5-2mm。
最好用能使阿片样激动剂/阿片样拮抗剂组合物在水性介质中缓慢释放的材料对微粒进行膜包衣。选择膜衣时，除了其它已知的性能之外，它还要有所需的体外释放速率。本发明的缓释包衣制剂必须能够形成牢固、连续的薄膜，该薄膜光滑而美观，能够载荷着色剂和其它包衣添加剂，无毒，惰性，而且不粘手。
在一些实例中，微粒为含有阿片样镇痛药和阿片样拮抗剂的普通释放基质。
包衣
本发明的药剂可任意地用一种或多种适合调节释放速率或保护制剂的材料进行包衣。在一个实例中，包衣用于提供pH-依存性或非pH-依存性释放，例如在与胃肠液接触时。pH依存性包衣的作用是在胃肠道(GI)所需部位(例如胃或小肠)释放阿片样物质，这样，吸收特性能够使患者镇痛至少约8小时，最好是约12至24小时。当需要pH非依存性包衣时，包衣被设计成无论环境液体(例如GI道)的pH如何改变，总能获得最佳释放。还可以配制这样的组合物，它在GI道的一个所需部位(如胃部)释放部分剂量，在胃肠道另一部位(如小肠)释放其余剂量。
使用pH依存性包衣的本发明制剂还可以具有重复作用效果，因此，未被保护的药物包在肠溶包衣外，在胃部释放，而被肠溶包衣保护的药物则在沿胃肠道下移过程中释放。可用于本发明的pH依存性包衣包括虫胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及甲基丙烯酸酯共聚物、玉米蛋白等。
在一些优选实例中，含有阿片样镇痛药(有或没有COX-II抑制剂)的基质(如片芯粒、基质微粒)被包以疏水性材料，这样的材料选自：(i)烷基纤维素；(ii)丙烯酸聚合物；或(iii)它们的混合物。包衣可以用有机或水性溶液或分散液的形式进行。为得到所需的缓释特性，所加的包衣可占基质重量的约2-25％。已转让于本发明受让人的美国专利5,273,760和5,286,493(这二个专利在此引作参考)详细描述了得自水分散液的包衣。
可用于本发明的缓释制剂和包衣的其它例子还有本发明受让人拥有的美国专利5,324,351、5,356,467和5,472,712，这些专利在此引作参考。
烷基纤维素聚合物
纤维素材料和聚合物(包括烷基纤维素)是十分适合对本发明珠粒剂进行包衣的疏水性材料。简单的说，例如乙基纤维素就是一种较佳的烷基纤维素聚合物，但是，本领域技术人员知道，其它纤维素和/或烷基纤维素聚合物也可以容易地单独或以各种组合形式用作本发明疏水性包衣的一部分或全部。
乙基纤维素水分散液商品之一是Aquacoat(美国宾夕法尼亚州费城FMC公司产品)。Aquacoat的制备方法是：将乙基纤维素溶于与水不相混溶的有机溶剂，然后在表面活性剂和稳定剂的存在下，在水中将其乳化。经均质化形成亚微米的液滴后，真空下蒸去有机溶剂，形成假胶乳。在制造阶段，假胶乳中不加增塑剂。这样，在将假胶乳用作包衣前，需要将Aquacoat与合适的增塑剂充分混合。
另一个乙基纤维素水分散液商品是Surelease(美国宾夕法尼亚州西点Colorcon公司产品)。该产品的制备方法是：在制造阶段将增塑剂加入分散液中。将聚合物、增塑剂(癸二酸二丁酯)和稳定剂(油酸)的热熔融物制备成均匀的混合物，然后用碱性溶液稀释成水分散液，再将其直接包被在基质上。
丙烯酸聚合物
在本发明的其他优选实例中，控释包衣的疏水性材料是药用丙烯酸聚合物，它们包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在一些优选实例中，丙烯酸聚合物包含一种或多种氨溶甲基丙烯酸酯类共聚物。氨溶甲基丙烯酸酯类共聚物是本领域熟知的，在NF XVII中有描述，是丙烯酸与甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物，具有少量季铵基团。
为得到所需溶出特性，可能需要掺入二种或更多种具有不同物理特性(例如具有不同的季铵基团与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比)的氨溶甲基丙烯酸酯类共聚物。
某些甲基丙烯酸酯类聚合物可用于制备本发明的pH依存性包衣。例如，有一类由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，它们又称甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸酯聚合物，其商品有Rohm TechInc.生产的Eudragit。有若干不同类型的Eudragit。例如，EudragitE是一种在酸性介质中溶胀和溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitL是一种在约pH＜5.7时不溶胀、在pH＞6时溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS在约pH＜6.5时不溶胀，在pH＞7时溶解。EudragitRL和EudragitRS是水溶胀性的，它们吸收水的量取决于pH，但是，用EudragitRL和RS包被的剂型是非pH依赖性的。
在一些优选实例中，丙烯酸类包衣是二种Rohm Pharma公司生产的商品名分别为EudragitRL30D和EudragitRS30D的丙烯酸树脂漆的混合物。EudragitRL30D和EudragitRS30D是含少量季铵基团的丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物，铵基与剩余的中性(甲基)丙烯酸酯之摩尔比在EudragitRL30D中为1∶20，在EudragitRS30D中为1∶40。平均分子量约为150,000。代码名称RL(高渗透率)和RS(低渗透率)是指这些物质的渗透性。EudragitRL/RS混合物不溶于水和消化液。但是，由其形成的包衣可在水溶液和消化液中溶胀并具有渗透性。
为最终得到具有所需溶出特性的缓释制剂，本发明的EudragitRL/RS分散液可以任何所需比例混合。所需缓释制剂例如可由得自下述Eudragit的阻滞型包衣获得：100％EudragitRL；50％EudragitRL和50％EudragitRS；10％EudragitRL：90％EudragitRS。当然，本领域技术人员知道，也可以使用其它丙烯酸类聚合物，如EudragitL。
增塑剂
在包衣为疏水性材料水分散液的本发明实例中，在疏水性材料水分散液中加入有效量的增塑剂将进一步改善缓释包衣的物理特性。例如，由于乙基纤维素具有较高的玻璃转化温度而且在一般包被条件下不形成柔韧的膜，因此，在将其用作包衣材料前，宜在含有乙基纤维素的缓释包衣中加入增塑剂。通常，包衣溶液中增塑剂的量取决于成膜剂的浓度，例如，最常见的是为成膜剂的约1-50重量％。但是，只有在用具体包衣溶液和包衣方法进行仔细实验后才能正确确定增塑剂的浓度。
适合乙基纤维素的增塑剂的例子包括水不溶性增塑剂，如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和三醋精，但也可使用其它水不溶性增塑剂，如乙酰化单甘油酯、邻苯二甲酸酯和蓖麻油等。柠檬酸三乙酯尤其适合用作本发明的乙基纤维素水分散液的增塑剂。
适合用作本发明的丙烯酸类聚合物的增塑剂的例子包括但不限于柠檬酸酯，如柠檬酸三乙酯FN XVI、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯，还可包括1，2-丙二醇。已被证实的适合增强由EudragitRL/RS漆溶液等形成的丙烯酸类薄膜的弹性的其他增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。柠檬酸三乙酯尤其适合用作本发明的乙基纤维素水分散液的增塑剂。
此外，业已发现，加入少量滑石粉可使水分散液不易在加工过程中粘结，并可作为上光剂。
制备包衣珠粒剂的方法
在惰性药物珠粒(例如nu pariel18/20珠粒)上包以疏水性材料的水分散液后，可将大量的所得固体控释珠粒装入明胶胶囊中，其量足以在被摄入和与环境液(如胃液或溶出介质)接触时提供有效的控释剂量。
例如，当被摄入并与胃液接触和随后与肠液接触时，本发明的控释珠粒剂缓慢释放出药效成分。本发明制剂的控释特性例如可用以下方法加以改变：改变疏水性材料外包衣的用量；改变增塑剂加入疏水性材料的方式；改变增塑剂相对于疏水材料的量；加入其它成分或赋形剂；改变制造方法等。最终产品的溶出特性也可以例如通过增加或减小阻滞性包衣的厚度而加以改变。
用药效成分包被的球粒剂或珠粒剂例如用以下方法制得：将药效成分溶于水中，然后用Wuster喷头将溶液喷在基质(例如nu pariel18/20珠粒)上。为有助于阿片样物质与珠粒粘合和/或给溶液着色等，在对珠粒进行包衣之前还可任意地加入其它成分。例如，可在溶液中加入包含羟丙基甲基纤维素等以及有或没有着色剂(例如Opadry，Colorcon公司产品)的产品，将溶液混合(例如1小时)，然后包被于珠粒上。然后可任意地在所得的包衣基质(在此例中是包衣珠粒)上用屏障剂形成外包衣，以将药效成分与疏水性控释包衣隔开。合适的屏障剂的例子有包含羟丙基甲基纤维素的物质。然而，可使用本领域熟知的各种成膜剂。以屏障剂不影响最终产品的溶出速率为宜。
然后可在珠粒上用疏水性材料的水分散液形成外包衣。疏水性材料的水分散液最好还含有有效量的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯。可使用预配制的乙基纤维素水分散液，例如Aquacoat或Surelease。如果使用Surelease，则无需另外加入增塑剂。或者，可使用预配制的丙烯酸类聚合物的水分散液，例如Eugragit。
除了成膜剂、增塑剂和溶剂系统(即水)之外，本发明的包衣溶液最好还含有着色剂，以使产品美观和便于识别。着色剂可加入药效成分的溶液中，或者加入疏水性材料的水分散液中。例如可用以下方法将着色剂加入Aquacoat中：用着色剂的醇或丙二醇分散液、磨细的铝色淀和遮光剂(如二氧化钛)，通过剪切搅拌将着色剂加入水溶性聚合物溶液，然后低剪切搅拌加入塑化的Aquacoat中。或者，可用其他合适的方法使本发明的制剂着色。使用丙烯酸聚合物水分散液时，适合使制剂着色的成分包括二氧化钛和颜料(如氧化铁颜料)。但是，着色剂的加入可能会增加包衣的阻滞效应。
可用各种本领域已知的任何合适的喷涂设备将塑化的疏水性材料喷涂至包含药效成分的基质上。在一个较佳方法中，使用Wurster流化床系统，该系统有一个空气喷口，从下向上喷射，将芯材流化，并在喷涂丙烯酸类聚合物包衣的同时进行干燥。最好用足量的疏水性材料水分散液包被，以使药效成分在与水溶液(如胃液)接触时能进行预定的控释，包被时须考虑到药效成分的物理特性、增塑剂的加入方式等。在用疏水性材料包被后，可任意地在珠粒上再包以一层成膜剂(如Opadry)的外包衣。有了该外包衣，就可大大减少珠粒之间的聚结。
通过添加一种或多种释放调节剂或通过提供一条或多条通过包衣的通道，还可进一步影响药效成分从本发明控释剂中的释放，即，调节至所需的速度。除其它因素外，疏水性材料与水溶性材料之比还取决于所需的释放速度和所选材料的溶解特性。
起致孔作用的释放调节剂可以是有机物或无机物，包括能在使用环境中从包衣中溶出、提取或浸出的材料。致孔剂可包含一种或多种亲水性材料，如羟丙基甲基纤维素。
本发明的缓释包衣还可包含溶蚀促进剂，如淀粉和树胶。
本发明的缓释包衣还可包含可用于在使用环境中形成微孔层的材料，例如由碳酸的线性聚酯构成的聚碳酸酯(该聚合物的链上，碳酸酯基团反复出现)。
释放调节剂还可包含半透性聚合物。
在一些优选实例中，释放调节剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸金属盐及它们的混合物。
本发明的缓释包衣还可以有包括至少一条通道、小孔等的出口。形成通道的方法可参见美国专利3,845,770、3,916,889、4,063,064和4,088,864。通道可以是各种形状的，例如可以是圆形、三角形、矩形、椭圆、不规则形状等。
骨架珠粒
在本发明的其他实例中，控释制剂是通过具有上述控释包衣的骨架制成的。本发明还可以使用能提供优选范围内的阿片样物质体外溶出速率并以pH依存性或非pH依存性方式释放阿片样物质的控释骨架。适合加入控释骨架中的材料取决于形成骨架的方法。
例如，除阿片样镇痛药和(可任选的)COX-II抑制剂之外，骨架还可包含：
亲水性和/或疏水性材料，如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂、蛋白衍生物；除此之外，任何可控释活性成分并会融化(或软化到能够被挤出的程度)的药用疏水材料或亲水材料均可用于本发明。
可消化的、长链(C8-C50，尤其是C12-C40)的、取代的或未取代的烃，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物油、植物油、蜡和硬脂醇；聚(亚烷基)二醇。
在这些聚合物中，优选丙烯酸类聚合物(特别是EudragitRSPO)和纤维素醚(特别是羟基烷基纤维素和羧基烷基纤维素)。口服剂型可包含1-80重量％的至少一种亲水性或疏水性材料。
当疏水性材料为烃时，烃的熔点以25-90℃为佳。在长链烃物质中，优选脂肪醇。口服剂型可包含至多60重量％的至少一种可消化的长链烃。
较好的是，口服剂型包含至多60重量％的至少一种聚(亚烷基)二醇。
疏水性材料宜选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸类聚合物和共聚物、虫胶、玉米蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油或它们的混合物。在本发明的一些优选实例中，疏水材料是药用丙烯酸类聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在其它实例中，疏水性材料选自羟基烷基纤维素(如羟基丙基甲基纤维素)和它们的混合物。
较佳的疏水性材料不溶于水，具有一定的亲水性和/或疏水性。较好的是，本发明所用的疏水材料的熔点约为30-200℃，最好约为45-90℃。尤其是，疏水材料可包含天然或合成蜡、脂肪醇(如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇，最好是十六醇十八醇混合物)、脂肪酸〔包括但不限于脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(甘油一酯、二酯和三酯)〕、氢化脂肪、烃、一般蜡、硬脂酸、十八醇和具有烃骨架的疏水性和亲水性材料。合适的蜡例如包括蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡和巴西棕榈蜡。在本发明中，蜡样物质的定义是：室温下为固体、熔点在约30至100℃之间的任何材料。
适用于本发明的疏水性材料包括可消化的、长链的(C8-C50，特别是C12-C40)、取代的或未取代的烃，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物油和植物油、以及天然和合成蜡。优选熔点在25至90℃之间的烃。在一些实例中，优选的长链烃物质是脂肪醇。口服剂型可包含至多60重量％的至少一种可消化的长链烃。
较好的是，骨架制剂包含两种或多种疏水性材料的混合物。如果包含另外的疏水性材料，则该材料宜选自天然及合成蜡、脂肪酸、脂肪醇和它们的混合物。其例子包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬脂醇。但上述例子并非穷举。
一种特别适宜的骨架包含至少一种水溶性羟烷基纤维素、至少一种C12-C36(最好是C14-C22)的脂肪醇，并可任意地包含至少一种聚(亚烷基)二醇。所述至少一种羟烷基纤维素以羟基(C1-C6)烷基纤维素为佳，例如是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，尤其是羟乙基纤维素。该至少一种羟烷基纤维素在口服剂型中的量特别取决于所需的阿片样物质的确切的释放速率。所述至少一种脂肪醇例如可以是月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。但是，在本发明的特佳的口服剂型实例中，该至少一种脂肪醇是十六醇或十六醇与十八醇的混合物。所述至少一种脂肪醇在口服剂型中的量取决于所需的阿片样物质的确切的释放速率。该量还取决于口服剂型中是否含有至少一种的聚(亚烷基)二醇。如果没有至少一种聚(亚烷基)二醇，口服剂型宜包含20-50重量％的至少一种脂肪醇。如果口服剂型中有至少一种聚(亚烷基)二醇，则该至少一种脂肪醇与至少一种聚(亚烷基)二醇的总量宜占剂型总重的20-50重量％。
在一个实例中，例如至少所述一种羟烷基纤维素或丙烯酸树脂与所述至少一种脂肪醇/聚(亚烷基)二醇之比在相当程度上决定了阿片样物质类从制剂中释出的速率。所述至少一种羟烷基纤维素与所述至少一种脂肪醇/聚(亚烷基)二醇之比以1∶2至1∶4为佳，最好是1∶3至1∶4。
所述至少一种聚(亚烷基)二醇例如可以是聚丙二醇，或者，最好是聚乙二醇。该至少一种聚(亚烷基)二醇的数均分子量是以1,000至15,000为佳，最好是1,500至12,000。
另一种合适的控释骨架包含烷基纤维素(尤其是乙基纤维素)、C12-C36脂肪醇，并可任意地包含聚(亚烷基)二醇。
在另一个优选实例中，所述骨架包含至少两种疏水性材料的药用组合物。
除以上成分之外，控释骨架还可包含适量的其它材料，如稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂，它们都是药学领域的常用成分。
制备骨架珠粒的方法
为便于制备本发明的固体的控释口服剂型，可使用本领域熟练技术人员已知的各种制备骨架制剂的方法。例如，可用以下方法将物质加入到骨架中：(a)形成包含至少一种水溶性羟烷基纤维素和阿片样物质或其盐的颗粒；(b)将含有羟烷基纤维素的颗粒与至少一种C12-C36脂肪醇混合；(c)可任意地将颗粒压型。较好的是，通过用水将羟烷基纤维素/阿片样物质湿法造粒来制备颗粒。在本发明的一个特佳实例中，湿法造粒过程中的加水量宜为阿片样物质的干重的1.5至5倍，最好为1.75倍至3.5倍。
在另一实例中，可用球粒化剂与活性成分一起形成球粒。优选微晶纤维素。合适的微晶纤维素例如是Avicel PH101(商品名，FMC Corporation产品)。在这些实例中，除了活性成分与球粒化剂之外，球粒还可包含粘合剂。合适的粘合剂(如低粘度的水溶性聚合物)是本领域已知的。但优选水溶性的羟基低级烷基纤维素，如羟基丙基纤维素。此外(或者)，球粒可含有不溶于水的聚合物，尤其是丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物(如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)或乙基纤维素。在这些实例中，缓释包衣一般包含疏水性材料，如(a)单含蜡，或含蜡与脂肪醇的混合物；或(b)虫胶或玉米蛋白。
熔融挤出骨架
缓释骨架还可通过熔融造粒或熔融挤出技术加以制备。通常，熔融造粒技术包括将通常为固体的疏水性材料(如蜡)熔化，然后将药物粉末搀入其中。为得到缓释剂型，可能需要在熔融的蜡类疏水性材料中加入其它疏水性物质，如乙基纤维素或不溶于水的丙烯酸类聚合物。用熔融造粒技术制得的缓释制剂的例子可参见已转让于本发明受让人的美国专利4,861,598，该专利在此引作参考。
所述其他疏水性材料可包含一种或多种不溶于水的蜡样热塑性物质，这些蜡样热塑性物质可与一种或多种疏水性小于其的蜡样热塑性物质混合。为得到恒定的释放速率，制剂中的各蜡样物质均应在释放初期能在胃肠液中基本不降解并不溶解。有用的不溶于水的蜡样物质可以是那些水溶性低于约1∶5000(w/w)的物质。
除上述成分之外，缓释骨架还可包含适量的其他材料，如药学领域常用的稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂。这些材料的量应足以使所需制剂产生所需效果。
除上述成分外，含有熔融挤出的多颗粒的缓释骨架还可含有适量的其他材料，如药学领域常用的稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂，视需要，它们占颗粒的重量可达约50％。
可用于制造口服剂型的药用载体和赋形剂的具体例子可参见Handbook ofPharmaceutical Excipients，美国药学协会(1986年)，该书在此引作参考。
熔融挤出多颗粒
制备合适的本发明的熔融挤出骨架例如可包括以下步骤：将阿片样镇痛药与至少一种疏水性材料(最好还包含另一种疏水性材料)一起混合成均匀的混合物。然后，将均匀的混合物加热到足够的温度，至少使得混合物软化得能够挤出。然后将均匀的混合物挤出成条。用本领域已知的技术将挤出物冷却并切割成多颗粒。然后将多颗粒分装成单位剂型。挤出物的直径宜约为0.1-5mm，使药效成分的缓释时间达到约8-24小时。
制备本发明熔融挤出物的一种可任选的方法包括直接向挤出机中加入定量的疏水性材料、治疗活性剂和可任意加入的粘合剂；加热均匀的混合物；将均匀混合物挤出成条；使均匀混合物条冷却；将条切割成约0.1-12mm大小的颗粒；将颗粒分装成单位剂型。在本发明的这部分内容中，生产过程实现了相对连续化。
还可调节挤出机孔径(亦即挤出口)的直径以改变挤出条的厚度。而且，挤出口不必是圆形的，可以是椭圆的、矩形的，等等。可用热钢丝剪、闸刀式剪切机等将挤出的长条切成颗粒。
熔融挤出的多颗粒系统例如可以是粒状、球状或丸状，这取决于挤出机出口的形状。在本发明中，“熔融挤出的多颗粒”和“熔融挤出的多颗粒系统”和“熔融挤出的颗粒”是指许多这样的单位粒子，最好其大小和/或形状相似，并含有一种或多种有效成分及一种或多种赋形剂，最好含有本文所述的疏水性材料。就此而言，熔融挤出的多颗粒长约0.1-12mm，直径约0.1-5mm。此外，熔融挤出的多颗粒可以在该大小范围内呈各种几何形状。或者，可以简单地将挤出物切割成所需长度并分装成治疗活性剂的单位剂型而无需球粒化步骤。
在一个优选实例中，口服剂型被制成包含有效量的熔融挤出的多颗粒的胶囊。例如，可将许多熔融挤出的多颗粒装入明胶胶囊中，其量足以在被摄入和与胃液接触时提供有效的缓释剂量。
在另一优选实例中，按标准技术，用常用的压片机将适量的多颗粒挤出物压制成口服片。Remington′s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol编)，1553-1593(1980)中对制造片剂(压制片或模制片)、胶囊(硬明胶和软明胶)和丸剂的技术和组合物也有说明，本发明在此引作参考。
在又一优选实例中，如美国专利4,957,681(Klimesch等)所述，可将挤出物制成片状。
视需要，还可用缓释包衣(如上述的缓释包衣)将缓释的熔融挤出的多颗粒系统或片剂包被，或者将明胶胶囊再包被。这样的包衣宜包含足量的疏水性材料，使制剂增重约2-30％，但是，外包衣也可更大，这取决于所用阿片样镇痛化合物的物理特性和所需的释放速率及其他因素。
在本发明的熔融挤出的单位剂型中还可包括包含一种或多种上述治疗活性剂的熔融挤出的多颗粒的组合物，然后将该组合物装入胶囊。而且，为了得到即时治疗效果，单位剂型还可包含一定量的即释治疗活性剂。即释治疗活性剂可例如作为另一种丸粒装入明胶胶囊中，或者，可在制成剂型(例如，控释包衣或采用骨架)后包在多颗粒表面上。本发明的单位剂型还可包含控释珠粒与骨架多颗粒的组合，以得到所需效果。
例如，当被摄入并与胃液接触和随后与肠液接触时，本发明的缓释剂型最好能缓慢地释放出治疗活性剂。本发明的熔融挤出的制剂的缓释特性例如可用以下方法加以改变：改变阻滞剂(即疏水性材料)的量；改变增塑剂相对于疏水性材料的量；加入其他成分或赋形剂；改变制造方法等。
在本发明的其他实例中，制备熔融挤出的材料时起先不加治疗活性剂，挤出后加入治疗活性剂。这些制剂的制备方法是，通常先将治疗活性剂与挤出骨架材料混合在一起，然后将混合物压片，得到缓释制剂。例如在制剂中的治疗活性剂对软化疏水性材料和/或阻滞材料所需的温度敏感时，这样的剂型可能是有利的。
                      优选实施例的详细描述
下面的实施例举例说明了本发明的多个方面。但它们不应被理解成是对权利要求书的限定。
实施例1
考察用模仿药物滥用者的提取方法将盐酸纳曲酮与氢可酮酒石酸氢盐分离的可能性。对结构的考察和对pKa的考虑结果(图1)提示，二种化合物均溶于酸。但纳曲酮在高pH条件下的溶解度非常大，在pH8.4至10.3之间溶解度最小。本发明者希望检验以下假设：二种化合物均可用酸从片剂中提取，然后可用高pH使氢可酮沉淀出来。
由于无市售的氢可酮控释片剂(HYCR)和纳曲酮片剂可供本研究，因此，将已知量的氢可酮酒石酸氢盐和盐酸纳曲酮加入到HYCR AcroContin 15mg安慰片(“AcroContin”是指含有氨溶甲基丙烯酸类聚合物和高级脂肪醇的控释基质专利产品，例如在美国专利No.4,861,598中有描述，该专利在此引作参考)中制得模拟试样。用改变了pH的不同溶剂提取氢可酮酒石酸氢盐和/或盐酸纳曲酮，其浓度为4片/25mL溶剂(2.1节)和5片/5mL溶剂(2.2节)。
用HPLC测定回收率。
2.1用4片/25mL溶剂的浓度提取
2.1.1将约60mg氢可酮酒石酸氢盐、25mg盐酸纳曲酮和400mg HYCR 15mgAcroContin安慰片(相当于4片)加入到25mL量瓶中。将约15mL水加入到量瓶中，用超声波处理溶液10分钟。将溶液用水稀释至刻度并充分混合。得到试样贮液。用该方式得到13份试样贮液。
2.1.2然后用冰醋酸或0.2N氢氧化钠将溶液调节至pH2.0、4.0、5.1、6.0、6.5、7.0、7.4、8.0、8.5、9.0、9.4和10.0。但在制备pH1.1溶液时，使用盐酸。然后进行2.1.4所述的步骤。
2.1.3除了用乙醇、甲醇和丙酮代替水之外，重复2.1.1步骤的操作，制备试样贮液。
2.1.4用5mL一次性注射器和Millex-HV 0.45μm过滤装置将各溶液过滤。将1.0mL透明滤液吸移至25mL量瓶中，用水稀释至刻度并充分混合。然后将样品溶液注入HPLC系统中。结果见表1。
2.2用5片/5mL溶剂的浓度提取
2.2.1将约75mg氢可酮酒石酸氢盐和32mg盐酸纳曲酮加入到内有475mgHYCR 15mg AcroContin安慰片(相当于5片)的闪烁管中。将5.0mL水加入到闪烁管中，用超声波处理10分钟。得到试样贮液。
2.2.2然后用50重量％氢氧化钠将溶液调节至pH7.1。将溶液静置1小时后，用5mL一次性注射器和Millex-HV 0.45μm过滤装置将整个溶液过滤。将1.0mL所得透明滤液吸移至25mL量瓶中，用水稀释至刻度并充分混合。得到pH7.1的试样贮液。
2.2.3重复2.2.1和2.2.2步骤的操作，制得pH8.0、9.0、10.0、11.0、12.0和12.7的样品溶液。然后将样品溶液注入HPLC系统中。结果见表2。
3.结果
结果示于表1和表2。由表2可知，氢可酮和纳曲酮均完全溶解于除丙酮之外的所有溶剂，留在溶液中的纳曲酮的量在pH8时减少，在pH10时重新增加，留在溶液中的氢可酮在较高的pH时减少。
表1.盐酸纳曲酮从氢可酮酒石酸氢盐CR 15mg AcroContin片剂以4片/25mL溶剂的浓度提取的可能性的模拟试验结果
    试    样     稀  释  剂     回    收    率  (％)
    纳  曲  酮     氢  可  酮
    1     pH1.1     101     101
    2     pH3.0     102     101
    3     pH4.0     100     100
    4     pH5.1     102     100
    5     pH6.0     102     100
    6     pH6.5     99     99
    7     pH7.0     100     100
    8     pH7.4     100     101
    9     pH8.0     102     99
    10     pH8.5     99     100
    11     pH9.0     99     99
    12     pH9.4     100     100
    13     pH10.0     97     99
    14     乙醇     116     89
    15     甲醇     106     102
    16     丙酮     35     21
表2.盐酸纳曲酮从氢可酮酒石酸氢盐CR 15mg AcroContin片剂以5片/5mL溶剂的浓度提取的可能性的模拟试验结果
  试    样   稀  释  剂     回  收  率  (％) 沉淀的氢可酮(％)
  纳  曲  酮   氢  可  酮
    1     pH7.1     92     92     8
    2     pH8.0     84     88     12
    3     pH9.0     46     73     27
    4     pH10.0     49     72     28
    5     pH11.0     70     79     21
    6     pH12.0     88     17     83
    7     pH12.7     87     19     81
图1提供了氢可酮和纳曲酮碱的结构和pKa值。
4.结论
由表1可知，氢可酮和纳曲酮在25mL溶剂中的浓度太低，它们在不同的pH和乙醇、甲醇中几乎完全溶解。氢可酮和纳曲酮在丙酮中的溶解度较小，回收率低。
在表2中，可通过考察药物的pKa对结果进行解释。在PRC、Yonkers得到的盐酸纳曲酮的pKa值为8.4(在胺官能团)和10.3(在酚官能团)，氢可酮酒石酸氢盐的pKa值(在胺官能团)为9.2。氢可酮和纳曲酮碱的结构和pKa值示于图1。
对于盐酸纳曲酮：当pH达到8.4时，纳曲酮成为游离碱型，开始从溶液中沉淀出来，当pH达到10.3时，酚性OH官能团去离子化，化合物重新溶解于溶液中。对于氢可酮酒石酸氢盐：当pH大于9.2时，氢可酮成为游离碱，开始从溶液中沉淀出来。
表1显示，在较高的pH，约80％的氢可酮酒石酸氢盐和10％的盐酸纳曲酮可从片剂中提取出来。
对于一般的人而言，本方法可能不是那么容易。需要强酸和强碱，还需要研磨和过滤步骤。而且，还需要用强苛性碱将回收的氢可酮浸泡，想洗去苛性碱还会使氢可酮有一定的损失。
但值得注意的是，在本湿法回收试验中，在制造过程中未将二种药物中的任一种掺入片剂骨架(热蜡)中。掺入热蜡中很可能会使从实际片剂中的回收率变得更差。此外，加入胶凝剂或其他赋形剂可使药物回收变得还要困难。
实施例2
用与实施例1相同的技术研究将盐酸纳曲酮(1.5mg)从氢吗啡酮(15mg)中以5片/5mL溶剂的浓度提取的可能性。结果见下面的表3。
                          表    3
    试  样 稀  释  剂     回  收  率  (％) 沉淀的氢吗啡酮(％)
  纳  曲  酮   氢吗啡酮
    1     pH7.2     95     95     5
    2     pH7.9     88     91     9
    3     pH9.0     79     90     10
    4     pH9.9     79     90     10
    5     pH11.0     79     89     11
    6     pH11.9     84     88     12
    7     pH12.9     69     73     27
    8     甲醇     96     66     34
    9     乙醇     97     32     68
    10     异丙醇     90     1     99
实施例3
用与实施例1相同的技术研究将盐酸纳曲酮(1.5mg)从盐酸羟考酮(15mg)中以5片/5mL溶剂的浓度提取的可能性。结果见下面的表4。
                                      表    4
  试    样   稀  释  剂     回  收  率  (％) 沉淀的羟考酮(％)
  纳  曲  酮   羟  考  酮
    1     pH6.9     101     94     6
    2     pH8.1     80     13     87
    3     pH9.4     62     2     98
    4     pH10.2     58     2     98
    5     pH11.0     78     2     98
    6     pH11.9     68     2     98
    7     pH12.8     76     2     98
    8     甲醇     78     87     13
    9     乙醇     74     87     13
    10     异丙醇     70     14     86
虽然参照一些优选实例对本发明进行了描述与说明，但本领域技术人员知道，在不背离本发明的实质和范围的前提下，可进行各种更改。这样的更改应被认为是在所附权利要求书的范围之内的。

Claims (29)

1.减少被滥用可能性的阿片样镇痛药口服剂型的制备方法，它包括将镇痛有效量的口服有活性的阿片样激动剂与阿片样拮抗剂组合成口服剂型，所选的该阿片样激动剂/拮抗剂的组合应使阿片样激动剂和阿片样拮抗剂仅可一起从剂型中被提取出来且至少需要二步提取过程使阿片样拮抗剂与阿片样激动剂分离，所含阿片样拮抗剂的量在阿片样拮抗剂与阿片样激动剂一起被从口服剂型提取出来并经肠胃外给药时足以抵消阿片样物质的作用，且所述拮抗剂与激动剂的比率会使得身体依赖者以与镇痛有效量相同的剂量或更高的剂量口服该剂型时会产生厌恶感。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的组合仅可一起从药剂中被提取出来，然后必须用另一个提取步骤使它们彼此分离。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述阿片样激动剂和阿片样拮抗剂均溶于酸，必须用高pH溶液使它们分离。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述阿片样激动剂是氢可酮酒石酸氢盐，所述阿片样拮抗剂是盐酸纳曲酮，氢可酮和纳曲酮均在pH小于8时溶解，80％的氢可酮和10％的纳曲酮可在高pH时被提取出来。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述阿片样激动剂是盐酸氢吗啡酮，所述阿片样拮抗剂是盐酸纳曲酮。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述阿片样激动剂是盐酸羟考酮，所述阿片样拮抗剂是盐酸纳曲酮。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述阿片样激动剂是硫酸吗啡，所述阿片样拮抗剂是盐酸纳曲酮。
8.如权利要求3所述的方法，它还包括将另外的使阿片样激动剂更难以与阿片样拮抗剂分离的成分加入到药剂中。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述另外的成分选自胶凝剂、蜡和它们的混合物。
10.如权利要求8所述的方法，它还包括在制备药剂的过程中加入一个或多个进一步阻止阿片样激动剂与阿片样拮抗剂分离的处理步骤。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述拮抗剂的量会使得身体依赖者以与镇痛有效量相同的剂量口服该剂型时会产生厌恶感。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述拮抗剂的量会使得身体依赖者以高于镇痛有效量的剂量口服该剂型时会产生厌恶感。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述拮抗剂的量会使得身体依赖者以镇痛有效量的2至3倍的剂量口服该剂型时会产生厌恶感。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述阿片样拮抗剂是纳曲酮或其药用盐。
15.如权利要求1所述的方法，其中，所述口服剂型包含缓释载体。
16.减少被滥用可能性的阿片样镇痛药口服剂型，它包含镇痛有效量的口服有活性的阿片样激动剂与阿片样拮抗剂，所选的该阿片样激动剂/拮抗剂的组合应使阿片样激动剂和阿片样拮抗剂仅可一起从剂型中被提取出来且至少需要二步提取过程使阿片样拮抗剂与阿片样激动剂分离，所含阿片样拮抗剂的量在阿片样拮抗剂与阿片样激动剂一起被从口服剂型提取出来并经肠胃外给药时足以抵消阿片样物质的作用，且所述拮抗剂与激动剂的比率会使得身体依赖者以与镇痛有效量相同的剂量或更高的剂量口服该剂型时会产生厌恶感。
17.如权利要求16所述的剂型，其中，所述阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的组合仅可一起从药剂中被提取出来，然后必须用另一个提取步骤使它们彼此分离。
18.如权利要求17所述的剂型，其中，所述阿片样激动剂和阿片样拮抗剂均溶于酸，必须用高pH溶液使它们分离。
19.如权利要求18所述的剂型，其中，所述阿片样激动剂是氢可酮酒石酸氢盐，所述阿片样拮抗剂是盐酸纳曲酮，氢可酮和纳曲酮均在pH小于8时溶解，80％的氢可酮和10％的纳曲酮可在高pH时被提取出来。
20.如权利要求16所述的剂型，其中，所述阿片样激动剂是盐酸氢吗啡酮，所述阿片样拮抗剂是盐酸纳曲酮。
21.如权利要求16所述的剂型，其中，所述阿片样激动剂是盐酸羟考酮，所述阿片样拮抗剂是盐酸纳曲酮。
22.如权利要求16所述的剂型，其中，所述阿片样激动剂是硫酸吗啡，所述阿片样拮抗剂是盐酸纳曲酮。
23.如权利要求18所述的剂型，它还包含另外的使阿片样激动剂更难以与阿片样拮抗剂分离的成分。
24.如权利要求23所述的剂型，其中，所述另外的成分选自胶凝剂、蜡和它们的混合物。
25.如权利要求16所述的剂型，其中，所述拮抗剂的量会使得身体依赖者以与镇痛有效量相同的剂量口服该剂型时会产生厌恶感。
26.如权利要求16所述的剂型，其中，所述拮抗剂的量会使得身体依赖者以高于镇痛有效量的剂量口服该剂型时会产生厌恶感。
27.如权利要求26所述的剂型，其中，所述拮抗剂的量会使得身体依赖者以镇痛有效量的2至3倍的剂量口服该剂型时会产生厌恶感。
28.如权利要求16所述的剂型，其中，所述阿片样拮抗剂是纳曲酮或其药用盐。
29.如权利要求16所述的剂型，其中，所述口服剂型包含缓释载体。
CNB988137518A 1997-12-22 1998-12-22 防止阿片样物质滥用的方法 Expired - Fee Related CN1204890C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6847997P 1997-12-22 1997-12-22
US60/068,479 1997-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1284879A CN1284879A (zh) 2001-02-21
CN1204890C true CN1204890C (zh) 2005-06-08

Family

ID=22082844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988137518A Expired - Fee Related CN1204890C (zh) 1997-12-22 1998-12-22 防止阿片样物质滥用的方法

Country Status (18)

Country Link
US (3) US6228863B1 (zh)
EP (1) EP1041988A4 (zh)
JP (1) JP2001526229A (zh)
KR (1) KR100417490B1 (zh)
CN (1) CN1204890C (zh)
AU (1) AU755790B2 (zh)
BR (1) BR9813826A (zh)
CA (1) CA2314896C (zh)
HU (1) HUP0100310A3 (zh)
IL (1) IL136805A0 (zh)
NO (1) NO20003278L (zh)
NZ (1) NZ505192A (zh)
PL (1) PL341309A1 (zh)
RU (1) RU2228180C2 (zh)
TR (1) TR200001828T2 (zh)
UA (1) UA53774C2 (zh)
WO (1) WO1999032120A1 (zh)
YU (1) YU39500A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101374521A (zh) * 2006-01-27 2009-02-25 欧洲凯尔特公司 防篡改剂型

Families Citing this family (249)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
NZ505192A (en) * 1997-12-22 2003-05-30 Euro Celtique S A method of preventing abuse of opioid dosage forms , whereby opioid agonist and opioid antagonist are only extractable together
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6277384B1 (en) * 1997-12-22 2001-08-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US8173164B2 (en) * 1999-06-17 2012-05-08 Gruenenthal Gmbh Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination
RU2230556C2 (ru) 1999-10-29 2004-06-20 Эро-Селтик, С.А. Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
CN1434704A (zh) * 1999-12-16 2003-08-06 三叉技术有限责任公司 延长其受体负荷剂量的治疗剂释放的系统和方法
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
ES2540103T3 (es) 2000-02-08 2015-07-08 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas
IL151058A0 (en) * 2000-02-08 2003-04-10 Euro Celtique Sa Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
WO2001085150A2 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist containing composition for enchaching the potency or reducing adverse side effects ofopioid agonists
JP2004515455A (ja) * 2000-05-05 2004-05-27 ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド オピオイドアンタゴニスト組成物および投薬形態
FR2809310B1 (fr) * 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
US7034036B2 (en) * 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
HU230875B1 (hu) * 2000-10-30 2018-11-29 Euro-Celtique S.A. Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP2316439B1 (en) 2001-05-01 2015-06-17 Euro-Celtique S.A. Abuse resistant opioid containing transdermal systems
CA2446550C (en) * 2001-05-11 2012-03-06 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
WO2002092059A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
WO2002094172A2 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Euro-Celtique Compartmentalized dosage form
US7968119B2 (en) * 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
DE60219478T2 (de) 2001-07-06 2008-01-03 Endo Pharmaceuticals Inc. Orale gabe von 6-hydroxy-oxymorphon als analgetikum
US20030129234A1 (en) * 2001-07-06 2003-07-10 Penwest Pharmaceuticals Company Methods of making sustained release formulations of oxymorphone
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
DK1416842T3 (da) * 2001-07-18 2009-03-16 Euro Celtique Sa Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
PL367427A1 (en) * 2001-08-06 2005-02-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
AU2002321879A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-03 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US20150031718A1 (en) * 2001-08-06 2015-01-29 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
RU2004107501A (ru) * 2001-08-14 2005-02-20 Байотай Терапис Корпорейшн (Fi) Способ лечения алкоголизма или злоупотребления алкоголем
WO2003072046A2 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 New River Pharmaceuticals Inc. Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
US20030049317A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Lindsay David R. Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations
US20030068276A1 (en) * 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
EP1429730A4 (en) * 2001-09-26 2010-06-16 Penwest Pharmaceuticals Compan OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US20110033542A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8663687B2 (en) 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20040126428A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
KR100784341B1 (ko) 2002-04-05 2007-12-13 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 활성 화합물의 지속적, 불변적 및 독립적 방출용 매트릭스
ES2314227T7 (es) * 2002-04-09 2012-11-19 Flamel Technologies Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina.
JP4732696B2 (ja) 2002-04-09 2011-07-27 フラメル・テクノロジー 活性成分の改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
US20030199439A1 (en) * 2002-04-22 2003-10-23 Simon David Lew Compositions of alpha3beta4 receptor antagonists and opioid agonist analgesics
US20030199496A1 (en) * 2002-04-22 2003-10-23 Simon David Lew Pharmaceutical compositions containing alpha3beta4 nicotinic receptor antagonists and methods of their use
US20060073102A1 (en) * 2002-05-13 2006-04-06 Huaihung Kao D Abuse-resistant opioid solid dosage form
CA2486095A1 (en) * 2002-05-13 2004-05-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
AU2003240493B2 (en) * 2002-05-31 2008-06-12 L. Molteni & C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8840928B2 (en) * 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
ATE423560T1 (de) * 2002-08-20 2009-03-15 Euro Celtique Sa Transdermale dosierungsform enthaltend einen wirkstoff und einen antagonisten in freier base und in salz form
US20040109886A1 (en) * 2002-08-27 2004-06-10 Larry Rigby Methods and apparatus for transdermal delivery of abusable drugs with a deterrent agent
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
EP2422772A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
WO2004026262A2 (en) * 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
JP2006520392A (ja) * 2003-03-13 2006-09-07 コントロールド・ケミカルズ・インコーポレーテッド 薬物の乱用可能性を低下させ且つ作用持続時間を延長する化合物および方法
SI1610791T1 (sl) 2003-03-31 2011-05-31 Titan Pharmaceuticals Inc Implantibilna polimerna naprava za zadržano sproščanje dopaminskega agonista
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
CA2519556C (en) * 2003-04-21 2011-01-18 Benjamin Oshlack Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
EP1641441B1 (en) * 2003-04-30 2014-03-12 Purdue Pharma L.P. Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US8906413B2 (en) * 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
EP1479381A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical dosage form comprising a solid solution
US7279579B2 (en) * 2003-06-04 2007-10-09 Alkermes, Inc. Polymorphic forms of naltrexone
US20050037979A1 (en) * 2003-06-05 2005-02-17 Ping Jeffrey H. Tannate compositions and methods of use
CA2529984C (en) 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE602004026604D1 (de) * 2003-09-25 2010-05-27 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von hydrocodon und naltrexon
AU2004275826A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation OROS push-stick for controlled delivery of active agents
MXPA06003452A (es) * 2003-09-26 2006-08-31 Johnson & Johnson Formulaciones de liberacion controlada que exhiben una velocidad de liberacion ascendente.
US20050158382A1 (en) * 2003-09-26 2005-07-21 Evangeline Cruz Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics
KR20060092255A (ko) * 2003-09-26 2006-08-22 알자 코포레이션 고도의 약물적재를 제공하는 약물코팅제 및 그의 제조방법
US7201920B2 (en) * 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
US8883204B2 (en) 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
JP4917893B2 (ja) * 2003-12-09 2012-04-18 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 作用薬及び逆作用薬を含有する不正使用防止共押出剤型、及びその製造方法
HRP20090203T1 (en) * 2004-03-30 2009-05-31 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
DE102004019916A1 (de) * 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
US20050251442A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-10 Joseph Ficalora Consumer incentive system and business method
EP1750710B1 (en) * 2004-05-14 2014-04-16 KNU-Industry Cooperation Foundation Neuroprotective properties of dextrorotatory morphinans
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
SI1765292T1 (en) 2004-06-12 2018-04-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulations of medicines to discourage abuse
EP1765298B1 (de) * 2004-07-01 2012-10-24 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060039865A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-23 Preston David M Pharmaceutical compositions and methods for the prevention of drug misuse
US20060018837A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Victory Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for the prevention of drug misuse
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
ES2531735T3 (es) * 2004-10-15 2015-03-18 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Preparaciones farmacéuticas con menor potencial de abuso
CA2587406A1 (en) * 2004-11-16 2006-05-26 Limerick Neurosciences, Inc. Methods and compositions for treating pain
US20070087977A1 (en) * 2004-11-16 2007-04-19 Wendye Robbins Methods and compositions for treating pain
US20060110327A1 (en) * 2004-11-24 2006-05-25 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20070231268A1 (en) * 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080152595A1 (en) * 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) * 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US7827983B2 (en) * 2004-12-20 2010-11-09 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method for making a pharmaceutically active ingredient abuse-prevention device
GEP20105052B (en) * 2005-01-28 2010-07-26 Euro Celtique Sa Alcohol resistant dosage forms
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
DE102005033543A1 (de) * 2005-07-14 2007-01-18 Grünenthal GmbH Ein einen Duftstoff aufweisendes transdermales therapeutisches System
CN103142586A (zh) * 2005-09-02 2013-06-12 塞拉维达公司 治疗疾病的疗法
PL116330U1 (en) * 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
CN1957909B (zh) * 2005-10-31 2013-09-11 阿尔扎公司 降低鸦片样物质持续释放口服剂型的由醇诱导的剂量突然释放的方法
US20100210732A1 (en) * 2005-11-02 2010-08-19 Najib Babul Methods of Preventing the Serotonin Syndrome and Compositions for Use Therefor
US9125833B2 (en) * 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
WO2007087452A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Theraquest Biosciences, Llc Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof
AU2006326377B2 (en) * 2005-12-13 2010-10-07 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse resistant transmucosal drug delivery device
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1810678A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
AU2011202866B2 (en) * 2006-01-27 2012-06-14 Mundipharma Pty Limited Tamper resistant dosage forms
US20070212307A1 (en) * 2006-02-10 2007-09-13 Daniel Wermeling Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
ATE536867T1 (de) 2006-03-16 2011-12-15 Tris Pharma Inc Modifizierte freisetzungsformulierungen mit arznei-ion-austausch-harzkomplexen
CA2648280C (en) 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
ES2600141T3 (es) 2006-06-19 2017-02-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Composiciones farmacéuticas
AU2007275581B2 (en) 2006-07-21 2011-09-08 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
US20080020032A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Michael Crowley Hydrophobic abuse deterrent delivery system for hydromorphone
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
EP1897544A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-12 Holger Lars Hermann Opioid agonist and antagonist combinations
WO2008033351A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release formulations
SI2124556T1 (sl) 2006-10-09 2015-01-30 Charleston Laboratories, Inc. Farmacevtske sestave
SG174079A1 (en) * 2007-02-12 2011-09-29 Dmi Biosciences Inc Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction
US20080261991A1 (en) * 2007-02-12 2008-10-23 Dmi Biosciences, Inc. Reducing Side Effects of Tramadol
GB2447015A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
GB2447014A (en) 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
GB2447013A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition containing buprenorphone and nalmefene
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
SI2197429T1 (sl) 2007-09-03 2016-09-30 Nanotherapeutics, Inc. Sestavki iz delcev za vnos slabo topnih zdravil
SI2187876T1 (sl) * 2007-09-21 2012-12-31 Evonik Roehm Gmbh Od pH odvisen opioidni farmacevtski sestavek z nadzorovanim sproščanjem z odpornostjo na vpliv etanola
US8748448B2 (en) 2007-10-18 2014-06-10 Aiko Biotechnology Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist
WO2009051824A2 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Aiko Biotechnology Combination analgesic employing opioid and neutral antagonist
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
KR20100121463A (ko) 2007-12-17 2010-11-17 라보팜 인코포레이트 오용 예방적 방출 제어형 제제
JP5714910B2 (ja) 2008-01-09 2015-05-07 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 薬学的組成物
AU2009207796B2 (en) * 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
EP2116539A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
HRP20161307T1 (hr) 2008-05-09 2016-12-02 Grünenthal GmbH Postupak za pripravu praškaste formulacije međuproizvoda i konačni kruti oblik doziranja uz korištenje koraka zgrušavanja raspršivanjem
JP2011525536A (ja) * 2008-06-23 2011-09-22 バイオデリバリー サイエンシーズ インターナショナル インコーポレイティッド 多方向性粘膜送達装置および使用法
KR20110026013A (ko) * 2008-07-07 2011-03-14 유로-셀티큐 에스.에이. 요폐의 치료를 위한 아편유사제 길항제의 용도
SI2352494T1 (sl) 2008-10-30 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh Nove in potentne dozirne oblike tapentadola
PL2379111T3 (pl) * 2008-12-12 2013-08-30 Paladin Labs Inc Preparaty leków narkotycznych o obniżonym potencjale uzależniającym
AU2009327312A1 (en) 2008-12-16 2011-08-04 Labopharm Europe Limited Misuse preventative, controlled release formulation
SMT201900023T1 (it) 2009-03-10 2019-02-28 Euro Celtique Sa Composizioni farmaceutiche a rilascio immediato comprendenti ossicodone e naloxone
WO2010141505A1 (en) * 2009-06-01 2010-12-09 Protect Pharmaceutical Corporation Abuse-resistant delivery systems
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
PE20120631A1 (es) 2009-07-22 2012-06-06 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a la manipulacion para opioides sensibles a la oxidacion
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
EP3064064A1 (en) * 2009-09-30 2016-09-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CN102821757B (zh) 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 通过挤出机制备粉末状药物组合物
SG174658A1 (en) 2010-04-01 2011-10-28 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
US8974826B2 (en) 2010-06-10 2015-03-10 Monosol Rx, Llc Nanoparticle film delivery systems
PL2611426T3 (pl) 2010-09-02 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Postać dawkowania zawierająca nieorganiczne sole, odporna na zgniatanie
AR082862A1 (es) 2010-09-02 2013-01-16 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
SG191288A1 (en) 2010-12-22 2013-07-31 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
WO2012154774A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of solifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
KR20140053159A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
HRP20171458T1 (hr) 2011-07-29 2017-11-17 Grünenthal GmbH Tableta otporna na mijenjanje koja pruža neposredno oslobađanje lijeka
WO2013026064A1 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine
RS53995B1 (sr) 2011-09-19 2015-10-30 Orexo Ab Nove farmaceutske kompozicije, otporne na zloupotrebu, za tretman zavisnosti od opioida
RU2460515C1 (ru) * 2011-10-17 2012-09-10 Тагир Рафаилович Гизатуллин Способ дезинтоксикационно-инфузионного лечения больных при употреблении дезоморфина
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
JP6117249B2 (ja) 2012-02-28 2017-04-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
WO2013156850A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
PT2838512T (pt) 2012-04-18 2018-11-09 Gruenenthal Gmbh Forma farmacêutica resistente à adulteração e resistente à libertação inesperada de alta quantidade (dose-dumping)
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2925304B1 (en) 2012-11-30 2018-09-05 Acura Pharmaceuticals, Inc. Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
PE20151301A1 (es) 2013-02-05 2015-09-16 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmaceuticas resistentes a la manipulacion indebida
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
WO2015011189A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
JP6539274B2 (ja) 2013-08-12 2019-07-03 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤
HK1224189A1 (zh) 2013-11-26 2017-08-18 Grünenthal GmbH 通过低温研磨制备粉状药物组合物
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
AU2015237721B2 (en) 2014-03-26 2018-04-26 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
GB2545368B (en) 2014-10-20 2021-04-21 Elysium Therapeutics Inc Diversion-resistant opioid formulations
HK1246173A1 (zh) 2015-04-24 2018-09-07 Grünenthal GmbH 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
JP6841834B2 (ja) 2016-01-20 2021-03-10 テラヴィダ, インコーポレイテッドTheraVida, Inc. 多汗症の処置のための方法および組成物
WO2017152130A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US12427121B2 (en) 2016-05-05 2025-09-30 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine compositions
KR20190005199A (ko) 2016-05-05 2019-01-15 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. 강화된 전달 에프네프린 조성물
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
US12433850B2 (en) 2016-05-05 2025-10-07 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
WO2018075481A1 (en) * 2016-10-17 2018-04-26 Yale University Compounds, compositions and methods for treating or preventing depression and other diseases
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US12201629B2 (en) 2017-06-30 2025-01-21 Purdue Pharma L.P. Method of treatment and dosage forms thereof
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
US12458592B1 (en) 2017-09-24 2025-11-04 Tris Pharma, Inc. Extended release amphetamine tablets
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
WO2019152002A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
US12465564B2 (en) 2021-10-25 2025-11-11 Aquestive Therapeutics, Inc. Oral and nasal compositions and methods of treatment

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3173877A (en) * 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) * 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (zh) * 1960-11-29
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3965256A (en) * 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) * 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
DE3381877D1 (de) 1982-03-16 1990-10-18 Univ Rockefeller Verwendung von opium antagonisten zur herstellung von arzneimitteln zur behebung gastro-intestinaler stoerungen.
US4987136A (en) * 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) * 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) * 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) * 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) * 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) * 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2669336B1 (fr) * 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) * 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
US5215758A (en) * 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
GB9203689D0 (en) * 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
ATE404201T1 (de) 1992-06-22 2008-08-15 Univ California Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) * 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US6096756A (en) * 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
WO1994006426A1 (en) 1992-09-21 1994-03-31 Qin Bo Yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5633259A (en) * 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5580876A (en) * 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5869097A (en) * 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
GB9319568D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) * 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) * 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
ES2244966T3 (es) 1994-12-12 2005-12-16 Omeros Corporation Solucion de irrigacion y su utilizacion para inhibir perioperatoriamente el dolor, la inflamacion y el espasmo en una herida.
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
GB9517883D0 (en) * 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) * 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
AU2059297A (en) * 1996-03-12 1997-10-01 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
ATE186643T1 (de) 1997-02-14 1999-12-15 Goedecke Ag Stabilisierung von naloxonhydrochlorid
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Gödecke AG, 10587 Berlin Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
EP0913152B1 (de) 1997-11-03 2001-12-19 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
NZ505192A (en) * 1997-12-22 2003-05-30 Euro Celtique S A method of preventing abuse of opioid dosage forms , whereby opioid agonist and opioid antagonist are only extractable together
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6277384B1 (en) * 1997-12-22 2001-08-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US6194382B1 (en) * 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
ES2540103T3 (es) * 2000-02-08 2015-07-08 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
TW528898B (en) * 2002-01-24 2003-04-21 Browave Corp Zigzag wavelength division multiplexer

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101374521A (zh) * 2006-01-27 2009-02-25 欧洲凯尔特公司 防篡改剂型

Also Published As

Publication number Publication date
TR200001828T2 (tr) 2000-11-21
IL136805A0 (en) 2001-11-25
CA2314896C (en) 2005-09-13
CN1284879A (zh) 2001-02-21
JP2001526229A (ja) 2001-12-18
YU39500A (sh) 2003-02-28
HUP0100310A3 (en) 2002-11-28
EP1041988A1 (en) 2000-10-11
UA53774C2 (uk) 2003-02-17
US20020004509A1 (en) 2002-01-10
KR20010033422A (ko) 2001-04-25
NO20003278L (no) 2000-08-22
EP1041988A4 (en) 2002-03-13
NZ505192A (en) 2003-05-30
WO1999032120A1 (en) 1999-07-01
AU755790B2 (en) 2002-12-19
CA2314896A1 (en) 1999-07-01
US20050192309A1 (en) 2005-09-01
BR9813826A (pt) 2000-10-10
KR100417490B1 (ko) 2004-02-05
AU2089999A (en) 1999-07-12
NO20003278D0 (no) 2000-06-22
RU2228180C2 (ru) 2004-05-10
HUP0100310A2 (hu) 2001-06-28
PL341309A1 (en) 2001-04-09
US6228863B1 (en) 2001-05-08
US6627635B2 (en) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1204890C (zh) 防止阿片样物质滥用的方法
CN1234362C (zh) 阿片样激动剂/阿片样拮抗剂组合物
JP5351538B2 (ja) 外圧に抵抗性の経口オピオイドアゴニスト製剤
US8815287B2 (en) Opiod agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
CN1703200A (zh) 隔离亚单元和相关组合物及方法
AU2003200858B2 (en) A Method of Preventing Abuse of Opioid Dosage Forms
HK1035147A (zh) 防止阿片样物质滥用的方法
AU2004205244B2 (en) Opioid Agonist/Antagonist Combinations
NZ523964A (en) Opioid dosage forms that prevent abuse of the opioid active
CZ20002359A3 (cs) Způsob snížení schopnosti opioidního analgetika vyvolat závislost

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1035147

Country of ref document: HK