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CN120129529A - 用于鼻內給药的索马鲁肽及其盐的药物組合物 - Google Patents

用于鼻內給药的索马鲁肽及其盐的药物組合物 Download PDF

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CN120129529A CN202380037101.3A CN202380037101A CN120129529A CN 120129529 A CN120129529 A CN 120129529A CN 202380037101 A CN202380037101 A CN 202380037101A CN 120129529 A CN120129529 A CN 120129529A
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Abstract

用于治疗糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或神经退行性疾病的鼻内给药的索马鲁肽或其盐的药物组合物。与口服锭剂相比，通过鼻内途径递送索马鲁肽的方法避免了重复注射并改善了索马鲁肽的全身吸收。

Description

用于鼻內給药的索马鲁肽及其盐的药物組合物
技术领域
本发明涉及用于鼻内给药的索马鲁肽及其盐的药物组合物，以及在治疗糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或神经退行性疾病中的用途。
背景技术
索马鲁肽(C187H291N45O59)是一种长效GLP-1受体激动剂，与天然GLP-1具有94％的结构相似性(Knudsen等人，2019)，它也被称为N6,26-{18-[N-(17-羧基十七酰基)-L-谷氨酰基]-10-氧代-3,6,12,15-四恶英-9,18-二氮杂十八酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸),34-L-精氨酸]人胰高血糖素样肽1(7-37)，如WO2020/084126中所述。索马鲁肽的制备方法描述于WO2006/097537中的实施例4。索马鲁肽可以完全或部分离子化的形式存在于组合物中。
索马鲁肽是一种抗糖尿病药物，用于治2型糖尿病和长期体重管理。索马鲁肽的作用类似于人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，通过增加胰岛素分泌，从而增加糖的代谢。已发现索马鲁肽可降低高血糖、体重、脂肪变性，并改善神经退行性疾病病人的认知能力(Mahapatraet al，2022)。目前已有两种索马鲁肽产品已获得美国食品药品监督管理局(USFDA)、加拿大卫生部(Health Canada)、欧洲药品管理局(European MedicinesAgency)、日本卫生部(Japanese Health Ministry)批准用于治疗2型糖尿病，包括(皮下注射，每周给药一次；提供0.5、1.0毫克规格)和(口服锭剂，每日一次；有3、7、14毫克规格可供选择)。
注射笔的使用比较复杂，需要有经验的医护人员对患者进行培训。长期和频繁注射索马鲁肽会给患者带来不便和不适，并对注射部位具有感染和不良反应(例如红斑)的风险(请参阅FDA 包装说明书)。索马鲁肽口服锭剂为不愿或不能自行注射降糖药的患者提供替代治疗选择；然而尽管有上述优点，由于索马鲁肽分子的低渗透性以及在胃肠道(GI)道中广泛降解和代谢，索马鲁肽的口服生物利用度非常低(0.4-1％)，而且个体差异很大。为达到与注射索马鲁肽的相当的系统吸收量，口服索马鲁肽锭剂的每周剂量为49至98mg，远高于注射剂量的每周0.5至1.0mg(约100倍)；口服锭剂必须每天在第一次进食或喝水前至少30分钟服用；同时每片中包含高达300毫克的渗透促进剂(SNAC)，可能会导致胃肠道不良反应，如恶心、腹痛和呕吐等(请参阅FDA 包装说明书)。
鉴于市售索马鲁肽产品的缺点，经鼻给药是一种替代和有前途的选择，因为药物可以从吸收部位直接进入血液循环，从而完全避免胃肠道中降解和经肝脏代谢，同时病人使用便利，更加容易为大众所接受。鼻内索马鲁肽给药的优势包括但不限于：无创、方便易用，患者可以自行给药；药物直接通过鼻上皮黏膜进入血液循环，迅速而且完全吸收，起效迅速；因为避免GI降解和肝脏代谢而使生物利用度提高；与口服锭剂相比，鼻内给药剂量小，给药频率降低(即每周1-2剂)；局部或全身不良反应得到有效控制；同时无药物相互作用，食物效应；特殊人群无需调整剂量。
WO2007/146488公开了一种GLP-1激动剂利拉鲁肽的鼻用液体组合物，为保持制剂的理化稳定性，将pH调至8.5或更高，远高于正常生理条件下鼻粘液的pH值(5.5-6.5)，长期使用将会引起各种局部不良反应。此外，利拉鲁肽是一种短效的GLP-1激动剂，皮下注射剂量为每天1.25-1.9mg，根据专利顺明书中药物在兔体内的药代动力学结果，发明人得出结论，为了达到与注射同样的吸收，鼻内制剂必须达到50mg/mL的药物浓度,每天给药2-4剂，频繁的鼻腔给药可能会导致毒性作用，而且患者依从性差。
WO2007/0611434描述了鼻内艾塞那肽的药物组合物，其使用与WO2007/146488中类似的配制技术，加上二肽氨基肽酶(DPP)IV抑制剂以最大限度降低艾塞那肽的酶促降解。由于艾塞那肽的半衰期短(2.4小时)，所以血液循环中的有效药物浓度以及降糖作用只能维持持续3-4小时，要维持治疗效果，每天至少需要6-8次鼻内给药，因此，该组合物不适合临床用于治疗哺乳动物的代谢综合征。
发明内容
本发明涉及用于鼻内给药的索马鲁肽及其盐的药物组合物，通过鼻内给药治疗糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或神经退行性疾病。与市售的注射笔或口服锭剂相比，通过鼻内途径递送索马鲁肽，避免了长期注射，并改善了全身吸收。
附图说明
图1.大鼠以0.2mg/动物的单剂量鼻内施用PT-N01、PT-N02、PT-N03后的平均索马鲁肽血浆浓度对时间曲线。
图2.兔子以4mg/动物的单剂量鼻内施用PT-N01、PT-N04、PT-N05和以0.25mg/动物的单剂量皮下注射施用PT-S01后平均索马鲁肽血浆浓度对时间曲线。
图3.兔子以4mg/动物的单剂量鼻内施用PT-N01、PT-N04、PT-N05和以0.25mg/动物的单剂量皮下注射施用PT-S01之后的平均血糖对时间曲线。
图4.兔子以4mg/动物的单剂量鼻内施用PT-N01、PT-N04、PT-N05和以0.25mg/动物的单剂量皮下注射施用PT-S01后的平均体重对时间曲线。
图5.兔子以4mg/动物的单剂量鼻内施用PT-N01、PT-N04、PT-N05和以0.25mg/动物的单剂量皮下注射施用PT-S01后的平均食物摄入量对时间曲线。
图6.比格犬中以7mg/动物的单剂量鼻内施用PT-N06和口服施用锭剂7mg后的平均索马鲁肽血浆浓度对时间曲线。
具体实施方式
本发明涉及能够通过鼻内途径递送足够剂量的索马鲁肽的药物组合物。已上市的口服索马鲁肽会导致一些不良反应，例如高首过效应和极低的生物利用度、高受试者间差异、药物间相互作用和食物效应、促渗剂引起的胃肠道不良反应。本发明的鼻内组合物可使索马鲁肽通过鼻粘膜快速吸收，而且完全避免胃肠道降解和代谢，从而可以很好地解决上述口服给药的缺点，鼻内药物吸收迅速而且完全，使用方便，副作用小。
根据本发明的组合物包括活性成分，即索马鲁肽或其药学盐。本发明中使用的索马鲁肽包括游离碱形式或药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐包括但不限于钠、钾、钙、镁、锂、铯、钯、铵。本发明优选使用的盐为索马鲁肽钠，其由索马鲁肽与钠按1:1至100:1的质量比形成。
根据本发明的索马鲁肽或其药学盐的用途包括制剂，其中将治疗剂量的索马鲁肽递送至鼻粘膜。优选剂型为液体剂型，包括溶液剂、混悬剂、乳剂、生物粘附剂或原位凝胶剂、微球剂、纳米颗粒剂、自乳化给药系统；或固体剂型，包括散剂、颗粒剂；或半固体剂型，包括软膏、乳膏、水凝胶；或本领域适合鼻内递送的其他形式。
索马鲁肽是一种亲水性化合物，具有较高的分子量(MW：4113.64)，超过了经鼻内黏膜递送的最高截止分子量(Pathak K.，2011)，因此索马鲁肽的鼻吸收非常低。在我们兔的药代动力学和药效学研究中，索马鲁肽水溶液的鼻内生物利用度仅为0.09％，即使每只动物鼻内施予4mg的高剂量，药物血药浓度也远低于最低起效浓度；因此，利用各种粘膜给药吸收促进技术以改善鼻内吸收势在必行。
令人惊讶的是，本发明表明，通过综合利用多种吸收促进剂能够有效提高索马鲁肽的生物利用度。吸收促进剂包括但不限于：i)细胞穿透肽(CPPs)作为载体，实现跨细胞药物转运；ii)增加通过细胞间渗透的紧密连接调节剂；iii)延长鼻粘膜驻留时间并尽量减少鼻纤毛对药物的清除的生物粘附聚合物。
本发明的一个重要方面是借助细胞穿透肽(CPP)促进索马鲁肽跨细胞转运。研究发现，索马鲁肽分子与细胞穿透肽通过物理混合或共价偶联，可以显著改善索马鲁肽的鼻内吸收。细胞穿透肽是带正电荷的短肽，长度为5-30个氨基酸，可以穿透生物膜并用作细胞内递送的新型载体(Derakhshankhah H,Jafari S.2018)。细胞穿透肽由于其高细胞内转运效率和低细胞毒性而受到广泛研究，能够用于递送大分子。本发明优选的细胞穿透肽包括但不限于TAT、R6、R8、渗透素、鱼精蛋白、运输蛋白及其衍生物。细胞穿透肽可以与索马鲁肽形成复合物，并通过细胞内吞机制显著增强跨鼻黏膜上皮细胞的递送。
本发明的另一个重要方面是通过紧密连接调节剂进一步改善索马鲁肽穿过鼻粘膜的细胞旁路转运。本发明的紧密连接调节剂可以选自：(i)磷脂类表面活性剂，包括十二烷基磷酸胆碱(DPC)、1,2-二癸基磷脂酰胆碱(DDPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1-二癸酰1-sn-甘油-3-磷酸胆碱(LLPC)、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(D8PC)、1-1-棕榈酰-2-戊二酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PGPC)，优选的磷脂表面活性剂是DPC和DSPC，因为在液体制剂中具有更好的溶解性和稳定性，以及低粘膜毒性；(ii)环糊精衍生物，包括α-环糊精、β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、γ-环糊精，优选的环糊精衍生物是二甲基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精；(iii)螯合剂，包括EDTA、EGTA、BAPTA，优选EDTA；(iv)胆盐，包括胆酸钠、脱氢胆酸盐、牛磺胆酸盐；(v)脂肪酸和磷酸酯，包括油酸、癸酸钠、棕榈酰肉碱、溶血磷脂酸；(vi)阳离子聚合物，例如壳聚糖衍生物和鱼精蛋白；(vii)表面活性剂，包括十二烷基硫酸钠(SDS)、吐温20；(viii)一氧化氮供体或缓激肽。
经鼻递送的一个主要障碍是药物制剂(水溶液或干粉)被快速运动的鼻粘膜纤毛从鼻腔中快速清除，清除半衰期约为15分钟，导致低生物利用度(Merkus等人，1998)，特别是对于索马鲁肽和其他具有高分子量以及其它低鼻腔粘膜渗透率的多肽药物，鼻纤毛清除会导致极低的生物利用度。因此，应考虑加入具有粘膜粘附特性的成分，包括生物粘附剂/粘膜粘附剂和/或原位胶凝剂，以增加药物在鼻腔内保留时间，延长药物释放时间，以达到持续的治疗效果。
在本发明的一些实施方案中，药学上可接受的生物粘合剂/粘膜粘合剂选自甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、透明质酸、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、凝集素、聚(丙烯酸)、阿拉伯胶、卡波姆934P、黄原胶、瓜尔胶和角叉菜胶，及其组合。
原位胶凝剂是具有生物粘附特性的水溶性聚合物，能够因应离子、pH和温度等相关改变而改变其流变行为，药液在喷雾装置中混合后形成自由流动的非牛顿流体，当被混合或雾化时，则形成浓稠的凝胶。在本发明的一些实施方案中，药学上可接受的原位胶凝剂选自泊洛沙姆、结冷胶、果胶、卡波姆、角叉菜胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素及其组合。
第一个方面涉及药物组合物，其包含用于合适制剂中的剂量为0.01mg至100mg的索马鲁肽。该组合物适用于鼻内给药，通常借助于鼻腔喷雾装置进行鼻内给药。
药学上可接受的缓冲剂可用于维持最适pH条件以获得理化稳定性并最大限度地减少对鼻粘膜的局部刺激。根据本发明，合适的pH范围为3.0至9.0，优选4.0至7.0。优选的缓冲系统包括但不限于磷酸盐缓冲液、乙酸缓冲液、硼酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、酒石酸缓冲液和tris缓冲液。
本组合物还含有其中一种药物防腐剂，包括但不限于：苯扎氯铵、苄索铵氯化物、苯甲醇、氯丁醇、氯己定、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙酸苯汞、硫柳汞。优选对鼻粘膜无不良反应的防腐剂，包括但不限于苯甲醇、苯扎氯铵、氯己定和硫柳汞。
最后，本发明的组合物还可以包含：(1)螯合剂，即EDTA钠；(2)抗氧剂，即焦亚硫酸钠；(3)渗透压调节剂，包括葡萄糖、甘油、羟丙基倍他糊精、甘露醇、山梨糖醇、氯化钾和氯化钠。
使用常压鼻腔喷雾装置将优选为水性或半固体形式的索马鲁肽或其药学盐组合物喷入鼻腔。合适的喷雾装置包括喷雾泵和瓶子，并且可以通过机械力递送单剂量或多剂量药物。每个鼻孔的喷雾量范围为10至200μL，更优选50至150μL，最优选80至120μL。
本发明的另一个方面涉及用于鼻内递送的，在合适的药物载体中包含0.1至50mg的治疗剂量的索马鲁肽，用于糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，或神经退行性疾病的治疗药物的制备。
大鼠、兔和比格犬经鼻内施用索马鲁肽药物组合物(PT-N01至PT-N06)后的药代动力学和药效学概况如实施例3至5所述。据发明人所知，目前尚无专利或出版物显示通过鼻内途径递送索马鲁肽。与市售的口服锭剂相比，鼻内施用索马鲁肽药物组合物具有意想不到的快速和显著改善的吸收。根据动物药代动力学结果，鼻内剂量可进一步从每天口服7-14mg索马鲁肽减少到每周一次鼻内施用8-10mg索马鲁肽或更少，但全身吸收量和疗效将与口服锭剂相当或优于口服锭剂，而且能够更快地控制血糖和体重，并且无胃肠道毒性、食物效应和药物相互作用。
实施例
实施例1.索马鲁肽鼻腔喷雾剂
PT-N01：在环境温度下搅拌，将200mg索马鲁肽完全溶解在10mL PBS 7.0缓冲溶液中。然后将溶液通过0.45μm滤膜过滤并填充到装配备于鼻内给药的定量喷雾泵的玻璃瓶中。每次喷雾将以每喷0.10mL的体积在鼻内递送2mg索马鲁肽。
PT-N02：在具有表1中所列成分的本发明的一个示例性组合物中，使用一种细胞穿透肽-渗透素作为渗透促进剂来制备鼻腔喷雾组合物。
表1.PT-N02的成分
成分 重量 单位
索马鲁肽 60 mg
渗透素 60 mg
PBS 5.0缓冲液 适量至6mL mL
制备过程：
(a)将60mg索马鲁肽装入配备磁力搅拌棒的玻璃瓶中。
(b)加入适量PBS 5.0缓冲液，室温搅拌溶解API。
(c)向溶液中加入60mg渗透素并搅拌混合物直至完全溶解。
(d)检查pH，用HCl或NaOH溶液调节溶液pH值至5.0。
(e)用PBS 5.0缓冲溶液稀释至所需体积(5mL)。
(f)用0.45微米的过滤器过滤溶液。
(g)将溶液灌装入3.5毫升的鼻腔喷雾瓶中，每次按压喷雾泵可以递送1.2mg索马鲁肽(0.1mL)。
PT-N03：在本发明的一个示例性组合物中，使用渗透促进剂如正十二烷基磷酸胆碱(DPC)、2,6-二甲基-β-环糊精和依地酸二钠(EDTA-2Na)制备具有表2所列成分的鼻腔喷雾组合物。
表2.PT-N03的成分
成分 重量 单位
索马鲁肽 100 mg
正十二烷基磷酸胆碱 300 mg
2,6-二甲基-β-环糊精 1000 mg
依地酸二钠 100 mg
羟丙基甲基纤维素 50 mg
PBS 6.5缓冲液 适量至10mL mL
制备过程：
(a)称量索马鲁肽装入配备磁力搅拌棒的玻璃瓶中。
(b)加入适量的PBS 6.5缓冲液，室温下搅拌至API溶解。
(c)将正十二烷基磷酸胆碱加入溶液中并搅拌混合物直至完全溶解。
(d)将2,6-二甲基-β-环糊精和依地酸二钠加入溶液，搅拌直至溶解。
(e)将HPMC添加到溶液中并通过搅拌溶解赋形剂。
(f)用PBS6.5缓冲溶液稀释到所需体积(10mL)。
(g)检查pH值，用HCl或NaOH溶液调节溶液pH值至6.5。
(h)用0.45微米的过滤器过滤溶液。
(i)将溶液灌装入3.5毫升的鼻腔喷雾瓶中，每次按压喷雾泵可以递送1mg索马鲁肽(0.1mL)。
PT-N04：在本发明的一个示例性组合物中，使用渗透促进剂如正十二烷基磷酸胆碱(DPC)、2,6-二甲基-β-环糊精和依地酸二钠(EDTA-2Na)制备具有表3所列成分的鼻喷雾组合物。应用羟丙基甲基纤维素(HPMC K100LV)等生物粘附聚合物，延长药物在鼻腔内的停留时间。首先，在环境温度下将200mg索马鲁肽完全溶解在约8mL PBS 7.0缓冲溶液中；然后加入正十二烷基磷酸胆碱、2,6-二甲基-β-环糊精和依地酸二钠，在环境温度下搅拌溶解；之后，加入HPMC并搅拌直至溶解；最后，加入PBS 7.0缓冲溶液至10mL。最终溶液中索马鲁肽的浓度为20mg/mL。
表3.PT-N04的成分
制备后，将药物溶液通过0.22μm滤膜过滤，然后罐装入定量鼻腔喷雾器(每喷0.10mL)中，每次于鼻内施用递送2mg索马鲁肽。
PT-N05：在环境温度下，将索马鲁肽和吸收促进剂N-(8-[2-羟基苯甲酰氨基])辛酸钠(SNAC)完全溶解在约8mL PBS7.0缓冲溶液中；然后将二甲基-β-环糊精和依地酸二钠(EDTA-2Na)加入溶液中；将羟丙基甲基纤维素(HPMC K100LV)加入溶液中并在环境温度下搅拌直至完全溶解；最后，于含表4所列成分的最终溶液加入适量PBS 7.0缓冲溶液至10mL。最终喷雾溶液中索马鲁肽的浓度为20mg/mL。
表4.PT-N05的成分
制备后，将药物溶液通过0.22μm滤膜过滤，然后罐装入定量鼻腔喷雾器(每喷0.10mL)中，每次于鼻内施用递送2mg索马鲁肽。
PT-N06:将索马鲁肽和吸收促进剂正十二烷基磷酸胆碱(DPC)在环境温度下完全溶解在约8mL PBS7.0缓冲溶液中；然后将依地酸二钠(EDTA-2Na)添加到溶液中；再将羟丙基甲基纤维素(HPMC K100LV)加入溶液中并在环境温度下搅拌直至完全溶解；最后，于含表5所列成分的最终溶液加入PBS 7.0缓冲溶液至10mL。最终喷雾溶液中索马鲁肽的浓度为35mg/mL。
表5.PT-N06的成分
制备后，将药物溶液通过0.22μm滤膜过滤，然后罐装入定量鼻腔喷雾器(每喷0.10mL)中，每次于鼻内施用递送3.5mg索马鲁肽。
实施例2.其它索马鲁肽鼻腔喷雾剂
PT-B01：在具有表6所列成分的本发明的一种组合物中，使用羧甲基纤维素钠(CMC-Na)作为增稠剂制备生物粘附性索马鲁肽鼻腔喷雾剂。
表6.PT-B01的成分
成分 重量(每100mL)
索马鲁肽 2g
正十二烷基磷酸胆碱 3g
依地酸二钠 1g
CMC-Na 0.5g
PBS6.5缓冲液 适量至100mL
制备过程：
(a)称量索马鲁肽放入配备磁力搅拌的玻璃瓶中。
(b)将磷酸盐缓冲溶液(pH 6.5)加入玻璃瓶中，并在室温下搅拌溶解API。
(c)将正十二烷基磷酸胆碱加入溶液中，并在室温下搅拌混合物直至溶解。
(d)加入依地酸二钠和CMC-Na，并在室温下搅拌溶解赋形剂。
(e)将PBS 6.5缓冲溶液添加到所需体积(100mL)。
(f)检查pH，并用HCl或NaOH溶液调节溶液pH值至6.0-7.0。
(g)用0.45微米的过滤器过滤溶液。
(h)将溶液罐装入3.5mL的鼻腔喷雾器中，每次于鼻内施用递送2mg索马鲁肽(每喷0.1mL)。
PT-B02：在具有表7所列成分的本发明的一种组合物中，使用透明质酸钠制备生物粘附性鼻腔喷雾剂。
表7.PT-B02的成分
成分 重量(每100mL)
索马鲁肽 1g
正十二烷基磷酸胆碱 3g
依地酸二钠 1g
透明质酸钠 0.2g
PBS6.5缓冲液 适量至100mL
制备过程：
(a)称量正十二烷基磷酸胆碱(DPC)并装入装有磁力搅拌的玻璃瓶中。
(b)加入适量的PBS6.5缓冲液，在室温下搅拌混合物至溶解。
(c)将索马鲁肽加入溶液中，并在室温下搅拌直至完全溶解。
(d)在溶液中加入依地酸二钠，并在室温下搅拌溶解赋形剂。
(e)在溶液中加入透明质酸钠，并在室温下搅拌混合溶液直至完全溶解。
(f)将PBS 6.5缓冲溶液添加到所需体积(100mL)。
(g)检查pH，并用HCl或NaOH溶液调节溶液pH值至6.0-7.0。
(h)用0.45微米的过滤器过滤溶液。
(i)将溶液罐装入3.5mL的鼻腔喷雾器中，每次于鼻内施用递送1mg索马鲁肽(每喷0.1mL)。
含泊洛沙姆的索马鲁肽鼻腔喷雾剂：
PT-B03：在具有表8所列成分的本发明的一种组合物中，使用泊洛沙姆制备鼻腔喷雾组合物。
表8.PT-B03的成分
成分 重量(每100mL)
索马鲁肽 2g
正十二烷基磷酸胆碱 3g
依地酸二钠 1g
泊洛沙姆188 1g
泊洛沙姆407 18g
PBS6.5缓冲液 适量至100mL
制备过程：
(a)称量索马鲁肽并放入配备磁力搅拌的玻璃瓶中。
(b)向玻璃瓶中加入适量的PBS 6.5缓冲液，并在室温下搅拌溶解API。
(c)将正十二烷基磷酸胆碱加入溶液中，并在室温下搅拌混合物直至完全溶解。
(d)向溶液中加入依地酸二钠，并在室温下搅拌溶解。
(e)将泊洛沙姆188加入溶液中，并在冰浴中搅拌直至完全溶解，然后将Poloxamer
407添加到溶液中，并在冰浴中搅拌溶解。
(f)将PBS 6.5缓冲溶液添加到所需体积(100mL)。
(g)检查pH，并用HCl或NaOH溶液调节溶液pH值至6.0-7.0。
(h)将溶液置于4℃过夜直至得到澄清溶液。
(i)通过0.45微米过滤器过滤溶液。
(j)将溶液罐装入3.5mL的鼻腔喷雾器中，每次于鼻内施用递送2mg索马鲁肽(每喷0.1mL)。
含卡波姆934P的索马鲁肽鼻腔喷雾剂。
PT-B04：在具有表9所列成分的本发明的一种组合物中，使用卡波姆934P制备鼻腔喷雾组合物。
表9.PT-B04的成分
成分 重量(每100mL)
索马鲁肽 2g
正十二烷基磷酸胆碱 3g
依地酸二钠 1g
卡波姆934P 0.2g
PBS6.5缓冲液 适量至100mL
制备过程：
(a)称量索马鲁肽并放入配备磁力搅拌棒的玻璃瓶中。
(b)向玻璃瓶中加入适量的PBS 6.5缓冲液，并在室温下搅拌溶解API。
(c)将正十二烷基磷酸胆碱加入溶液中，并搅拌混合物直至完全溶解。
(d)向溶液中加入依地酸二钠，并搅拌混合物直至溶解。
(e)在上述溶液中加入卡波姆934P，并搅拌混合物至完全溶解。
(f)将PBS 6.5缓冲溶液添加到所需体积(100mL)。
(g)检查pH，并用HCl或NaOH溶液调节溶液pH值至6.0-7.0。
(h)用0.45微米的过滤器过滤溶液。
(i)将溶液罐装入3.5mL的鼻腔喷雾器中，每次于鼻内施用递送2mg索马鲁肽(每喷0.1mL)。
含壳聚糖盐酸盐的索马鲁肽鼻腔喷雾剂。
PT-B05：在具有表10所列成分的本发明的一种组合物中，使用壳聚糖盐酸盐制备鼻腔喷雾组合物。
表10.PT-B05的成分
成分 重量(每100mL)
索马鲁肽 3.5g
正十二烷基磷酸胆碱 3g
依地酸二钠 1g
壳聚糖·盐酸盐 0.3g
PBS6.5缓冲液 适量至100mL
制备过程：
(a)称量索马鲁肽并放入配备磁力搅拌棒的玻璃瓶中。
(b)向玻璃瓶中加入适量的PBS 6.5缓冲溶液，并在室温下通过混合溶解API。
(c)向溶液中加入正十二烷基磷酸胆碱和依地酸二钠，搅拌混合物至完全溶解。
(d)向溶液中加入壳聚糖·HCl，并在室温下搅拌溶解赋形剂。
(e)将PBS 6.5缓冲溶液添加到所需体积(100mL)。
(f)检查pH，并用HCl或NaOH溶液调节溶液pH值至6.0-7.0。
(g)让溶液通过0.45微米的过滤器。
(h)将溶液罐装入3.5mL的鼻腔喷雾器中，每次于鼻内施用递送3.5mg索马鲁肽(每喷0.1mL)。
含羟丙基纤维素的索马鲁肽鼻腔喷雾剂。
PT-B06:在具有表11所列成分的本发明的一种组合物中，使用羟丙基纤维素(HPC)制备鼻腔喷雾组合物。
表11.PT-B06的成分
制备过程：
(a)称量索马鲁肽和正十二烷基磷酸胆碱，并放入配备磁力搅拌棒的玻璃瓶中。
(b)加入适量的PBS 6.5缓冲液，并在室温下搅拌混合物至完全溶解。
(c)向溶液中加入依地酸二钠，并搅拌溶解。
(d)将羟丙基纤维素添加到溶液中，并在室温下搅拌溶解赋形剂。
(e)将磷酸盐缓冲溶液(pH 6.5)添加到所需体积(100mL)。
(f)检查pH，并用HCl或NaOH溶液调节溶液pH值至6.0-7.0。
(g)让溶液通过0.45微米的过滤器。
(h)将溶液罐装入3.5mL的鼻腔喷雾器中，每次于鼻内施用递送3.5mg索马鲁肽(每喷0.1mL)。
索马鲁肽皮下注射剂。
PT-S01：在环境温度下，将20mg索马鲁肽完全溶解在20mL PBS7.0缓冲溶液中。然后将溶液通过0.22μm滤膜过滤。最后，将滤液装入玻璃瓶中作皮下注射剂。索马鲁肽注射剂的浓度为1mg/mL。
实施例3.索马鲁肽组合物的大鼠药代动力学研究。
本实施例旨在研究索马鲁肽液体制剂的鼻内吸收。SD大鼠分成3组(每组3只)，每组鼻内给药(0.2mg/动物)溶液组合物(PT-N01、PT-N02或PT-N03)，溶液组合物按照实施例1制备。实验过程中，从大鼠尾静脉收集多个血样直至24小时。大鼠血浆中的索马鲁肽浓度由经过验证的LC-MS方法测定。药代动力学参数由标准的非隔室方法产生。图1显示鼻内施用PT-N01、PT-N02、PT-N03后平均索马鲁肽血浆浓度对时间的曲线。药代动力学参数总结在表12中。与PT-N01(索马鲁肽溶解在PBS溶液)的极低鼻内吸收相比，掺入渗透促进剂，Penetration(PT-N02)或正十二烷基磷酸胆碱(DPC)，可以达到更迅速的大鼠鼻内吸收以及更高的索马鲁肽血浆浓度，同时渗透素或DPC也显著改善了生物利用度。
表12.大鼠鼻内施用PT-N01、PT-N02和PT-N03后索马鲁肽的药代动力学参数。
(n＝3)
实施例4.兔鼻内或皮下给施用索马鲁肽的药代动力学和药效学。
本研究的目的是研究索马鲁肽在鼻内喷雾和皮下注射后的药代动力学和药效学。三组白兔(n＝3每剂量)分别接受单次鼻内剂量(4毫克/动物)的三种鼻腔喷雾组合物(PT-N01、PT-N04、PT-N05)，其根据本发明的实施例1制备，或接受单次皮下注射根据本发明实施2制备的PT-S01(0.25mg/动物)。在0(给药前)和给药后0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、144小时从耳静脉收集多个血样。使用经过验证的LC/MS/MS方法测定兔血浆中的索马鲁肽浓度。使用标准的非隔室方法产生药代动力学参数。在0(给药前)、给药后0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96和144小时进行血糖测试，同时每天纪录体重和食物摄入量各一次。
图2显示了在以4mg/动物的单剂量鼻内施用PT-N01、PT-N04、PT-N05和以0.25mg/兔的单剂量皮下注射施用PT-S01之后平均索马鲁肽血浆浓度对时间的曲线。药代动力学参数总结在表13中。结果表明，我们的最佳制剂(PT-N04)的鼻内给药可以达到与单次皮下剂量溶液相当的药物血浆浓度，PT-N04的生物利用度是索马鲁肽PBS溶液(PT-N01)的28倍左右。相比之下，使用SNAC作为渗透促进剂(PT-N05)实现的增强效果较低(约9倍)。
表13.大鼠以4mg/动物的剂量鼻内施予PT-N01、PT-N04和PT-N05或皮下注射PT-S01后索马鲁肽的药代动力学参数。(n＝3)
包括血糖、体重和食物摄入量在内的药效学参数如图2-4所示。单次鼻内给药PT-N04后第2天动物体重下降超过15％，与皮下注射PT-S01组相当；单次鼻内给药PT-N04后第2-3天的每日食物摄入量减少超过70％，这也与皮下注射PT-S01组相当。在研究期间，与生理盐水组和PT-N01组的不断波动和升高的血糖水平相比，PT-N05和PT-S01组观察到更稳定的血糖水平。
實施例5.比格犬中經鼻内和口服給藥後索馬魯肽的藥代動力學。
本研究的目的是比较单次鼻内喷雾PT-N06(7mg)和单次口服锭剂(7mg)后索马鲁肽的药代动力学。药代动力学参数如表14所示。8只比格犬(4只雄性和4只雌性)参与了该研究。所有在给药前禁食过夜，在整个研究过程中不限量给予饮水。食物在给药后4小时提供。第1组(2只雄性和2只雌性)接受根据本发明实施1制备的单次鼻内剂量(7mg/动物)鼻腔喷雾PT-N06；第2组(2只雄性和2只雌性)接受单次口服剂量的锭剂(7mg/动物)。在0(给药前)、给药后0.167、0.333、0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、96和144小时采集多个血液样本。使用经过验证的LC/MS/MS方法测定狗血浆中的索马鲁肽浓度。使用标准非隔室方法生成药代动力学参数。在研究期间还记录了血糖、体重和食物摄入量。
表14.鼻内喷雾PT-N06或口服锭剂后索马鲁肽的药代动力学参数。
(n＝3-4)
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Claims (29)

1.一种用于鼻内给药的药物组合物，包含活性成分和必需的赋形剂，所述活性成分包含0.01％至20％重量(w/v)的索马鲁肽或其药学上可接受的盐，所述药物组合物还包含一种或多种选自细胞穿透胜肽、紧密连接调节剂和生物粘附剂的渗透促进剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是液体溶液，其包含索马鲁肽或其药学上可接受的盐、渗透促进剂、生物粘附剂、增溶剂、缓冲剂、螯合剂、渗透压调节剂和防腐剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述渗透促进剂选自渗透素、正十二烷基磷酸胆碱或二甲基-β-环糊精。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述渗透素占所述组合物的0.1％至10％(w/v)。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述正十二烷基磷酸胆碱占所述组合物的0.1％至10％(w/v)。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述二甲基-β-环糊精占所述组合物的0.1％至50％(w/v)。
7.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述生物粘附剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、透明质酸钠、泊洛沙姆188/405和卡波姆934P。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述羟丙基甲基纤维素占所述组合物的0.05％至5％(w/v)。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述羟丙基纤维素占所述组合物的0.05％至5％(w/v)。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述羧甲基纤维素钠占所述组合物的0.01％至10％(w/v)。
11.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述壳聚糖占所述组合物的0.01％至5％(w/v)。
12.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述透明质酸钠占所述组合物的0.01％至5％(w/v)。
13.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述泊洛沙姆188占所述组合物的0.01％至5％(w/v)，而泊洛沙姆405占所述组合物的0.1％至30％(w/v)。
14.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述卡波姆934P占所述组合物的0.05％至10％(w/v)。
15.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述增溶剂选自环糊精或环糊精衍生物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于：所述环糊精或环糊精衍生物占所述组合物的0.05％至50％(w/v)。
17.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述缓冲剂选自磷酸二氢钠、磷酸二钠、柠檬酸钠和柠檬酸。
18.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物具有在3.0至9.0范围内的pH。
19.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述螯合剂是依地酸二钠。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于：所述依地酸二钠占所述组合物的0.1％至5％(w/v)。
21.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述防腐剂是苯扎氯铵。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于：所述苯扎氯铵占所述组合物的0.01％至0.1％(w/v)。
23.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇和山梨糖醇。
24.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述液体溶液被配制成鼻腔喷雾剂或滴鼻剂并用于哺乳动物的鼻内给药。
25.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述鼻内给药装置包括瓶和定量多剂量泵。
26.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物经配制并以鼻内递送体积为每次喷雾约0.05mL至0.25mL的所述组合物。
27.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述鼻内给药是通过使用喷雾装置以鼻内递送每喷0.005mg至50mg索马鲁肽的剂量来实现的。
28.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物被配制成混悬剂、乳剂、生物粘附剂或原位凝胶剂、微球剂、纳米颗粒剂或自乳化药物递送系统。
29.一种治疗或预防糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或神经退行性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物受试者鼻内施用有效治疗剂量的权利要求2中的药物组合物的液体溶液。
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