NL9001681A - Transmucosale geneesmiddelpreparaten en transmucosale toediening. - Google Patents

Description

Transmucosale geneesmiddelpreparaten en transmucosale toediening

De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat met een voor transmucosale, in het bijzonder nasale toediening geschikte vorm en samenstelling, welk preparaat ten minste één (poly)peptide of proteïne drug, dan wel een fragment of analogon daarvan, als actieve stof bevat. Voorts heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het transmucosaal, in het bijzonder nasaal toedienen van een (poly)peptide of proteïne drug, dan wel een fragment of analogon daarvan, waarbij men een farmaceutisch preparaat met een voor transmucosale, in het bijzonder nasale toediening geschikte vorm en samenstelling toedient.

Insuline is een polypeptide hormoon van 51 aminozuren. Het wordt geproduceerd in de pancreas en fungeert als fysiologische regulator van de koolhydraat-stofwisseling in het lichaam. Al vele jaren wordt insuline therapeutisch toegepast bij patiënten met diabetes mellitus, teneinde verhoogde bloedsuikergehaltes in deze patiënten te doen dalen. Een orale toediening is evenwel niet mogelijk voor geneesmiddelen met een peptide structuur, aangezien zij in het maag-darmkanaal worden afgebroken. Daarom moeten deze stoffen per injectie worden toegediend (subcutaan, intramusculair, intraveneus). Deze invasieve toedieningsmethoden voldoen wel qua therapeutische effectiviteit, maar het dagelijks toedienen bezorgt de patiënten aanzienlijk ongerief: injecties worden als pijnlijk en traumatisch ervaren, zijn irreversibel, en de injectietechniek dient te worden aangeleerd.

Alternatieve, niet-invasieve toedieningswegen bieden nieuwe perspectieven voor de therapie met (poly)peptiden, waartoe ook insuline behoort. Met name de nasale toedieningsroute biedt een aantal voordelen: de neusholte is gemakkelijk toegankelijk voor geneesmiddelentoediening, het neusepitheelweefsel is goed doorbloed, de nasale route vermijdt het first-pass effect door de lever en is uitermate geschikt voor zelf-medicatie.

Intranasale toediening van insuline leidt evenwel tot een geringe biologische beschikbaarheid, aangezien insuline een hoogmolekulaire en hydrofiele stof is en dus nauwelijks de lipofiele epitheelbarrières kan passeren. De nasale biologische beschikbaarheid kan echter aanzienlijk verbeterd worden door gebruik te maken van zg. absorptiebevorderende hulpstoffen. In de literatuur zijn vele absorptiebevorderaars voor de nasale toediening van insuline beschreven, waaronder ionogene en niet-ionogene surfactants zoals galzouten (Gordon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (1985) 7419-7421; EP-A-0 111 841) en polyoxyethyleen alkohol ethers (Hirai et al., Int. J. Pharm. 9 (1981) 165-172; Brits Patent No. 1 527 605), vetzuren en fosfo-lipiden (Mishima et al., J. Pharmacobio-Dyn. 10 (1987) 624-631; Ilium et al., Int. J. Pharm. 57 (1989) 49-54), chelatoren zoals EDTA (U.S. Patent No. 4 476 116), en fusidinezuur derivaten zoals STDHF (Longenecker et al., J. Pharm. Sci 76 (1987) 351-355; Deurloo et al., Pharm. Res. 6 (1989) 853-856; U.S. Patent No. 4 548 922) .

Deze stoffen leiden alle tot een verhoogde, maar geen volledige biologische beschikbaarheid van nasaal toegediend insuline. Bovendien laat de reproduceerbaarheid van de resulterende insuline absorptieprofielen in het bloed te wensen over, zijn vele van deze absorptiebevorderaars schadelijk voor de nasale epitheelmembranen (Wheatley et al., J. Controlled Rel. 8 (1988) 167-177; Ennis et al., Pharm. Res. 7 (1990) 468-475), en remmen diverse van deze stoffen de natuurlijke beweging van de trilhaartjes (cilia) in de neus (Hermens et al., Pharm. Res.

7 (1990) 144-146). Het epitheelweefsel van de neus is bedekt met een mucuslaag, die door de ciliaire beweging wordt getransporteerd naar de keelholte en daar vervolgens wordt doorgeslikt en verwijderd via het maag-darmkanaal. Dit proces, mucociliaire klaring genoemd, is een belangrijk zuiveringsmechanisme van de neus om het lichaam te beschermen tegen geïnhaleerde schadelijke deeltjes (stof, allergenen, bakteriën, virussen, etc.). Remming van dit mechanisme kan ernstige infecties van de luchtwegen veroorzaken. Daarom is het een vereiste dat geneesmiddelen en hulpstoffen in nasale preparaten, bestemd voor subchronisch of chronisch gebruik, geen of slechts in beperkte mate invloed uitoefenen op de ciliaire beweging in de neus.

Er bestaan aanwijzingen dat cyclodextrines een absorptie bevorderend effect kunnen uitoefenen op nasaal toegediende polypeptiden zoals insuline (EP-A-0 094 157; EP-A-0 308 181). Zo wordt in EP-A-0 094 157 vermeld dat α-cyclodextrine (a-CD), β-cyclodextrine (β-CD) en γ-cyclodextrine (γ-CD) de absorptie van intranasaal toegediend varkensinsuline kunnen verbeteren. Deze studies zijn uitgevoerd in ratten. In de octrooiaanvrage worden geen gegevens verstrekt over de bereikte insuline concentraties in het bloed en ook niet over de biologische beschikbaarheid, maar worden de absorptie-bevorderende effecten van a-CD, β-CD en γ-CD gebaseerd op gemeten dalingen van de plasma glucosespiegels (hypoglycemische responsies). Het effect van α-CD bleek afhankelijk van de gebruikte α-CD concentratie in de insuline formulering: maximale effecten werden bereikt 2 uur na toediening en bedroegen 60%, 47% en 25% van de initiële plasma glucosespiegels voor concentraties van respectievelijk 3%, 5% en 10% α-CD in de nasale insuline preparaten. De invloed van β-CD en γ-CD op de nasale insuline absorptie werd enkel bestudeerd bij concentraties van 10%: voor β-CD werd een maximaal effect bereikt van 49% van de initiële glucose spiegels 2 uur na toediening, en voor γ-CD werd een maximaal effect van 74% van de initiële glucose concentraties gevonden op het tijdstip 4 uur na intranasale insuline toediening. Uit voornoemde resultaten kan geconcludeerd worden dat van de drie onderzochte cyclodextrines α-CD de meest potente bevorderaar voor nasaal toegediend insuline is, en dat γ-CD de minst potente is.

EP-A-0 308 181 rapporteert dat a-CD, β-CD en γ-CD de nasale absorptie van insuline kunnen verbeteren. Hier is gebruik gemaakt van humaan insuline en van konijnen als proefdiermodel. Ook deze octrooiaanvrage bevat geen gegevens over plasma insuline spiegels of biologische beschikbaarheid, maar vermeldt enkel gegevens over de invloed van de gebruikte insuline formuleringen op de glucose concentraties in het bloed. Met betrekking tot de hypoglycemische responsies wordt een index gehanteerd die het effect van de nasale insuline preparaten vergelijkt met dat van een subcutaan injectiepreparaat voor insuline. Op basis van de in deze octrooiaanvrage gerapporteerde indices (Index 42, 44 en 26 voor respectievelijk a-CD, β-CD en γ-CD) kan geconcludeerd worden dat α-CD en β-CD een even sterk bevorderend effect uitoefenen op de nasale absorptie van insuline in konijnen, en dat de potency van γ-CD aanzienlijk geringer is dan die van α-CD en β-CD.

De uitvinding verschaft nu een farmaceutisch preparaat met een voor transmucosale, in het bijzonder nasale toediening geschikte vorm en samenstelling, welk preparaat ten minste één (poly)peptide of proteïne drug, dan wel een fragment of analogon daarvan, als actieve stof alsmede dimethyl^-cyclodextrine als absorptie bevorderende stof bevat.

Verder verschaft de uitvinding een werkwijze voor het transmucosaal, in het bijzonder nasaal toedienen van een (poly)peptide of proteïne drug, dan wel een fragment of analogon daarvan, waarbij men een farmaceutisch preparaat met een voor nasale toediening geschikte vorm en samenstelling toedient, dat dimethyl^-cyclodextrine als absorptie bevorderende stof bevat.

De huidige uitvinding berust op de waarneming dat het cyclodextrine derivaat dimethyl^-cyclodextrine (Df$CD) een veel sterker bevorderend effect heeft op de absorptie van intranasaal toegediend humaan insuline. In vergelijking tot a-CD, β-CD, γ-CD en hydroxypropyl^-cyclodextrine (I^CD), blijkt DÏ$CD het enige tot nu toe bekende cyclodextrine derivaat dat, gebruikt als absorptiebevorderende stof, aanleiding geeft tot een volledige absorptie (nagenoeg 100%) van nasaal toegediend insuline.

Overigens is onlangs aangetoond dat dimethyl^-cyclodextrine (Dl^CD) de biologische beschikbaarheid van de nasaal toegediende vrouwelijke geslachtshormonen estradiol en progesteron aanzienlijk kan verbeteren, en dat ϋΜβΰϋ in de gebruikte concentraties slechts een mild effect heeft op de trilhaarbeweging van humaan neusepitheelweefsel in vitro (Hermens et al., Pharm. Res. 7 (1990) 500-503; Schipper et al., Int. J. Pharm., 1990, in press). Cyclodextrines zijn cyclische oligomeren van 6, 7 of 8 glucose eenheden, respectievelijk α-, β- en γ-cyclodextrine genaamd. De binnenzijde van deze cyclische strukturen heeft lipofiele eigenschappen, terwijl de buitenzijde een hydrofiel karakter draagt. Daarom zijn cyclodextrines in staat de water-oplosbaarheid van lipofiele geneesmiddelen zoals estradiol en progesteron te verhogen d.m.v. de vorming van inclusie-complexen en aldus de nasale absorptie van deze stoffen te doen toenemen.

Voor polypeptide drugs zoals insuline moet het volgens de uitvinding waargenomen absorptie verbeterend effect van cyclodextrines op andere mechanismen berusten. De vorming van inclusie-complexen met insuline is nagenoeg uitgesloten, omdat insuline een hoogmoleculaire en hydrofiele stof is. Zonder aan een dergelijke uitleg gebonden te willen zijn, lijkt een redelijke verklaring voor het verhoogde transport van poly-peptiden via de nasale membraanbarrières o.i.v. cyclodextrines gezocht te kunnen worden in effecten van cyclodextrines op de viscositeit van de mucuslaag, in een remming van de vorming van insuline aggregaten, in een interactie met de epitheelmembranen, en in inhiberende effecten op proteases en peptidases in het neusepitheelweefsel (Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 15 (1990) 83-93).

Intranasale toediening van insuline met DMpCD als absorptie-bevorderaar biedt dus goede perspectieven voor de therapie van diabetes mellitus patiënten, mede omdat DMPCD slechts een mild effect uitoefent op de ciliaire beweging van humaan neusepitheelweefsel (Hermens et al., Pharm. Res. 7 (1990) 500-503; Schipper et al., Int. J. Pharm., 1990, in press).

Bovendien kan thans redelijkerwijze worden aangenomen dat DMPCD ook de nasale absorptie van andere therapeutisch interessante (poly)peptiden en eiwitten gunstig kan beïnvloeden. Voorbeelden van dergelijke (poly)peptiden en eiwitten, inclusief hiervan afgeleide fragmenten en analoga met agonistische of antagonistische eigenschappen, zijn de volgende: thyrotropin-releasing hormone, luteinizing hormone-releasing hormone, thyrotropin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, growth hormone, prolactin, chorionic gonadotropin, placental lactogen, adrenocorticotropic hormone, melanocyte-stimulating hormone, enkephalins, endorphins, dynorphins, dermorphins, kyotorphin, vasopressin, oxytocin, calcitonin, parathyroid hormone, cholecystokinin, glucagon, gastrin, secretin, pancreozymin, motilin, substance P, bombesin, neurotensin, neurokinin, caerulein, kallikrein, bradykinin, angiotensin, renin, angiotensin converting enzyme inhibitors, atrial natriuretic peptides, brain natriuretic peptides, endothelins, urokinase, interferons, interleukins, tissue-derived plasminogen activator, growth factors (insulin-like growth factors, epidermal growth factor, transforming growth factor, platelet-derived growth factor, tumour necrosis factor), thymosin, thymopoietin, erythropoietin, gammaglobulins,

Factor VII, Factor VIII, peptide-type antibiotics (bacitracin, colistin, gramicidin, polymyxin), peptide-type anti-tumour agents (bleomycin, neocarzinostatin). De uitvinding strekt zich daarom ook uit tot nasale preparaten die dergelijke drugs bevatten.

De uitvinding is niet beperkt tot nasale preparaten en nasale toediening, maar omvat in bredere zin ook andere vormen van transmucosale toediening, zoals buccale, sublinguale, rectale, vaginale en pulmonale toediening. Nasale preparaten en nasale toediening hebben echter in hoge mate de voorkeur.

De transmucosale preparaten volgens de uitvinding zullen in de praktijk een farmacologisch werkzame hoeveelheid van de daarin aanwezige actieve stoffen bevatten. Deze hoeveelheid zal variëren met de aard van de farmacologisch actieve stoffen en verder onder andere afhankelijk zijn van de gewenste dosering. Preparaten in de vorm van een voor nasale toediening geschikte waterige oplossing zullen bijv. van 0,01 tot 10 mg/ml actieve stof kunnen bevatten. Wat de hoeveelheid dimethyl-p-cyclodextrine betreft, zullen de preparaten een absorptie van de aanwezige actieve stof bevorderende hoeveelheid daarvan bevatten. DMPCD concentraties van 0,01 tot 10% (w/v) behoren tot de mogelijkheden, hoewel concentraties van 0,5 tot 5% de voorkeur hebben.

Uiteraard kunnen de transmucosale preparaten volgens de uitvinding ook een of meer van de in transmucosale preparaten gebruikelijke hulpstoffen bevatten, zoals conserveringsmiddelen, stabilisatiemiddelen, enz. Voor dergelijke en andere doeleinden geschikte stoffen zijn aan de deskundige bekend.

De uitvinding zal aan de hand van het hierna volgende voorbeeld nader worden toegelicht.

Voorbeeld (1) Bereiding van nasale insuline formuleringen

Insuline oplossingen werden bereid door het oplossen van humaan insuline poeder (20 IU/mg) in fysiologische zoutoplossing bevattende 5mM HC1. De verkregen oplossingen werden vervolgens geneutraliseerd met 0,1M NaOH tot uiteindelijke insuline concentraties van 1 mg/ml.

Voor de nasale toediening werden de volgende cyclodextrines in uiteindelijke concentraties van 5% (w/v; gewichtsprocenten per volume eenheid) aan de voornoemde insuline oplossingen toegevoegd: α-cyclodextrine (a-CD), γ-cyclodextrine (γ-CD), hydroxypropyl-p-cyclodextrine (ΗΡβΟϋ), en dimethyl-p-cyclo-dextrine (DMPCD). β-Cyclodextrine (β-CD) werd toegevoegd in een uiteindelijke concentratie van 1,8% (w/v), aangezien dit percentage de maximale hoeveelheid β-CD is die in waterige media kan worden opgelost. De gebruikte cyclodextrines zijn in de handel verkrijgbare produkten. Voor intraveneuze toediening werd de insuline oplossing achtmaal verdund met fysiologische zoutoplossing tot een uiteindelijke concentratie van 0,125 mg/ml.

(2) Nasale absorptiestudies

In deze studies werd gebruik gemaakt van de rat als proefdier model. Mannelijke Wistar ratten (lichaamsgewicht ca. 200 gram) werden onder anesthesie gebracht met intramusculair geïnjecteerd Hypnorm (1 ml/kg). De arteria femoralis werd van een canule voorzien voor het afnemen van bloedmonsters tijdens de nasale absorptiestudies van insuline. De trachea werd eveneens gecanuleerd om ademhaling via de neus te voorkomen, en de oesophagus werd aan de trachea-canule vastgehecht om doorslikken van de nasale formulering te verhinderen. Vervolgens werd m.b.v. een microliterspuit 20μ1 van de voornoemde insuline formuleringen, overeenkomend met een hoeveelheid van 0,4 IU (20μg) insuline, intranasaal via een van de beide neusholtes toegediend. Na intranasale applicatie werden via de gecanuleerde arteria femoralis bloedmonsters van 0,3 ml afgenomen, en wel op de tijdstippen 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, en 120 minuten na toediening. Ca. 20μ1 van deze bloedmonsters werd direkt gebruikt voor bepaling van de glucose cencentraties in het bloed (m.b.v. Haemo-Glucotest strookjes in combinatie met een Reflolux reflectiemeter). Daarna werden de bloedmonsters door middel van centrigeren verwerkt tot serum, üiteindelijk werden de insuline concentraties in het serum bepaald met een in de handel verkrijgbare radioimmunoassay kit voor insuline; de bepalingsgrens van de gebruikte kit was <2μϋ insuline/ml serum.

Teneinde de absolute biologische beschikbaarheid van de gebruikte nasale insuline formuleringen te kunnen bepalen werd insuline ook via een intraveneuze injectie toegediend. Daartoe werd met een microliter spuit een volume van 20μ1 van de insuline oplossing, overeenkomend met een hoeveelheid van 0,05 Iü (2,5 μg) insuline, intraveneus via de vena femoralis toegediend, en werd de canule direkt nagespoeld met 0,2 ml fysiologisch zout. Vervolgens werden bloedmonsters afgenomen via de canule van de arteria femoralis, en werden de bloed glucose en serum insuline concentraties bepaald als boven beschreven.

(3) Bepaling van de insuline biologische beschikbaarheid en de hvooglycemische responsies

Zowel de serum insuline als de bloed glucose concentraties werden grafisch uitgezet als funktie van de tijd. De gemeten glucose spiegels werden daarbij weergegeven als percentages van de initiële bloedglucose concentraties. Vervolgens werden de oppervlakten onder de serum insuline concentratie-tijd curven resp. bloed glucose concentratie-tijd curven (AUC = area under the curve) berekend m.b.v. de lineaire trapezium regel. De insuline AUC waarden werden gecorrigeerd voor de endogene serum insuline concentraties, door deze waarden te verminderen met de AUC's verkregen na toediening van placebo formuleringen.

De absolute biologische beschikbaarheid (F) van intranasaal toegediend insuline werd uiteindelijk berekend volgens de formule F=(AUC intranasaal/AUC intraveneus) x 100%.

De resultaten van de absorptiestudies van intranasaal toegediend insuline in ratten zijn weergegeven in Tabel I. Toevoeging van β-cyclodextrine, γ-cyclodextrine of hydroxypropyl-β-cyclodextrine in eindconcentraties van resp. 1,8%, 5% en 5% aan de nasale insuline formulering heeft geen of slechts marginale invloed op de serum insuline en bloed glucose concentraties. Toevoeging van 5% α-cyclodextrine verhoogt de nasale absorptie van insuline, hetgeen blijkt uit een toename van de insuline AUC waarden en een daling van de glucose AUC waarden. Een maximaal effect van 50% van de initiële glucose concentraties in het bloed wordt bereikt op het tijdstip 1 tot 2 uur na toediening, en de absolute biologische beschikbaarheid van de nasale insuline formulering met 5% α-cyclodextrine bedraagt 27,7% (Tabel I).

Van alle onderzochte cyclodextrines blijkt dimethyl-β-cyclodextrine evenwel de enige absorptiebevorderaar die een nagenoeg volledige absorptie geeft van intranasaal toegediend insuline. Toevoeging van 5% dimethyl-^-cyclodextrine aan de insuline formulering resulteert in opmerkelijk verhoogde AUC waarden voor insuline en sterk gereduceerde AUC waarden voor glucose. Voor dit cyclodextrine derivaat wordt op het tijdstip 1 uur na toediening van de nasale formulering een maximaal effect bereikt van ca. 25% van de initiële bloed glucose concentraties, welke gedurende het verloop van het experiment nagenoeg constant blijft. De absolute biologische beschikbaarheid van dit insuline preparaat met 5% dimethyl^-cyclodextrine als absorptiebevorderende stof is volledig, zijnde 100% (zie Tabel I).

Tabel I. Insuline AUC waarden, glucose AUC waarden en insuline biologische beschikbaarheid (F) na intranasale toediening van de insuline in ratten

Dosis Route Type cyclodextrine Auc insuLine AUC. glucose F insuline (N) / π en cone. (%, w/v) CpU. ml .min.) (% v. initiële waarde \%) v x 1(P) 2,5 intraveneus — 5610 ± 1850 8,9 + 1,9 100 (5) 0 intranasaal - 2922 + 777 12,7 + 1,3 0 (5) 20 Intranasaal cx -cyclodextrine (5%) 8873 + 2364* 8,8 + 3,1 * 27,7 + 11,5 (6) 20 Intranasaal β -cyclodextrine (1,8%) 3553 ± 1144 12,8 + 5,5 2,9 + 5,3 (4) 20 Intranasaal γ -cyclodextrine (5%) 2074 14,9 0 (2) · 20 Intranasaal hydroxypropyl-S-cyclodextrine 3172 14,2 1,2 (2) (5%) 20 Intranasaal dimethyl-β- cyclodextrine 26346 + 7818**+ 4,8 + 2,3 **+ 108,9 + 36,4 (6) ( 5%)

Alle waarden zijn het gemiddelde + standaard deviatie voor het aantal ratten weergegeven tussen haakjes (N).

AUC is het oppervlak onder de serum insuline reap, bloed glucose concentratie-tijd curve bepaald tot 2 uur na toediening.

* Significant verschillend van de nasale placebo toediening : p 0,05 \ Lnicoxon ** " '· ·· ·» ·· »' ·· : p 0,005 ) * * Rcinic £gst + Significant verschillend van de nasale toediening van insuline met α -cyclodextrine: p 0,05 )

Claims (8)

1. Farmaceutisch preparaat met een voor transmucosale, in het bijzonder nasale toediening geschikte vorm en samenstelling, welk preparaat ten minste één (poly)peptide of proteine drug, dan wel een fragment of analogon daarvan, als actieve stof alsmede dimethyl-p-cyclodextrine als absorptie bevorderende stof bevat.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat als actieve stof ten minste één verbinding gekozen uit de groep bestaande uit insuline, thyrotropin-releasing hormone, luteinizing hormone-releasing hormone, thyrotropin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, growth hormone, prolactin, chorionic gonadotropin, placental lactogen, adrenocorticotropic hormone, melanocyte-stimulating hormone, enkephalins, endorphins, dynorphins, dermorphins, kyotorphin, vasopressin, oxytocin, calcitonin, parathyroid hormone, cholecystokinin, glucagon, gastrin, secretin, pancreozymin, motilin, substance P, bombesin, neurotensin, neurokinin, caerulein, kallikrein, bradykinin, angiotensin, renin, angiotensin converting enzyme inhibitors, atrial natriuretic peptides, brain natriuretic peptides, endothelins, urokinase, interferons, interleukins, tissue-derived plasminogen activator, growth factors (insulin-like growth factors, epidermal growth factor, transforming growth factor, platelet-derived growth factor, tumour necrosis factor), thymosin, thymopoietin, erythropoietin, gammaglobulins, Factor VII, Factor VIII, peptide-type antibiotics (bacitracin, colistin, gramicidin, polymyxin), peptide-type anti-tumour agents (bleomycin, neocarzinostatin), bevat.

3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat als actieve stof insuline bevat.

4. Farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het preparaat de vorm heeft van een voor nasale toediening geschikte waterige oplossing die een farmacologisch werkzame hoeveelheid drug en een absorptie bevorderende hoeveelheid van dimethyl-p-cyclodextrine bevat.

5. Werkwijze voor het transmucosaal, in het bijzonder nasaal toedienen van een (poly)peptide of proteïne drug, dan wel een fragment of analogon daarvan, waarbij men een farmaceutisch preparaat met een voor transmucosale, in het bijzonder nasale toediening geschikte vorm en samenstelling toedient, dat dimethyl-p-cyclodextrine als absorptie bevorderende stof bevat.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het preparaat als actieve stof ten minste één verbinding gekozen uit de groep bestaande uit insuline, thyrotropin-releasing hormone, luteinizing hormone-releasing hormone, thyrotropin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, growth hormone, prolactin, chorionic gonadotropin, placental lactogen, adrenocorticotropic hormone, melanocyte-stimulating hormone, enkephalins, endorphins, dynorphins, dermorphins, kyotorphin, vasopressin, oxytocin, calcitonin, parathyroid hormone, cholecystokinin, glucagon, gastrin, secretin, pancreozymin, motilin, substance P, bombesin, neurotensin, neurokinin, caerulein, kallikrein, bradykinin, angiotensin, renin, angiotensin converting enzyme inhibitors, atrial natriuretic peptides, brain natriuretic peptides, endothelins, urokinase, interferons, interleukins, tissue-derived plasminogen activator, growth factors (insulin-like growth factors, epidermal growth factor, transforming growth factor, platelet-derived growth factor, tumour necrosis factor), thymosin, thymopoietin, erythropoietin, gammaglobulins, Factor VII, Factor VIII, peptide-type antibiotics (bacitracin, colistin, gramicidin, polymyxin), peptide-type anti-tumour agents (bleomycin, neocarzinostatin), bevat.

7. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het preparaat als actieve stof insuline bevat.

8. Werkwijze volgens een van de conclusies 5-7, met het kenmerk, dat het preparaat de vorm heeft van een voor nasale toediening geschikte waterige oplossing die een farmacologisch werkzame hoeveelheid drug en een absorptie bevorderende hoeveelheid van dimethyl-p-cyclodextrine bevat.