[go: up one dir, main page]

CN1293878C - 眼睛疲劳或假性近视预防或治疗剂 - Google Patents

眼睛疲劳或假性近视预防或治疗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1293878C
CN1293878C CNB2003101142105A CN200310114210A CN1293878C CN 1293878 C CN1293878 C CN 1293878C CN B2003101142105 A CNB2003101142105 A CN B2003101142105A CN 200310114210 A CN200310114210 A CN 200310114210A CN 1293878 C CN1293878 C CN 1293878C
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbon atoms
group
chain
alkyl
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2003101142105A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1494903A (zh
Inventor
东光佳
吉田征夫
和气充典
上畑雅义
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharmaceutical Co Ltd, Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Senju Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1494903A publication Critical patent/CN1494903A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1293878C publication Critical patent/CN1293878C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明提供一种含有具有Rho激酶抑制活性的化合物的眼睛疲劳及假性近视等的预防或治疗剂。特别是含有通式(I)所示化合物作为具有Rho激酶抑制活性的化合物的眼睛疲劳及假性近视等的预防或治疗剂。具有Rho激酶抑制活性的化合物能够抑制睫状肌收缩，所以作为睫状肌持续异常紧张引起的眼睛疲劳及假性近视等的预防或治疗药也是有效的(式中，各符号的定义与说明书中同义)。

Description

眼睛疲劳或假性近视预防或治疗剂
本申请是1999年8月13日提交的题为“青光眼预防、治疗药”的PCT/JP99/04403号发明专利申请的分案申请，原申请的中国专利申请号为99801873.2。
技术领域
本发明涉及眼睛疲劳或假性近视预防或治疗剂。更详细的说，本发明涉及含有具有Rho激酶抑制活性的化合物为有效成分的眼睛疲劳或假性近视预防或治疗剂。
背景技术
青光眼是由于眼球的内压异常升高，眼睛模糊、疼痛，视力逐渐变差，甚至有失明危险的疾病。通常，眼球中眼房水不断循环，维持一定的眼压(10～20mmHg)。这是通过血液或淋巴细胞的循环、眼球壁的弹力、支配神经的行为等来调节的，其中任何一种不正常，都会造成眼压升高，形成青光眼。
为了预防和治疗青光眼，阻止眼压上升，或使已经上升的眼压降低，使用了各种药物。作为治疗青光眼用的滴眼剂已知例如肾上腺素或地匹福林等交感神经兴奋剂，但由于其散瞳作用，用于狭角型青光眼时，前房角的闭塞加重，不仅可能引起急性眼压升高，恐怕还会引起血压上升或色素沉着。另外，毛果芸香碱等副交感神经兴奋剂除了由于缩瞳导致视野的黑暗感和眼充血外，如果长期连用则虹膜囊肿、虹膜后粘连、白内障、视网膜剥离等副作用很强。而且，由于噻吗洛尔、吲哚洛尔等β-肾上腺素阻滞剂具有通过抑制房水产生来降低眼压以及对瞳孔没有作用的优点，得到了广泛的使用，但是由于有报道指出除具有眼局部的干燥感、过敏性眼睑炎、表层角膜炎等副作用之外，还有心动过缓、心衰、哮喘发作等β-肾上腺素阻滞剂的全身性副作用，因此不能用于有这种症状的患者。此外，由于近年来提出α1-肾上腺素阻滞剂具有促进房水流出的效果，因而盐酸布那唑嗪等有可能成为新的青光眼治疗药(东郁郎，日本眼科纪要，42，710-714，1990)。但是，α1-肾上腺素阻滞剂由于其血管扩张作用恐怕不可避免会产生结膜充血或缩瞳。
另一方面，有报道指出具有Rho激酶抑制活性的化合物对于各种高血压模型动物具有降血压作用(Masayoshi Uehata等，Nature389，990-994，1997)。确认Rho激酶存在于角膜上皮细胞中(NirmalaSundarRaj等，IOVS 39(7)1266-1272，1998)。但是，尚不清楚在其它眼组织中是否有Rho激酶存在。
具有Rho激酶抑制活性的化合物的药物用途已在WO98/06433号中公开，作为在眼科领域中用途，主要记载了对视网膜病有用。但是，在WO98/06433号中没有对青光眼有用的记载，也没有记载对此作出提示。
作为具有Rho激酶抑制活性的化合物，下述通式(I)所示化合物已被报道(WO98/06433号)。通式(I)所示化合物作为高效力且具有持续性的高血压治疗药、心绞痛治疗药、肾和末梢循环障碍治疗药、脑血管挛缩抑制药等冠、脑、肾和末梢动脉等循环系统疾病的预防和治疗药以及哮喘的治疗药有用是已经公知的(特开昭62-89679号、特开平3-218356号、特开平4-273821号、特开平5-194401号、特开平6-41080号以及WO95/28387号等)。
但是，没有这些通式(I)所示化合物对青光眼有用的记载，也没有记载对此作出提示。
发明描述
本发明就是要解决上述问题，其目的在于提供一种对青光眼的预防和治疗效果优良的新型青光眼预防和治疗药。
本发明人反复进行了悉心的研究，结果发现具有Rho激酶抑制活性的化合物具有降眼压作用、改善视神经乳头血流的作用以及促进房水流出的作用，发现它对各种青光眼的预防或治疗均有用，从而完成了本发明。
也就是说，本发明如下所述。
(1)青光眼预防或治疗药，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
(2)如上述(1)所述的青光眼预防或治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
Figure C20031011421000091
〔式中，Ra表示下式所示基团。
式(a)和(b)中，R表示氢、在烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基，或表示下式所示基团。
Figure C20031011421000102
(式中，R6表示氢、烷基或式：-NR8R9(这里R8、R9可以相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氢、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基。另外，R6和R7可以结合起来形成杂环，而且环中可以还含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子)
R1表示氢、烷基或环上可以有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。
另外，R和R1可以结合起来与相邻的氮原子一起形成杂环，而且环中也可以含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子。
R2表示氢或烷基。
R3、R4可以相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基、卤素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或叠氮基。
A表示下式所示基团。
Figure C20031011421000111
(式中，R10、R11可以相同或不同，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟基烷基、羧基或烷氧基羰基。另外，R10和R11可以结合起来形成环烷基。l、m、n分别表示0或1～3的整数。)
式(c)中，L表示氢、烷基、氨基烷基、单或二烷基氨基烷基、四氢化糠基、氨基甲酰基烷基、邻苯二甲酰亚胺基烷基、脒基，或表示下式所示基团。
Figure C20031011421000112
(式中，B表示氢、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基。
Q1表示氢、卤素、羟基、芳烷氧基或噻吩基甲基。
W表示亚烷基。
Q2表示氢、卤素、羟基或芳烷氧基。
X表示亚烷基。
Q3表示氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氢呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基。
Y表示单键、亚烷基或亚烯基。)
另外，式(c)中虚线表示单键或双键。
R5表示氢、羟基、烷氧基、烷氧基羰基氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰基氧基。〕
Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或单·二烷基氨基烷基。
Rc表示可以带有取代基的含氮杂环。〕
(3)如上述(1)或(2)所述的青光眼预防或治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
〔式中，Ra’表示下式所示基团。
Figure C20031011421000122
〔式中，R’表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。
R1表示氢、烷基或环上可以有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。
另外，R’和R1可以结合起来与相邻的氮原子一起形成杂环，而且环中也可以含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子。
R2表示氢或烷基。
R3、R4可以相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基、卤素、硝基、氨基、烷氨基、酰胺基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或叠氮基。
A表示下式所示基团。
(式中，R10、R11可以相同或不同，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟基烷基、羧基或烷氧基羰基。另外，R10和R11可以结合起来形成环烷基。l、m、n分别表示0或1～3的整数。)
Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或单·二烷基氨基烷基。
Rc表示可以带有取代基的含氮杂环。〕
(4)如上述(1)所述的青光眼预防或治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可药用酸加成盐。
(5)如上述(1)所述的青光眼预防或治疗药，用于眼部的局部给药。
(6)如上述(5)所述的青光眼预防或治疗药，其特征在于是滴眼剂的形式。
(7)一种用于预防或治疗青光眼的药物组合物，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及可药用载体。
(8)如上述(7)所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
Figure C20031011421000141
[式中，各符号的定义均与上述相同]
(9)如上述(7)或(8)所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
[式中，各符号的定义均与上述相同]
(10)如上述(7)所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可药用酸的加成盐。
(11)如上述(7)所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，用于眼部的局部给药。
(12)如上述(11)所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，其特征在于是滴眼剂的形式。
(13)青光眼的预防或治疗方法，包括将有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物投给患者。
(14)如上述(13)所述的青光眼的预防或治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
[式中，各符号的定义均与上述相同]
(15)如上述(13)或(14)所述的青光眼的预防或治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
Figure C20031011421000152
[式中，各符号的定义均与上述相同]
(16)如上述(13)所述的青光眼的预防或治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可药用酸的加成盐。
(17)如上述(13)所述的青光眼的预防或治疗方法，对患者的给药为眼部局部给药。
(18)如上述(17)所述的青光眼的预防或治疗方法，其特征在于对患者通过滴眼给药。
(19)具有Rho激酶抑制活性的化合物在制备青光眼预防或治疗药时的用途。
(20)如上述(19)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
[式中，各符号的定义均与上述相同]
(21)如上述(19)或(20)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
Figure C20031011421000162
[式中，各符号的定义均与上述相同]
(22)如上述(19)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环已烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可药用酸的加成盐。
(23)如上述(19)所述的用途，青光眼的预防或治疗药用于眼部的局部给药。
(24)如上述(23)所述的用途，其特征在于青光眼的预防或治疗药是滴眼剂的形式。
(25)一种商业药盒，包括记载有上述(7)-(12)中任意一项所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，以及记载在青光眼的预防或治疗中可以使用该药物组合物或应使用该药物组合物的资料。
图面的简单说明
图1是表示实施例1的滴眼剂对正常眼压作用的曲线图。纵轴表示眼压，横轴表示滴眼后的时间。●表示用实施例1的滴眼剂滴眼后的眼，○表示对照的眼。(n＝6，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)
图2是表示实施例1的滴眼剂对视神经乳头血流动态的作用的曲线图。纵轴表示相对的视神经乳头血流量，横轴表示滴眼后的时间。●表示用实施例1的滴眼剂滴眼后的眼，○表示对照的眼。(n＝6，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)
图3是表示化合物A对睫状肌碳酰胆碱收缩的作用的曲线图。纵轴表示睫状肌的收缩率，横轴表示碳酰胆碱的浓度。○表示对照，●表示投给1×10-6M化合物A的场合，■表示投给3×10-6M化合物A的场合，▲表示投给1×10-6M化合物A的场合。
图4表示实施例2[0.1％化合物A](a)以及实施例5[0.1％化合物C](b)的滴眼剂对正常眼压的作用的曲线图。纵轴表示眼压，横轴表示滴眼后的时间。●表示用滴眼剂滴眼后的眼，○表示对照的眼。(n＝6，*p＜0.05，**p＜0.01，“学生”t-检验)
图5表示实施例3[0.03％化合物A](a)以及实施例4[0.03％化合物B](b)的滴眼剂对正常眼压的作用的曲线图。纵轴表示眼压，横轴表示滴眼后的时间。●表示用滴眼剂滴眼后的眼，○表示对照的眼。(n＝6，*p＜0.05，**p＜0.01，“学生”t-检验)
图6表示实施例6[0.03％化合物C](c)以及实施例7[0.03％化合物D](d)的滴眼剂对正常眼压的作用的曲线图。纵轴表示眼压，横轴表示滴眼后的时间。●表示用滴眼剂滴眼后的眼，○表示对照的眼。(n＝6，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，“学生”t-检验)
图7表示实施例2[0.1％化合物A](a)以及实施例5[0.1％化合物C](b)的滴眼剂对视神经乳头血流量的作用的曲线图。纵轴表示相对的视神经血流量，横轴表示滴眼后的时间。●表示用滴眼剂滴眼后的眼，○表示对照的眼。(n＝6，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，配成对的t-test)
发明的详细说明
作为本发明中青光眼的具体例子，例如原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、分泌过多青光眼、高眼压症、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、高原虹膜综合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、类固醇青光眼、囊膜性青光眼、色素青光眼、淀粉样变性相关继发性青光眼、新生血管青光眼、恶性青光眼等。
本发明中，Rho激酶是指随着Rho活化而被活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。例如，ROKα(ROCKII：leung，T.等，J.Biol.Chem.，270，29051-29054，1995)、p160ROCK(ROKβ、ROCK-I：Ishizaki，T.等，TheEMBO J.，15(8)，1885-1893，1996)及其他具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的蛋白质。
本发明中用作有效成分的具有Rho激酶抑制活性的化合物只要是具有Rho激酶抑制作用的物质任何物质均可，例如通式(I)表示的化合物。其中，更优选使用通式(I’)表示的化合物。本发明中，可以单独含有1种具有Rho激酶抑制活性的化合物，而且必要时也可以含有数种并用。
本说明书中通式(I)和通式(I’)各个符号的定义如下所述。
R、R’、R1中烷基是碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选碳原子数为1-4个的烷基。
R、R’、R1中环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等碳原子数为3-7个的环烷基。
R、R’、R1中环烷基烷基是环烷基部分为上述3-7个碳原子的环烷基、烷基部分为1-6个碳原子的直链或支链状烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等)的环烷基烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环丙基丁基、环戊基丁基、环己基丁基、环庚基丁基、环丙基己基、环戊基己基、环己基己基、环庚基己基等。
R、R’、R1中芳烷基是在烷基部分具有1-4个碳原子的烷基的物质，表示苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等苯基烷基。
R、R’、R1中在环上可以有取代基的作为环烷基、环烷基烷基、苯基、芳烷基的取代基，例如卤素(氯、溴、氟、碘)、烷基(与R、R’、R1中的烷基相同)、烷氧基(碳原子数为1-6个的直链或支链状烷氧基，表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳烷基(与R、R’、R1中的芳烷基相同)、卤代烷基(R、R’、R1所示烷基被1-5个卤素取代的物质，表示氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等)、硝基、氨基、氰基、叠氮基等。
R与R1或R’与R1结合起来与相邻的氮原子一起形成杂环，而且环中也可以含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子时，该基团优选是5-6元、其稠合环，具体的说，例如1-吡咯烷基、哌啶基、1-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-咪唑基、2，3-二氢噻唑-3-基等。另外，可以带有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、卤代烷基等。这里，烷基、芳烷基、卤代烷基与R、R’、R1中所示的相同。
R2中烷基与R、R’、R1中的烷基定义相同。
R3、R4中卤素、烷基、烷氧基、芳烷基与R、R’、R1中所示的相同。
R3、R4中酰基表示碳原子数为2-6的烷酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基等)、苯甲酰基、或烷酰基部分为2-4个碳原子的苯基烷酰基(苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基等)。
R3、R4中烷氨基是烷基部分有碳原子数为1-6的直链或支链状烷基的烷氨基，表示甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基等。
R3、R4中酰基氨基是酰基为碳原子数为2-6个的烷酰基、苯甲基、或烷酰基部分具有2-4个碳原子的苯基烷酰基等的酰基氨基，表示乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基、苯甲酰氨基、苯乙酰氨基、苯丙酰氨基、苯丁酰氨基等。
R3、R4中烷硫基是烷基部分具有碳原子数1-6的直链或支链状烷基的烷硫基，表示甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
R3、R4中芳烷氧基为其烷基部分有碳原子数为1-4的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基等。
R3、R4中芳烷硫基为其烷基部分有碳原子数为1-4的烷基的芳烷基，表示苯甲硫基、1-苯基乙硫基、2-苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基等。
R3、R4中烷氧基羰基是在烷氧基部分具有碳原子数为1-6的直链或支链烷氧基的物质，表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
R3、R4中烷基氨基甲酰基是用碳原子数为1-4的烷基单或二取代的氨基甲酰基，表示甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基等。
R5中烷氧基与R、R’、R1中的烷氧基定义相同。
R5中烷氧基羰基氧基是在烷氧基部分具有碳原子数为1-6的直链或支链烷氧基的物质，表示甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、异丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基、异丁氧基羰基氧基、仲丁氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、戊氧基羰基氧基、己氧基羰基氧基等。
R5中烷酰氧基是在烷酰基部分具有碳原子数为2-6的烷酰基的物质，表示乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等。
R5中芳烷氧基羰基氧基是在芳烷基的烷基部分有碳原子数为1-4的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基羰基氧基、1-苯基乙氧基羰基氧基、2-苯基乙氧基羰基氧基、3-苯基丙氧基羰基氧基、4-苯基丁氧基羰基氧基等。
R6中烷基与R、R’、R1中的烷基定义相同。另外，R8、R9中烷基与R、R’、R1中的烷基定义相同，R8、R9中芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基定义相同。
R7中烷基与R、R’、R1中的烷基定义相同，R7中芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基定义相同。
R6与R7结合起来形成杂环，而且在环中可以含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子时，例如咪唑-2-基、噻唑-2-基、唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氢吡啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基、1，3-唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-基，或可以带有卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等取代基的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并唑-2-基等。这里，卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳烷基与R、R’、R1表示的相同。
另外，上述可以带有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、卤代烷基等。这里，烷基、芳烷基、卤代烷基与R、R’、R1中表示的相同。
R10、R11中羟烷基是碳原子数为1-6的直链或支链状烷基被1-3个羟基取代得到的物质，例如羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基等。R10、R11中烷基与R、R’、R1中的烷基定义相同，R10、R11中卤代烷基、烷氧基羰基与R、R’、R1表示的相同，R10、R11的芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基定义相同。R10、R11结合形成的环烷基也与R、R’、R1中的环烷基定义相同。
L的烷基与R、R’、R1中的烷基定义相同。
L中氨基烷基是碳原子数为1-6个的直链或支链烷基被氨基取代的物质，例如可以举出氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
L中单·二烷基氨基烷基是被碳原子数为1-4的烷基单或二取代的氨基烷基，表示甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、二丁基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。
L中氨基甲酰基烷基是碳原子数为1-6个的直链或支链状烷基被氨基甲酰基取代得到的物质，例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、1-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲酰基丁基、5-氨基甲酰基戊基、6-氨基甲酰基己基等。
L中邻苯二甲酰亚胺基烷基是碳原子数为1-6个的直链或支链状烷基被苯二甲酰亚胺基取代得到的物质，例如邻苯二甲酰亚胺基甲基、2-邻苯二甲酰亚胺基乙基、1-邻苯二甲酰亚胺基乙基、3-邻苯二甲酰亚胺基丙基、4-邻苯二甲酰亚胺基丁基、5-邻苯二甲酰亚胺基戊基、6-邻苯二甲酰亚胺基己基等。
B中烷基与R、R’、R1中的烷基定义相同。
B中烷氧基与R、R’、R1中的烷氧基定义相同。
B中芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基定义相同。
B中芳烷基氧基与R3、R4中的芳烷基氧基定义相同。
B中氨基烷基与L中的氨基烷基定义相同。
B中羟烷基与R10、R11中的羟烷基定义相同。
B中烷酰基氧烷基是碳原子数为1-6个的直链或支链状烷基被具有碳原子数为2-6的烷酰基部分的烷酰基氧基取代得到的物质，例如乙酰基氧甲基、丙酰基氧甲基、丁酰基氧甲基、戊酰基氧甲基、新戊酰基氧甲基、乙酰基氧乙基、丙酰基氧乙基、丁酰基氧乙基、戊酰基氧乙基、新戊酰基氧乙基等。
B中烷氧基羰基烷基是碳原子数为1-6的直链或支链状烷基被具有碳原子数为1-6的烷氧基部分的烷氧基羰基取代得到的物质，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、异丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基乙基、异丁氧基羰基乙基、仲丁氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基、戊氧基羰基乙基、己氧基羰基乙基等。
Q1、Q2、Q3中卤素与R、R’、R1中的卤素定义相同。
Q1、Q2中芳烷氧基与R3、R4中的芳烷氧基定义相同。
Q3中烷氧基与R、R’、R1中的烷氧基定义相同。
W、X、Y中亚烷基是碳原子数为1-6个的直链或支链亚烷基，表示亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
Y中亚烯基是碳原子数为2-6个的直链或支链亚烯基，表示亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
Rb中烷基与R、R’、R1中的烷基定义相同。
Rb中芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基定义相同。
Rb中氨基烷基与L中的氨基烷基定义相同。
Rb中单·二烷基氨基烷基与L中的单·双烷基氨基烷基定义相同。
Rc中含氮杂环是单环时，表示吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪、吡唑、三唑，是稠合环时表示吡咯并吡啶(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，4-b〕吡啶等)、吡唑并吡啶(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶、1H-吡唑并〔4，3-b〕吡啶等)、咪唑并吡啶(1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶等)、吡咯并嘧啶(1H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，4-d〕嘧啶等)、吡唑并嘧啶(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶、吡唑并〔1，5-a〕嘧啶、1H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶等)、咪唑并嘧啶(咪唑并〔1，2-a〕嘧啶、1H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、吡咯并三嗪(吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪、吡咯并〔2，1-f〕-1，2，4-三嗪)、吡唑并三嗪(吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪等)、三唑并吡啶(1H-1，2，3-三唑并〔4，5-b〕吡啶等)、三唑并嘧啶(1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶、1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、噌啉、喹唑啉、喹啉、吡啶并哒嗪(吡啶并〔2，3-c〕哒嗪等)、吡啶并吡嗪(吡啶并〔2，3-b〕吡嗪等)、吡啶并嘧啶(吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、吡啶并〔3，2-d〕嘧啶等)、嘧啶并嘧啶(嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶、嘧啶并〔5，4-d〕嘧啶等)、吡嗪并嘧啶(吡嗪并〔2，3-d〕嘧啶等)、萘啶(1，8-萘啶等)、四唑并嘧啶(四唑并〔1，5-a〕嘧啶等)、噻吩并吡啶(噻吩并〔2，3-b〕吡啶等)、噻吩并嘧啶(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶等)、噻唑并吡啶(噻唑并〔4，5-b〕吡啶、噻唑并〔5，4-b〕吡啶等)、噻唑并嘧啶(噻唑并〔4，5-d〕嘧啶、噻唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、唑并吡啶(唑并〔4，5-b〕吡啶、唑并〔5，4-b〕吡啶等)、唑并嘧啶(唑并〔4，5-d〕嘧啶、唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、呋喃并吡啶(呋喃并〔2，3-b〕吡啶、呋喃并〔3，2-b〕吡啶等)、呋喃并嘧啶(呋喃并〔2，3-d〕嘧啶、呋喃并〔3，2-d〕嘧啶等)、2，3-二氢吡咯并吡啶(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶等)、2，3-二氢吡咯并嘧啶(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶、2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶)、5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氢喹啉等，当这些环加氢形成芳环时，环中的碳原子也可以是羰基，例如也包括2，3-二氢-2-氧代吡咯并吡啶、2，3-二氢-2，3-二氧代吡咯并吡啶、7，8-二氢-7-氧代-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氢-7-氧代-1，8-萘啶等。优选吡啶、吡咯并吡啶。
另外，这些环也可以被卤素、烷基、烷氧基、芳烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷氨基、氰基、甲酰基、酰基、氨基烷基、单或二烷基氨基烷基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基(甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、可以带有取代基的肼基等取代基取代。
这里，可以带有取代基的肼基上的取代基例如烷基、芳烷基、硝基、氰基等，烷基、芳烷基与R、R’、R1中的烷基、芳烷基相同，例如可以举出甲基肼基、乙基肼基、苯甲基肼基等。
作为通式(I)表示的化合物(包含通式(I’)表示的化合物)，具体例如下述化合物。
(1)4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(2)1-苯甲基氧羰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(3)1-苯甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(4)1-丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(5)〔3-(2-(2-噻吩基甲基)苯氧基)-2-羟丙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(6)4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(7)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶
(8)3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(9)1-苯甲基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(10)1-(2-(4-苯甲基氧苯氧基)乙基)-4-(N-(2-吡啶基)-N-苯甲基氨基甲酰基)吡啶
(11)1-甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(12)4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(13)1-异丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(14)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(15)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(16)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(17)1-(2-苯乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(18)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(19)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(20)1-(2-(4-氯代苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(21)1-二苯基甲基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(22)1-〔2-(4-(5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基)苯基)乙基〕-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(23)1-(4-(4，5-二氢-2-呋喃基)苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(24)1-(2-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(25)1-(2-氨基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(26)1-烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(27)1-异烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(28)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(29)1-乙酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(30)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(31)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(32)1-(1-(4-羟基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(33)1-(1-(4-苯甲基氧苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(34)1-(2-(4-羟基苯氧基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(35)1-(4-(4-氟苯基)-4-羟丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(36)1-(1-甲基-2-(4-羟基苯基)-2-羟乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(37)1-肉桂酰基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(38)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(39)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(40)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(41)1-(2-苯基乙基)-4-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基〕哌啶
(42)1-苯甲基氧羰基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(43)1-(3-氯苯基)氨基甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(44)1-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基〕哌啶
(45)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶
(46)1-烟酰基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(47)1-〔2-(4-氟苯甲酰基)乙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(48)1-(6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-羰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(49)1-(4-硝基苯甲基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(50)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(51)1-苯甲基氧羰基-4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(52)4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(53)1-(2-氯烟酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(54)3-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(55)1-(4-邻苯二甲酰亚胺基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(56)1-(3，5-二叔丁基-4-羟基肉桂酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(57)1-氨基甲酰基甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(58)1-苯甲基氧羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(59)4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(60)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(61)反式-4-氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(62)反式-4-甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(63)反式-4-二甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(64)N-苯亚甲基-反式-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己基甲基胺
(65)反式-4-苯甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(66)反式-4-异丙基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(67)反式-4-烟酰基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(68)反式-4-环己基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(69)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(70)反式-4-氨基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环已烷
(71)反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(72)反式-4-氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(73)(+)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基丙基)-1-环己烷羧酸
(74)(+)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(75)(-)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(76)(+)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(77)(-)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(78)(-)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(79)(+)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(80)(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(81)(-)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(82)反式-4-(4-氯苯甲酰基)氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(83)反式-4-氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(84)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(85)反式-4-甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(86)反式-4-(N-苯甲基-N-甲基氨基)甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(87)反式-4-氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(88)反式-4-氨基甲基-1-〔(3-羟基-2-吡啶基)氨基甲酰基〕环己烷
(89)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(90)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-〔(3-苯甲氧基-2-吡啶基)氨基甲酰基〕环己烷
(91)反式-4-邻苯二甲酰亚胺基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(92)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(93)反式-4-氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(94)4-(反式-4-苯甲氧基甲酰胺基甲基环己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物
(95)4-(反式-4-氨基甲基环己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物
(96)反式-4-氨基甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(97)反式-4-(1-苯甲氧基甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(98)反式-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(99)反式-4-(2-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(100)反式-4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(101)反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(102)反式-4-氨基甲基-反式-1-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(103)反式-4-苯甲基氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(104)反式-4-(1-苯甲氧基甲酰胺基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(105)反式-4-苯甲氧基甲酰胺基甲基-1-(N-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(106)反式-4-(1-乙酰胺基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(107)反式-N-(6-氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(108)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(109)(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(110)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(111)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(112)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(113)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(114)(+)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(115)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(116)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(117)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(118)反式-N-(4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(119)反式-N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(120)反式-N-(7H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-6-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(121)反式-N-(3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(122)反式-N-(1-苯甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(123)反式-N-(1H-5-吡唑基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(124)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(125)反式-N-(4-哒嗪基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(126)反式-N-(7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(127)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(128)反式-N-(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(129)反式-N-(5-甲基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(130)反式-N-(3-氰基-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(131)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(132)反式-N-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(133)反式-N-(2，6-二氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(134)(+)-反式-N-(7-甲基-1，8-萘啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(135)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(136)(+)-反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(137)反式-N-苯甲基-N-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(138)反式-N-(2-叠氮基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(139)反式-N-(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(140)反式-N-(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(141-1)反式-N-(2-羧基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(141-2)(R)-(+)-反式-N-(3-溴-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(142)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(143)反式-N-(1H-吡咯并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(144)反式-N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(145)反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(胍基甲基)环己烷甲酰胺
(146)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(147)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(148)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-胍甲基环己烷甲酰胺
(149)反式-N-(1-苯甲基氧甲基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(150)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯甲基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(151)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(152)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-丙基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(153)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-辛基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(154)反式-N-(1-苯甲基氧甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-苯甲基-3-乙基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(155)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(咪唑-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(156)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(噻唑-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(157)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(158)N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺
(159)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-苯甲氧基苯甲酰胺
(160)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-乙氧基苯甲酰胺
(161)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
(162)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(163)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氯苯甲酰胺
(164)N-(4-吡啶基)-3-氨基甲基苯甲酰胺
(165)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(166)(R)-(+)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(167)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基苯甲酰胺
(168)N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基苯甲酰胺
(169)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氟苯甲酰胺
(170)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基苯甲酰胺
(171)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-羟基苯甲酰胺
(172)N-(4-吡啶基)-4-(2-氨基乙基)苯甲酰胺
(173)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺
(174)N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-氨基甲基苯甲酰胺
(175)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(176)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-2-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(177)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-氯苯甲酰胺
(178)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-(3-丙基胍基)乙基)苯甲酰胺
(179)(R)-(-)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-叠氮苯甲酰胺
(180)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺
(181)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-乙氧基苯甲酰胺
(182)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(183)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-叠氮基苯甲酰胺
(184)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-羟基苯甲酰胺
(185)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基-3-硝基苯甲酰胺
(186)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍乙基)-3-硝基苯甲酰胺
(187)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺
(188)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基苯甲酰胺
(189)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
(190)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍乙基)苯甲酰胺
(191)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-2-羟乙基)苯甲酰胺
(192)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺
(193)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(194)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(195)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-氨基乙酰基-4-哌啶甲酰胺
(196)N-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(197)N-(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(198)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酰胺
(199)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-脒基-4-哌啶甲酰胺
(200)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲酰胺
(201)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-苯甲基-4-哌啶甲酰胺
(202)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酰胺
(203)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲酰胺
优选化合物(80)、(109)、(110)、(112)、(115)、(142)、(143)、(144)、(145)、(153)、(157)、(163)、(165)、(166)及(179)。
具有Rho激酶抑制活性的化合物也可以是可药用的酸加成盐，其酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，甲磺酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、枸橼酸、酒石酸、水杨酸等有机酸。另外，具有羧基的化合物也可以与钠、钾、钙、镁、铝等金属成盐，与赖氨酸等氨基酸成盐。而且，其1水合物、2水合物、1/2水合物、1/3水合物、1/4水合物、2/3水合物、3/2水合物、6/5水合物等也包括在本发明中。
通式(I)表示的化合物，可以按照例如特开昭62-89679号、特开平3-218356号、特开平5-194401号、特开平6-41080号、WO95/28387号、WO98/06433号等中记载的方法合成。
上述具有Rho激酶抑制活性的化合物中存在光学异构体、消旋体或顺-反异构体时，所有这些均可以在本发明中使用，这些异构体可以按照常规方法分离，或通过使用各种异构体原料制备。
具有Rho激酶抑制活性的化合物，特别是通式(I)表示的化合物、其异构体和/或其与可药用的酸加成盐，对以人为首的牛、马、狗、小鼠、大鼠等哺乳动物具有降低眼压、改善视神经乳头血流及促进房水流出的作用，因而能够用作各种青光眼的预防或治疗药，例如原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、分泌过多青光眼、高眼压症、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、高原虹膜综合征(plateau irissyndrome)、混合型青光眼、类固醇青光眼、囊膜性青光眼、色素青光眼、淀粉样变性相关继发性青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼等的预防或治疗药。
本发明青光眼的预防或治疗药，可以口服或非口服给药。给药形式例如片剂、胶囊剂、糖浆剂等口服形式，溶液、乳剂、悬浊剂等液体注射剂、软膏剂(特别是眼用软膏剂)、滴眼剂等外用剂等的非口服给药形式。考虑到对其他循环系统的影响及其效果，优选使用在眼局部给药的形式，特别优选滴眼剂和眼用软膏剂的形式。
上述给药形式的制剂，可以在本化合物中加入常用载体、赋形剂、粘和剂、稳定剂等制剂上必要的添加剂，按照常规方法制成制剂。例如，将具有Rho激酶抑制活性的化合物与制剂上允许的载体(赋形剂、粘和剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、溶解辅助剂等)混合，得到药物组合物或片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖衣剂、糖浆、液体剂、乳剂、悬浊剂、注射剂(液体制剂、悬浊剂等)、栓剂、吸入剂、透皮吸收剂、滴眼剂、眼用软膏等制剂，以适于口服或非口服给药形式。
制成固体制剂时，添加剂可以使用例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、D-甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、精氨酸酯、甲壳质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇、碳酸氢钠、硬脂酸镁、滑石等。而且，片剂在必要时可以制成通常有包衣的片剂，例如糖衣片、肠溶性包衣片、薄膜包衣片或双层片、多层片。
制成半固体制剂时，可以使用动植物油(橄榄油、玉米油、蓖麻油等)、矿物油(凡士林、白色凡士林、固体石蜡等)、蜡类(西蒙得木油、巴西棕榈蜡、蜂蜡等)、部分合成或全部合成的甘油脂肪酸酯(月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸等)。其市售品例如Witepsol(DynamitnovelLtd.公司生产)、Farmazol(日本油脂公司生产)等。
制成液体制剂时，添加剂例如氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、橄榄油、丙二醇、乙醇等。
液体制剂例如注射剂、滴眼剂等。
制成注射剂时，可以使用无菌水溶液(例如生理盐水)、等渗液、油性液(例如芝麻油、大豆油)。另外，必要时也可以同时使用适当的悬浊化剂，例如羧甲基纤维素钠、非离子表面活性剂、溶解辅助剂(例如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇)等。
制成滴眼剂时，可以使用水性液体或水溶液，特别是无菌的注射用水溶液。滴眼剂中也可以适当添加缓冲剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、悬浊化剂、表面活性剂、等渗剂、防腐剂、增粘剂类各种添加剂。
缓冲剂可以使用例如磷酸盐缓冲剂、硼酸缓冲剂、枸橼酸盐缓冲剂、酒石酸缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、氨基酸等。
稳定剂可以使用例如乙二胺四乙酸钠、枸橼酸等。
润湿剂例如甘油等。
乳化剂例如聚乙烯吡咯烷酮等。
悬浊化剂例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等。
表面活性剂例如吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
等渗剂可以使用例如山梨醇、葡萄糖、甘露醇等糖类，甘油、丙二醇等多元醇，氯化钠等盐类。
防腐剂可以使用例如氯化苄烷铵、氯化苄甲乙氧铵等季铵盐，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等对羟基苯甲酸酯类，苯甲醇、苯乙醇、山梨酸及其盐、硫汞撒、氯丁醇等。
增粘剂可以使用例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐等。
作为滴眼剂使用时，pH通常调节至约4-9，优选调节至约6-8.5。
当制剂是软膏时，可以适当选择软膏基质(凡士林、羊毛脂、塑性基质(plastibase))、防腐剂(氯化苄烷铵、对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇等)等进行制备。
本发明的青光眼预防或治疗药中有效成分的量是制剂的0.0001-100重量％，适当的是0.001-50％。给药量、给药次数根据症状、给药次数、年龄、体重、给药方式而有所不同，通常对于成年人，例如在作为滴眼剂使用时，可以投给含有具有Rho激酶抑制活性的化合物0.0001-10w/v％(优选0.001-1w/v％)的制剂，每日数次(优选1-6次)，每次数滴(优选1-3滴)。在作为眼用软膏剂使用时，可以涂敷含有该化合物0.0001-10w/w％(优选0.001-1w/w％)的制剂，每日数次(优选1-6次)。
实施例
以下，结合实施例和试验例具体说明本发明，但是，本发明并不只限于这些实施例和试验例。
实施例1滴眼剂1
将具有Rho激酶抑制作用的化合物(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷 2HCl·1H2O(以下称为化合物A)溶解在注射用蒸馏水中，用氢氧化钠调节pH至7，根据下述配方制备滴眼剂。
化合物A                            0.5g
磷酸二氢钠·2水合物                0.1g
氯化钠                             0.9g
注射用蒸馏水                       适量
全量                               100ml
实施例2滴眼剂2
按照与实施例1相同的方法，制备以0.1％的浓度含有化合物A的滴眼剂。
实施例3滴眼剂3
按照与实施例1相同的方法，制备以0.03％的浓度含有化合物A的滴眼剂。
实施例4滴眼剂4
按照实施例1，制备以0.03％的浓度含有具有Rho激酶抑制作用的化合物(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺 2HCl·6/5H2O(以下称为化合物B)的滴眼剂。
实施例5滴眼剂5
按照实施例1，制备以0.1％的浓度含有具有Rho激酶抑制作用的化合物(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺 2HCl(以下称为化合物C)的滴眼剂。
实施例6滴眼剂6
按照与实施例5相同的方法，制备以0.03％的浓度含有化合物C的滴眼剂。
实施例7滴眼剂7
按照实施例1，制备以0.03％的浓度含有具有Rho激酶抑制作用的化合物(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺 2HCl·1H2O(下面称作化合物D)的滴眼剂。
实施例8片剂
混合化合物A、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素，用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液揉合，通过20目筛造粒。50℃下干燥2小时后，通过24目筛，混合滑石和硬脂酸镁，用直径为7mm的冲床制得每片为120mg的片剂。
化合物A                    10.0mg
乳糖                       50.0mg
玉米淀粉                   20.0mg
结晶纤维素                 29.7mg
聚乙烯吡咯烷酮K30          5.0mg
滑                         5.0mg
硬脂酸镁                   0.3mg
                           120.0mg
实施例9胶囊剂
混合化合物A、乳糖及玉米淀粉，用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液揉合，通过20目筛造粒。50℃下干燥2小时后，通过24目筛，混合滑石和硬脂酸镁，填充到硬胶囊壳(4号)中，制得每粒为120mg的胶囊剂。
化合物A                    10.0mg
乳糖                       70.0mg
玉米淀粉                   35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30          2.0mg
滑石                       2.7mg
硬脂酸镁                   0.3mg
                           120.0mg
试验例1对有色兔正常眼压的作用
(试验方法)
使用体重约为2kg的Dutch种雄性有色兔。在试验开始前1周，每天将家兔装入固定盒中3-5小时使之驯化后，用眼压计[pneumatonograph(Alcon Lab.Inc.公司生产)]选择眼压稳定的家兔使用。测定眼压的初值后，对一只眼用实施例1的滴眼剂50μl滴眼，对另一只眼用实施例1滴眼剂除化合物A外的基质同样滴眼作为对照眼。在滴眼后30，60，90，120分钟、此后每隔60分钟测定眼压，经时测定眼压直到眼压返回初值，研究作用的持续时间。
(试验结果)
实施例1的滴眼剂对正常眼压的作用如图1所示。滴眼60分钟后与对照眼相比，确认具有使最大眼压显著下降5mmHg的作用。之后，至滴眼180分钟后，与对照眼相比，也确认具有使眼压显著下降的作用。滴眼360分钟后，显示与对照眼基本相同的眼压值，返回初值。
试验例2对有色兔正常视神经乳头血流量的影响
(试验方法)
使用体重约为2kg的Dutch种雄性有色兔。对一只眼用实施例1的滴眼剂50μl滴眼，对另一只眼用实施例1滴眼剂除化合物A外的基质同样滴眼作为对照眼。在滴眼后30，60，90，120分钟、此后每隔60分钟直到滴眼后300分钟，使用激光散斑末梢循环解析仪测定视神经乳头的血流量。
(试验结果)
实施例1滴眼剂对正常视神经乳头血流动态的作用如图2所示。滴眼30分钟后与对照眼相比，具有增加11％血流的作用，滴眼60分钟后，确认具有显著增加15％血流的作用。滴眼120分钟后，确认血流增加最大，上升了18％。然后，效果缓慢减少，但是确认直到滴眼180分钟后相对于对照眼仍然具有显著增加血流的作用。
试验例3对白兔的摘除睫状肌的碳酰胆碱收缩的作用
(试验方法)
对体重约2kg的日本雄性白兔通过静脉投给过量的戊巴比妥钠，使之安乐死。然后，迅速摘除眼球，保存在Krebs液体(NaCl：112mM，KCl：5.9mM，CaCl2 2H2O：2.0mM，MgCl2 6H2O：1.2mM，NaH2PO42H2O：1.2mM，NaHCO3：25mM，葡萄糖：11.5mM)中。将由眼球分离出的睫状体悬垂在盛满Krebs液体的马格努斯(Magnus)管中，用20-30mg的静止张力使之平衡。通过传感器和放大器将张力的变化记录在笔记录仪(pen recorder)上。收缩药使用碳酰胆碱，研究对相位收缩的用量反应的抑制作用。被测药物使用(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷 2HCl·1H2O(化合物A)，在添加碳酰胆碱5分钟前添加到马格努斯(Magnus)管中。
(试验结果)
化合物A对碳酰胆碱的收缩作用如图3所示。睫状肌通过10-6～3×10-4M的碳酰胆碱进行用量依存的收缩，化合物A非竞争性的拮抗睫状肌的收缩。化合物A对睫状肌收缩的IC50是2.8×10-6M。
睫状肌的收缩与舒张对房水的流出也起重要作用。睫状肌舒张时，可以抑制房水通过纤维柱流出，但是可以促进房水通过葡萄膜巩膜流出(吉富健志，神经眼科，15(1)，76-81，1998)。这种睫状肌舒张、促进房水流出的结果就是降低眼压。
另外，一般的滴眼液有1/1000的能够进入前房(本田孔士，眼科诊疗实践眼科用药指南，(株)文光堂，东京，387-392，1994)，假定用0.5％的化合物A 50μl滴眼，如果其1/1000进入前房，可以计算出前房内有1.5×10-5，该试验结果可以被认为是即使在体内也非常有效的浓度。
试验例4对白兔正常眼压的作用
(试验药物)
化合物A((+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷 2HCl·1H2O)
化合物B((+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺 2HCl·6/5H2O)
化合物C((R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺 2HCl)
化合物D((R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺 2HCl·1H2O)
本试验中使用化合物A的0.1％滴眼剂及0.03％滴眼剂(分别由实施例2及实施例3制备)、化合物B的0.03％滴眼剂(由实施例4制备)、化合物C的0.1％滴眼剂及0.03％滴眼剂(分别由实施例5及实施例6制备)及化合物D的0.03％滴眼剂(由实施例7制备)。
(试验方法)
使用由日本医科学资财动物研究所购买的体重约为2kg的日本白兔。这些动物在温度设定为23±3℃、湿度设定为55±10％的饲养室中饲养，每天限制喂养100g的固体饲料(Labo R Stock，日本农产工业)。供水由自来水自由摄取。在试验开始前2天，每天将家兔装入固定盒中5小时使之驯化，然后通过眼压计[pneumatonograph(Alcon Lab.Inc.公司生产)]选择眼压稳定的家兔使用。测定眼压的初值后，对一只眼用各种滴眼剂20μl滴眼，对另一只眼用各种滴眼剂除试验药物外的基质同样滴眼作为对照眼。在滴眼后30，60，90，120、150、180分钟、次后每隔1小时测定眼压，经时测定眼压直到眼压返回初值，研究作用的持续时间。
(试验结果)
以0.1％的浓度含有各种试验药物的滴眼剂对正常眼压的作用如图4(实施例2、5)、以0.03％的浓度含有各种试验药物的滴眼剂对正常眼压的作用如图5(实施例3、4)和图6(实施例6、7)所示。确认均具有显著降低眼压的作用。确认特别是化合物A(实施例2、3)在滴眼后早期具有降低眼压的作用，另外化合物D(实施例7)具有显著而且持续的降眼压作用。
试验例5对白兔正常视神经乳头血流量的影响
(试验药物)
化合物A((+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷 2HCl·1H2O)
化合物C((R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺 2HCl)
本试验中使用化合物A的0.1％滴眼剂(由实施例2制备)、化合物C的0.1％滴眼剂(由实施例5制备)。
(试验方法)
使用由日本医科学资财动物研究所购买的体重约为2kg的日本白兔。这些动物在温度设定为23±3℃、湿度设定为55±10％的饲养室中喂养，每天限制喂养100g的固体饲料(Labo R Stock，日本农产工业)。供水由自来水自由摄取。按照与实施例4相同的方法投给各种试验药物后，在滴眼后30，60，90，120、150、180分钟、此后每隔1小时直到滴眼后300分钟，用激光散斑末梢循环解析仪测定视神经乳头的血流量。
(试验结果)
结果如图7所示。确认从滴眼后30分钟开始，均具有显著增加血流的作用。特别是用化合物A(实施例2)滴眼时，其效果具有持续性。
结合试验例2的结果，确认该增加视神经乳头血流的作用，是通过具有Rho激酶抑制活性的化合物引起肌球蛋白磷酸酶活化(MasayoshiUehata et al.，Nature 389，990-994，1997.)，从而引起血管平滑肌球蛋白轻链的脱磷酸带来的血管扩张作用，以及随之带来的眼灌注压(血压-眼压)增大的结果造成的。
试验例6白兔1日滴眼8次的眼损害性试验
(试验药物)
化合物A((+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷2HCl·1H2O)
化合物C((R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺 2HCl)
试验药物化合物A及化合物C分别以0.125、0.25、0.5、1.0％的浓度溶解在下述基质中，调节到pH7，用于该试验。
(基质配方)
磷酸二氢钠·2水合物            0.1g
氯化钠                         0.9g
氢氧化钠                       适量
注射用蒸馏水                   适量
总量                           100ml
(试验方法)
使用由日本医科学资财动物研究所购买的体重约为2kg的日本白兔。这些动物在温度设定为23±3℃、湿度设定为55±10％的饲养室中喂养，每天限制喂养100g的固体饲料(Labo R Stock，日本农产工业)。供水由自来水自由摄取。
滴眼：使用微量移液管，向各动物的右眼隔1小时滴入100μl各种试验药物、共滴8次。向左眼同样滴入基质。
观察：在滴眼前和第2、4、6及8次给药后30分钟，根据表1所示的眼损害判断标准(福井成行、池本文彦，现代临床4，277-289，1970)肉眼观察前眼部分。另外，在滴眼前和第8次给药后，用肉眼观察后使用裂隙灯观察角膜色素斑(corneal staining spot)。
化合物A给药时，前眼部分的肉眼观察结果如表2所示；化合物C给药时，前眼部分的肉眼观察结果如表3所示。
表1对兔子眼损害的肉眼判断标准
角膜                               B.眼帘结膜的浮肿
A.浑浊度                             ·未肿胀………………………           0
  ·未浑浊(正常)………………         0   ·仅有浮肿倾向…………                    0.5
  ·分散或扩散的区域、虹膜清楚可     ·比正常肿胀…………………           1
见……………………………                 1
                                     ·部分眼睑外周伴随明显肿胀………2
  ·能够轻易认出半透明的区域，虹     ·伴有眼睑半闭的肿胀……………    3
膜不是清楚可见………                         2
                                     ·伴有眼睑半闭或全闭的肿        4
                                   胀……………
  ·乳白色区域、虹膜不是清楚可
见，仅仅能够认出虹膜的大小      3  C.眼球结膜充血
  ·不透明，看不见虹膜…………    4    ·未充血……………………                0
B.浑浊的区域                         ·仅角膜周边血管扩张…………        0.5
  ·≤1/4(不为0)……………            1    ·更显著的血管扩张……………        1
  ·大于1/4、1/2以下…………        2    ·眼睑上部或血管显著发红，血管显著
                                   扩张………                                                 2·大于1/2、3/4以下…………        3·大于3/4～全部……………          4
                                   D.瞬膜
虹膜                                 ·未充血………………………             0
充血                                 ·有血管扩张及浮肿倾向………         0.5
  ·正常…………………………        0    ·更显著的血管扩张、眼睑端部发   1
                                   红………………………
  ·充血至正常数倍的程度、肿
胀的角膜周围充血(其中的任何一        ·非常显著的血管扩张、瞬膜全部发
种或全部或并发)、对光虹膜的反      红…………………                                       2
应(反应迟钝)…………                        1
  ·对光没有反应、出血、极度损坏      E.分泌物
(其中的任何一种或全部)………      2
                                        ·没有分泌物…………………          0
结膜                                    ·不同于正常情况的量(不包括眼角内
                                      可见的少量分泌物)………………         1
A.眼睑结膜的充血                        ·能够弄湿眼睑及睫毛的分泌物    2
  ·未充血………………………      0        ·达到眼周围很大区域、能够弄湿眼睑
  ·粘膜有一点发红、仅在              及睫毛的分泌物…………                        3
眼睑端部有血管扩张…………          0.
                               5
  ·充血比正常明显、粘膜明显的发
红、显著肿胀……                              1
  ·粘膜上显著发红、有一些不明确
的末梢血管…                                      2
  ·扩散性的红色(比2显著)…        3
表2化合物A给药组的眼损害值(3只眼的平均值)
  眼损害值                              滴眼
  给与前   第2次   第4次   第6次   第8次
  0.125％   角膜  程度区域虹膜  充血结膜  眼睑  充血眼睑  浮肿眼球  充血瞬膜分泌物   00000000   0000.1700.3300   000000.3300.17   0000.330.330.3300.50   0000.330.500.330.170
  总值   0   0.50   0.50   1.99   1.33
  0.25％   角膜  程度区域虹膜  充血结膜  眼睑  充血眼睑  浮肿眼球  充血瞬膜分泌物   00000000   0000.1700.500.170   000000.500.500.17   0000.330.170.500.500.50   0000.3300.830.500
  总值   0   0.84   1.00   1.50   1.66
  0.5％   角膜  程度区域虹膜  充血结膜  眼睑  充血眼睑  浮肿眼球  充血瞬膜分泌物   000000.1700   0000.170.170.5000   0000.170.170.500.330.33   0000.670.830.500.502.67   0000.670.670.830.671.17
  总值   0.17   0.49   1.50   5.17   4.01
  1.0％   角膜  程度区域虹膜  充血结膜  眼睑  充血眼睑  浮肿眼球  充血瞬膜分泌物   0000.170000   0000.500.670.500.170.33   0000.500.670.500.500.67   0000.831.331.170.671.67   0002.173.001.501.672.33
  总值   0.17   2.17   2.84   5.67   10.67
表3给与化合物C组的眼损害值(3只眼的平均值)
  眼损害值                          滴眼
  给与前   第2次   第4次   第6次   第8次
  0.125％   角膜  程度区域虹膜  充血结膜  眼睑  充血眼睑  浮肿眼球  充血瞬膜分泌物   00000000   00000000   000000.500.330.17   0000.170.170.170.330.50   0000.330.330.500.500
  总值   0   0   0.83   0.84   1.66
  0.25％   角膜  程度区域虹膜  充血结膜  眼睑  充血眼睑  浮肿眼球  充血瞬膜分泌物   00000000   000000.330.330   0000.3300.330.500   0000.330.170.500.330.67   000000.671.331.00
  总值   0   0.66   1.50   2.83   3.00
  0.5％   角膜  程度区域虹膜  充血结膜  眼睑  充血眼睑  浮肿眼球  充血瞬膜分泌物   00000000   000000.550.550   000.330.330.330.500.330.17   0000.330.330.671.001.00   000.672.002.831.001.002.00
  总值   0   1.00   1.99   3.83   9.50
  1.0％   角膜  程度区域虹膜  充血结膜  眼睑  充血眼睑  浮肿眼球  充血瞬膜分泌物   00000000   0000.1700.500.500   000.670.500.170.500.500   001.000.500.500.670.830.33   001.002.333.332.001.672.33
  总值   0   1.17   2.34   3.83   12.66
另外，在观察角膜着色斑时，确认投给化合物A的场合，任一浓度下都没有出现异常。另一方面，确认投给化合物C的场合，用0.25％滴眼的2只眼、用0.5及1.0％滴眼的所有眼其角膜上皮被损害，但是，认为0.125％没有出现特别的异常。
工业实用性
具有Rho激酶抑制活性的化合物具有降低眼压、改善视神经乳头血流及促进房水流出的作用，因而本发明的青光眼预防或治疗药能够有效作为各种青光眼的预防或治疗药，例如原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、分泌过多青光眼、高眼压病、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、高原虹膜综合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、类固醇青光眼、囊膜性青光眼、色素青光眼、淀粉样变性相关继发性青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼等的预防或治疗药。
而且，由于具有Rho激酶抑制活性的化合物能够抑制睫状肌收缩，所以作为睫状肌持续异常紧张引起的眼睛疲劳及假性近视等的预防或治疗药也是有效的。
本申请以在日本申请的平成10年特许第247762号和平成11年特许第122960号为基础，其内容也全部包括在本说明中。

Claims (7)

1.具有Rho激酶抑制活性的化合物在制备眼睛疲劳预防或治疗剂中的用途，其中具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体或其可药用的酸加成盐，
Figure C2003101142100002C1
式中，Ra’表示下式所示基团，
Figure C2003101142100002C2
式中，R’表示氢、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、或者环上有或没有取代基的碳原子数为3-7个的环烷基、其中环烷基部分为具有3-7个碳原子的环烷基，并且烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链状烷基的环烷基烷基、苯基或其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基，
R1表示氢、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、或者环上有或没有取代基的碳原子数为3-7个的环烷基、其中环烷基部分为具有3-7个碳原子的环烷基，并且烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链状烷基的环烷基烷基、苯基或其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基；或者R’和R1结合起来与相邻的氮原子一起形成杂环，该杂环中含有或不含氧原子、硫原子或氮原子，该氮原子带有或不带选自如下的取代基：碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、被1-5个卤素取代的碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基，
R’和R1中所述环上的取代基选自卤素、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、碳原子数为1-6个的直链或支链状烷氧基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、被1-5个卤素取代的碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、硝基、氨基、氰基、叠氮基，
R2表示氢或碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基，
R3和R4相同或不同，各自表示氢、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、卤素、硝基、氨基、其中烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链状烷基的烷氨基、酰胺基、羟基、碳原子数为1-6个的直链或支链状烷氧基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、其中烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链状烷基的烷硫基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷硫基、羧基、其中烷氧基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧基羰基、氨基甲酰基、被具有1-4个碳原子的烷基单或二取代的氨基甲酰基或者叠氮基，
A表示下式所示基团，
Figure C2003101142100003C1
式中，R10和R11相同或不同，各自表示氢、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、被1-5个卤素取代的碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、被1-3个羟基取代的碳原子数为1-6个的直链或支链状烷基、羧基或其中烷氧基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧基羰基；或者R10和R11结合起来形成碳原子数为3-7个的环烷基，l、m和n分别表示0或1～3的整数，
Rb表示氢、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、被氨基取代的碳原子数为1-6个的直链或支链烷基或者被具有1-4个碳原子的烷基单或二取代的氨基烷基，和
Rc表示未取代或被以下基团取代的含氮杂环：卤素、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、碳原子数为1-6个的直链或支链状烷氧基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、被1-5个卤素取代的碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、硝基、氨基、其中烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链状烷基的烷氨基、氰基、甲酰基、酰基、被氨基取代的碳原子数为1-6个的直链或支链状烷基、被具有1-4个碳原子的烷基单或二取代的氨基烷基、叠氮基、羧基、其中烷氧基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧基羰基、氨基甲酰基、被具有1-4个碳原子的烷基单或二取代的氨基甲酰基、其中烷氧基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链状烷氧基，并且烷基部分为具有1-10个碳原子的直链或支链状烷基的烷氧基烷基、取代或未取代的肼基，所述肼基的取代基选自碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、硝基和氰基。
2.具有Rho激酶抑制活性的化合物在制备假性近视预防或治疗剂中的用途，
其中具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体或其可药用的酸加成盐，
式中，Ra’表示下式所示基团。
式中，R’表示氢、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、或者环上有或没有取代基的碳原子数为3-7个的环烷基、其中环烷基部分为具有3-7个碳原子的环烷基，并且烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链状烷基的环烷基烷基、苯基或其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基，
R1表示氢、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、或者环上有或没有取代基的碳原子数为3-7个的环烷基、其中环烷基部分为具有3-7个碳原子的环烷基，并且烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链状烷基的环烷基烷基、苯基或其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基；或者R’和R1结合起来与相邻的氮原子一起形成杂环，该杂环中含有或不含氧原子、硫原子或氮原子，该氮原子带有或不带选自如下的取代基：碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、被1-5个卤素取代的碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基，
R’和R1中所述环上的取代基选自卤素、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、碳原子数为1-6个的直链或支链状烷氧基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、被1-5个卤素取代的碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、硝基、氨基、氰基、叠氮基，
R2表示氢或碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基，
R3和R4相同或不同，各自表示氢、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、卤素、硝基、氨基、其中烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链状烷基的烷氨基、酰胺基、羟基、碳原子数为1-6个的直链或支链状烷氧基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、其中烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链状烷基的烷硫基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷硫基、羧基、其中烷氧基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧基羰基、氨基甲酰基、被具有1-4个碳原子的烷基单或二取代的氨基甲酰基或者叠氮基，
A表示下式所示基团，
式中，R10和R11相同或不同，各自表示氢、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、被1-5个卤素取代的碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、被1-3个羟基取代的碳原子数为1-6个的直链或支链状烷基、羧基或其中烷氧基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧基羰基；或者R10和R11结合起来形成碳原子数为3-7个的环烷基，l、m和n分别表示0或1～3的整数，
Rb表示氢、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、被氨基取代的碳原子数为1-6个的直链或支链烷基或者被具有1-4个碳原子的烷基单或二取代的氨基烷基，和
Rc表示未取代或被以下基团取代的含氮杂环：卤素、碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、碳原子数为1-6个的直链或支链状烷氧基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、被1-5个卤素取代的碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、硝基、氨基、其中烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链状烷基的烷氨基、氰基、甲酰基、酰基、被氨基取代的碳原子数为1-6个的直链或支链状烷基、被具有1-4个碳原子的烷基单或二取代的氨基烷基、叠氮基、羧基、其中烷氧基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧基羰基、氨基甲酰基、被具有1-4个碳原子的烷基单或二取代的氨基甲酰基、其中烷氧基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链状烷氧基，并且烷基部分为具有1-10个碳原子的直链或支链状烷基的烷氧基烷基、取代或未取代的肼基，所述肼基的取代基选自碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基、其中烷基部分为具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基、硝基和氰基。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺或其可药用的酸加成盐。
4.如权利要求1或2所述的用途，其中具有Rho激酶抑制活性的化合物用于眼部的局部给药。
5.如权利要求1或2所述的用途，其中具有Rho激酶抑制活性的化合物是以滴眼剂的形式施药给眼睛。
6.如权利要求1或2所述的用途，其中具有Rho激酶抑制活性的化合物为(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺或其可药用的酸加成盐。
7.如权利要求6所述的用途，其中具有Rho激酶抑制活性的化合物为(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的盐酸盐。
CNB2003101142105A 1998-08-17 1999-08-13 眼睛疲劳或假性近视预防或治疗剂 Expired - Fee Related CN1293878C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP247762/1998 1998-08-17
JP24776298 1998-08-17
JP247762/98 1998-08-17
JP122960/1999 1999-04-28
JP122960/99 1999-04-28
JP12296099 1999-04-28

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998018732A Division CN1195547C (zh) 1998-08-17 1999-08-13 青光眼预防、治疗药

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1494903A CN1494903A (zh) 2004-05-12
CN1293878C true CN1293878C (zh) 2007-01-10

Family

ID=26459997

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998018732A Expired - Fee Related CN1195547C (zh) 1998-08-17 1999-08-13 青光眼预防、治疗药
CNB2003101142105A Expired - Fee Related CN1293878C (zh) 1998-08-17 1999-08-13 眼睛疲劳或假性近视预防或治疗剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998018732A Expired - Fee Related CN1195547C (zh) 1998-08-17 1999-08-13 青光眼预防、治疗药

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6673812B1 (zh)
EP (3) EP1459743B9 (zh)
JP (2) JP3720264B2 (zh)
KR (1) KR100616466B1 (zh)
CN (2) CN1195547C (zh)
AT (3) ATE527993T1 (zh)
AU (1) AU5198199A (zh)
CA (2) CA2307285C (zh)
DE (1) DE69927936T2 (zh)
ES (3) ES2247822T3 (zh)
WO (1) WO2000009162A1 (zh)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000009133A1 (fr) * 1998-08-10 2000-02-24 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Preparations orales, a liberation prolongee, a base de chlorhydrate de fasudil
HK1042656A1 (zh) * 1999-03-25 2002-08-23 三菱制药株式会社 间质性肺炎和肺纤维化症的预防和治疗药物
AU3328600A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Ocular tension-lowering agents
US9603741B2 (en) 2000-05-19 2017-03-28 Michael S. Berlin Delivery system and method of use for the eye
HUP0302221A3 (en) 2000-09-20 2004-01-28 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
KR100865262B1 (ko) * 2001-04-11 2008-10-24 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 시각 기능 장애 개선제
JP2003010158A (ja) * 2001-04-26 2003-01-14 Biochemical & Pharmacological Laboratories Inc 眼精疲労モデル、その作製方法、そのモデルを用いた評価方法およびその評価法を用いて選択された薬剤
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AU2003202263A1 (en) 2002-01-10 2003-07-30 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
WO2003062225A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
ES2298497T3 (es) 2002-01-23 2008-05-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibidores de quinasa rho.
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI350170B (en) * 2002-08-29 2011-10-11 Santen Pharmaceutical Co Ltd Treating agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandin
WO2004039366A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
KR101223886B1 (ko) * 2002-11-18 2013-01-17 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 Ｒｈｏ 키나아제 억제제와 β 차단약으로 이루어진 녹내장 치료제
US7160894B2 (en) * 2003-06-06 2007-01-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Tricyclic compound
CN100390173C (zh) * 2003-06-06 2008-05-28 旭化成制药株式会社 3环系化合物
CA2542609C (en) 2003-10-15 2013-06-04 Ube Industries, Ltd. Novel indazole derivatives
EP1722780A4 (en) * 2003-11-26 2008-12-17 Univ Duke METHOD FOR PREVENTING OR TREATING GLAUCOMA
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US7083783B2 (en) * 2004-02-18 2006-08-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for treating glaucoma
US20050222127A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Alcon, Inc. Use of Rho kinase inhibitors in the treatment of hearing loss, tinnitus and improving body balance
FR2868310A1 (fr) * 2004-04-02 2005-10-07 Oreal Utilisation cosmetique d'au moins un inhibiteur de la production et/ou de l'activation des rhoa kinases comme agent destine a detendre les traits et/ou decontracter la peau
US7485654B2 (en) 2004-06-03 2009-02-03 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Corneal perception recovery drug containing amide compound
TWI367098B (en) 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
ES2368338T3 (es) * 2004-12-27 2011-11-16 Novartis Ag Análogos de aminopirazina para el tratamiento del glaucoma y otras enfermedades mediadas por la rho cinasa.
RU2288675C2 (ru) * 2005-01-19 2006-12-10 Рудольф Алексеевич Герасимов Способ лечения псевдомиопии
EP1854484A4 (en) * 2005-02-16 2010-02-10 Astellas Pharma Inc REMEDY FOR PAIN CONTAINING INHIBITOR OF RHO-KINASE PROTEIN
CN101198354B (zh) 2005-06-21 2012-01-11 兴和株式会社 青光眼的预防或治疗剂
CN101198355B (zh) * 2005-07-12 2010-11-10 兴和株式会社 预防或治疗青光眼的药剂
WO2007026920A2 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
RU2008130111A (ru) * 2005-12-22 2010-01-27 Алькон Рисерч, Лтд. (Us) (индазол-5-ил)пиразины и (1,3-дигидроиндол-2-он)пиразины для лечения опосредованнызх rно-киназой заболеваний и состояний
US7867999B1 (en) 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
RU2008152065A (ru) 2006-06-08 2010-07-20 Убе Индастриз, Лтд (Jp) Новое производное имидазола со спироциклической структурой в боковой цепи
WO2008016016A1 (fr) 2006-07-31 2008-02-07 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Préparation liquide aqueuse contenant un amide
US20100022517A1 (en) * 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
ATE528285T1 (de) 2006-12-26 2011-10-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue n-(2-aminophenyl)benzamidderivate mit harnstoffstruktur
WO2008117862A1 (ja) 2007-03-28 2008-10-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ウレア構造を有する新規ピリジンカルボン酸（２－アミノフェニル）アミド誘導体
EP2135620A4 (en) 2007-03-28 2010-12-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd AGAINST OKULAR HYPOTONIA CONNECTED TO HISTONE DEACETYLASE INHIBITION AS AN ACTIVE SUBSTANCE
AU2008276063B2 (en) 2007-07-17 2013-11-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8968396B2 (en) 2007-07-23 2015-03-03 Powervision, Inc. Intraocular lens delivery systems and methods of use
JP5657252B2 (ja) 2007-08-29 2015-01-21 千寿製薬株式会社 角膜内皮細胞接着促進剤
KR101467841B1 (ko) * 2007-09-21 2015-01-29 아이진 주식회사 트롬빈 유래 펩타이드를 포함하는 망막증 또는 녹내장 치료용 조성물
US20170360609A9 (en) 2007-09-24 2017-12-21 Ivantis, Inc. Methods and devices for increasing aqueous humor outflow
CA2717441A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Ivantis, Inc. Methods and apparatus for treating glaucoma
WO2009142321A1 (ja) 2008-05-23 2009-11-26 参天製薬株式会社 ウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体
US20110130388A1 (en) * 2008-07-24 2011-06-02 Yasushi Ikuno Prophylactic or therapeutic agent for axial myopia
EP2319514A4 (en) * 2008-07-25 2011-11-02 Asahi Kasei Pharma Corp STABLE AQUEOUS SOLUTION COMPOSITION COMPRISING A SULFONAMIDE COMPOUND
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
US20110166161A1 (en) * 2008-09-18 2011-07-07 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic carboxamide compounds
US10842669B2 (en) 2008-11-13 2020-11-24 Gholam A. Peyman Ophthalmic drug delivery method
US20110125090A1 (en) * 2008-11-13 2011-05-26 Peyman Gholam A Ophthalmic drug delivery system and method
US10272035B2 (en) * 2008-11-13 2019-04-30 Gholam A. Peyman Ophthalmic drug delivery method
BRPI1008709B8 (pt) 2009-04-03 2021-05-25 Hoffmann La Roche dispersão sólida, formulação, composição e comprimido compreendendo {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico
US20100298335A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Kaufman Herbert E Preparations and Methods for Ameliorating or Reducing Presbyopia
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
JP5635605B2 (ja) 2009-07-09 2014-12-03 イバンティス インコーポレイテッド 眼内インプラント及び眼内インプラントを眼球内に送出するための方法
AU2010271274B2 (en) 2009-07-09 2015-05-21 Alcon Inc. Single operator device for delivering an ocular implant
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011021221A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Compositions for spinal cord injury
US20110112127A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2013520291A (ja) 2010-02-23 2013-06-06 パワーヴィジョン・インコーポレーテッド 遠近調節型眼内レンズのための液体
WO2012015760A1 (en) * 2010-07-27 2012-02-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms
EP2671586B1 (en) 2011-02-04 2018-05-30 Kowa Co., Ltd. Drug therapy for preventing or treating glaucoma
MY162950A (en) 2011-02-07 2017-07-31 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
US8657776B2 (en) 2011-06-14 2014-02-25 Ivantis, Inc. Ocular implants for delivery into the eye
US8663150B2 (en) 2011-12-19 2014-03-04 Ivantis, Inc. Delivering ocular implants into the eye
US9358156B2 (en) 2012-04-18 2016-06-07 Invantis, Inc. Ocular implants for delivery into an anterior chamber of the eye
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CA2878370C (en) * 2012-07-13 2021-01-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Combinations comprising a sulfonamide compound for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
WO2014085450A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Ivantis, Inc. Apparatus for delivering ocular implants into an anterior chamber of the eye
EP3785668A1 (en) 2013-03-15 2021-03-03 Alcon Inc. Intraocular lens storage and loading devices and methods of use
EP3626245B1 (en) 2013-04-24 2021-05-05 Kyushu University, National University Corporation Therapeutic agent for eyeground disease
WO2016011056A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Ivantis, Inc. Ocular implant delivery system and method
US9844556B2 (en) 2015-03-25 2017-12-19 Megumi Honjo Preventive/therapeutic method and preventive/therapeutic agent for complications after cataract surgery
EP3334329B1 (en) 2015-08-14 2023-09-13 Alcon Inc. Ocular implant with pressure sensor
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
US12048761B2 (en) 2015-10-13 2024-07-30 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
WO2017106517A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 Ivantis, Inc. Ocular implant and delivery system
WO2019124488A1 (ja) 2017-12-21 2019-06-27 参天製薬株式会社 セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤との組み合わせ医薬
EP4371535A3 (en) 2018-02-22 2024-08-14 Alcon Inc. Ocular implant
US12473284B2 (en) * 2019-12-30 2025-11-18 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Small molecule inhibitors of ULK1
WO2021156275A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Nicox S.A. Compositions for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
CA3207859A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Incyte Corporation Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor
CA3202776A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Wayne A. Noda Systems and methods for viscoelastic delivery
CN121398762A (zh) 2023-06-30 2026-01-23 爱尔康公司 用于补偿眼内透镜倾斜的系统和方法
WO2025224050A1 (en) 2024-04-22 2025-10-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of treatment of patients suffering from hypomelanosis of ito

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08198876A (ja) * 1995-01-30 1996-08-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド・１メタンスルホン酸塩・１水和物
WO1998006433A1 (en) * 1996-08-12 1998-02-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4838677A (en) 1987-04-06 1989-06-13 Ayetech Inc. Eye exercising devices
US5250547A (en) 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
DE69231297T2 (de) 1991-09-06 2000-11-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4-amino(alkyl)cyclohexan-1-carboxamidverbindungen und ihre verwendung
ZA931063B (en) 1992-02-17 1993-09-23 Ciba Geigy Treatment of glaucoma.
IL103932A (en) 1992-11-30 1997-02-18 Yissum Res & Dev Fatty acid and pharmaceutical compositions containing them
US5618955A (en) 1992-11-30 1997-04-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing same
JP3066561B2 (ja) * 1993-10-07 2000-07-17 武田薬品工業株式会社 近視予防・治療剤
JPH07133225A (ja) * 1993-11-09 1995-05-23 Santen Pharmaceut Co Ltd 毛様体筋緊張緩和剤
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5888173A (en) 1995-08-10 1999-03-30 Singhal; Tara Chand Health saver computer break
US5906819A (en) 1995-11-20 1999-05-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Rho target protein Rho-kinase
JP3421217B2 (ja) 1995-11-20 2003-06-30 麒麟麦酒株式会社 Ｒｈｏ標的タンパク質Ｒｈｏキナーゼ
JPH09143099A (ja) * 1995-11-27 1997-06-03 Santen Pharmaceut Co Ltd 毛様体筋緊張緩和剤
AU720326B2 (en) 1995-12-21 2000-05-25 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
US5798380A (en) 1996-02-21 1998-08-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy
JPH10203982A (ja) * 1996-07-05 1998-08-04 Takeda Chem Ind Ltd 視機能障害の予防・治療剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08198876A (ja) * 1995-01-30 1996-08-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド・１メタンスルホン酸塩・１水和物
WO1998006433A1 (en) * 1996-08-12 1998-02-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR

Also Published As

Publication number Publication date
CA2307285A1 (en) 2000-02-24
KR20010015761A (ko) 2001-02-26
ATE527993T1 (de) 2011-10-15
CA2307285C (en) 2009-03-31
CN1287494A (zh) 2001-03-14
ES2247822T3 (es) 2006-03-01
EP1034793A1 (en) 2000-09-13
EP1034793A4 (en) 2003-07-09
EP1459743A2 (en) 2004-09-22
EP1459743A3 (en) 2007-12-26
ES2372572T3 (es) 2012-01-23
US6649625B2 (en) 2003-11-18
US20030125351A1 (en) 2003-07-03
HK1069121A1 (zh) 2005-05-13
HK1069120A1 (zh) 2005-05-13
CA2635412A1 (en) 2000-02-24
EP1459743A8 (en) 2005-02-02
ATE529102T1 (de) 2011-11-15
WO2000009162A1 (en) 2000-02-24
CN1195547C (zh) 2005-04-06
KR100616466B1 (ko) 2006-08-29
EP1459742A2 (en) 2004-09-22
EP1034793B1 (en) 2005-10-26
JP4490748B2 (ja) 2010-06-30
DE69927936T2 (de) 2006-06-29
CN1494903A (zh) 2004-05-12
CA2635412C (en) 2011-06-21
EP1459742A3 (en) 2007-12-26
DE69927936D1 (de) 2005-12-01
EP1459743B9 (en) 2012-08-01
EP1459742B9 (en) 2012-05-02
JP2004277432A (ja) 2004-10-07
US6673812B1 (en) 2004-01-06
EP1459742B1 (en) 2011-10-12
ATE307609T1 (de) 2005-11-15
HK1030883A1 (zh) 2001-05-25
JP3720264B2 (ja) 2005-11-24
ES2374518T3 (es) 2012-02-17
AU5198199A (en) 2000-03-06
EP1459743B1 (en) 2011-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1293878C (zh) 眼睛疲劳或假性近视预防或治疗剂
CN1187090C (zh) 间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药
CN1501813A (zh) 视觉功能障碍改善剂
CN1233188A (zh) 含Rho激酶抑制剂的药物制剂
CN101495117B (zh) 含酰胺化合物的水性液体制剂
CN1447697A (zh) 抗肿瘤作用增效剂
US6794398B1 (en) Preventive/remedies for liver diseases
CN101035537A (zh) 治疗眼部疾病的组合物和方法
CN1358102A (zh) 血管狭窄预防治疗药
CN1795196A (zh) 包含酰胺化合物的修复角膜敏感性的药剂
HK1035149A (zh) 青光眼预防、治疗药
CN100345594C (zh) 乙酰唑胺滴眼液
HK1069121B (zh) 用於预防和治疗弱视和假性近视的药剂
HK1069120B (zh) 用於预防和治疗青光眼的药物
HK1129850A (zh) 含酰胺化合物的水性液体制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070110

Termination date: 20140813

EXPY Termination of patent right or utility model