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CN1293026C - 制备(r)－2－烷基－3－苯基－1－丙醇的方法 - Google Patents

制备(r)－2－烷基－3－苯基－1－丙醇的方法 Download PDF

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CN1293026C CNB018122337A CN01812233A CN1293026C CN 1293026 C CN1293026 C CN 1293026C CN B018122337 A CNB018122337 A CN B018122337A CN 01812233 A CN01812233 A CN 01812233A CN 1293026 C CN1293026 C CN 1293026C
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Abstract

可以高收率获得式(I)化合物，其中R1和R2相互独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基并且R3为C1-C6烷基，其通过将R3-取代的丙酸酯立体选择性加入到R1和R2取代的式R-CHO的苯甲醛中形成相应的3-R-3-羟基-2-R3-丙酸酯，OH基转化成离去基团，随后区域选择性消除形成3-R-2-R3-丙烯酸酯，并且还原成相应的3-R-2-R3-丙烯醇及其对映体选择性氢化，其中R为(a)。

Description

制备(R)-2-烷基-3-苯基-1-丙醇的方法
本发明涉及一种用于制备(R)-2-烷基-3-苯基-1-丙醇的立体选择方法和在所述工艺步骤中获得的新中间体产物。
在EP-A-0 678 503中，描述了具有血管紧张肽原酶抑制特性并可在药物制造中用作抗高血压药剂的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基烷酰胺(alkanecarboxamide)。所述生产方法在工艺步骤数和收率方面并不令人满意并且不适用于工业生产。这些方法的一项缺点也是可获得的纯非对映异构体的总收率太小。
在一种新方法中，人们以2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酰胺(octenoylamide)为原料，其双键在内酯化作用下同时在5-位卤化和在4-位羟基化，然后卤素被叠氮基取代，然后酰胺化的内酯和氮化物转变成胺基。所需的烷酰胺可用新方法以高的总收率和高纯度获得，并可制备选择性纯的非对映异构体。处理步骤a)的卤内酯化、处理步骤b)的叠氮化和处理步骤d)的氮化物还原由P.Herold描述于Journal ofOrganic Chemistry，54卷(1989)，1178-1185页。
所述2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酰胺可例如相当于式A，
Figure C0181223300061
特别是相当于式A1，
其中R1和R2相互独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基；R3为C1-C6烷基；R4为C1-C6烷基；R6为C1-C6烷基；R5为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R5和R6一起为四亚甲基、五亚甲基、3-氧杂-1，5-亚戊基或-CH2CH2O-C(O)-，如果需要它们可被C1-C4烷基、苯基或苄基取代。
在碱金属或碱土金属的存在下，通过使外消旋体或对映体形式的式B化合物
Figure C0181223300071
与外消旋体或对映体形式的式C化合物
反应，可获得式A和A1的化合物，其中R1到R4、R5和R6如上面所述，Y为Cl、Br或I，Z为Cl、Br或I。Y和Z优选为Br，特别是Cl。
式B的化合物可从EP-A-0678503获知。式C的化合物可从相应的碳酸酯、酰胺或卤化物的酰胺化制备。在三烷基铝或二烷基铝卤化物的存在下，例如使用三甲基铝或二甲基氯化铝从碳酸酯和胺形成酰胺由S.M.Weinreb描述于Org.Synthesis，VI，49页(1988)。所述碳酸酯通过反-1，3-二卤丙烯(例如反-1，3-二氯丙烯)与相应的碳酸酯在强碱如碱金属酰胺的存在下反应来获得。
迄今没有发现令人满意的立体选择性制备式B化合物的解决方法，特别是工业用方法。出乎意料的是现已发现2-烷基-3-苯基丙酸可只用三个处理步骤以高收率立体有择制备。当适当取代的苯甲醛与碳酸酯缩合形成2-烷基-3-羟基-3-苯基丙酸酯时，所需的非对映异构体可大多数以易于分离的结晶化合物的形式以出乎意料的高收率获得。在羟基转化成离去基团后，通过用强碱以出乎意料的高区域选择性消除而形成2-烷基肉桂酸酯。氢化后获得的丙烯醇可再在某些催化剂的存在下氢化形成实际上纯对映体的(enantiomer-pure)2-烷基-3-苯基-1-丙醇。然后这些醇可以本身为人们熟悉的方式通过卤化转变成式B的化合物。
本发明的目标是一种制备式I化合物的方法，
Figure C0181223300081
式中R1和R2相互独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3为C1-C6烷基，该方法包括：
a)式II化合物
(式中R1和R2与上面的定义相同)与式III化合物
R3-CH2-CO2R7                               (III)
(其中R3与上面的定义相同)反应形成式IV的化合物
(式中R7为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基)；
b)式IV的结晶化合物的分离，OH基团向离去基团的转变，和在强碱存在下含离去基团的化合物形成式V化合物的反应
c)式V的羧酸酯还原形成式VI的醇
和
d)在氢气和催化量的非对称氢化催化剂形式的金属络合物存在下，式VI的醇氢化形成式I的化合物，所述金属络合物包括选自钌、铑和铱的金属，手性双齿配体与所述金属相结合。
R1和R2可以是线性或分支的烷基，优选包含1到4个碳原子。例子有甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基和己基。
R1和R2可以是线性或分支的卤代烷基，优选包含1到4个碳原子，特别优选1或2个碳原子。例子有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
R1和R2可以是线性或分支的烷氧基，优选包含1到4个碳原子。例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
R1和R2可以是线性或分支的烷氧基烷基。烷氧基优选包含1到4个碳原子，特别是1或2个碳原子，烷基优选包含1到4个碳原子。例子有甲氧基甲基、1-甲氧基乙-2-基、1-甲氧基丙-3-基、1-甲氧基丁-4-基、甲氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基甲基、1-乙氧基乙-2-基、1-乙氧基丙-3-基、1-乙氧基丁-4-基、乙氧基戊基、乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、1-丙氧基乙-2-基和1-丁氧基乙-2-基。
R1和R2可以是线性或分支的C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基。所述烷氧基优选包含1到4个，特别是1或2个碳原子，所述烷氧基团优选包含1到4个碳原子。例子有甲氧基甲氧基、1-甲氧基乙-2-基氧基、1-甲氧基丙-3-基氧基、1-甲氧基丁-4-基氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、1-乙氧基乙-2-基氧基、1-乙氧基丙-3-基氧基、1-乙氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊氧基、乙氧基己氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、1-丙氧基乙-2-基氧基和1-丁氧基乙-2-基氧基。
在一优选的实施方案中，R1为甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，并且R2优选为甲氧基或乙氧基。相当特别优选的是式I的化合物，其中R1为1-甲氧基丙-3-基氧基并且R2为甲氧基。
R3可以是线性或分支的烷基，优选包含1到4个碳原子。例子有甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基和己基。在一优选的实施方案中，式I化合物中的R3为异丙基。
特别优选的是其中R1为甲氧基正丙氧基、R2为甲氧基并且R3为异丙基的式I化合物。
R7优选为C1-C6烷基，特别优选为C1-C4烷基；其一些例子为甲基、乙基、正丙基和正丁基。
用于处理步骤a)的式II和III的原料化合物为人们所熟悉或可以用类似于已知方法的方式制备。式II的化合物描述于EP-A0678503。该反应在至少等量的强碱存在下在低温如0-40℃下进行较为有利。该反应还适合于在溶剂中进行，特别适合的溶剂有醚如二乙醚、四氢呋喃和二烷。适合的强碱具体有碱金属醇化物和仲氨化物，优选仲氨化锂，诸如二异丙基氨基化锂。
所需的式IV的非对映体令人惊异地形成最高达约75％。式IV的化合物令人惊异地为结晶并因此可借助于萃取和结晶在基本上没有损失的情况下分离。
反应步骤b)中OH基团向离去基团的转化本身为人们所熟悉。与羧酸或磺酸或它们的酸酐的反应(酰化)尤其适合。一些羧酸的例子有甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。已经证明使用乙酸酐特别成功。所述消除适合在强碱的存在下进行，碱金属醇化物诸如叔丁醇钾特别适合。也适合存在溶剂诸如醚。所述反应在低温如0-40℃下进行较为有利。直接在用于酰化的反应混合物中进行消除反应是有利的。所述消除反应以令人惊异的高区域选择性形成所需的Z异构体。这些异构体为结晶并且因此可通过萃取和结晶在基本上没有损失的情况下容易地分离。收率在80％以上。
处理步骤c)优选在低温如-40℃到0℃的温度下进行，并且在溶剂中进行较为有利。适当的溶剂有例如烃(戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯)。对于氢化来说，金属氢化物有利地以至少等摩尔量使用，例如LiH、NaH、NaBH4、LiAlH4和烷基金属氢化物诸如甲基、乙基或异丙基二氢化铝或三氢化锡，二甲基、二乙基、三异丙基或三异丁基氢化铝或二氢化锡，和三丁基氢化锡。所述化合物可通过萃取分离并通过蒸馏纯化。收率大于90％。
α，β-不饱和羧酸与均相非对称氢化催化剂在处理步骤d)中的不对称氢化本身为人们熟悉并且例如由John M.Brown描述于E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(编辑)，Comprehensive AsymmetricCatalysis I-III，Springer Verlag，1999，121-182页。特别有效的是钌和铑催化剂。经常使用其1，2、1，3或1，4位的膦基与C2-C4碳链结合的手性二叔二膦作为配位体。手性二叔二膦的骨架结构可以为无环、单环或多环。膦基可以由相同或不同(优选相同)的选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基和C6-C12芳基-C1-C4烷基的取代基取代。环烷基和芳基可以是未取代或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基或C-C12仲氨基取代。适合的膦基还有膦烷基(phosphanyl)，优选五元膦烷基，如果需要，所述膦烷基可在一个或两个α-位被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
手性二叔二膦的一些例子有(R”2P为例如二苯基膦基或二环己基膦基，如果需要可被取代)1，2-二-R”2P-丙烷、2，3-二-R”2P-丁烷、1，2-二-R”2P-降冰片烷或-降冰片二烯、1，2-二-R”2P-环戊烷、1，2-二-R”2P-N-甲基吡咯烷、2，2’-二-R”2P-联苯或-联萘、2，2’-二-R”2P-6-甲基或-6，6’-二甲基联苯、2，2’-二-R”2P-6-甲氧基或-6，6’-二甲氧基-联苯和1-(α-R”2P-乙基)-2-R”2P-二茂铁。
使用式VII或VIIa的金属络合物获得了良好的光学产量，
[LMeYZ]  (VII)，[LMeY]+E-  (VIIa)
式中
Me为铑；
Y代表两个烯烃或一个二烯；
Z为Cl、Br或I；
E-为含氧酸或配酸的阴离子；并且
L为来自二叔二膦的手性配体，其中膦基与二膦主链的C2-C4链结合，并且二膦与铑原子一起形成了五到七元环。
当Y代表两个烯烃时，它们可以是C2-C12烯烃，优选C2-C6烯烃，特别优选C2-C4烯烃。例子有丙烯、丁-1-烯，特别是乙烯。所述二烯可包含5到12个，优选5到8个碳原子，可以是无环、环状或多环二烯。优选二烯的两个烯烃基通过一个或两个CH2基连接。例子有1，3-戊二烯、环戊二烯、1，5-己二烯、1，4-环己二烯、1，4-或1，5-庚二烯、1，4-或1，5-环庚二烯、1，4-或1，5-辛二烯、1，4-或1，5-环辛二烯和降冰片二烯。Y优选代表两个乙烯或1，5-己二烯、1，5-环辛二烯或降冰片二烯。
在式VII中，Z优选为Cl或Br。E1的例子有ClO4 -、CF3SO3 -、CH3SO3 -、HSO4 -、BF4 -、B(苯基)4 -、PF6 -、SbCl6 -、AsF6 -或SbF6 -。
发现具有联苯骨架的配体特别适合于式VI化合物的不对称氢化。在式VII和VIIa的金属络合物中用这些配体，可获得至少95％ee的光学产量，这代表对于工业规模的生产来说大量的资金节约。因此，在处理步骤d)中，优选使用式VII和VIIa的金属络合物，其中L代表式VIII的配体，
其中：
m和n各均为0或1-4的整数，R8和R9为氢或者相同或不同的选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；并且
X1和X2相互独立地为仲膦基。
取代基优选在6位或6，6’位结合。
作为烷基，优选R8和R9可包含1到2个碳原子。优选线性烷基。作为烷基的R8和R9的例子有甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。优选甲基和乙基，特别优选甲基。
作为烷氧基，优选R8和R9可包含1到2个碳原子。优选线性烷氧基。作为烷氧基的R8和R9的例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。优选甲氧基和乙氧基，特别优选甲氧基。
X1和X2基团可以不同，或者优选相同，并与式PR10R11对应，其中R10和R11可相同或不同，代表分支的C3-C8烷基、C3-C8环烷基，或未取代或被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CF3取代的苯基。
对于式VIII的配体来说，特别优选其中n为0，X1和X2为PR10R11基团，其中R10和R11均为环丁基、环戊基、环己基、苯基或被1或2个甲基、甲氧基或CF3取代的苯基。
用作催化剂的金属络合物可作为单独制备的分离化合物加入，或者在反应前就地制备并然后与待氢化物质混合。在使用分离的金属络合物的反应中加入另外的配体或者在就地制备中使用过剩的配体是有利的。基于用于制备的金属络合物，多出的部分可例如最多为10摩尔，优选0.001-5摩尔。
处理步骤d)可在低温或高温下进行，例如在-20-150℃的、优选-10-100℃的温度下进行，特别优选在10-80℃的温度下进行。低温下的光学产量通常高于高温下的光学产量。
本发明的方法可在常压或优选正压下进行。所述压力可例如从105到2×107Pa(帕斯卡)。
催化剂的用量优选为待氢化化合物的0.0001-10％(摩尔)，尤其优选0.001-10％(摩尔)，并特别优选0.01-5％(摩尔)。
催化剂的制备以及处理步骤d)和其他处理步骤可在存在或不存在惰性溶剂的情况下进行，其中可使用一种溶剂或溶剂混合物。适合的溶剂有例如脂族、环脂族和芳族烃(戊烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、脂族卤代烃(二氯甲烷、氯仿、二氯和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苯甲腈)、醚(二乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、二烷、二甘醇单甲基或单乙基醚)、酮(丙酮、甲基异丁酮)、碳酸酯和内酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊内酯)、N-取代内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)、酰胺(二甲酰胺、二甲基甲酰胺)、无环脲(二甲基咪唑啉)、亚砜和砜(二甲基亚砜、二甲基砜、四亚甲基亚砜、四亚甲基砜)和醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、二甘醇单甲基醚)以及水。所述溶剂可单独使用或者至少两种溶剂组合使用。
所述反应可在助催化剂如季铵卤化物(四丁基碘化铵)的存在下和/或在质子酸如无机酸的存在下进行。
使用本发明的区域选择性和对映体选择性方法，可经所有处理步骤以至少50％(重量)(基于式II的化合物)的收率制备式(B)的中间体产物。其高的总收率使该方法适合于工业规模。
本发明的另一目标涉及式VI的化合物(中间体)
式中R1、R2和R3如权利要求19中的定义。
本发明的再一目标涉及式IV的化合物(中间体)
Figure C0181223300152
式中R1、R2、R3和R7如权利要求22中的定义。
上述实施方案和优选情况适用于R1、R2、R3和R7。
下面的实施例将更详细地解释本发明。
A)(R)-3-[4’-CH3O-3’-(CH3O(CH2)3O)苯-1-基]-2-异丙基丙-1-醇(A4)的制备
实施例A1：A1的制备
将436ml二异丙胺和2.6l四氢呋喃的溶液冷却到-20℃，并用15分钟时间滴加1.234l正己基锂(2.5M/己烷)。用15分钟时间在-20℃下滴加368g异戊酸乙酯在1.7l四氢呋喃中的溶液。再过10分钟后，逐滴加入584g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(EP 0678503)在1.7l四氢呋喃中的溶液并在-20℃搅拌40分钟。然后滴加2.15l饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯(2×8l)萃取。将有机相顺序用0.5N盐酸(1×4.3l)、水(1×4.4l)和盐水(1×4.4l)洗涤。将合并的有机相经硫酸钠(1.6kg)干燥、过滤并在旋转蒸发器中蒸发溶剂。通过从乙酸乙酯(1l)和己烷(11l)中结晶，从残渣获得白色固体物形式的标题化合物A1(656g，72％)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：0.90-1.04(m，9H)，1.97(m，2H)，2.32(m，1H)，2.58(m，1H)，3.28(s，3H)，3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.82(q，2H)，3.98(m，2H)，4.57(m，1H)，5.30(d，1H)，6.75-6.90(m，3H)ppm。
实施例A2：A2的制备
将20g A1和0.4g 4-二甲基氨基吡啶在100ml四氢呋喃中的溶液冷却到0℃，滴加6.3ml乙酸酐，并将反应混合物搅拌1小时。用30分钟在-2℃到0℃逐滴加入19.0g叔丁醇钾在140ml四氢呋喃中的溶液，然后在0℃搅拌2小时。然后将250ml叔丁基甲基醚和250ml冰水加入到反应混合物中。分离有机相并再用250ml叔丁基甲基醚提取水相。然后将有机相连续用250ml水和250ml盐水洗涤。合并的有机相经硫酸镁(50g)干燥，过滤并在旋转蒸发器中浓缩。通过快速层析(SiO260F/乙酸乙酯/己烷1∶4)从残渣获得无色油状的纯标题化合物A2(17.45g，92.6％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)：1.26(d，6H)，1.35(m，3H)，2.15(m，2H)，3.22(m，1H)，3.38(s，3H)，3.60(m，2H)，3.90(s，3H)，4.17(m，2H)，4.28(m，2H)，6.85-7.0(m，3H)，7.49(s，1H)ppm。
实施例A3：A3的制备
Figure C0181223300171
将37.0g A2在410ml甲苯中的溶液冷却到-20℃，用20分钟时间加入229ml二异丁基氢化铝溶液(1.2M甲苯溶液)。将反应混合物在-20℃搅拌1小时，然后缓慢加入220ml甲醇。然后将1.5l 1N HCl加入到混合物中，然后将其用叔丁基甲基醚(3×1l)萃取。有机相连续用1.2l水和1.2l盐水洗涤。将合并的有机相经硫酸镁干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过分子蒸馏，从残渣获得无色油状的标题化合物A3(29.7g，91.8％)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：108(d，6H)，1.93(m，2H)，3.02(m，1H)，3.28(s，3H)，3.50(m，2H)，3.85(s，3H)，4.02(m，2H)，4.10(d，2H)，4.77(bs，1H)，6.39(s，1H)，6.78(m，2H)，6.93(m，1H)ppm。
实施例A4：A4的制备
在具有磁性搅拌器的烧瓶中，将1.2mg(0.0026mmol)[Rh(降冰片二烯)Cl]2和3.83mg(0.0054mmol)(R)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯-2，2’-二基)二(二苯膦)在通过重复抽空和用氩气清洗获得的氩气气氛中置入。然后加入10ml脱气甲苯并搅拌15分钟，然后将3.75g(0.01275mol)A3和20ml脱气甲苯导入一个配有活栓的50ml烧瓶中并用氩气冲洗。在和缓加热下，连续搅拌直到形成均匀溶液。加压迫使催化剂和反应物溶液经钢毛细管进入氩气覆盖下的50ml钢制压热器中。在3次清洗循环(氩气20巴/氢气20巴)中，氢气压力最终升到1000巴。将压热器加热到30℃并通过打开搅拌器开始氢化。反应通过氢气消耗(氢气储罐压力的下降)进行。在反应18小时后，将反应混合物浓缩，并获得淡黄色油形式的粗制标题化合物(3.75g，定量)：产物的对映体纯度(通过HPLC测量：柱：Chiralcel ODH 0.46×25cm；己烷/异丙醇：95/5；温度：20℃；流速：0.6ml/min；S-产物：22.9min；R-产物：25.3min；离析物：27.8min；UV：210nm)，相当于＞95％ee(R)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)：0.96(m，6H)，1.2(m，1H)，1.67(m，1H)，1.90(m，1H)，2.12(m，2H)，2.48(m，1H)，2.68(m，1H)，3.40(s，3H)，3.60(m，4H)，3.89(s，3H)，4.12(m，2H)，6.70-6.85(m，3H)ppm。
实施例A5：A4的制备
本方法类似于实施例1中所述的方法。但是使用配体((R)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)-二(二环丁基基膦))作为催化剂。反应在18小时后停止。转化率达100％，对映体纯度为96.3％(R)。

Claims (24)

1.一种制备式I化合物的方法，
Figure C018122330002C1
式中R1和R2相互独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3为C1-C6烷基，该方法包括：
a)式II的化合物与式III的化合物反应形成式IV的化合物，
Figure C018122330002C2
式中R1和R2与上面的定义相同，
R3-CH2-CO2R7                  (III)
其中R3与上面的定义相同，
Figure C018122330002C3
式中R7为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基；
b)式IV的结晶化合物的分离，OH基团向离去基团的转变，以及含离去基团的化合物在强碱存在下形成式V化合物的反应
c)式V的羧酸酯形成式VI的醇的还原
Figure C018122330003C2
和
d)在氢气和催化量的非对称氢化催化剂形式的金属络合物的存在下，式VI的醇氢化形成式I的化合物，所述金属络合物包括选自钌、铑和铱的金属，手性双齿配体与所述金属相结合。
2.权利要求1的方法，其中R1为甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，并且R2为甲氧基或乙氧基。
3.权利要求2的方法，其中R1为1-甲氧基丙-3-基氧基并且R2为甲氧基。
4.权利要求1的方法，其中R3为线性或分支的C1-C4烷基。
5.权利要求4的方法，其中R3为异丙基。
6.权利要求1的方法，其中R1为1-甲氧基正丙基氧基，R2为甲氧基，R3为异丙基。
7.权利要求1的方法，其中步骤a)的处理在0℃至40℃、仲氨基化锂存在下进行。
8.权利要求1的方法，包括在步骤b)中羟基首先酰化，然后在0℃至40℃、碱金属醇化物存在下，在酰化处理的反应混合物中消除。
9.权利要求1的方法，其中步骤c)在-40℃至0℃、作为还原剂的金属氢化物存在下进行。
10.权利要求1的方法，其中步骤d)在作为氢化催化剂的式VII或VIIa金属络合物的存在下进行，
[LMeYZ]  (VII)，[LMeY]+E-  (VIIa)
式中
Me为铑；
Y代表两个烯烃或一个二烯；
Z为Cl、Br或I；
E-为含氧酸或配酸的阴离子；并且
L为来自二叔二膦基团的手性配体，其中膦基与二膦主链的C2-C4链结合，并且二膦与铑原子一起形成了五到七元环。
11.权利要求10的方法，其中L为式VIII，
其中：
m和n各均为0或1-4的整数，R8和R9为氢或者相同或不同的选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；并且
X1和X2相互独立地为仲膦基。
12.权利要求11的方法，其中取代基在6位或6，6’位结合。
13.权利要求11或12的方法，其中R8和R9为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
14.权利要求11的方法，其中X1和X2基团相同或不同，对应于式-PR10R11，其中R10和R11相同或不同，为分支的C3-C8烷基、C3-C8环烷基或者未取代苯基或被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CF3取代的苯基。
15.权利要求11的方法，其中在式VIII中，n为0并且X1和X2为PR10R11基团，其中R10和R11均为环丁基、环戊基、环己基、苯基或被1或2个甲基、甲氧基或CF3取代的苯基。
16.权利要求1的方法，其中步骤d)在-20℃到150℃的温度下进行。
17.权利要求1的方法，其中步骤d)在正压下进行。
18.权利要求1的方法，其中压力条件为105到2×107Pa。
19.式VI的化合物，
Figure C018122330005C1
式中R1为甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，R2为甲氧基或乙氧基，R3为C1-C6烷基。
20.权利要求19的化合物，其中R1为甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧，R2为甲氧基或乙氧基，R3为C1-C4烷基。
21.权利要求19的化合物，其中R1为1-甲氧基正丙氧基，R2为甲氧基，R3为异丙基。
22.式IV的化合物，
Figure C018122330005C2
其中R1为甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，R2为甲氧基或乙氧基，R3为C1-C6烷基，并且R7为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基。
23.权利要求19的化合物，其中R1为甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，R2为甲氧基或乙氧基，R3为C1-C4烷基，R7为C1-C4烷基。
24.权利要求19的化合物，其中R1为1-甲氧基正丙氧基，R2为甲氧基，R3为异丙基，R7为甲基或乙基。
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