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CN1291715C - 含有依匹斯汀及假麻黄碱的新药物组合物 - Google Patents

含有依匹斯汀及假麻黄碱的新药物组合物 Download PDF

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CN1291715C
CN1291715C CNB018169376A CN01816937A CN1291715C CN 1291715 C CN1291715 C CN 1291715C CN B018169376 A CNB018169376 A CN B018169376A CN 01816937 A CN01816937 A CN 01816937A CN 1291715 C CN1291715 C CN 1291715C
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tablet
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epinastine
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CNB018169376A
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萨拉·阿贝莱拉
丹尼尔·比安奇
弗朗西斯科·盖尔
维克托·登克尔
马贝尔·费尔南德兹
马塔·C·D·维达尔
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Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及新颖的口服药物组合物，其包含作为医药活性化合物的抗组织胺有效量的依匹斯汀(epinastine)或其药学上可接受的盐和减充血有效量的假麻黄碱或其药学上可接受的盐的组合，并还包含合适的药学上可接受的载体或赋形剂。本发明还涉及制备这些化合物的方法及使用这些化合物于治疗过敏性疾病及/或病变的方法。

Description

含有依匹斯汀及假麻黄碱 的新药物组合物
发明背景
本发明涉及新颖的口服药物组合物，其包含作为医药活性化合物的抗组织胺有效量的依匹斯汀(epinastine)或其药学上可接受的盐和减充血有效量的假麻黄碱或其药学上可接受的盐的组合，还包含合适的药学上可接受的载体或赋形剂。本发明还涉及制备这些组合物的方法及使用这些组合物在治疗过敏性疾病及/或病变的方法。
发明说明
本发明提供新颖的口服药物组合物，其包含抗组织胺有效量的依匹斯汀或其药学上可接受的盐及减充血有效量的假麻黄碱或其药学上可接受的盐的组合作为医药活性化合物，还包含药学上可接受的载体或赋形剂，其条件为该组合物中不含白三烯拮抗剂。
本发明的组合物可任选包含一种或多种选自溶解粘液的(mucolitic)及止痛-退烧的(-antipyretic)化合物及维生素化合物作为另一种活性化合物。优选溶粘液成分选自溴已新(bromhexine)与氨溴索(ambroxol)。优选止痛退烧化合物选自：对乙酰氨基酚(paracetamol)与欧布芬(obuprofen)。优选维生素选自维生素B2、B6与C。
本发明的药物组合物适用于治疗过敏性鼻炎、耳咽管的过敏性充血及/或其他应服用抗组织胺与减充血剂药物的过敏性疾病。此外，本发明组合物还适用于治疗例如一般感冒及缓解与咳嗽、感冒及流感有关的症状。本发明的药物组合物优选用于治疗过敏性鼻炎、耳咽管(Eustachian tubes)的过敏性充血与/或其他应服用抗组织胺与减充血剂药物的过敏性疾病。
在一个优选的具体实施方式中，本发明药物组合物只含有抗组织胺有效量的依匹斯汀或其药学上可接受的盐及减充血有效量的假麻黄碱或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在一个优选的具体实施方式中，本发明涉及的口服药物组合物优选双层片剂，提供可持续释放的减充血有效量的假麻黄碱及立即释放的抗组织胺有效量的依匹斯汀。
根据本发明特别优选的是双层片剂，其中第一层A可持续释放假麻黄碱，其包含减充血有效量的假麻黄素或其药学上可接受的盐，其中第二层B可立即释放依匹斯汀，其包含抗组织胺有效量的依匹斯汀或其药学上可接受的盐。本发明的该双层片剂另可包含片剂的包衣C，其由可遮蔽其中一种活性化合物苦味的药学上可接受的赋形剂组成。
在本发明一个优选的具体实施方式中，本发明双层片剂的A层在可溶胀的亲水性聚合物基质中包含减充血有效量的假麻黄素或其药学上可接受的盐，它可在3至24小时内(优选6至18小时，最优选约12小时)提供持续释放的分布状态。
根据本发明，“药学上可接受的盐”一词代表活性化合物假麻黄碱与依匹斯汀的酸加成盐。这些酸加成盐可与无机酸如盐酸、氢溴酸、或硫酸形成或与有机酸如草酸、富马酸或甲磺酸形成。依匹斯汀优选使用其盐酸加成盐。假麻黄碱优选使用其盐酸盐或硫酸盐。本发明内，以假麻黄碱硫酸盐为最优选。
假麻黄碱可释放长达3至24小时，优选6至18小时，最优选约12小时，双层片剂最好设计为每天服用2次。
根据本发明组合物中假麻黄碱的浓度范围在5至240毫克/片之间，优选10至200毫克/片，更优选60至180毫克/片，优选80至140毫克/片，最优选120毫克/片。根据本发明组合物中依匹斯汀盐的浓度范围在2至20毫克/片之间，优选5至10毫克/片，更优选10毫克/片。
片剂的各层与其部分表面互相接触，但对上述二种活性物质各自有独立的释放分布图。持续释放层A由假麻黄碱或其药学上可接受的盐及可溶胀的亲水性聚合物组成。典型的可溶胀的亲水性聚合物包括纤维素醚类如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及羧乙基纤维素或它们的混合物，最好使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)。特别适用的是HPMC聚合物HPMC USP2910与USP2208，例如：Methocel E5，E4M，E15M，K15M及K100M(由Dow ChemicalCompany提供)。上述缩写中，“E”代号指USP2910，其中“K”指USP2208。数字代号指2％水溶液的粘度(例如：5代表粘度5cps；15M指粘度15000cps)。
持续释放层A中任选使用的赋形剂为不溶性聚合物、可溶性或不溶性填料、抗粘附剂、着色剂、润滑剂及其他粘合剂。典型填料为例如：乳糖、微晶纤维素、二代磷酸钙及玉米淀粉。可用于防止片剂粘在压片机上的抗粘附剂实例为胶体二氧化硅与滑石。典型润滑剂为硬脂酸镁、滑石与硬脂酸。典型粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、及玉米淀粉。
立即释放基质层B包括与赋形剂不同组合的依匹斯汀，立即释放层B中可任选选用的赋形剂为不溶性聚合物、可溶性或不溶性填料、抗粘附剂、润滑剂、着色剂、崩解剂及其他粘合剂。典型填料为例如：乳糖、微晶纤维素、二代磷酸钙()及玉米淀粉。可用于防止片剂粘在压片机上的抗粘附剂实例为胶体二氧化硅及滑石。典型崩解剂为交联聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、淀粉乙醇酸钠、及交联羧甲醚基纤维素钠(crosscarmellose)。典型着色剂选自FD&C红色40号HT铝色淀、2-羟基-1，1′-偶氮萘-3，6，4′-三磺酸三钠盐、赤藓红、氧化铁、1-(4-磺基-1-萘基偶氮)-2-萘酚-6，8-二磺酸三钠盐、2′，4′，5′，7′-四溴-4，5，6，7-四氯-萤光素二钠盐、2，4，5，7-四碘-3，6-二羟基呫吨-9-螺-1′(4′，5′，6′，7′-四氯-3′H-异苯并呋喃-3′-酮二钾盐、3-羧基-5-羟基-1-对磺基苯基-4-对磺基苯基偶氮基吡唑三钠、6-羟基-5-((4-磺基苯基)偶氮-2-萘磺酸二钠盐及任选使用的铝色淀。典型润滑剂为硬脂酸镁、滑石与硬脂酸。典型粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮与玉米淀粉。
可用于加工这二层造粒粉末的挥发性成份实例为水与乙醇。这些挥发性成分可在加工期间排除，因此不会留在终产物中。
片剂包衣是任选的，因为其存在与否并不会显著改变核心层中所含活性物质的释出速率。有包衣是优选的，因为其可遮蔽其中一种活性物质的苦味，并强化剂型的某些性质。由于可使用不同聚合物、及增塑剂与其他赋形剂形成许多不同包衣，因此其条件为不可显著改变核心片剂中活性物质的释放形态。典型包衣包括聚合物(如：羟丙基甲基纤维素)及增塑剂(如：聚乙二醇)。可任选添加赋形剂至包衣中，如消泡剂与不透明剂。消泡剂实例为硅酮。不透明剂实例为二氧化钛、滑石与铝色淀染料。
下列实施例进一步说明本发明，这些实施例公开了某些本发明优选的具体实施方式。本发明组合物制造方法的例子例如：造粒、压片、片剂包衣等等，都是本领域技术人员已知的，本领域技术人员均了解，可在不偏离本发明构思下进行各种变化、修饰、及取代。因此，本发明无意受限于下列明显公开的实施例。
实施例N°1-组合物
核心
A.第一层
  假麻黄碱层   毫克/片
  假麻黄碱硫酸盐   120.00
  Methocel K 15M PRCR*   198.00
  乳糖单水合物   105.10
  微晶纤维素   106.00
  胶体二氧化硅   1.65
  硬脂酸镁   2.75
  聚乙烯吡咯烷酮   16.50
  第一层总量   550.00
B.第二层
  依匹斯汀层  毫克/片
  依匹斯汀HCL  10.00
  FD&C红色40HT铝色淀(铝色淀染料红色(allura red AC)  0.38
  微晶纤维素  70.00
  乳糖单水合物  154.62
  聚乙烯吡咯烷酮  12.50
  硬脂酸镁  2.50
  第二层总量  250.00
  核心总量   800.00
C.包衣
  膜衣  毫克/片
  Methocel E5  15.00
  聚乙二醇6000  1.97
  硅酮消泡剂S184  0.03
  膜衣总量  17.00
  包膜衣片剂总量   817.00
*PR指特级品，CR指受控释放等级。
制造方法
A.第一层：
A1.取聚乙烯吡咯烷酮溶于水性醇(hydroalcoholic)混合物中；
A2.于合适混合器中搅拌共混假麻黄碱硫酸盐、部分微晶纤维素、乳糖及Methocel K 15M 5至30分钟。
A3.使用步骤A1预先制成的醇溶液或水性醇溶液，使粉末混合物形成颗粒。
A4.将步骤A3得到的假麻黄碱硫酸盐的颗粒干燥和磨细，使用合适大小的筛网过筛。
A5.将过筛的假麻黄碱硫酸盐颗粒与一部分微晶纤维素及胶体二氧化硅共混3至15分钟。
A6.添加硬脂酸镁，共混3至15分钟。
B.第二层：
B1.使依匹斯汀HCl、铝色淀染料红色AC(FD&C红色40号HT)与微晶纤维素通过合适筛网。于合适混合器中共混5至30分钟。
B2.添加乳糖与聚乙烯吡咯烷酮。于合适混合器中共混15至120分钟。
B3.添加硬脂酸镁。于合适混合器中共混3至20分钟。
C.压制：
于合适的双层压片机中，压制A与B形成合适大小的片剂。
D.包衣
D1.取Methocel E5与聚乙二醇溶于适量水中。
D2.取硅酮消泡剂溶于适量异丙醇中。
D3.添加2至1中，混合。
D4.于合适包衣机中，用步骤D3的Methocel E5/聚乙二醇溶液包覆片剂。
实施例N°2-组合物
核心
A.第一层
  假麻黄碱层  毫克/片
  假麻黄碱硫酸盐  120.00
  Methocel K 15M PRCR*  198.00
  乳糖单水合物  126.50
  微晶纤维素  100.00
  胶体二氧化硅  2.75
  硬脂酸镁  2.75
  第一层总量  550.00
B.第二层
  依匹斯汀层  毫克/片
  依匹斯汀HCL  10.00
  乳糖单水合物  168.40
  微晶纤维素  70.00
  Runceau 4R红色铝色淀  0.38
  硬脂酸镁  1.25
  第二层总量  250.00
  核心总量   800.00
C.包衣
  膜包衣  毫克/片
  Methocel E5  4.42
  聚乙二醇6000  2.72
  滑石  8.76
  二氧化钛  1.10
  膜衣总量  17.00
  包膜衣片剂总量   817.00
*PR指特级品，CR指受控释放等级。
制造方法
A.第一层：
A1.于合适混合器中共混假麻黄碱硫酸盐、微晶纤维素、乳糖、胶体二氧化硅、与HPMC K 15M 5至30分钟。
A2.添加硬脂酸镁，共混3至15分钟。
B.第二层：
B1.使依匹斯汀HCl、与微晶纤维素通过合适筛网。于合适混合器中共混5至30分钟。
B2.添加乳糖，于合适混合器中共混15至120分钟。
B3.添加硬脂酸镁，于合适混合器中共混3至20分钟。
C.压制：
于合适的双层压片机中，压制A与B成合适大小的片剂。
D.包衣
D1.取Methocel E5与聚乙二醇溶于适量水中。
D2.添加二氧化钛与滑石至适量水中并混合。
D3.添加2至1中，混合。
D4.于合适包覆机中，用步骤D3的Methocel E5/聚乙二醇溶液包覆片剂。
实施例N°3
核心
A.第一层
  假麻黄碱层   毫克/片
  假麻黄碱硫酸盐   120.00
  Methocel K 4M PRCR   247.50
  乳糖单水合物   166.00
  滑石   11.00
  硬脂酸镁   5.50
  第一层总量   550.00
*PR指特级品，CR指受控释放等级。
第二层及包衣与实施例2相同；其制法类似实施例2的方法；
实施例N°4
核心
A.第一层
 假麻黄碱层  毫克/片
 假麻黄碱硫酸盐  120.00
 Methocel K 15M PRCR  198.00
 乳糖单水合物  99.50
 微晶纤维素  99.50
 胶体二氧化硅  2.75
 聚乙烯吡咯烷酮  27.50
 硬脂酸镁  2.75
 总量  550.00
*PR指特级品，CR指受控释放等级。
第二层及包衣与实施例1相同；制法类似实施例1的方法；
实施例N°5
核心
A.第一层
 假麻黄碱层  毫克/片
 假麻黄碱硫酸盐  120.00
 Methocel K 15M CR  330.00
 乳糖  83.50
 滑石  11.00
 硬脂酸镁  5.50
 总量  550.00
*CR指受控释放等级。
第二层及包衣与实施例1相同；其制法类似实施例1的方法；
实施例N°6
核心
A.第一层
 假麻黄碱层  毫克/片
 假麻黄碱硫酸盐  120.00
 Methocel K 15M CR  275.00
 微晶纤维素  138.50
 滑石  11.00
 硬脂酸镁  5.50
 乙醇  适量
 总量  550.00
*CR指受控释放等级。
第二层及包衣与实施例1相同；其制法类似实施例1的方法；
实施例N°7
核心
A.第一层
  假麻黄碱层  毫克/片
  假麻黄碱硫酸盐  120.00
  Methocel K 15M CR  215.00
  二代磷酸钙  108.50
  乙基纤维素  40.00
  滑石  11.00
  硬脂酸镁  5.50
  乙醇  适量
  总量  500.00
*CR指受控释放等级。
第二层及包衣与实施例1相同；其制法类似实施例1的方法；
实施例N°8
核心
A.第一层
  假麻黄碱层   毫克/片
  假麻黄碱硫酸盐   120.00
  Methocel K 15M CR   137.50
  Methocel K 100M CR   137.50
  乳糖   138.50
  滑石   11.00
  硬脂酸镁   5.50
  乙醇   适量
  总量   550.00
*CR指受控释放等级。
第二层及包衣与实施例1相同；其制法类似实施例1的方法；
实施例N°9
核心
A.第一层
  假麻黄碱层  毫克/片
  假麻黄碱硫酸盐  120.00
  Methocel K 100M CR  275.00
  乳糖  138.50
  滑石  11.00
  硬脂酸镁  5.50
  乙醇  适量
  总量  550.00
*CR指受控释放等级。
第二层及包衣与实施例1相同；其制法类似实施例1的方法；
实施例N°10
核心
A.第一层
  假麻黄碱层   毫克/片
  假麻黄碱硫酸盐   120.00
  Methocel K 15M CR   206.20
  Methocel K 100M CR   68.80
  乳糖   138.50
  滑石   11.00
  硬脂酸镁   5.50
  乙醇   适量
  总量   550.00
*CR指受控释放等级。
第二层及包衣与实施例1相同；其制法类似实施例1的方法；
实施例N°11
核心
A.第一层
 假麻黄碱层   毫克/片
 假麻黄碱硫酸盐   120.00
 Methocel K 15M CR   235.00
 二代磷酸钙   108.50
 乙基纤维素   20.00
 滑石   11.00
 硬脂酸镁   5.50
 乙醇   适量
 总量   500.00
*CR指受控释放等级。
第二层及包衣与实施例1相同；其制法类似实施例1的方法；
实施例N°12
核心
A.第一层
 假麻黄碱层  毫克/片
 假麻黄碱硫酸盐  120.00
 Methocel K 15M CR  255.00
 乳糖  40.00
 微晶纤维素  68.50
 滑石  11.00
 硬脂酸镁  5.50
 乙醇  适量
 总量  500.00
*CR指受控释放等级。
第二层及包衣与实施例1相同；其制法类似实施例1的方法；
实施例N°13
核心
A.第一层
 假麻黄碱层   毫克/片
 假麻黄碱硫酸盐   120.00
 Methocel K 15M CR   255.00
 二代磷酸钙   108.50
 滑石   11.00
 硬脂酸镁   5.50
 乙醇   适量
 总量   550.00
*CR指受控释放等级。
第二层及包衣与实施例1相同；其制法类似实施例1的方法。

Claims (14)

1.一种双层片剂，其包含抗组织胺有效量的依匹斯汀或其药学上可接受的盐和减充血有效量的假麻黄碱或其药学上可接受的盐的组合，且还包含药学上可接受的载体或赋形剂，其条件为该组合物不含白三烯拮抗剂，其中所述双层片剂的第一层A提供可持续释放的假麻黄碱，其包含减充血有效量的假麻黄碱或其药学上可接受的盐，而其中第二层B提供立即释放的依匹斯汀，其包含抗组织胺有效量的依匹斯汀或其药学上可接受的盐，所述的依匹斯汀层为直接压片得到的。
2.根据权利要求1的双层片剂，其特征在于所述双层片剂还包含片剂包衣C，该包衣由药学上可接受的赋形剂组成。
3.根据权利要求1的双层片剂，其特征在于所述双层片剂的A层在可溶胀的亲水性聚合物基质中包含减充血有效量的假麻黄碱或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2的双层片剂，其特征在于所述双层片剂的A层在可溶胀的亲水性聚合物基质中包含减充血有效量的假麻黄碱或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的双层片剂，其特征在于所述双层片剂中假麻黄碱盐的浓度范围为5至240毫克/片，依匹斯汀盐的浓度范围为2至20毫克/片。
6.根据权利要求2的双层片剂，其特征在于所述双层片剂中假麻黄碱盐的浓度范围为5至240毫克/片，依匹斯汀盐的浓度范围为2至20毫克/片。
7.根据权利要求3双层片剂，其特征在于所述双层片剂中假麻黄碱盐的浓度范围为5至240毫克/片，依匹斯汀盐的浓度范围为2至20毫克/片。
8.根据权利要求4的双层片剂，其特征在于所述双层片剂中假麻黄碱盐的浓度范围为5至240毫克/片，依匹斯汀盐的浓度范围为2至20毫克/片。
9.根据权利要求1的双层片剂，其特征在于所述双层片剂的A层包含120毫克假麻黄碱硫酸盐及B层包含10毫克依匹斯汀-HCl。
10.根据权利要求2的双层片剂，其特征在于所述双层片剂的A层包含120毫克假麻黄碱硫酸盐及B层包含10毫克依匹斯汀-HCl。
11.根据权利要求3的双层片剂，其特征在于所述双层片剂的A层包含120毫克假麻黄碱硫酸盐及B层包含10毫克依匹斯汀-HCl。
12.根据权利要求1至11中任意一项的双层片剂在药物制备中的用途，该药物用于治疗过敏生鼻炎、耳咽管的过敏性充血与/或其他应服用抗组织胺与减充血剂药物的过敏性疾病，包括治疗一般感冒及缓解与咳嗽、感冒及流感有关的症状。
13.根据权利要求12所述的双层片剂在药物制备中的用途，该药物用于治疗过敏生鼻炎、耳咽管的过敏性充血与/或其他应服用抗组织胺及减充血剂药物的过敏性疾病。
14.根据权利要求13的双层片剂在药物制备中的用途，该药物用于治疗过敏性鼻炎。
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