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CN1288134C - 抗菌剂木替灵 - Google Patents

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CN1288134C
CN1288134C CNB018155766A CN01815576A CN1288134C CN 1288134 C CN1288134 C CN 1288134C CN B018155766 A CNB018155766 A CN B018155766A CN 01815576 A CN01815576 A CN 01815576A CN 1288134 C CN1288134 C CN 1288134C
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CN
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hydrogen
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group
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CNB018155766A
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G·阿舍尔
H·贝尔纳
J·希尔德布兰特
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Nabriva Therapeutics AG
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Biochemie GmbH
Sandoz AG
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Abstract

式(I)化合物，其中R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成吡咯烷基或哌啶基，R1是式(II)的基团，R3和R′3是氢、氘或卤素，R4、R5和R10彼此独立地是氢或烷基，R6、R7和R8是氢或氘；R9是氨基、烷基、芳基、杂环基或巯基；并且，如果X是氧，R9还可以是氢；R’10是烷基，X是硫、氧、NR10或N+(R’10)2；Y是硫或氧，且m是0、1或2；条件是：当R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成哌啶基，m是0，Y是S并且Y连接在所述哌啶环的3-位上时，经由Y连接在该哌啶环上的式(I)的基团呈(S)-构型或(R)-构型，优选呈(S)-构型，所述化合物可用作例如抗微生物剂、抗菌剂。

Description

抗菌剂木替灵
本发明涉及具有例如抗微生物活性如抗菌活性的化合物；更具体地讲，本发明涉及木替灵类化合物(mutilins)。
一方面，本发明提供了式I化合物
Figure C0181557600061
其中
R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成吡咯烷基或哌啶基，
R1是下式所示的基团
Figure C0181557600062
R3和R′3是氢、氘或卤素，
R4是氢或烷基，例如(C1-4)烷基，
R5是氢或烷基，例如(C1-4)烷基，
R6、R7和R8是氢或氘，
R9是氨基、烷基、芳基、杂环基或巯基；并且，如果X是氧，R9还可以是氢；
R10是氢或烷基，例如(C1-4)烷基，
R’10是烷基，例如(C1-4)烷基，
X是硫、氧、NR10或N+(R’10)2，例如在合适的阴离子存在下；
Y是硫或氧，且
m是0、1或2；
条件是：当R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成哌啶基，m是0，Y是S并且Y连接在所述哌啶环的3-位上时，经由Y连接在该哌啶环上的式I的基团呈(S)-构型或(R)-构型，优选呈(S)-构型，例如，条件是：当R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成哌啶基，m是0，Y是S并且Y连接在所述哌啶环的3-位上时，则R9的一部分呈(S)-构型或(R)-构型，例如，如果R9是被氨基取代的烷基，则该胺基团呈(S)-构型或(R)-构型；例如，条件是：如果在式I化合物中m是0，则式I的一部分呈(S)-构型或(R)-构型，例如，如果R9是被氨基取代的烷基，则该胺基团呈(S)-构型或(R)-构型。
式N+(R’10)2基团中的阴离子包括适宜的阴离子，例如常用作铵基中的抗衡离子的阴离子。
在式I化合物中
R3、R′3、R4、R5、R6、R7和R8优选为氢；
R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成吡咯烷或哌啶(具有如上所述的条件)，例如未取代的吡咯烷或哌啶(除了被式-C(＝X)R9的基团取代以外)，或取代的吡咯烷或哌啶(除了被式-C(＝X)R9的基团取代以外还进一步被取代，例如被一个或多个有机化学、例如截短侧耳素(pleuromutilin)化学中的常用基团取代)。吡咯烷或哌啶优选是未取代的(除了被式-C(＝X)R9的基团取代以外)。在式I化合物中，吡咯烷和哌啶包含基团-N(R1)，并且与基团-(CH2)m-Y结合。基团-N(R1)与基团-(CH2)m-Y可以是连位的，或者在吡咯烷或哌啶环的另一个位置上，例如在1，2；1，3；1，4；1，5位上，并且对于哌啶，还可以在1，6位上；对于哌啶环，优选在1，3或1，4位上，对于吡咯烷环，优选在1，2或1，3位上；
R9优选为烷基，例如(C1-8)烷基，如(C1-4)烷基，例如未取代或取代的烷基，例如被截短侧耳素化学中的常规基团取代，例如被一个或多个氨基、杂环基，例如包括含有1或2个氮原子的5或6元环、咪唑基取代。如果R9是被氨基和例如杂环基取代的烷基时，R9优选是裂解掉了羧基的氨基酸的剩余部分，例如其中X是氧的基团-C(＝X)-可视为所述氨基酸的羰基部分；
X优选为氧；
Y优选为硫，且
m优选为0或1。
除非在本文中另有说明，否则杂环基包括具有1-4个选自S、O和N的杂原子例如N的5或6元环；该环任选地与另外的环(系)稠合，例如与苯环稠合；或者与杂环稠合。杂环基包括未取代或取代的杂环基，例如被有机化学例如截短侧耳素化学中的常用基团取代。烷基包括(C1-8)烷基，例如(C1-4)烷基。芳基包括苯基。氨基包括游离的胺基团、烷基胺和二烷基胺。
另一方面，本发明提供了式I化合物，其中
R3、R′3、R4、R5、R6、R7和R8是氢；
R1是下式所示的基团
Figure C0181557600081
R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成哌啶或吡咯烷；R9是烷基；X是氧；Y是硫；且m是0或1；
条件是：当R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成哌啶基，m是0，Y是S，且Y连接在所述哌啶环的3-位上时，经由Y连接在该哌啶环上的式I的基团呈(S)-构型或(R)-构型，优选呈(S)-构型；
例如，条件是：当R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成哌啶基，m是0，Y是S，且Y连接在所述哌啶环的3-位上时，R9的一部分呈(S)-构型或(R)-构型，例如，如果R9是被氨基取代的烷基，则该胺基团呈(S)-构型或(R)-构型；
例如，条件是：如果在式I化合物中m是0，则式I的一部分呈(S)-构型或(R)-构型，例如，如果R9是被氨基取代的烷基，则该胺基团呈(S)-构型或(R)-构型。
另一方面，本发明提供了下式所示的化合物
Figure C0181557600091
其中与下标的数字相对应，R3p、R′3p、R6p、R7p和R8p的定义同上文中关于R3、R′3、R6、R7和R8的定义，且R5p是氢或一个或多个取代基，优选为氢；其中如果经由硫原子连接在哌啶环上的基团是在该哌啶环的3-位上并且R5p是氢的话，则连接在硫原子上的基团呈(S)-构型或(R)-构型，优选呈(S)-构型；
例如，条件是：在连接在哌啶环氮原子上的基团中，胺基团呈(S)-构型或(R)-构型。
另一方面，本发明提供了下式所示的化合物
其中与下标的数字相对应，R3q、R′3q、R6q、R7q和R8q的定义同上文中关于R3、R′3、R6、R7和R8的定义；R5q是氢或一个或多个取代基，优选为氢；Rq是裂解掉了羧基的氨基酸的剩余部分；例如包括下式所示的化合物
Figure C0181557600101
其中R′q的定义同上文中关于Rq的定义，
例如，条件是：在基团Rq或R′q中，氨基酸残基的胺基团呈(S)-构型或(R)-构型。
另一方面，本发明提供了式Ir的化合物
和式Is的化合物
Figure C0181557600103
其中
与下标的数字相对应，R3r、R′3r、R6r、R7r和R8r，或者R3s、R′3s、R6s、
R7s和R8s的定义分别同上文中关于R3、R′3、R6、R7和R8的定义；
R5r或R5s分别是氢或一个或多个取代基，优选为氢；
R1r或R1s分别是裂解掉了羧基的氨基酸的剩余部分；例如，在式Ir化合物中，经由硫原子连接在哌啶环上的基团呈(S)-构型或(R)-构型；例如，在基团R1r或R1s中，氨基酸残基的胺基团呈(S)-构型或(R)-构型。
另一方面，本发明提供了化合物，例如选自下列的化合物
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫基)乙酰基]木替灵，例如包括
14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫基)乙酰基]木替灵；和
14-O-[(N-(3-甲基-2(S)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫基)乙酰基]木替灵；
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基-哌啶-4-基)硫基)乙酰基]木替灵，例如包括
14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基-哌啶-4-基)硫基)乙酰基]木替灵，和
14-O-[(N-(3-甲基-2(S)-氨基-丁酰基-哌啶-4-基)硫基)乙酰基]木替灵；
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-哌啶-3-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵，例如包括
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-哌啶-3(S)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵，和
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-哌啶-3(R)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵，例如
14-O-[(N-(3-甲基-2(S)-氨基-丁酰基)-哌啶-3(S)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵，和
14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-哌啶-3(S)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵；
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-吡咯烷-2-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵，例如包括
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-吡咯烷-2(R)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵，和
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-吡咯烷-2(S)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵，例如
14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-吡咯烷-2(R)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵和
14-O-[(N-(3-甲基-2(S)-氨基-丁酰基)-吡咯烷-2(R)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵，
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-吡咯烷-3-基)硫基乙酰基]木替灵，例如包括
14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-吡咯烷-3-基)-硫基乙酰基]-木替灵和
14-O-[(N-(3-甲基-2(S)-氨基-丁酰基)-吡咯烷-3-基)-硫基乙酰基]-木替灵；和
14-O-[(N-组氨酰基-吡咯烷-3-基)硫基乙酰基]木替灵，例如包括
14-O-[(N-(R)-组氨酰基-吡咯烷-3-基)硫基乙酰基]木替灵，和
14-O-[(N-(S)-组氨酰基-吡咯烷-3-基)硫基乙酰基]木替灵，
例如游离形式或盐形式的上述化合物，例如与盐酸形成的盐；例如盐酸盐。
14-O-[(N-组氨酰基-吡咯烷-3-基)硫基乙酰基]木替灵是
14-O-[(N-(3-(咪唑-4-基)-2-氨基-丙酰基-吡咯烷-3-基)硫基乙酰基]木替灵。
本发明提供的化合物在下文中称为“本发明化合物”。本发明化合物包括任何形式的化合物，例如游离形式、盐形式、溶剂化物形式以及盐和溶剂化物形式。式I化合物包括式Ip、Iq、Iq′、Ir和Is化合物。
另一方面，本发明提供了盐形式、或者盐形式并且是溶剂化物形式、或者溶剂化物形式的式I化合物。
式I化合物的盐包括可药用盐，例如包括金属盐或酸加成盐。金属盐包括例如碱金属盐或碱土金属盐；酸加成盐包括式I化合物与酸形成的盐，所述酸是例如氢富马酸、富马酸、萘-1，5-磺酸、盐酸、氘氯酸；优选盐酸或氘氯酸。可将游离形式的式I化合物转化成盐形式的相应化合物；反之亦然。可将游离形式或盐形式并且呈溶剂化物形式的本发明化合物转化成非溶剂化物形式的游离形式或盐形式的相应化合物；反之亦然。
本发明化合物可以以异构体及其混合物，例如旋光异构体、顺反构型异构体的形式存在。例如，本发明化合物可含有不对称碳原子，并因此可以以非对映体及其混合物，例如差向异构体的形式存在。例如，在式I化合物中，经由基团-(CH2)m-Y与吡咯烷或哌啶环连接的基团可以呈(R)-构型和(S)-构型，包括其混合物。例如，如果R9是被胺取代的烷基，例如R9是裂解掉了羧基的氨基酸的剩余部分，R9中的所述胺基团可以呈(S)-构型或(R)-构型，包括其混合物。
可根据需要分离异构体、非对映体和差向异构体混合物，例如按照常规方法分离，以获得纯的异构体。纯的异构体还可以根据需要按照例如类似于常规方法的方法或本文所述方法制得。
本发明包括任何异构体和异构体混合物形式的本发明化合物，条件是：当R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成哌啶基，m是0，Y是S并且Y连接在所述哌啶环的3-位上时，经由Y连接在该哌啶环上的式I的基团呈(S)-构型或(R)-构型，优选呈(S)-构型；
例如，条件是：当R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成哌啶基，m是0，Y是S并且Y连接在所述哌啶环的3-位上时，则R9的一部分呈(S)-构型或(R)-构型，例如，如果R9是被氨基取代的烷基，则该胺基团呈(S)-构型或(R)-构型；
例如，条件是：如果在式I化合物中m是0，则式I的一部分呈(S)-构型或(R)-构型，例如，如果R9是被氨基取代的烷基，则该胺基团呈(S)-构型或(R)-构型。
式I化合物的木替灵环中的构型优选与天然截短侧耳素中的构型相同。
本发明化合物可依据例如类似于常规方法的方法或本文所述的方法获得。
另一方面，本发明提供了制备如上所定义的式I化合物的方法，所述方法包括下述步骤：
a.将式II化合物
Figure C0181557600131
其中R3、R’3、R4和R5如上所定义，且R6、R7和R8是氢，与脲或硫脲反应，然后还原得到式III化合物
Figure C0181557600141
其中Y如上所定义；R3、R’3、R4和R5如上所定义，且R6、R7和R8是氢，
b.将如步骤a.中所定义的式III化合物分别与在氮原子上携带式-C(＝X)R9基团的反应性衍生物形式例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯形式的任选取代的吡咯烷、甲基或乙基吡咯烷、哌啶、甲基或乙基哌啶(＝甲基-、乙基-吡咯烷或哌啶)反应，其中X和R9如上所定义，得到式IV化合物，
Figure C0181557600142
该化合物是其中R、R1、R2、R3、R’3、R4、R5、Y和m如上所定义，且R6、R7和R8是氢的式I化合物；并且如果需要的话，
c.向如步骤b中所定义的式IV化合物中引入氘，以获得其中R、R1、R2、R3、R’3、R4、R5、Y和m如上所定义，且R6、R7和R8是氘的式I化合物。
基团可以是未保护或保护的，并且如果需要的话，可以在任何步骤中脱保护，例如按照类似于常规方法的方法脱保护。
例如，在分别在氮原子上携带式-C(＝X)R9基团(其中R9是被胺取代的烷基)的任选取代的吡咯烷、甲基或乙基吡咯烷、哌啶、甲基或乙基哌啶(＝甲基-、乙基-吡咯烷或哌啶)中，所述的胺基团可以是保护或未保护的。合适的保护基包括例如常规的保护基，例如叔丁氧基羰基(BOC)。
如果在如上所定义的步骤b.中，连接在甲基-、乙基-吡咯烷或哌啶环上的甲磺酸或甲苯磺酸残基呈(R)-构型，则式IV化合物可以以这样的形式获得：其中经由硫原子连接在甲基-、乙基-吡咯烷或哌啶环上的基团呈(S)-构型；如果在如上所定义的步骤b.中，连接在甲基-、乙基-吡咯烷或哌啶环上的甲磺酸或甲苯磺酸残基呈(S)-构型，则式IV化合物可以以这样的形式获得：其中经由硫原子连接在甲基-、乙基-吡咯烷或哌啶环上的基团呈(R)-构型(瓦尔登反转)。
如果在如上所定义的步骤b.中，在用于与式III化合物反应的甲基-、乙基-吡咯烷或哌啶环上所连接的式-C(＝X)R9基团中，R9是被胺取代的烷基、例如裂解掉了羧基的氨基酸的剩余部分，并且其中所述的胺呈(R)-构型，则获得其中所述的胺呈(R)-构型的式IV化合物。如果在如上所定义的步骤b.中，在用于与式III化合物反应的甲基-、乙基-吡咯烷或哌啶环上所连接的式-C(＝X)R9基团中，R9是被胺取代的烷基、例如裂解掉了羧基的氨基酸的剩余部分，并且其中所述的胺呈(S)-构型，则获得其中所述的胺呈(S)-构型的式IV化合物。
其中R3和R’3是氘或卤素的式I化合物的制备可这样进行：例如，用氘或卤素例如F2、Cl2、Br2处理式V化合物
其中携带R3和R’3(R3和R’3都是氢)的碳原子一起形成双键，以获得其中R3和R’3是氘或卤素的式V化合物；如需要，将式V化合物进一步反应，以获得其中R3和R’3是氘或卤素的式I化合物。
优选地，式II化合物可通过将式V化合物与式VI化合物反应而由式V化合物制得
Figure C0181557600161
其中Y、R4和R5如上所定义，且Hal是卤素，优选溴、氯。
向式I化合物中引入氘可这样进行：在合适的溶剂(系统)中，用氘氯酸(DCl)处理其中R6、R7和R8是氢的式I化合物例如盐酸盐形式的式I化合物；分离出其中R6、R7和R8是氘的式I化合物。如果式I化合物呈酸加成盐例如盐酸盐的形式，用DCl处理所述的盐还可能导致所述酸的氢被置换，例如生成氘氯酸盐形式的式I化合物。
本文描述的任何化合物，例如式II、III、IV、V、VI化合物和任选取代的吡咯烷、甲基或乙基吡咯烷、哌啶、甲基或乙基哌啶分别是已知的，或者可依据例如类似于常规方法的方法或本文所述的方法制得。
本发明所提供的化合物、包括式I化合物(在下文中称为“本发明的活性化合物”)表现出药理活性，因此可用作药物。
例如，本发明的活性化合物(例如实施例中的化合物)表现出抗微生物活性，例如抗下述细菌的抗菌活性：革兰氏阳性菌，例如葡萄球菌(Staphylococci)，例如金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，链球菌(Streptococci)，例如酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，肠球菌(Enterococci)，例如屎肠球菌(Enterococcus faecium)，以及抗支原体、衣原体和专性厌氧菌，例如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)的活性；本发明的活性化合物是在下述试验中在体外表现出这些活性的：国家临床实验室标准委员会(NCCLS)，1997，Document M7-A4第17卷第2期：″需氧生长的细菌的稀释抗菌敏感性试验方法-第4版，审定的标准″中所描述的琼脂稀释试验或微稀释试验；和国家临床实验室标准委员会(NCCLS)，第13卷第26期，M11-A4，厌氧菌的抗菌敏感性试验方法；审定的标准；第4版(1997)中所描述的厌氧菌试验。
在琼脂稀释试验或微稀释试验中，本发明活性化合物表现出的抗例如上述菌种的体外抗菌活性(MIC(μg/ml)为约≤0.01μg/ml至25μg/ml；并且具有抗支原体属和衣原体的活性。MIC＝最小抑制浓度。
在依据动物感染模型手册(Oto Zak和Merle A.Sande编，AcademicPress，1999)确立的小鼠系统感染中，本发明的活性化合物表现出活性，例如抗葡萄球菌的活性，例如当以例如5-150mg/kg体重的剂量胃肠外或口服给药时表现出活性；例如，化合物14-O-[(N-(R)-组氨酰基-吡咯烷-3-基)硫基乙酰基]木替灵或14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-吡咯烷-3-基)-硫基乙酰基]-木替灵的ED50值为约11.0mg/kg体重；化合物14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-哌啶-3(S)-基)硫基乙酰基]-木替灵的ED50值为7.0mg/kg体重。
ED50＝每次施用时保护50％的受治疗动物免于死亡的以mg/kg体重表示的有效剂量；是通过Probit分析计算的(n＝8只动物/组)。
另一方面，本发明提供了用作药物，优选用作抗微生物的药物，例如用作抗生素和抗厌氧菌药物的本发明化合物。
另一方面，本发明提供了用于制备治疗微生物引起的疾病，例如细菌如选自葡萄球菌、链球菌、肠球菌的细菌引起的疾病，和例如支原体、衣原体和专性厌氧菌引起的疾病的药物的本发明化合物。
令人惊奇的是，本发明的活性化合物还表现出抗下述菌株的活性：对红霉素(类)、四环素(类)有抗药性的菌株，例如对青霉素或多种药物有抗药性的金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA)的菌株。
另一方面，本发明提供了预防和治疗微生物引起的疾病的方法，包括给需要所述治疗的个体施用有效量的本发明化合物，例如药物组合物形式的本发明化合物。
对于微生物引起的疾病的预防和治疗，合适的剂量当然取决于例如所用的本发明活性化合物、宿主、给药方式以及所治疗的病症的性质和严重程度。然而，一般情况下，为了在较大的哺乳动物例如人中获得令人满意的结果，推荐的日剂量为约0.5-3g本发明的活性化合物，活性化合物可例如以分开的剂量每天给药最高达4次。
本发明的活性化合物可通过任何常规途径给药，优选口服给药，例如以片剂、散剂、胶囊、混悬液的形式口服给药；包括例如不可再吸收的口服制剂；或者胃肠外给药，例如以可注射的溶液或混悬液的形式胃肠外给药；或局部给药，例如以鼻用喷雾剂、身体用溶液、霜剂、滴眼剂的形式局部给药。
本发明的活性化合物可以以类似于红霉素(类)、四环素(类)的方式给药，例如以类似的剂量给药来治疗类似的适应征。
本发明的活性化合物可以以下述形式给药：可药用盐的形式，例如酸加成盐或金属盐的形式；或游离形式；可任选的为溶剂化物形式。盐形式的本发明活性化合物表现出与游离形式的本发明活性化合物相同的活性。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中包含游离或可药用盐形式和/或溶剂化物形式的本发明化合物；和至少一种药用载体或稀释剂。
这样的组合物可依据例如类似于常规方法的方法制得。单位剂型可含有例如约100mg-约1g。
本发明的活性化合物还适于用作兽药，例如用作兽药活性化合物，例如用于预防和治疗动物例如家禽、猪和牛中的微生物疾病例如细菌性疾病；和例如用于稀释人工授精用液体以及卵浸泡技术。
另一方面，本发明提供了用作兽药的本发明化合物。
另一方面，本发明提供了用于制备用作兽药，例如预防和治疗动物中的微生物疾病例如细菌性疾病的兽药的兽药组合物的本发明化合物。
本发明还提供了预防和治疗微生物疾病例如细菌性疾病的兽医方法，包括给需要所述治疗的个体施用有效量的本发明化合物，例如兽药组合物形式的本发明化合物。
对于本发明活性化合物作为兽药的应用，剂量当然取决于动物的大小和年龄以及所需的疗效；例如，对于预防性治疗，可在较长的时间内例如1-3周内施用较低剂量。在饮用水中的优选剂量为0.0125-0.05重量/体积，特别是0.0125-0.025；在饲料中，剂量为20-400g/公吨，优选为20-200g/公吨。
优选将本发明的活性化合物作为兽药在饮用水中对母鸡给药，在饲料中对猪给药，对牛以例如口服或胃肠外给药用制剂的形式口服给药或胃肠外给药。
在举例说明本发明的下述实施例中，所提及的温度是摄氏度，并且未校正。
使用了下列缩写：
BOC：叔丁氧基羰基
TFA：三氟乙酸
DCC：二环己基碳二亚胺
在实施例中提及的木替灵环的编号方式在下式中给出：
Figure C0181557600191
                      实施例
实施例1
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基-哌啶-3-基)硫基)乙酰基]木替灵
A)14-O-[(脲基硫基)乙酰基]木替灵-甲苯磺酸酯
将15.2g硫脲和106.4g截短侧耳素-22-O-甲苯磺酸酯在250ml丙酮中的溶液加热回流，减压除去溶剂并加入100ml己烷。有沉淀生成，滤出沉淀并干燥。
得到14-O-[(脲基硫基)乙酰基]木替灵-甲苯磺酸酯。
B)14-巯基-乙酰基-木替灵
将4.7g焦亚硫酸钠(Na2S2O5)在25ml H2O中的溶液加到12.2g14-O-[(脲基硫基)乙酰基]木替灵-甲苯磺酸酯在20ml乙醇与35ml H2O的混合物中的溶液(温热至约90℃)中。向所得反应混合物中加入100ml CCl4并将该混合物加热回流。分离所形成的两相系统，将有机相干燥并蒸除溶剂。得到14-巯基-乙酰基-木替灵。
C)N-BOC-3(R)-羟基-哌啶
将3.48g 3-(R)-羟基哌啶、8.72g二碳酸二叔丁酯和4.0g N-甲基-吗啉在70ml二氧杂环己烷中的悬浮液于室温搅拌。从所得混合物中蒸除溶剂，将蒸发残余物溶于CH2Cl2并用1N HCl萃取。将有机相干燥并蒸除溶剂。得到5.08g N-BOC-3(R)-羟基-哌啶，其不用进一步纯化可直接用于随后的反应。
D)N-BOC-3(R)-甲基磺酰氧基-哌啶
将5.08g N-BOC-3(R)-羟基-哌啶与8.7g甲磺酸酐在100ml吡啶中的溶液于室温搅拌。在高度真空下蒸除吡啶，将所得蒸馏残余物溶于CH2Cl2并用1N HCl萃取。将所得有机相干燥并蒸发至干。通过色谱法纯化残余物。
得到3.8g N-BOC-3(R)-甲基磺酰氧基-哌啶。
1HNMR(CDCl3)：4.7(m，1H，CHOSO2CH3)，3.2-3.6(m，4H，CHN)，3.0(s，3H，CH3SO2)，1.4(m，9H，叔丁基)。
E)14-O-[(N-BOC-哌啶-3(S)-基)-硫基乙酰基]-木替灵
将1.97g 22-巯基-乙酰基-截短侧耳素、1.39g N-BOC-3(R)-甲基-磺酰氧基-哌啶和0.12g钠在50ml EtOH中的溶液加热至90℃。将所得混合物的溶剂真空蒸发至干，通过色谱法纯化残余物。得到2.5g 14-O-[(N-BOC-哌啶-3(S)-基)-硫基乙酰基]-木替灵。
1HNMR(CDCl3)：6.45，5.35，5.2(3xm，H19，H20，H21)，5.74(d，1H，5.2Hz，H14)，3.35(d，1H，H11，J＝5.2Hz)，AB-系统：3.12，3.18(J＝14.7Hz，H22)，3.2，2.95，2.65，2.6(4xm，CH2NCH2)，2.85(m，1H，SCH)，1.18，1.45(2xs，(CH3)15，(CH3)18)，0.75，0.88(2xd，(CH3)16，(CH3)17，J＝5.4Hz)。
F)盐酸盐形式的14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-哌啶-3(S)-基)硫基)乙酰基]木替灵
将280mg 14-O-[(N-BOC-哌啶-3(S)-基)-硫基乙酰基]-木替灵在20ml二氯甲烷和1ml TFA中的溶液于室温搅拌约30分钟并将所得混合物的溶剂蒸发至干。将所得蒸发残余物溶于40ml CH2Cl2并向其中加入55mg N-甲基吗啉、110mg N-BOC-(R)-缬氨酸和105mg DCC。将所得混合物搅拌，过滤出所沉淀的二环己基脲。将溶剂从所得滤液中蒸发，通过色谱法纯化残余物。得到14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-(N-BOC-氨基)-丁酰基)-哌啶-3(S)-基)硫基]乙酰基]木替灵并将其用TFA处理。将所得混合物的溶剂蒸发至干，用HCl的乙醚溶液处理蒸发残余物。得到盐酸盐形式的固体无定形
14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-哌啶-3(S)-基)硫基]乙酰基]木替灵。
1HMR(d6-DMSO，330K)：6.45，5.35，5.2(3xm，H19，H20，H21)，5.74(d，1H，5.2Hz，H14)，5.45(d，1H，NH，J＝7.8Hz)，4.1(m，1H，NHCHCO)，3.35(d，1H，H11，J＝5.2Hz)，AB-系统：3.12，3.18(J＝14.7Hz，H22)，3.2，2.95，2.65，2.6(4xm，CH2NCH2)，2.8(m，1H，SCH)，1.18，1.45(2xs，(CH3)15，(CH3)18)，0.75，0.88(2xd，(CH3)16，(CH3)17，J＝5.4Hz)，0.78，0.84(2xd，(CH3)2CH，J＝6.8Hz)。
实施例2
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基-哌啶-4-基)硫基)乙酰基]木替灵
按照实施例1中描述的方法，但是使用合适的原料(例如用4-羟基甲基-哌啶代替3-羟基甲基-哌啶)，得到盐酸盐形式的4-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基-哌啶-4-基)硫基)乙酰基]木替灵。
1HMR(d6-DMSO)：8.1(b，3H，NH3 +)，6.2-6.4(m，1H，H19)，5.55(d，1H，H14)，5.1-5.2(m，2H，H2O)，4.25(m，1H，NCHCO)，4.1，4.25(m，1H，NCH)，3.8-3.95(m，1H，NCH)，3.4(d，1H，H11)，3.0-3.2(m，2H，NCH)，2.8-2.95(m，1H，SCH)，2.4(m，1H，H4)，3.25-3.4(m，2H，SCH2CO)，1.08，1.39(2xs，(CH3)15，(CH3)18)，0.93，0.98(2xd，6H，(CH3)2CH)，0.65，0.85(2xd，6H，(CH3)16，(CH3)17)。
实施例3
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-哌啶-3-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵
A)N-BOC-3(R)-羟基甲基-哌啶
将3.48g 3-(R)-羟基甲基-哌啶、8.72g二碳酸二叔丁酯和4.0g N-甲基-吗啉在70ml二氧杂环己烷中的悬浮液于室温搅拌约18小时。将溶剂从所得混合物中蒸发，将蒸发残余物溶于CH2Cl2并用1N HCl萃取。将有机相干燥并蒸除溶剂。得到5.08g N-BOC-3(R)-羟基甲基-哌啶，可不用进一步纯化将其直接用于随后的反应。
B)N-BOC-3(R)-甲基磺酰氧基甲基-哌啶
将5.08g N-BOC-3(R)-羟基甲基-哌啶和8.7g甲磺酸酐在100ml吡啶中的溶液于室温搅拌约22小时。从所得混合物中蒸除吡啶(高真空)，将所得蒸发残余物溶于CH2Cl2。用1N HCl萃取所得有机相，干燥并蒸除溶剂。通过色谱法纯化蒸发残余物。得到3.8g N-BOC-3(R)-甲基磺酰氧基甲基-哌啶。
C)14-O-[(N-BOC-哌啶-3(S)-基)甲硫基乙酰基]木替灵
将1.97g 22-巯基-截短侧耳素、1.39g N-BOC-3(R)-甲基磺酰氧基甲基-哌啶和0.12g钠在50ml EtOH中的溶液加热至约90℃。从所得混合物中蒸除溶剂，通过色谱法纯化所得蒸发残余物。得到2.5g 14-O-[(N-BOC-哌啶-3(S)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵。
D)盐酸盐形式的14-O-[(N-(3-甲基-2(S)-氨基-丁酰基)-哌啶-3(S)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵
将280mg 14-O-[(N-BOC-哌啶-3(S)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵在20ml二氯甲烷和1ml TFA中的溶液于室温搅拌约30分钟并将所得混合物的溶剂蒸发。将所得蒸发残余物溶于40ml CH2Cl2并向其中加入55mg N-甲基吗啉、110mg N-BOC-(S)-缬氨酸和105mg DCC，将所得混合物搅拌。从所得混合物中过滤出固体(沉淀的二环己基脲)并通过色谱法纯化所得滤液。得到14-O-[(N-BOC-(3-甲基-2(S)-氨基-丁酰基)-哌啶-3(S)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵，将其用TFA和HCl乙醚溶液处理。得到盐酸盐形式的
14-O-[(N-(3-甲基-2(S)-氨基-丁酰基)-哌啶-3(S)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵。
1HNMR(d6-DMSO)：6.1-6.2(m，1H，H19)，5.58(d，1H，H14)，5.5-5.12(m，2H，H2O)，4.2(m，2H，NCHCO，NCH)，3.75(m，1H，NCH)，3.42(d，1H，H11)，3.28-3.35(m，2H，SCH2CO)，3.1(m，2H，SCH2)，1.08，1.36(2xs，6H，(CH3)15，(CH3)18)，0.95，0.98(2xd，6H，(CH3)2CH)，0.65，0.83(2xd，6H，(CH3)16，(CH3)17。
实施例4
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-吡咯烷-2-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵
按照实施例3中描述的方法，但是使用合适的原料(例如用2-(S)-羟基甲基-吡咯烷代替3-(R)-羟基甲基-哌啶，用N-BOC-(R)-缬氨酸代替N-BOC-(S)-缬氨酸)；得到盐酸盐形式的14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-吡咯烷-2(R)-基)-甲硫基乙酰基]-木替灵。
1HNMR(d6-DMSO)：旋转异构体，8.1(b，3H，NH3)，6.1-6.2(m，1H，H19)，5.52(d，1H，H14)，5.5-5.12(m，2H，H2O)，4.15(m，1H，NCHCO)，3.9(m，1H，NCH)，3.6(m，1H，NCH)，3.42(d，1H，H11)，3.28-3.35(m，2H，SCH2CO)，2.68，2.85(2xdd，2H，CHCH2S)，1.08，1.36(2xs，6H，(CH3)15，(CH3)18)，0.95，0.98(2xd，6H，(CH3)2CH)，0.65，0.83(2xd，6H，(CH3)16，(CH3)17)。
实施例5
14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基)-吡咯烷-3-基)硫基乙酰基]木替灵
按照实施例1中描述的方法，但是用合适的原料，例如用N-BOC-3(R)-甲基磺酰氧基-吡咯烷代替N-BOC-3(R)-甲基磺酰氧基-哌啶，得到盐酸盐形式的14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-吡咯烷-3-基)-硫基乙酰基]-木替灵。
1HNMR(d6-DMSO，330K)：6.45，5.35，5.2(3xm，H19，H20，H21)，5.64(d，1H，5.2Hz，H14)，6.3(b，1H，NH)，3.95(m，1H，NHCHCO)，3.35(d，1H，H11，J＝5.2Hz)，AB-系统：3.0，3.1(J＝14.7Hz，H22)，3.2，2.95，2.65，2.6(4xm，CH2NCH2)，2.8(m，1H，SCH)，1.18，1.45(2xs，(CH3)15，(CH3)18)，0.75，0.88(2xd，(CH3)16，(CH3)17，J＝5.4Hz)，0.86，0.84(2xd，(CH3)2CH，J＝6.8Hz)。
实施例6
14-O-[(N-组氨酰基-吡咯烷-3-基)硫基乙酰基]木替灵
按照实施例1中描述的方法，但是使用合适的原料，例如用N，N′-BOC-(R)-组氨酸代替N-BOC-(R)-缬氨酸，得到盐酸盐形式的4-O-[(N-(R)-组氨酰基-吡咯烷-3-基)硫基乙酰基]木替灵。
1HNMR(d6-DMSO，330K)：7.45，6.73(2xs，组氨酸)，6.25，5.1，5.2(3xm，H19，H20，H21)，5.59(d，1H，5.2Hz，H14)，5.45(d，1H，NH，J＝7.8Hz)，4.5(d，1H，NHCHCO，J＝4.5Hz)，3.6，3.4(2xm，2H，NCH2CH2)，3.35(d，1H，H11，J＝5.2Hz)，3.4(m，2H，HisCH2)，ABX-系统：3.12，3.68，J＝14.1Hz，6.5Hz，NCH2CHS)，3.2，2.95，2.65，2.6(4xm，CH2NCH2)，2.7(m，1H，SCH)，1.18，1.45(2xs，(CH3)15，(CH3)18)，0.75，0.88(2xd，(CH3)16，(CH3)17，J＝5.4Hz)。

Claims (11)

1.游离或呈盐的形式，或呈盐形式且是溶剂化物的形式，或呈溶剂化物的形式的式I化合物
Figure C018155760002C1
其中
R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成吡咯烷基或哌啶基，
R1是下式所示的基团
R3和R′3是氢、氘或卤素，
R4是氢或烷基，
R5是氢或烷基，
R6、R7和R8是氢或氘，
R9是氨基、烷基、芳基、杂环基或巯基；并且，如果X是氧，R9还可以是氢；
R10是氢或烷基，
R’10是烷基，
X是硫、氧、NR10或N+(R’10)2，
Y是硫或氧，且
m是0、1或2；
条件是：当R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成哌啶基，m是0，Y是S并且Y连接在所述哌啶环的3-位上时，经由Y连接在该哌啶环上的式I的基团呈(S)-构型或(R)-构型。
2.权利要求1的式I化合物，其中
R3、R′3、R4、R5、R6、R7和R8是氢；
R1是下式所示的基团
Figure C018155760003C1
R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成哌啶或吡咯烷；
R9是烷基；
X是氧；
Y是硫；且
m是0或1；
条件是：当R和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成哌啶基，m是0，Y是S并且Y连接在所述哌啶环的3-位上时，经由Y连接在该哌啶环上的式I的基团呈(S)-构型或(R)-构型。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中Y呈(S)-构型。
4.权利要求1的式I化合物，具有下式
其中与下标的数字相对应，R3p、R′3p、R6p、R7p和R8p的定义同权利要求1中关于R3、R′3、R6、R7和R8的定义；且R5p是氢或一个或多个取代基，其中如果经由硫原子连接在哌啶环上的基团是在该哌啶环的3-位上并且R5p是氢的话，则连接在硫原子上的基团呈(S)-构型或(R)-构型。
5.权利要求1的式I化合物，具有下式
其中与下标的数字相对应，R3q、R′3q、R6q、R7q和R8q的定义同权利要求1中关于R3、R′3、R6、R7和R8的定义；R5q是氢或一个或多个取代基；且Rq是裂解掉了羧基的氨基酸的剩余部分。
6.权利要求5的式(I)化合物，其中R5q是氢。
7.权利要求1的式(I)化合物，具有下式
Figure C018155760004C2
其中
与下标的数字相对应，R3r、R′3r、R6r、R7r和R8r的定义同权利要求1中关于R3、R′3、R6、R7和R8的定义；
R5r是氢或一个或多个取代基；且
R1r是裂解掉了羧基的氨基酸的剩余部分。
8.权利要求1的式(I)化合物，具有下式
Figure C018155760004C3
其中
与下标的数字相对应，R3s、R′3s、R6s、R7s和R8s的定义同权利要求1中关于R3、R′3、R6、R7和R8的定义；
R5s是氢或一个或多个取代基，且
R1s是裂解掉了羧基的氨基酸的剩余部分。
9.权利要求1-8任一项所述的化合物在制备预防和治疗微生物引起的疾病的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述药物为兽药。
11.药物组合物，其中含有游离形式或可药用盐形式的权利要求1-8任一项所述的化合物和至少一种药用载体或稀释剂。
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