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CN1160329C - O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物,其药学上认可的盐及其制备方法 - Google Patents

O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物,其药学上认可的盐及其制备方法 Download PDF

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CN1160329C CNB998164399A CN99816439A CN1160329C CN 1160329 C CN1160329 C CN 1160329C CN B998164399 A CNB998164399 A CN B998164399A CN 99816439 A CN99816439 A CN 99816439A CN 1160329 C CN1160329 C CN 1160329C
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Abstract

本发明涉及通式(IV)所示O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物外消旋体或富集对映体，及其药学上认可的盐，它们可用于治疗中枢神经系统疾病，其中，Ar是通式(I)所示的苯基，其中的R选自H，C1-8低级烷基，卤素F、Cl、Br或I，C1-3烷氧基，C1-3硫代烷氧基，硝基，羟基或三氟甲基，x是整数1-3，当x是2或3时，R可相同或不同。R1，R2，R3与R4彼此相同或不同，分别选自H，C1-8低级烷基，3-7元脂肪环，R3和R4与所连接的N原子共同构成一个5-7元的环，环中可另含0-1个N原子，该N原子上可被H、烷基或芳基取代，或者含0-1个不与之直接相连的O原子，其中的l，m，n是0或1。

Description

O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物， 其药学上认可的盐及其制备方法
发明领域
本发明主要涉及新的用于治疗中枢神经系统疾病的氨基烷醇的硫代氨基甲酸酯及其药学上认可的盐。更具体地说，本发明涉及O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物的外消旋混合物或其富集的对映体，以及它们药学上认可的盐，它们的制备方法，它们的组合物，以及用它们治疗中枢神经系统疾病的方法。
现有技术
苯乙胺衍生物是一种重要的治疗中枢神经系统(CNS)疾病药物，主要用于治疗肥胖、嗜睡、轻度脑功能异常，和中度抑郁。
有机的硫代氨基甲酸酯和氨基甲酸酯可有效控制多种CNS疾病。例如，美国专利2,901,501描述了1，3-二硫代氨基甲酰基-1，3-丙二醇，其2位可进一步被包括芳基在内的烃基取代。美国化学协会杂志73，5779(1951)描述了2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯，药物学与实验治疗学104，229(1952)则证实了其药学活性。此外，现有技术中还有许多氨基甲酸酯化合物据说是CNS疾病的治疗药。例如，美国专利2,884,444和2,937,119分别公开例如2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯的氨基甲酸酯类和异丙基2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二(氨基甲酸酯)。已证明，这些化合物作为CNS疾病的治疗药十分有效，尤其是作为抗癫痫药和作用于中枢神经的肌肉松弛剂。对于硫代氨基甲酸酯或氨基甲酸酯类CNS疾病治疗药的研究开发一直是一个活跃的领域。
最近，开始以氨基酸或其衍生物作为药用化合物设计的基础，这主要是因为生物系统中发现的许多化合物来自氨基酸或其衍生物。此外，在大多数情况中，药用化合物在与酶或受体结合后才发挥作用，这种结合可能引发相关酶或受体的调控机制。
发明概述
经过广泛而深入的研究，我们发现，O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物可用作CNS疾病的治疗药，尤其是用于抗抑郁和焦虑。
因此，本发明的主要目的是提供通式(VI)所示外消旋O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物及其药学上认可的盐：
Figure C9981643900101
其中的Ar是如下苯基：
Figure C9981643900102
其中，R选自：H，C1-8低级烷基，卤素F、Cl、Br或I，C1-3烷氧基，C1-3硫代烷氧基，硝基，羟基或三氟甲基，x是整数1-3，当x是2或3时，R可相同或不同；R1与R2彼此相同或不同，分别选自H，C1-8低级烷基，芳基，3-7元脂肪环，而且，R1，R2与所连接的N原子共同构成一个5-7元的环，环中可另含0-1个N原子，该氮原子上可被H、烷基或芳基取代，或者含0-1个不与之直接相连的氧原子，R3与R4彼此相同或不同，分别选自H，C1-8低级烷基，芳基，3-7元脂肪环，而且，R3、R4与所连接的N原子共同构成一个5-7元的环，环中可另含0-1个N原子，该氮原子上可被H、烷基或芳基取代，或者含0-1个不与之直接相连的氧原子，其中的l，m，n是0或1。
本发明的另一主要目的是提供通式(VIII)所示O-硫代氨基甲酰基-(D)-氨基烷醇化合物及其药学上认可的盐(“D”可表示结构式VIII中的手性中心呈R构型)：
Figure C9981643900103
其中的Ar是如下苯基：
Figure C9981643900104
其中，R选自：H，C1-8低级烷基，卤素F、Cl、Br或I，C1-3烷氧基，C1-3硫代烷氧基，硝基，羟基或三氟甲基，x是整数1-3，当x是2或3时，R可相同或不同；R1与R2彼此相同或不同，分别选自H，C1-8低级烷基，芳基，3-7元脂肪环，而且，R1，R2与所连接的N原子共同构成一个5-7元的环，环中可另含0-1个N原子，该氮原子上可被H、烷基或芳基取代，或者含0-1个不与之直接相连的氧原子，R3与R4彼此相同或不同，分别选自H，C1-8低级烷基，芳基，3-7元脂肪环，而且，R3、R4与所连接的N原子共同构成一个5-7元的环，环中可另含0-1个N原子，该氮原子上可被H、烷基或芳基取代，或者含0-1个不与之直接相连的氧原子，其中的l，m，n是0或1。
本发明的另一主要目的是提供通式(IX)所示O-硫代氨基甲酰基-(L)-氨基烷醇化合物及其药学上认可的盐(“L”可表示结构式VIII中的手性中性呈S构型)：
Figure C9981643900111
其中的Ar是如下苯基；
其中，R选自：H，C1-8低级烷基，卤素F、Cl、Br或I，C1-3烷氧基，C1-3硫代烷氧基，硝基，羟基或三氟甲基，x是整数1-3，当x是2或3时，R可相同或不同；R1与R2彼此相同或不同，分别选自H，C1-8低级烷基，芳基，3-7元脂肪环，而且，R1，R2与所连接的N原子共同构成一个5-7元的环，环中可另含0-1个N原子，该氮原子上可被H、烷基或芳基取代，或者含0-1个不与之直接相连的氧原子，R3与R4彼此相同或不同，分别选自H，C1-8低级烷基，芳基，3-7元脂肪环，而且，R3、R4与所连接的N原子共同构成一个5-7元的环，环中可另含0-1个N原子，该氮原子上可被H、烷基或芳基取代，或者含0-1个不与之直接相连的氧原子，其中的l，m，n是0或1。
本发明的详细描述
根据本发明，可从易于获得的通式II起始物开始，如下文所述制备通式VI、VIII和IX所示的O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇外消旋体或富集对映体：
Figure C9981643900113
其中的Ar如前所述。
需要指出的是，最终产物(VI、VIII和IX)的立体化学只决定于起始物的立体化学特性：起始物(II)的D对映体将只生成D对映体产物(VIII)，起始物(II)的L对映体将只生成L对映体产物(IX)。
以下将详细说明制备新的化合物(VI)的第一种方法，其中的R3＝R4＝H或R4＝H。
首先，烷醇(II)与二叔丁基二碳酸酯反应，生成N-叔丁氧基羰基-氨基烷醇(III)
Figure C9981643900121
然后，在醚溶液中与氢化钠、二硫化碳和碘代甲烷反应，接着，与胺碱(IV)反应，生成O-硫代氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基-氨基烷醇(V)：
Figure C9981643900122
其中的Ar、R1、R2、R3、R4、l、m和n如前所述，Boc代表叔丁氧基羰基。然后，该中间体以盐酸水溶液去保护。去保护所得的即通式VI所示的O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇。不纯化，可直接将化合物VI转化为前述药学上认可的盐。
以下反应方案I概括了上述过程。
                           反应方案I
Figure C9981643900123
以下是反应方案I中详细的反应条件。第一步中，起始物(II)的浓度约为0.005-3摩尔浓度，二叔丁基二碳酸酯约为1.0-2.0当量。碱性水溶液的pH约为7-14，该转化在约-10℃-70℃进行。为了将化合物(III)转化为化合物(IV)，需使用1.0-2.0当量氢化钠和二硫化碳，以及1.0-2.5当量碘代甲烷，并在-10℃-70℃进行。不纯化，所得中间体直接与1-5当量胺在-10℃-30℃反应，生成化合物(V)。此硫代氨基甲酰基化反应适合采用诸如乙醚和四氢呋喃等醚溶剂，或二甲基甲酰胺和二甲亚砜等极性非质子溶剂。化合物(VI)(0.005-3摩尔)在-10℃-30℃与1-12N盐酸反应，然后中和。
在反应方案I中，HX表示能与碱性的N原子形成药学上认可的盐的酸。由化合物(VI)制备化合物(I)所用的无水酸有，例如，盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，苯甲酸，柠檬酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，富马酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，葡糖酸，抗坏血酸，马来酸，天冬氨酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，羟基甲磺酸和羟基乙磺酸等。有关其他酸可参见“药物盐”，药学杂志，1977，66(1)：1-19。该制备反应可在例如醚类溶剂(如THF)，醇溶剂(如甲醇)，酯类溶剂(如乙酸乙酯)，芳族溶剂，以及它们的混合物等反应介质中进行。推荐以醚类溶剂作为加成溶剂，这包括乙醚，丙醚，异丙醚，丁醚，异丁醚。化合物(VI)的浓度约为0.01-5摩尔。
以下是制备新的化合物(VI)的第二种方法，其中R3和R4不是H。
首先，烷醇(II)在醚溶剂中与氢化钠、二硫化碳和碘代甲烷反应，生成黄原酸酯，然后与胺碱(IV)反应，生成O-硫代氨基甲酰基-烷醇(VI)。
其中的Ar、R1、R2、R3、R4、l、m和n如前所述。不纯化，如前所述，可直接将化合物VI转化为药学上认可的盐。
以下反应方案II概括了上述过程。
                           反应方案II
Figure C9981643900132
以下是反应方案II中详细的反应条件。第一步中，为了将化合物(II)转化为化合物(VI)，需使用1.0-2.0当量氢化钠和二硫化碳，以及1.0-2.5当量碘代甲烷，并在-10℃-70℃进行。不纯化，所得中间体直接与1-5当量胺(IV)在-10℃-30℃反应，生成化合物(VI)。此硫代氨基甲酰基化反应适合采用诸如乙醚和四氢呋喃等醚溶剂，或二甲基甲酰胺和二甲亚砜等极性非质子溶剂。化合物(VI)(约0.005-3摩尔)在-10℃-30℃与1-12N盐酸水溶液反应，然后中和。
在反应方案II中，HX表示能与碱性的N原子形成药学上认可的盐的酸。
以下是制备新的化合物(VI)的第三种方法，其中R1＝R3＝R4＝H，或R1＝R4＝H。
首先，N-(叔丁氧基羰基)-氨基烷醇(III)与异氰酸酯(VII)反应，生成N-(叔丁氧基羰基)-O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇(V)：
其中的Ar、R1、R2、R3、l、m和n如前所述，Boc表示叔丁氧基羰基。然后，用盐酸水溶液将该中间体去保护。经去保护得到O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇(VI)。不纯化，如前所述，可将化合物VI转化为药学上认可的盐(I)。
以下反应方案III概括了上述过程。
                          反应方案III
以下是反应方案III中详细的反应条件。第二步中，起始物(III)的浓度约为0.005-3摩尔，异氰酸酯(VII)约为1.0-2.0当量。该转化反应在约30-110℃进行。此硫代氨基甲酰基化反应适合采用诸如乙醚和四氢呋喃等醚溶剂，二氯甲烷和氯仿等卤代烃溶剂；苯和甲苯等芳族溶剂，其中，优选二氯甲烷和氯仿等卤代烃溶剂。化合物(VD(约0.005-3摩尔)在-10℃-30℃与1-12N盐酸水溶液反应，然后中和。
以下是制备新的化合物(VI)的第四种方法，其中R3和R4不是H，R1是H。
首先，氨基烷醇(II)与异氰酸酯(VII)在卤代烃溶剂中反应，生成O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇(VI)：
Figure C9981643900151
其中的Ar、R1、R2、R3、l、m和n如前所述。不纯化，如前所述，可将化合物(VI)转化为药学上认可的盐(I)。
以下反应方案IV概括了上述过程。
反应方案IV
Figure C9981643900152
表1中是按照反应方案I、II、III和IV制得的化合物(VI)、(VIII)和(IX)的代表性例子：
                           表1
反应方案I、II、III和IV制得的化合物(VI)、(VIII)和(IX)举例
Figure C9981643900161
有关在治疗疼痛、抑郁、焦虑、嗜睡、中风、失眠、帕金森氏症的药物中的治疗性用途，可单独将本发明化合物或与药学上认可的载体混合后，按每日0.7-7000mg的剂量给予患者。对于一个体重70kg的普通成人来说，该剂量相当于约每日每kg体重约0.01-100mg。然而，具体剂量应取决于患者的需要、病情严重程度和化合物的活性。针对特定情况的优选给药方式必需结合临床来确定，本领域技术人员都能够作出这样的判断。
在用本发明化合物治疗中枢神经系统疾病，尤其是治疗抑郁时，最好采用口服给药。因为本发明化合物口服吸收良好，一般不需要采用非肠胃给药。就口服而言，宜将化合物(I)与药用载体混合。载体与化合物(I)的比例与药物对中枢神经系统的作用关系不大，根据是将组合物装入胶囊还是制成片剂，该比例可能有较大不同。在制片时，可采用各种可食的药物载体或其混合物。例如，合适的载体可以是乳糖、磷酸氢钙和/或玉米淀粉的混合物。还可加入其他药学上认可的成分，例如硬脂酸镁等润滑剂。
本发明除包括化合物(I)之外，也包括含有化合物(I)的组合物。而且，本发明还包括化合物(I)和/或组合物的用途。
如前所述，据观察，化合物I可用于预防和治疗CNS疾病，包括疼痛、抑郁、焦虑、嗜睡、中风、失眠和帕金森氏症。
我们用“强制性游泳”法检验了本发明化合物的抗抑郁疗效，这是一种公知公认的抗抑郁药学筛检法，结果见表II。
所采用的是Porsol等(1997)的方法。所测化合物通过p.o.和i.p.途径给予小鼠(CD-1品系)，1小时后，将小鼠浸在水(20-23℃)深距杯口5cm的1500ml玻璃烧杯(16.5cm深，直径13.0cm)中。小鼠在水中呆15分钟，观察在此测试期间其静止的时间。如果小鼠浮在水面上，除为保持其头部高于水面所作的活动之外无其他活动，则判断为静止。
                           表II
Figure C9981643900171
我们用“最大电休克(MES)”试验检验了本发明化合物的抗痉挛疗效，这是一种公认的抗痉挛药物筛选法，结果间表III。
用盐水配制化合物溶液，口服给予小鼠(CD-1品系)。指定小时数后，用IITCLife Science 11A型休克仪，50mA-60Hz，0.2秒，通过角膜电极诱导最大电休克。诱导后，没有后肢应激性伸展表明获得了抗痉挛保护。用三组不同的剂量水平，每组至少6只小鼠，测定有效剂量的中值(ED50)。化合物的ED50越低，其抗痉挛效力越强。
                           表III
通过以下实施例可更好地理解本发明。以下实施例仅用以说明，不限定本发明范围。
实施例1
O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇
在配有磁力搅拌器的500ml烧瓶中，将N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇(0.051mole，13.6g)溶于200ml THF，0℃加入NaH(0.061mole，1.47g)。反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入CS2(0.061mole，4.66g)。0℃搅拌40分钟后，加入MeI(0.061mole，8.69g)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入5NNH4OH(0.090mole，18.0ml)，反应6小时。加水终止反应。有机层用二氯甲烷萃取3次，硫酸镁干燥，真空蒸馏，得固体产物。经正己烷-乙醚混合物重结晶，得14.7g O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇：得率80％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.35(s，9H)，2.65-2.98(m，2H)，4.05-4.25(br，1H)，4.33-4.43(m，2H)，4.62-4.83(br，1H)，6.25(s，1H)，6.58(s，1H)，7.0-7.42(m，5H)。
实施例2
O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(L)-苯丙氨醇
按照实施例1的方法，用N-(叔丁氧基羰基)-(L)-苯丙氨醇代替N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇作为起始物，得到1.90g标题化合物。得率79％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.38(s，9H)，2.72-2.95(m，2H)，4.01-4.28(br，1H)，4.30-4.48(m，2H)，4.62-4.83(br，1H)，6.22(s，1H)，6.67(s，1H)，7.08-7.39(m，5H)。
实施例3
O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇
在配有磁力搅拌器的500ml烧瓶中，将N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇(0.040mole，10.05g)溶于200ml THF，0℃加入NaH(0.048mole，1.15g)。反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入CS2(0.048mole，3.65g)。0℃搅拌40分钟后，加入MeI(0.048mole，6.81g)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入5NNH4OH(0.090mole，18.0ml)，反应6小时。加水终止反应。有机层用二氯甲烷萃取3次，硫酸镁干燥，真空蒸馏，得固体产物。经正己烷-乙醚混合物重结晶，得11.3g O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇：得率78％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.45(s，9H)，2.77-3.01(m，2H)，4.01-4.28(br，1H)，4.30-4.51(m，2H)，4.60-4.83(br，1H)，6.25(s，1H)，6.55(s，1H)，7.11-7.51(m，5H)。
实施例4
O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇
按照实施例3的方法，用甲基胺代替NH4OH作为反应物，得2.33g标题化合物。得率75％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.45(s，9H)，2.68-2.98(m，2.5H)，3.12(d，1.5H)，4.06-4.28(br，1H)，4.31-4.55(m，2H)，6.65(br，0.5H)，7.48(m，5H)。
实施例5
O-(N-环丙基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇
按照实施例3的方法，用环丙基胺代替NH4OH作为反应物，得2.49g标题化合物。得率74％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；0.51-0.98(m，4H)，1.45(s，9H)，2.68-3.05(m，2.5H)，4.05-4.82(br，1H)，6.42(br，0.5H)，6.82(br，0.5H)，7.05-7.48(m，5H)。
实施例6
O-(N-辛基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇
按照实施例3的方法，用正辛基胺代替NH4OH作为反应物，得3.34g标题化合物。得率78％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；0.89(t，3H)，1.02-1.78(m，21H)，2.68-3.05(m，2H)，3.25(q，1H)，3.52q，1H)，4.01-4.82(m，4H)，6.45(br，0.5H)，6.95(br，0.5H)，7.05-7.48(m，5H)。
实施例7
O-(N-异丙基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇
按照实施例3的方法，用异丙基胺代替NH4OH作为反应物，得3.0g标题化合物。得率80％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.12-1.65(m，15H)，2.72-2.955(m，2H)，4.05-4.55(m，3H)，4.65(br，1H)，6.15(br，0.5H)，6.52(br，0.5H)，7.05-7.48(m，5H)。
实施例8
O-(N-二甲基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇
按照实施例3的方法，用二甲基胺代替NH4OH作为反应物，得2.56g标题化合物。得率67％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.45(s，9H)，2.78-2.98(m，2H)，3.12(s，3H)，3.38(s，3H)，4.18-4.52(m，3H)，4.58-4.74(br，1H)，7.10-7.38(m，5H)。
实施例9
O-(N-吗啉基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇
按照实施例3的方法，用吗啉代替NH4OH作为反应物，得2.97g标题化合物。得率75％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.45(s，9H)，2.68-2.98(m，2H)，3.55-3.92(m，6H)，4.0 1-4.75(m，6H)，7.05-7.48(m，5H)。
实施例10
O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-(邻氟)苯丙氨醇
按照实施例1的方法，用N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-(邻氟)苯丙氨醇代替N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇作为起始物，用甲基胺代替NH4OH作为反应物，得1.01g标题化合物。得率60％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.35(s，9H)，2.72-3.15(m，5H)，4.01-4.28(br，1H)，4.30-4.52(m，2H)，4.58-4.83(br，1H)，6.42(s，1H)，6.71(s，1H)，6.98-7.32(m，5H)。
实施例11
O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-(对氯)苯丙氨醇
按照实施例1的方法，用N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-(对氯)苯丙氨醇代替N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇作为起始物，得3.0g标题化合物。得率62％。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；1.32(s，9H)，2.62-2.82(m，2H)，3.79-4.01(br，1H)，4.03-4.42(m，3H)，6.98-7.42(m，5H)，8.25(s，1H)，8.65(s，1H)。
实施例12
O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-(叔丁氧基羰基氧基)-苯丙氨醇
按照实施例3的方法，用N-(叔丁氧基羰基)-(D)-(叔丁氧基羰基氧基)-苯丙氨醇代替N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇作为起始物，得2.9g标题化合物。得率60％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.18-1.75(m，18H)，2.78-3.01(m，2H)，4.11-4.25(m，1H)，4.35-4.51(m，2H)，4.65-4.85(m，1H)，6.22(br s，1H)，6.66(br s，1H)，7.02-7.35(m，4H)。
实施例13
O-(N-二甲基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-(间，对-二氯)-苯丙氨醇
按照实施例3的方法，用N-(叔丁氧基羰基)-(D)-(间，对-二氯)苯丙氨醇代替N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇作为起始物，用二甲基胺代替NH4OH作为反应物，得2.5g标题化合物。得率62％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.28-1.42(m，9H)，2.69-2.88(m，2H)，3.11(d，3H)，3.37(d，3H)，4.09-4.28(m，1H)，4.35-4.51(m，2H)，4.61-4.81(m，1H)，7.01-7.41(m，3H)。
实施例14
O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇
在配有磁力搅拌器的100ml烧瓶中，将N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇(0.013mole，3.3g)溶于50ml氯仿，室温下加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.014mole，1.7ml)。反应混合物加热回流6小时，然后冷却至生室温。加水终止反应。有机层用二氯甲烷萃取3次，硫酸镁干燥，真空蒸馏，得固体产物。经正己烷-乙醚混合物重结晶，得2.56g O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇：得率56％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.18-1.61(m，12H)，2.82-3.08(m，2H)，4.22-4.38(m，3H)，4.45(d，2H)，5.01(d，1H)，7.02-7.45(m，5H)，8.25(s，1H)。
实施例15
O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(L)-苯丙氨醇
按照实施例14的方法，用N-(叔丁氧基羰基)-(L)-苯丙氨醇代替N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇作为起始物，得3.4g标题化合物。得率64％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.18-1.48(m，12H)，2.85-3.01(m，2H)，4.22-4.32(m，3H)，4.45(d，2H)，5.01(d，1H)，7.12-7.35(m，5H)，8.28(s，1H)。
实施例16
3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-O-((N-甲基)硫代氨基甲酰基)丙醇
按照实施例1的方法，用3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-丙醇代替N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇作为起始物，以甲基胺代替NH4OH作为反应物，制得3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基丙醇。得率70％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.18-1.48(m，9H)，2.68-32.92(m，3H)，3.02(d，2H)，4.01-4.18(m，1H)，4.29-4.48(m，2H)，4.85-4.92(m，1H)，6.81(br，0.4H)，7.05-7.31(m，5H)，7.42(br，0.6H)。
实施例17
3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-苯基-1-O-(硫代氨基甲酰基)丙醇
按照实施例1的方法，用3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-苯基-1-丙醇代替N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇作为起始物，制得3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-苯基-1-O-(硫代氨基甲酰基)丙醇。得率66％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.42(s，9H)，3.21-3.40(m，2H)，3.55-3.68(m，1H)，4.50-4.70(m，3H)，6.20(bs，1H)，7.20-7.40(m，5H)。
实施例18
3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-苯基-1-O-((N-甲基)硫代氨基甲酰基)丙醇
按照实施例1的方法，用3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-苯基-1-丙醇代替N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇作为起始物，以甲基胺代替NH4OH作为反应物，制得3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-苯基-1-O-((N-甲基)硫代氨基甲酰基)丙醇。得率92％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.40(9H)，2.89(1H)，3.06(1H)，3.13-3.45(2H)，3.45-3.72(1H)，4.40-5.80(2H)，6.30-6.70(1H)，7.10-7.40(5H)。
实施例19
3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-苯基-1-O-((N-二甲基)硫代氨基甲酰基)丙醇
按照实施例1的方法，用3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-苯基-1-丙醇代替N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇作为起始物，以二甲基胺代替NH4OH作为反应物，制得3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-苯基-1-O-((N-二甲基)硫代氨基甲酰基)丙醇。得率65％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；1.41(s，9H)，3.01(s，3H)，3.33(3，3H)，3.20-3.45(m，2H)，3.60(m，1H)，4.55-4.70(m，3H)，7.20-7.40(m，5H)。
实施例20
O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-N-二甲基-(D)-苯丙氨醇
按照实施例3的方法，用N-二甲基-D-苯丙氨醇代替N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇作为起始物，以甲基胺代替NH4OH作为反应物，制得3.52g标题化合物。得率92％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)；2.35(s，7.6H)，2.65-2.82(m，1.4H)，2.85-3.18(m，3H)，4.25-4.59(m，2H)，6.55(br，0.76H)，6.75(br，0.14H)，6.98-7.32(m，5H)。
实施例21
盐酸O-硫代氨基甲酰基-(DL)-苯丙氨醇
在配有磁力搅拌器的100ml烧瓶中，将实施例1制得的O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇溶于40ml THF，加入20ml 6N盐酸水溶液。反应混合物在室温下搅拌8小时，然后用饱和碳酸钾水溶液中和。然后，有机层用二氯甲烷萃取3次，硫酸镁干燥，真空蒸馏，得黄色液体。将在0℃其溶于30mlTHF，并加入无水盐酸，得到白色产物沉淀。向其中加入30ml无水乙醚，使沉淀完全。最后得1.32g标题化合物。得率82％。
熔点：181.3-181.6℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.78-3.18(m，2H)，3.78-4.02(m，1H)，4.15(d-d，1H)，4.37(d-d，1H)，7.08-7.45(m，5H)，8.38(br，4H)，9.02(s，1H)。
实施例22
盐酸O-硫代氨基甲酰基-(L)-苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(L)-苯丙氨醇代替O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：173.2-173.6℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.78-3.15(m，2H)，3.58-3.82(br，1H)，4.15(d-d，1H)，4.35(d-d，1H)，7.02-7.43(m，5H)，8.45(br，4H)，9.01(s，1H)。
实施例23
盐酸O-硫代氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇代替O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：181.5-181.7℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.78-3.22(m，2H)，3.58-3.82(br，1H)，4.08-4.48(m，2H)，7.12-7.58(m，5H)，8.45(br，4H)，9.05(s，1H)。
实施例24
盐酸O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：178.1-179.5℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.75-3.25(m，5H)，3.65-3.95(br，1H)，4.11-4.55(m，2H)，7.18-7.61(m，5H)，7.48(br，3H)，9.25(d-d，1H)。
实施例25
盐酸O-(N-环丙基)硫代氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-(N-环丙基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：180-181℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；0.45-0.91(m，4H)，2.80-3.26(m，3H)，3.62-3.92(m，1H)，4.15-4.61(m，2H)，7.18-7.58(m，5H)，8.45(br，3H)，9.45(d-d，1H)。
实施例26
盐酸O-(N-辛基)硫代氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-(N-辛基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：123-124℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；0.89(t，3H)，1.12-1.68(m，14H)，2.78-3.35(m，4H)，3.75(br，1H)，4.01-4.82(m，4H)，7.05-7.48(m，5H)，8.52(br，3H)，9.32(d-d，1H)。
实施例27
盐酸O-(N-异丙基)硫代氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-(N-异丙基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：200.1-201℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；1.05-1.45(m，6H)，2.82-3.22(m，2H)，3.62-3.92(m，1H)，4.05-4.55(m，3H)，7.18-7.58(m，5H)，8.45(br，3H)，9.25(t，1H)。
实施例28
盐酸O-(N-二甲基)硫代氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-(N-二甲基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：185.6-186.4℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.75-3.55(m，7H)，3.99(br.s，1H)，4.12-4.58(m，2H)，7.11-7.58(m，5H)，8.65(br，3H)。
实施例29
盐酸O-(N-吗啉基)硫代氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-(N-吗啉基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：202-203℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.78-3.18(m，2H)，3.38-4.08(m，1H)，4.18-4.53(m，2H)，7.18-7.48(m，5H)，8.41(br，3H)。
实施例30
盐酸O-硫代氨基甲酰基-(D)-(对羟基)苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-(对叔丁氧基羰基氧基)苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：173.8-175.4℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.68-3.18(m，2H)，3.38-3.81(m，1H)，3.90-4.51(m，2H)，6.45-7.22(m，4H)，8.35(br，3H)，9.01(s，1H)，9.41(s，1H)。
实施例31
盐酸O-(N-二甲基)硫代氨基甲酰基-(D)-(3，4-二氯)苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-(N-二甲基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-(间、对-二氯)苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：189.7-190.3℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.82-3.48(m，8H)，3.72-3.94(m，1H)，4.25-4.51(m，2H)，7.32(d，1H)，7.52-7.75(m，2H)，8.35(br，3H)。
实施例32
盐酸O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-(DL)-(邻氟)苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-(邻氟)苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：169.6-170.2℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.78(d-d，3H)，2.85-3.22(m，2H)，3.62-3.81(m，1H)，4.18(d-d，1H)，4.46(d-d，1H)，6.98-7.48(m，4H)，8.45(br，3H)，9.20(d-d，1H)。
实施例33
盐酸O-硫代氨基甲酰基-(DL)-(对氯)苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(DL)-(对氯)苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：187.5-187.7℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.82-3.15(m，2H)，3.62-3.82(m，1H)，4.18(d-d，1H)，4.39(d-d，1H)，7.18-7.49(m，4H)，8.45(br，4H)，9.01(s，1H)。
实施例34
盐酸O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基-(D)苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(D)-苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：157-157.8℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；1.22(t，3H)，2.78-3.18(m，2H)，3.82(br，1H)，4.22(q，3H)，4.58(d-d，1H)，7.18-7.45(m，5H)，8.42(br，3H)，11.78(s，1H)。
实施例35
盐酸O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基-(L)苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-(L)-苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：144.4-145.0℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；1.22(t，3H)，2.78-3.18(m，2H)，3.62-92(m，1H)，3.95-4.83(m，3H)，4.42-4.62(m，1H)，7.02-7.45(m，5H)，8.42(br，3H)，11.85(s，1H)。
实施例36
盐酸3-氨基-3-苯基-1-(O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基丙醇
按照实施例21的方法，用3-N-(叔丁氧基羰基)-氨基-3-苯基-1-(O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基丙醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：182.1-182.4℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.71-3.12(m，3H)，3.22-3.48(m，2H)，3.75-3.95(m，1H)，4.18-4.62(m，2H)，7.25-7.62(m，5H)，8.25(br，3H)，9.20(d，1H)。
实施例37
盐酸3-氨基-2-苯基-1-(O-硫代氨基甲酰基)丙醇
按照实施例21的方法，用3-N-(叔丁氧基羰基)-氨基-2-苯基-1-(硫代氨基甲酰基)丙醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：189.5-190.0℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；3.05-3.50(m，3H)，4.35-4.55(m，2H)，7.30(s，5H)，7.95(br，3H)，8.53(s，1H)，8.85(s，1H)。
实施例38
盐酸3-氨基-2-苯基-1-O-((N-甲基)硫代氨基)甲酰基丙醇
按照实施例21的方法，用3-N-(叔丁氧基羰基)-氨基-2-苯基-1-(O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基丙醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：95.0-96.0℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.60(d，0.6H)，2.86(d，2.4H)，3.07-3.48(m，3H)，4.39-4.63(m，2H)，7.37(s，5H)，8.10(bs，3H)，9.15(bs，2H)，9.30(bs，0.8H)。
实施例39
盐酸3-氨基-2-苯基-1-O-((N-二甲基)硫代氨基甲酰基)丙醇
按照实施例21的方法，用3-N-(叔丁氧基羰基)-氨基-2-苯基-1-(O-(N-二甲基)硫代氨基甲酰基丙醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：95.0-96.0℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.98(s，3H)，3.22(s，3H)，3.30-3.60(m，3H)，4.53(m，2H)，7.37(m，5H)，8.13(bs，3H)。
实施例40
盐酸O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-N-二甲基-(D)-苯丙氨醇
按照实施例21的方法，用O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-N-二甲基-(D)-苯丙氨醇作为起始物，得标题化合物。
熔点：152.5-152.7℃
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)；2.55-3.15(m，9H)，3.15-3.45(m，2H)，3.75-4.02(m，1H)，4.15-4.71(m，2H)，7.05-7.58(m，5H)，9.25-9.65(m，1H)，11.05(br，1H)。
以上，对本发明进行了说明性的描述，需要指出的是，其中的术语只用来说明而不限定本发明范围。
根据以上所述可以看出，可对本发明进行各种修改。所以，需要指出的是，在权利要求书的范围，本发明还可以用不同与以上具体所述的方式实施。

Claims (45)

1.通式(VI)所示O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物外消旋体或富集对映体，及其药学上认可的盐：
Figure C9981643900021
其中的Ar是如下苯基：
Figure C9981643900022
其中，R选自：H，OH或卤素；x是整数1-3；R1与R2彼此相同或不同，分别选自H，C1-8烷基或乙氧基羰基，或者，R1，R2与所连接的N原子共同构成一个吗啉环；R3与R4彼此相同或不同，分别选自H，C1-8烷基或叔丁氧基羰基，其中的l，m，n是0或1。
2.根据权利要求1所述的通式(VI)所示O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物及其药学上认可的盐，其中的R是H。
3.根据权利要求1所述的通式(VI)所示O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物及其药学上认可的盐，其中的x是1。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式VIII所示的D-对映体及其药学上认可的盐：
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式IX所示的L对映体及其药学上认可的盐：
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式X所示的化合物及其药学上认可的盐：
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式XI所示的D对映体及其药学上认可的盐：
Figure C9981643900032
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式XII所示的L对映体及其药学上认可的盐：
Figure C9981643900033
9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式XIII所示化合物的外消旋体或富集对映体，及其药学上认可的盐：
Figure C9981643900034
10.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式XIV所示的D-对映体及其药学上认可的盐：
11.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式XV所示的L-对映体及其药学上认可的盐：
Figure C9981643900036
12.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式XVI所示的外消旋体或富集对映体，及其药学上认可的盐：
Figure C9981643900041
13.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式XVII所示的D-对映体及其药学上认可的盐：
14.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式XVIII所示的L-对映体，及其药学上认可的盐：
Figure C9981643900043
15.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式XIX所示化合物的外消旋体或富集对映体，及其药学上认可的盐：
Figure C9981643900044
16.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式XX所示的D-对映体及其药学上认可的盐：
17.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物是通式XXI所示的L-对映体及其药学上认可的盐：
Figure C9981643900046
18.一种制备权利要求1所述化合物(VI)的方法，其中通式(II)所示的氨基烷醇
Figure C9981643900051
与二碳酸二叔丁酯反应，合成通式(III)所示的N-叔丁氧基羰基-氨基烷醇，
Figure C9981643900052
然后，在醚溶液中与氢化钠，二硫化碳和碘代甲烷反应，再与通式(IV)所示胺化合物反应，
                         HNR1R2(IV)
生成通式(V)所示的O-硫代氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基-氨基烷醇化合物，
其中，Ar，R1，R2，R3，l，m和n如权利要求1所述，R4＝H，Boc代表叔丁氧基羰基，用盐酸水溶液去保护，于是得到通式(VI)所示的O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物
Figure C9981643900054
19.根据权利要求18所述的方法，不经纯化即将化合物(VI)转化为其药学上认可的盐(I)
20.一种制备权利要求1所述化合物(VI)的方法，其中，将R3、R4如权利要求1中所述，但不为H的氨基烷醇(II)
在醚溶液中与氢化钠，二硫化碳和碘代甲烷反应，再与胺化合物(IV)反应，
                         HNR1R2(IV)
得到通式(VI)所示的O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物
其中，Ar，R1，R2，l，m和n如权利要求1中所述。
21.根据权利要求20所述的方法，不经纯化即将化合物(VI)转化为其药学上认可的盐(I)
Figure C9981643900063
22.一种制备权利要求1所述化合物(VI)的方法，其中R4＝H的氨基烷醇(II)
Figure C9981643900064
与二碳酸二叔丁酯反应，合成N-叔丁氧基羰基-氨基烷醇(III)，
Figure C9981643900065
然后，在卤代烃溶液中与异硫氰酸酯化合物(VII)反应，
                          R2NCS(VII)
生成通式(V)所示的O-硫代氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基-氨基烷醇化合物，
Figure C9981643900066
其中，Ar，R2，R3，l，m和n如权利要求1所述，R1＝H，Boc代表叔丁氧基羰基，用盐酸水溶液去保护，于是得到通式(VI)所示的O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物
Figure C9981643900071
23.根据权利要求22所述的方法，不经纯化即将化合物(VI)转化为其药学上认可的盐(I)
24.一种制备权利要求1所述化合物(VI)的方法，其中，将R3、R4如权利要求1中所述，但不为H的氨基烷醇(II)
Figure C9981643900073
在卤代烃溶液中与异硫氰酸酯化合物(VII)反应，
                          R2NCS(VII)
得到通式(VI)所示的O-硫代氨基甲酰基-氨基烷醇化合物，
Figure C9981643900074
其中，Ar，R2，l，m和n如权利要求1中所述，R1＝H。
25.根据权利要求24所述的方法，不经纯化即将化合物(VI)转化为其药学上认可的盐(I)
26.根据权利要求18所述的方法，其中采用(D)-氨基烷醇制得化合物(VI)的D-对映体(VIII)。
27.根据权利要求20所述的方法，其中采用(D)-氨基烷醇制得化合物(VI)的D-对映体(VIII)。
28.根据权利要求22所述的方法，其中采用(D)-氨基烷醇制得化合物(VI)的D-对映体(VIII)。
29.根据权利要求24所述的方法，其中采用(D)-氨基烷醇制得化合物(VI)的D-对映体(VIII)。
30.根据权利要求18所述的方法，其中采用(L)-氨基烷醇制得化合物(VI)的L-对映体(IX)。
31.根据权利要求20所述的方法，其中采用(L)-氨基烷醇制得化合物(VI)的L-对映体(IX)。
32.根据权利要求22所述的方法，其中采用(L)-氨基烷醇制得化合物(VI)的L-对映体(IX)。
33.根据权利要求24所述的方法，其中采用(L)-氨基烷醇制得化合物(VI)的L-对映体(IX)。
34.一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物(VI)或其药学上认可的盐，以及无毒的药学上认可的载体或稀释剂。
35.一种药物组合物，包含权利要求4所述的化合物(VIII)或其药学上认可的盐，以及无毒的药学上认可的载体或稀释剂。
36.一种药物组合物，包含权利要求5所述的化合物(IX)或其药学上认可的盐，以及无毒的药学上认可的载体或稀释剂。
37.权利要求1-3中任一项所述化合物用于制造治疗哺乳动物中枢神经系统疾病的药物的用途。
38.权利要求4所述化合物用于制造治疗哺乳动物中枢神经系统疾病的药物的用途，所述化合物是通式VIII所示的D-对映体。
39.权利要求5所述化合物用于制造治疗哺乳动物中枢神经系统疾病的药物的用途，所述化合物是通式IX所示的L-对映体。
40.一种化合物，选自：O-硫代氨基甲酰基-(DL)-苯丙氨醇，O-硫代氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇，和O-硫代氨基甲酰基-(L)-苯丙氨醇，以及它们无毒的药学上认可的盐。
41.O-硫代氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇，及其无毒的药学上认可的盐。
42.O-硫代氨基甲酰基-(L)-苯丙氨醇，及其无毒的药学上认可的盐。
43.权利要求40所述化合物用于制造治疗哺乳动物中枢神经系统疾病的药物的用途。
44.O-硫代氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇或其无毒的药学上认可的盐用于制造治疗哺乳动物中枢神经系统疾病的药物的用途。
45.O-硫代氨基甲酰基-(L)-苯丙氨醇或其无毒的药学上认可的盐用于制造一种治疗哺乳动物中枢神经系统疾病的药物的用途。
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