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CN1283183A - 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸和羧酸衍生物 - Google Patents

具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸和羧酸衍生物 Download PDF

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CN1283183A
CN1283183A CN98812677A CN98812677A CN1283183A CN 1283183 A CN1283183 A CN 1283183A CN 98812677 A CN98812677 A CN 98812677A CN 98812677 A CN98812677 A CN 98812677A CN 1283183 A CN1283183 A CN 1283183A
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CN
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methyl
aryl
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heteroaryl
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CN98812677A
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A·D·巴克斯特
D·A·欧文
J·G·蒙塔纳
R·J·沃森
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Darwin Discovery Ltd
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Darwin Discovery Ltd
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Abstract

式(Ⅰ)化合物,其中m为0—2;X为S(O)1－2;Y为OH或NHOH并且其它变形如权利要求中所述,由于具有MMP和TNF抑制活性,故可以用作治疗剂。

Description

具有MMP和TNF抑制活性的异羟肟酸和羧酸衍生物
本发明涉及异羟肟酸和羧酸衍生物以及它们在药物方面的用途。
WO-A-9611209，WO-A-9712902以及WO-A-9719075中描述了金属蛋白酶，包括基质金属蛋白酶(MMPs)，(人类成纤维细胞)胶原酶，明胶酶和TNF转化酶(TACE)以及它们的作用方式，其抑制剂及其临床作用，这些文献内容作为参考文献被引入本文。MMP抑制剂还可以用于其它哺乳动物的金属蛋白酶(例如adamalysin家族(或ADAMs)，它的成员包括TNF转化酶(TACE)和ADAM-10)的抑制，这些金属蛋白酶可以引起TNFα-从细胞中的释放，另外，已证明金属蛋白酶是通过人类关节软骨细胞来表达的，并且它们也参与髓磷脂碱性蛋白的破坏，这是一种与多发硬化有关的现象。
具有抑制参与连接组织破坏的金属蛋白酶(例如胶原酶，溶基质素和明胶酶)作用性质的化合物已经显示出可以抑制TNF体外和体内的释放。参见Gearing等人(1994)，自然370：555-557；McGeehan等人(1994)，自然370：558-561；GB-A-2268934；和WO-A-9320047。所有这些报道的抑制剂都含有异羟肟酸锌-连接基团，正如WO-A-9523790中所公开的咪唑取代化合物。WO-A-9513289，WO-A-9611209，WO-A-96035687，WO-A-96035711，WO-A-96035712和WO-A-96035714中描述了其它可以抑制MMP和／或TNF的化合物。
本发明包含可用作基质金属蛋白酶和／或TNFα-介导的疾病(包括变性疾病和某些癌症)抑制剂的化合物。这些化合物及其盐类，溶剂合物，水合物，N-氧化物，氨基保护的，羧基保护的或异羟肟酸保护的衍生物由式(Ⅰ)表示：
Figure 9881267700071
其中：
m为0-2；
X为S(O)1-2；
Y为OH或NHOH；
R1为H或选自C1-6-烷基，C2-6-链烯基，芳基，C1-6-烷基-芳基，杂芳基，C1-6-烷基杂芳基，杂环烷基，C1-6-烷基-杂环烷基，环烷基以及C1-6-烷基-环烷基的基团，其可以任意地被R7取代，并且R2为H或C1-6-烷基；
或CR1R2为可任意地被R7取代的环烷基或杂环烷基环或选自C1-6-烷基，芳基，C1-6-烷基-芳基，杂芳基以及C1-6-烷基-杂芳基的基团，其可以任意地被R7取代；
每个B可以相同也可不同，为H，或选自C1-6-烷基-芳基，C1-6-烷基，环烷基，C1-6-烷基-环烷基，环链烯基，杂环链烯基，C1-6-烷基-杂芳基，杂环烷基，C1-6-烷基-杂环烷基，芳基或杂芳基的基团，上述任何基团可以任意地被选自R3，C1-6-烷基-R3，C2-6-链烯基-R3，芳基(可以任意地被R3取代)，芳基-C1-6-烷基-R3，C1-6-烷基-芳基(可以选择性地地被R3取代)，C1-6-烷基-杂芳基(可以任意地被R3取代)，芳基-C2-6-链烯基-R5，杂芳基(可以任意地被R3取代)，杂芳基-C1-6-烷基-R3，环烷基(可以任意地被R3取代)以及杂环烷基(可以任意地被R3取代)的基团所取代，条件是NB2不为NH2，
或B-N-B为被=O或=NOR4取代的杂环烷基环，
或者，当R1和R2均不为H时，B-N-B为被选自R3，C1-6-烷基-R3，C2-6-链烯基-R3，芳基(可以任意地被R3取代)，芳基-C1-6-烷基-R3，C1-6-烷基-芳基(可以任意地被R3取代)，C1-6-烷基-杂芳基(可以任意地被R3取代)，芳基-C2-6-链烯基-R5，杂芳基(可以任意地被R3取代)，杂芳基-C1-6-烷基-R3，环烷基(可以任意地被R3取代)以及杂环烷基(可以任意地被R3取代)的取代基任意取代的杂环烷基或杂环链烯基环；
R3为C1-6-烷基，C2-6-链烯基-R5，卤素，CN，NO2，N(R4)2，OR4，C(=NOR6)R4，CON(R4)2，COR4，CO2R8，NR4R5，S(O)0-2R6，SO2N(R4)2；
R4为H或选自C1-6-烷基，芳基，C1-6-烷基-芳基，杂芳基，C1-6-烷基-杂芳基，环烷基，C1-6-烷基-环烷基，杂环烷基以及C1-6-烷基-杂环烷基的基团，其中所述的基团可以任意地被R6，COR6，S(O)0-2R6，CO2R6，OR6，CONR8R6，NR8R6，卤素，CN，SO2NR8R6或NO2取代，并且在每种情况下的N(R4)2中，R4基团可以相同也可不同，或者N(R4)2为被R6，COR6，S(O)0-2R6，CO2R6，OR6，CONR8R6，NR8R6，卤素，CN，SO2NR8R6或NO2任意取代的杂环烷基；
R5为COR4，CON(R4)2，CO2R6或SO2R6；
R6为C1-6-烷基，芳基，C1-6-烷基-芳基，杂芳基，C1-6-烷基-杂芳基；并且
R7为OR4，COR4，CO2R8，CON(R4)2，NR4R5，S(O)0-2R6，SO2N(R4)2，卤素，CN，或环酰亚胺基(cycloimidyl)(可以任意地被R8取代)；并且
R8为H或C1-6-烷基。
式(Ⅰ)化合物是首次作为治疗应用被披露的。除了Y为OH并且CR1R2为CH2或NB2为NH2，N(Ph)H，N(Ph)CH3，N(C6H11)CH3，或N(4-甲氧基苯甲酰基)2之外，其它的式(Ⅰ)化合物是新的。
只允许那些可以产生稳定化合物的取代基的组合和／或变化。
优选的本发明化合物是那些应用了下列任意一或多项的化合物：
X为SO2；
B不为H；
B为任意取代的C1-6-烷基、环烷基，杂环烷基以及C1-6-烷基-芳基或C1-6-烷基杂芳基；
B-N-B为任意取代的杂环烷基环；
B-N-B为被=NOR4取代的杂环烷基环；
R1为任意取代的C1-6-烷基，C1-6-烷基杂芳基，C1-6-烷基-芳基或C1-6-烷基-杂环烷基；
CR1R2为所述的任意取代的环烷基或杂环烷基环；
R3为C1-6-烷基，C2-6-链烯基-R5，卤素，CN，NO2，N(R4)2，OR4，COR4，NR4R5，S(0)0-2R6，SO2N(R4)2；并且
R7为CON(R4)2，NR4R5，SO2N(R4)2或环酰亚胺基。
比较优选的是，本发明化合物含有一或多个不对称取代的碳和硫原子。式(Ⅰ)化合物中一或多个不对称中心的存在可以产生立体异构体，并且在各种情况下，本发明都应该被理解为扩展至所有这些立体异构体，包括对映体和非对映体以及包括外消旋混合物在内的它们的混合物。
进一步需理解的是，本发明化合物可以含有肟。肟可以导致几何异构体的产生，并且在各种情况下，本发明都应该被理解为扩展至所有这些异构体及其混合物。
正如本专利说明中单独或联合使用的，术语“C1-6-烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
术语“C2-6-链烯基”是指具有2-6个碳原子并在适当位置具有一个E或Z型立体化学双键的直链或支链烷基基团。例如乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基等。
术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的脂环基团，其可以在任意可能的位置上进行苯并稠合。该术语包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2，3-二氢化茚基以及四氢萘基。
术语“杂环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和杂环基团，其中的一或多个杂原子选自N，O，S及它们的氧化形式，并且可在任意可能位置上进行苯并稠合。该术语包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、二氢吲哚基以及四氢喹啉基。
术语“环链烯基”是指具有3-6个碳原子并具有一个双键的脂环基团。该术语包括，例如环戊烯基和环己烯基。
术语“杂环链烯基”是指具有3-6个碳原子的脂环基团，其具有一或多个杂原子，它们选自N，O，S的及其氧化形式，并具有一个双键。该术语包括例如二氢吡喃基。
术语“芳基”是指具有单环或两个稠合环的芳香碳环基团。该术语包括例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有5-10个碳原子的芳香环，其至少有一个原子选自O，N和S，该术语包括例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、醌醇(quinolyl)等。
术语“环酰亚胺基”是指5-10个碳原子并含有原子序列-C(=O)NC(=O)-的饱和环。此环可在任意可能位置上进行苯并稠合。其实例包括琥珀酰亚胺基、苯二(甲)酰亚氨基以及乙内酰脲基。
术语“苯并稠合“是指与指定的环系统共用一根键的苯环的加成。
术语“任意取代”是指用一或多个指定的基团在任意可能的位置上进行任意取代。
术语“卤素“是指氟、氯、溴或碘。
术语“保护氨基”、“保护羧基”和“保护异羟肟酸”是指氨基、羧基和异羟肟酸基团，它们可用本领域技术人员已知的方法进行保护。例如，氨基基团可用苄氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰基等进行保护，或也可以采用苯二(甲)酰亚氨基或类似的基团进行保护。羧基基团可以用酯的形式进行保护，例如甲酯、乙酯、苄酯或叔丁酯。异羟肟酸可以采用N或O-取代的衍生物进行保护，例如O-苄基或O-叔丁基二甲基甲硅烷基。
式(Ⅰ)化合物的盐类包括药用盐类，例如衍生自无机或有机酸的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
还可以与碱形成盐。这类盐包括衍生自无机或有机碱的盐，例如碱金属盐，如镁或钙盐，有机胺盐，如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。
当本发明化合物中的“保护羧基”基团为酯化羧基基团时，其可以是式CO2R9的代谢不稳定形式，其中的R9为乙基、苄基、苯乙基、苯丙基、α-或β-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、2，2，2-三氟乙基、1-(苄氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧基丙基、2，4，6-三甲基苄氧甲基或新戊酰甲基基团。
可以采用本领域已知的方法和／或下列方法来制备通式(Ⅰ)化合物。
比较可取的是当需要式(Ⅰ)化合物特定的立体异构体时，使用合适的同手性起始原料和／或异构体并利用这里所描述的合成方法，通过常规的分离技术(例如HPLC)，可以从混合物中拆分出异构体。
可以按照下列方法制备本发明化合物。在描述中，下列基团R1，R2，R3，R，R5，R6，R7，R8，R9，B，X和Y的定义除非另有说明，同上所述。比较可取的是在下述的各个化合物中的存在的并需要保留的功能基团(例如氨基、羟基或羧基基团)，在反应开始前对它们加以保护。在这些情况下，去除保护基团是特定反应的最后步骤。合适的具有这种功能的保护基团对于本领域技术人员来说是显而易见。具体的细节可以参见Greene等人“有机合成中的保护基团”，WileyInterscience。
制备通式(Ⅰ)化合物的方法包括用式Z-X-(CH2)m-CR1R2-COY(Ⅲ)的酰化剂使式B2NH(Ⅱ)的胺酰化，其中Z为合适的离去基团(例如卤素，如溴)，且Y为OH或NHOH或其保护形式。此反应可在有机或无机碱存在下，于惰性溶剂中(例如四氢呋喃)进行。
在合适的温度(例如0℃)下，并于合适的溶剂(例如水)中，用氯进行处理，可以从R10S-(CH2)m-CR1R2-COY(Ⅳ)制备式(Ⅲ)酰化剂(其中X=SO2)，其中的R10为H或合适的不稳定基团，例如乙酰基。在合适的温度(例如0℃)下，并于合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，用SO2Cl2和乙酸酐进行处理，还可以从化合物(Ⅳ)制得式(Ⅲ)酰化剂(其中X=SO)。
用ZA-(CH2)m-CR1R2-COY(Ⅴ)烷基化剂使化合物R10SH进行烷基化，可以很容易地制得式(Ⅳ)硫烷基(sulfanyl)化合物，其中ZA为离去基团(例如卤素，如溴，或烷基磺酸酯，如甲磺酸酯)。许多式(Ⅴ)化合物有市售，或可采用本领域人员已知的标准化学方法，从有市售的原料开始进行制备。
可从式HOCH2 CR1R2-COY(Ⅵ)的化合物制备式(Ⅴ)化合物(其中m=1)。于是，例如在有机碱(例如三乙胺)存在下，于惰性溶剂(例如二氯甲烷)中用甲磺酰氯处理式(Ⅵ)化合物，可以得到式(Ⅴ)化合物(其中ZA为甲磺酸酯)。
还原式R11O2 CCR1R2-COY(Ⅶ)，其中COOR11代表合适的酯，例如乙酯，可以制备式(Ⅵ)化合物。合适的还原条件包括在-40℃下于甲苯溶剂中使用二异丁基氢化铝锂。
采用式R1-ZA(Ⅷ)和R2-ZA(Ⅸ)烷基化试剂(其中ZA的定义同上所述)，通过对丙二酸二乙酯进行顺序烷基化反应，并接着在碱性条件下进行水解，可以制备得到式(Ⅶ)化合物。许多式(Ⅷ)和(Ⅸ)烷基化试剂有市售，或可采用本领域人员已知的标准化学方法，从有市售的原料开始进行制备。
使R10SH化合物与式H2C=CR1C O2H(Ⅹ)的丙烯酸进行反应，可以制备式(Ⅳ)化合物，其中m=1和R2=H。式(Ⅹ)化合物可以通过式HO2C-CHR1-C O2H(Ⅺ)二羧酸的Mannich反应(即在合适的有机溶剂中，例如1，4-二噁烷，与多聚甲醛和哌啶进行反应)来制备。此反应包括消除的脱羧步骤，其直接导致了α，β-不饱和羧酸的形成(即其中Y=OH)。
用R1-ZA(Ⅷ)烷基化试剂，其中ZA的定义同上所述，对例如丙二酸二乙酯进行烷基化反应，接着在碱性条件下进行水解，可以制得式(Ⅺ)的二羧酸。
式(Ⅱ)所描述结构的胺有市售，或可采用本领域人员已知的标准化学方法，从有市售的原料开始进行制备。
通过其它式(Ⅰ)化合物的互变可以制备式(Ⅰ)化合物。因此，对式(Ⅰ)化合物(其中R1为C2-6-链烯基)进行氢化反应(在合适的溶剂中，例如醇，如乙醇并采用Pd／C)可以制得式(Ⅰ)化合物(其中R1为C1-6-烷基)。相似地，在合适的溶剂中，例如乙腈-四氯甲烷-水，用例如高碘酸钠和氯化钌三水合物氧化剂进行氧化反应，可以从式(Ⅰ)化合物(其中X=SO)制备式(Ⅰ)化合物(其中X=SO2)。采用本领域人员已知的方法，可使通式(Ⅰ)酸(Y=OH)转化为异羟肟酸(Y=NHOH)。
在组分的物理化学性质差异的基础上，可以采用已知的方式，将最终产品或中间体的任意混合物分离成纯的最终产品或中间体，例如通过层析、蒸馏、分步结晶或在合适或可能的条件下形成盐。
本发明化合物在体外对溶基质素、胶原酶和明胶酶显示出抑制活性。本发明化合物还能在体外抑制已知由金属蛋白酶介导的膜排出过程，例如TNF释放、TNF受体释放、IL-6受体释放、IL-1受体释放、CD23释放以及L-选择蛋白释放。化合物的活性和选择性可以利用合适的酶抑制实验来测定，例如在WO98／05635实施例A-M中所述的方法或下列CD23释放抑制分析方法。
可以采用下列步骤来测定式(Ⅰ)化合物作为CD23释放抑制剂的效力：将100μM待试化合物的溶液或其稀释液于5％CO2并37℃下与RPMI8866细胞一起进行培养，后者可以自动释放CD23，而不需要刺激。1小时后，离心移去细胞，采用有市售的ELISA套装盒分析上清液中的sCD23水平。在0．1μM抑制剂或其稀释物的存在下，将活性与缺乏抑制剂的对照中的活性进行比较，并以获得50％CD23释放抑制的抑制剂浓度报告结果。
本发明还涉及对于患有与前述的MMPs有关的失调或疾病的患者(包括由于乳制品、肉类或毛皮工业或宠物所带来的人类和／或哺乳动物疾病)的治疗方法，更具体地，是一种涉及给予具式(Ⅰ)的基质金属蛋白酶抑制剂作为活性成分的治疗方法。
因此，式(Ⅰ)化合物还可以用于其它治疗，例如骨关节炎和风湿性关节炎的治疗，还可用于由于这些基质金属蛋白酶的过表达(例如在某些转移肿瘤细胞系中所发现的)而导致的疾病和症状的治疗。
如上所述，由于具有TNT和MMPs抑制活性，式(Ⅰ)化合物可以用作人用或兽用药物。因此本发明的另一个方面包括：
由哺乳动物特别是人类体内TNF和／或MMPs介导的疾病或状况的处理(指预防或治疗)的方法，该方法包含给予哺乳动物有效剂量的上述式(Ⅰ)化合物或其药用盐；并且
用作人用或兽用药物的式(Ⅰ)化合物，特别是在由TNF和／或MMPs介导的疾病或状况的处理(指预防或治疗)中；并且
式(Ⅰ)化合物在制备用于处理(指预防或治疗)由TNF和／或MMPs介导的疾病或状况药物中的用途。
疾病或状态包括上述的炎症疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、涉及组织破坏的疾病，例如风湿性关节炎、骨关节炎、骨硬化、神经变性、Alzheimer’s疾病、中风、脉管炎、Crohn’s疾病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、牙周炎和龈炎以及那些涉及组织破坏的疾病，例如骨吸收、出血、凝结、急性相反应、恶病质和食欲缺乏、急性感染、HIV感染、发烧、休克状态、移植物对宿主的反应、皮肤病、外科创伤愈合、牛皮癣、异位皮炎、大疱性表皮松懈、肿瘤生长、血管生成和次级转移引起的入侵、眼科疾病、视网膜病、角膜溃疡、再灌注损伤、偏头疼、脑(脊)膜炎、哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹、过敏反应、再狭窄、充血性心衰、子宫内膜异位、动脉粥样硬化、内硬化以及阿斯匹林依赖的抗血栓。
式(Ⅰ)化合物还可以用于治疗骨盆炎症疾病(PID)、与年龄有关的斑退化以及癌诱导的骨吸收。进一步地，它们还可以用于治疗肺部疾病，它们选自囊纤维化、成年人呼吸困难综合症(ARDS)、气肿、闭塞性支气管炎形成的肺炎(BOOP)、自发的肺纤维化(PIF)、弥散性牙槽损伤、肺性Langerhan’s细胞肉芽肿病、肺性淋巴管平滑肌瘤病(LAM)以及慢性阻碍性疾病(COPD)。
在治疗风湿性关节炎、骨关节炎和由于基质金属蛋白酶的过表达(例如在某些转移肿瘤细胞系中所发现的)或其它由于基质金属蛋白酶介导的或TNF产量增加而导致的疾病和症状时，可以采取含有非毒性的制药上可接受的载体、辅助剂和载体的剂量单位配方，通过口服、局部、非肠道、吸入喷雾或直肠等途径给予式(Ⅰ)化合物。这里所用的术语非肠道包括皮下注射、静脉内给药、肌内注射、胸骨内注射或灌注技术。除了能治疗热血动物，如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等外，本发明化合物还可以有效地用于人类治疗。
含有活性成分的药物组合物可以制成适合口服给药的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂水性或油性悬浮液、分散粉末或颗粒、乳化剂、硬或软胶囊，或糖浆剂或驰剂。欲用于口服给药的组合物可以按照药物组合物制备领域内已知的方法来进行制备，这种组合物含有一或多种下列物质：甜味剂、芳香剂，增色剂和防腐剂，以便可以提供外观考究且美味可口的制剂(从制药学的角度来看)。片剂含有与非毒性的制药上可接受的赋形剂(其适合于片剂的制备)相混合的活性成分。这些赋形剂可以是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；也可以是成粒剂或崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；也可以是粘合剂，例如淀粉、明胶或金合欢；还可以是润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂既可以不包衣。也可以用已知的技术进行包衣，用来延缓在胃肠道的崩解和吸收，从而在一个相对长的时间内提供一种持续的作用。例如可以采用时间拖延物质单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以按照US专利4，256，108；4，166，452以及4，265，874中所描述的技术进行包衣，以形成可以控制释放的渗透治疗片剂。
用于口服的配方还可以硬明胶胶囊的形式提供，其中的活性成分与惰性固体稀释剂相混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或以软明胶胶囊的形式提供，其中的活性成分与水或油性介质相混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。水性悬浮液含有与适合制备水性悬浮液的赋形剂相混合的活性成分。这类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和金合欢胶；分散剂或加湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯缩合产物)或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产品(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇部分酯化产品的缩合产物，如氧乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐部分酯化产品的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一或多种增色剂，一或多种芳香剂以及一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油或可可油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制得到油性悬浮液。油性悬浮液还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。还可以加入前述的甜味剂和芳香剂，用以提供美味的口服制剂。这些组合物中还可以通过加入抗氧剂(例如抗坏血酸)来达到防腐的目的。
适合于通过加水进行水性悬浮液制备的分散粉末和颗粒提供了与分散剂或加湿剂、悬浮剂以及一或多种防腐剂相混合的活性成分。合适的分散剂或加湿剂以及悬浮剂已作过例举，例如也可以包括一些甜味剂、芳香剂和增色剂。
本发明化合物还可以采用水包油的乳剂形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或其混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的胶，例如，金合欢胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐酯化或部分酯化产品，例如山梨醇单油酸酯和所述的部分酯化产品与环氧乙烷的缩合产品，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。这些乳剂还可以含有甜味剂和芳香剂。
糖浆剂和驰剂可用甜味剂来配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这类配方可以含有润药、防腐剂、芳香剂和增色剂。药物组合物还可以采用无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。可以按照已知的工艺方法，采用前述提到的合适的分散剂或加温剂以及悬浮剂配制这种悬浮液。无菌注射制剂还可以采用存在于非毒性的非肠道途径可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮剂，例如1，3-丁二醇溶液。在这些应用的可接受的载体和溶剂为水、Ringer’s溶液和氯化钠等渗溶液。另外，通常采用无茵稳固油作为溶剂或悬浮介质。为了达到这个目的，还可以采用温和的稳固油，例如合成的单-或二甘油酯。另外，在注射制剂的制备过程中还可以采用脂肪酸，例如油酸。
式(Ⅰ)化合物还可以以栓剂的形式用于直肠给药。通过将药物与合适的非刺激的赋形剂进行混合，可以制备这些组合物，上述的赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因而在直肠中可以熔化释放出药物。这类物质为可可酯和聚乙二醇。
对于局部给药来说，可以采用霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等含有式(Ⅰ)化合物的剂型。用于这一目的的局部制剂还包括口腔洗液和漱口剂。
约0．05mg至140mg／kg体重／天(约2．5mg至7g／人／天)的剂量水平可以用于治疗上述疾病状况。例如给予约0．01-50mg的化合物／kg体重／天(约0．5mg-3．5g人／天)，可以有效地治疗炎症。
可与载体物质相混合并形成单一剂型的活性成分的量可以根据治疗的对象以及特定的给药方式进行变化。例如欲用于人类口服给药的配方(中活性成分的量)可以在占总组合物的约5-95％之间变化。单位剂型中通常含有约1mg至500mg的活性成分。
然而应该明白的是，对于任何一个特定的患者来说，其具体的剂量水平有赖于各种因素，包括所使用化合物的活性，患者的年龄、体重、健康状况及性别，给药时间、给药途径，排泄速率，联合用药以及需要进行治疗的疾病的严重程度。
下列实施例将说明本发明。
在实施例中，使用了下列缩写：
TNFα    肿瘤坏死因子α
LPS      脂多糖
ELISA    与酶有关的免疫吸收分析
EDC      1-乙基-2-二甲基氨基丙基碳化二亚胺
RT       室温中间体1   3-碘-1-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙烷
室温下，将氢化钠(2．2g)加到3，4，4-三甲基乙内酰脲(7．1g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，混合物搅拌1小时。将3-氯-1-溴丙烷(4．9ml)加入其中，使溶液搅拌过夜。将混合物倾入水中(300ml)，用乙醚提取，醚层用硫酸镁干燥并蒸发，将残渣溶于(100ml)中，并向其中加入碘化钠(10g)。混合物加热回流18小时，蒸发，残渣溶于乙醚中，用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物(11g，70％)，其为棕色油状物。Rf 0．85(乙醚)中间体2   (3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙基)丙二酸二苄酯
0℃下，用氢化钠(60％，分散在矿物油中，3．1g)对丙二酸二苄酯(57g)的无水四氢呋喃(200ml)溶液进行处理。使混合物升温至室温，并在氮气下搅拌30分钟。用中间体1(6．2g)的四氢呋喃溶液(100ml)处理混合物，并加热回流12小时。冷却反应物，过滤，真空蒸发滤液。残渣在乙酸乙酯(200ml)和饱和氯化铵(150ml)水溶液之间进行分配。有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发滤液。残渣用硅胶柱层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(7．1g，80％)，其为无色油状物。Rf 0．53(乙醚)中间体3  2-亚甲基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸
在常压下，用10％ Pd／C(1．7g)和氢气对中间体2(10g)的二噁烷溶液(200ml)进行处理，直至停止吸收氢气。经硅藻土滤除催化剂，室温下用哌啶(3．2g)处理滤液。30分钟后，用甲醛(37％的水溶液，15ml)，室温下搅拌2小时，再于80℃下加热2小时。冷却混合物，真空蒸发溶剂，残渣在乙酸乙酯(200ml)和10％柠檬酸(100ml)之间进行分配。有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发滤液。残渣用硅胶柱层析纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(5．40g，95％)，其为无色油状物。Rf 0．4(乙酸乙酯)中间体4 2-亚甲基-3-甲基丁酸
将吗啉(39．4g)加到异丙基丙二酸(60．1g)的水(300ml)和乙酸(47ml)溶液中。混合物搅拌20分钟，然后加入甲醛的水溶液(37％aq，18．54g)。混合物在室温下搅拌过夜，再与80℃下加热2小时。再次冷却至室温。过滤，用碳酸钠碱化溶液，并用二氯甲烷(100ml)洗涤。用稀盐酸调节溶液的pH至4，然后用二氯甲烷(3×200ml)提取混合物，合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物(32g)，其为无色油状物。Rf 0．45(乙酸乙酯)中间体5 2-溴甲基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸
室温下，用45％氢溴酸的乙酸溶液(50ml)处理中间体3(5．4g)。3小时后，将其倾入水中(300ml)，用乙酸乙酯提取产品(3×10ml)。合并有机层，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发滤液。残渣与甲苯(2×10ml)进行共沸，得到标题化合物(4．0g，56％)，其为粘性油状物。Rf 0．35(乙酸乙酯)。
相似地可以制备中间体6 2-溴甲基-3-甲基丁酸
从中间体4(32g)开始，产品为无色液体(52．3g)。Rf 0．43(乙酸乙酯)中间体7 2-溴甲基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸甲酯
在20分钟内，将乙酰氯(15ml)滴加到冰冷的甲醇(200ml)中，然后，将中间体5(3．5g)的甲醇(20ml)溶液加入其中，溶液于室温下搅拌3小时。真空蒸发混合物，将残渣溶于二氯甲烷中(100ml)，用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤。干燥溶剂并蒸发，得到标题化合物(2．05g)，其为浅黄色油状物。Rf 0．65(乙醚)中间体8 2-溴甲基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸叔丁酯
-78℃下，将异丁烯(100ml)加到存在于Parr压力反应器中的中间体5(36．1g)和硫酸(1．2ml)的二氯甲烷(110ml)溶液中。密封容器，混合物在室温下搅拌24小时，冷却至-5℃，移出溶液，用饱和碳酸钠溶液和水洗涤。硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(35．9g)，其为无色油状物。Rf 0．73(乙醚)
相似地可以制备中间体9 2-溴甲基-3-甲基丁酸叔丁酯
从中间体6(52．3g)开始，产品为无色液体(64．0g)。Rf 0．72(乙酸乙酯)。中间体10 2-乙酰基硫烷基(sulfanyl)甲基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸甲酯
室温下，将硫代乙酸钾(1．2g)加到中间体7(1．5g)的二甲基甲酰胺溶液(20ml)中，混合物在100℃下加热3小时。将此混合物加入水中，用乙醚(3×50ml)提取。用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。硫酸镁干燥并蒸发，得到棕色油状物。其经硅胶柱层析纯化，乙醚洗脱，得到标题化合物(1．2g)，其为琥珀色油状物。Rf 0．55(乙醚)
相似地可以制备中间体11 2-乙酰基硫烷基(sulfanyl)甲基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸叔丁酯
从中间体8(35．9g)开始，产品为黄色油状物(34．5g)。Rf 0．66(乙醚)中间体12 2-乙酰基硫烷基(sulfanyl)甲基-3-甲基丁酸叔丁酯
从中间9(64g)开始，产品为无色油状物(55．7g)。Rf 0．68(乙酸乙酯)中间体13 2-(氯代磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸甲酯
0℃下，使氯气通过中间体10(1．2g)的5％乙酸悬浮液(50ml)鼓入，时间为20分钟。将悬浮液搅拌20分钟，然后置于真空下，用5分钟除去过量的氯。用二氯甲烷(2×50ml)提取悬浮液，溶剂用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(1．10g)，其为浅黄色油物，放置后可以慢慢结晶。Rf 0．45(乙醚)
相似地可以制备中间体14 2-氯代磺酰基甲基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸叔丁酯
从中间11(1．04g)开始，产品为粘性浅黄色油状物(0．86g)。Rf 0．48(乙醚)。中间体15 2-氯代磺酰基甲基-3-甲基丁酸叔丁酯
从中间12(50g)开始，产品为浅黄色油状物(49．9g)。Rf 0．54(乙酸乙酯)中间体16 N-甲基-2-苯氧乙胺
根据Grieco和Bahsas(J．Org．Chem1987，52，5747-5749)所描述的方法，可以从2-苯氧乙胺(1．00g)开始制备，产品近乎无色油状物(0．88g，81％)。Rf 0．32(94∶5∶1二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵)。中间体17 2-羟基甲基苯并呋喃
0℃并氮气下，向搅拌着的苯并呋喃2-甲酸(2．50g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢化铝锂(1．0M；7．7ml)的四氢呋喃溶液。继续搅拌2小时，使之升温至室温。用乙醚(50ml)稀释混合物，用水(30ml)终止反应。分出水层，乙醚提取(2×25ml)。合并的提取物用水(30ml)、氢氧化钠溶液(1M；30ml)、水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，硫酸镁干燥。过滤并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1．11g，49％)，其为无色油状物。Rf 0．29(2∶1己烷／乙酸乙酯)中间体18 2-氯代甲基苯并呋喃
室温下，向搅拌着的中间体17(1．10g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入吡啶(646mg)和4-甲苯磺酰氯(1．56g)。于室温下继续搅拌72小时，并于回流温度下搅拌24小时。冷却的溶液用二氯甲烷(50ml)稀释，并用稀盐酸(1M；25ml)、水(2×25ml)、盐水(25ml)洗涤，硫酸镁干燥。过滤并减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱层析纯化，用5∶1己烷／乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(337mg，27％)，其为无色油状物。Rf 0．49(2∶1己烷／乙酸乙酯)中间体19 N-甲基苯并呋喃-2-基甲胺
根据Butera等人(J．Med．Chem1991，34，3212-3228)所描述的方法，可以从中间体18(330mg)开始制备，产品近乎无色油状物(883mg，8％)。Rf 0．30(9∶1二氯甲烷／甲醇)中间体20四氢吡喃-4，4-二甲酸二乙酯
将丙二酸二乙酯(32．0g)加到乙醇钠(1等当量)的乙醇溶液中，溶液搅拌30分钟。然后加入2-溴乙基醚(46．0g)，混合物在回流温度下搅拌3小时。冷却，真空蒸发，残渣在水和二氯甲烷之间进行分配。分出有机层，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残渣用闪式硅胶层析纯化，用4∶1己烷／乙醚洗脱，得到标题化合物(28．0g)，其为无色液体。Rf 0．33(4∶1己烷／乙醚)中间体21 4-羟基甲基四氢吡喃-4-甲酸乙酯
-40℃下，于30分钟内，将二异丁基氢化铝的甲苯(82mmol）溶液加到中间体20(9．5g)的甲苯溶液中。混合物搅拌1小时，于30分钟内滴加乙醇(100ml)。再于20分钟内分批加入硼氢化钠(2．0g)，混合物搅拌1小时。向其中滴加饱和硫酸钠溶液(100ml)，然后再加乙酸乙酯(200ml)。混合物剧烈搅拌1小时，经硅藻土过滤，蒸发滤液，得到标题化合物(5．6g)，其为无色液体。Rf 0．60(乙酸乙酯)中间体22 4-(甲磺酰氧基)甲基四氢吡喃-4-甲酸乙酯
0℃下，将甲磺酰氯(4．6ml)加到中间体21(11．0g)的二氯甲烷溶液(30ml)中，再加入三乙胺(8．0ml)。混合物搅拌1小时，用柠檬酸(5％aq，30ml)、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。分出有机层，硫酸镁干燥，蒸发，得到标题化合物(15．2g)，其为无色油状物。Rf 0．65(乙醚)中间体23 4-(乙酰基硫烷基(sulfanyl)甲基)四氢吡喃-4-甲酸乙酯
使中间体22(16．0g)、碘化钠(0．2g)和硫代乙酸钾(12．0g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液在80℃下加热6小时。将生成的黑色粘稠混合物加到碳酸氢钠(300ml)水溶液中，用乙醚提取。醚层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残渣用闪式硅胶层析纯化，1∶1乙醚／己烷洗脱，得到标题化合物(6．5g)，其为浅黄色油状物。Rf 0．45(乙醚／己烷)中间体24 4-(氯代磺酰基)甲基四氢吡喃-4-甲酸乙酯
0℃下，使氯气通过中间体23(3．2g)的水(100ml)和乙酸(5ml)的悬溶液鼓入，时间为30分钟。将此黄色悬浮液于同样的温度下搅拌30分钟，然后于真空下部分蒸发，水性残渣用二氯甲烷(100ml)提取。合并的有机提取物用冰水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(3．3g)，其为无色固体。Rf 0．45(乙醚)中间体25 2-(4-(氯代苯氧基)-2，2-二甲基丙酰氯
0℃并氮气下，向搅拌着的2-(4-(氯代苯氧基)-2，2-二甲基丙酸(5．00g)的二氯甲烷(100ml)和二甲基甲酰胺(2滴)溶液中加入草酰氯(14．8g)。混合物搅拌过夜，并同时使之问温度升至室温。减压蒸发混合物至干，得到标题化合物(5．26g，97％)，其为棕色液体。Rf0．65(5∶1己烷／乙酸乙酯)中间体26 2-(4-(氯代苯氧基)-2，2-二甲基丙酸N-甲酰胺
0℃下，向搅拌着的40％的甲胺水溶液(20ml)中加入中间体25(1．00g)混合物搅拌30分钟，滤集生成的沉淀，真空干燥，得到标题化合物(576mg，59％)，其为白色固体。Rf0．47(2∶1乙酸乙酯／己烷)中间体27 N-[2-(4-(氯代苯氧基)-2，2-二甲基丙基]-N-甲胺
0℃并氮气下，向搅拌着的中间体26(300mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入硼烷-二甲基硫化物(sulphide)的四氢呋喃(2M，1ml)溶液。混合物在回流温度下加热4小时，冷却，用水(30ml)洗涤。混合物用二氯甲烷(3×20ml)提取，合并的提取物用水(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥。过滤并真空蒸发溶剂，得到无色油状物。室温下，向搅拌着油状物的甲醇(20ml)溶液中加入浓盐酸(3ml)。混合物搅拌2．5小时，用水(80ml)稀释，再用己烷(2×20ml)洗涤。水性的混合物进行碱化(2M NaOH；pH12)，用二氯甲烷提取(5×20ml)。合并的有机组分用水(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥。过滤并真空蒸发溶剂，得到标题化合物(146mg，58％)，其为无色油状物。Rf 0．32(94∶5∶1二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵)中间体28 N-(叔丁氧羰基)-4-哌啶醇
根据K．M．Wells等人(Tetrahedron Lett．1996，37(36)，6439-6442)所述的方法，可以制得上述标题化合物，其为浅黄色固体(46．5g，99％)。Rf 0．67(乙酸乙酯)。中间体29 4-(哌啶-4-基氧)吡啶，双(三氟乙酸盐)
在冰浴冷却并氮气下，将氢化钠(1．8g)加到中间体28(3．4g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。悬浮液在室温下搅拌1小时，用4-氯代吡啶盐酸盐(2．7g)处理，加热至100℃并保持2小时。冷却后，使混合物在乙醚(100ml)和水(100ml)之间进行分配。收集有机相，用水(20ml)、饱和盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发至干。此米黄色固体残渣用乙醚重结晶，得到中间体醚，其为结晶性灰棕色固体(4．24g)。将此结晶性固体溶于二氯甲烷(80ml)中，用三氟乙酸(20ml)处理，室温下搅拌16小时。减压浓缩混合物，并与50％二氯甲烷／己烷(20ml)进行共蒸发，得到标题化合物，其为米黄色固体(4．8g，70％)。Rf 0．11(8％甲醇／带有痕量三乙胺的二氯甲烷)
相似地的可以制备：中间体30 4-(4-氰基苯氧基)哌啶，三氟乙酸盐
从中间体28(3．0g)和4-氟苯甲腈(1．95g)开始制备，其为无色固体(1．34g，28％)。Rf 0．1(50％己烷和0．1％AcOH的EtOAc溶液)中间体31 4-(4-氯代苯氧基)哌啶，盐酸盐
将氢化钠(60％，分散在矿物油中，2．11g)加到中间体28(10．0g)的无水二甲基亚砜(200ml)溶液中。室温并氮气下搅拌30分钟后，加入苯甲酸钾(8．46g)，20分钟后，再加入1-氯-4-氟苯(6．90g)。混合物在60℃下加热2小时，冷却至室温，用水(600ml)稀释，调节其pH值至5。溶液用己烷(100ml)洗涤，碱化pH值至11，用乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并的乙酸乙酯提取物用饱和盐水(50ml)洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，残渣用己烷重结晶。将得到的结晶性固体溶于乙醇和二噁烷的混合物(1∶1，150ml)中，并用氯化氢气体进行饱和。室温下保持2小时后，用氮气清洗溶液，然后减压浓缩。将残渣溶于极少量的甲醇中，用乙醚稀释。滤集形成的沉淀，干燥，得到标题产品(5．36g，41％)，其为无色固体。Rf 0．35(8％甲醇／二氯甲烷)中间体32 N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮
根据I．M．Labouta等人(Eur．J．Med．Chem．Chim．Ther1982，17，531-535)所描述的方法进行制备，产品为无色固体(9．72g，98％)。中间体33 4-羟基亚氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将羟胺盐酸盐(2．95g)，乙酸钠(3．80g)和中间体32(7．70g)合并于乙醇中(40ml)，室温下搅拌72小时。加水(100ml)，混合物用乙醚(2×50ml)提取。合并的有机提取物用饱和碳酸氢钠(2×30ml)、水(30ml)、饱和盐酸(30ml)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(7．94g，96％)，其为浅黄色固体。Rf 0．30(2％甲醇／带有痕量三乙胺的二氯甲烷)中间体34 4-(4-氰基苯氧基亚氨基)哌啶-1-酸叔丁酯
将氢化钠(60％，分散在矿物油中，0．103g)加到中间体33(0．50g)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中。混合物于室温并氮气下搅拌30分钟后，加入4-氟苯甲腈的干燥四氢呋喃(3ml)溶液，混合物在室温下继续搅拌24h。真空蒸发溶剂，残渣与甲苯共沸两次，用硅胶柱层析纯化，以2％甲醇／二氯甲烷作为洗脱液，得到标题化合物(0．57g，78％)，其为浅黄色固体。Rf 0．63(2％甲醇／带有痕量三乙胺的二氯甲烷)
相似地的可以制备：中间体35 4-(4-氯代苄氧基亚氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
从中间体33(0．80g)和4-氯代苄溴开始制备，硅胶柱层析纯化，以7％乙醚／二氯甲烷作为洗脱液，得到产品，为无色固体(0．54g，43％)。Rf 0．50(7％乙醚／二氯甲烷)中间体36 4-(4-氰基苯氧基亚氨基)哌啶，三氟乙酸盐
将三氟乙酸(1ml)加到中间体34(0．56g)的二氯甲烷(9ml)溶液中。室温搅拌6小时后，真空蒸除溶剂。将残渣溶于二氯甲烷(1ml)中，用乙醚稀释诱导结晶。冷却混合物，过滤并用乙醚洗涤，得到标题化合物(0．56g，96％)，其为灰白色固体。Rf 0．28(8％甲醇／带有痕量三乙胺的二氯甲烷)相似地的可以制备：中间体37 4-(4-氯代苄氧亚氨基)哌啶，三氟乙酸盐
从中间体35(0．54g)，为白色固体(0．49g，87％)。Rf 0．15(3％甲醇／带有痕量三乙胺的二氯甲烷)实施例1 2-((2-苯氧乙基氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸甲酯
0℃下，向搅拌着的中间体13(500mg)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入2-苯氧乙胺(186mg)和三乙胺(137mg)。继续搅拌18小时，并使其温度升至室温。混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(2×20ml)、盐酸(1M；20ml)、水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥。过滤并真空蒸发溶剂，得到标题化合物(581mg，91％)，其为无色油状物。Rf 0．31(3∶1乙酸乙酯／己烷)
相似地的可以制备：实施例2 2-((N-甲基-(2-苯氧乙基)氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸甲酯
从中间体16(328mg)和中间体13(800mg)开始制备，产品为无色油状物(874mg，83％)。Rf 0．27(3∶1乙酸乙酯／己烷)MS 484(M+)实施例3 2-((N-甲基-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸甲酯
从2-(4-氯代苯氧基)-N-甲基乙胺(416mg)和中间体13(827mg)开始制备，产品为无色油状物(955mg，82％)。Rf 0．35(3∶1乙酸乙酯／己烷)MS 518(M+)实施例4 2-((N-甲基-(苯并呋喃-2-基)甲基-氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸叔丁酯
从中间体19(180mg)和中间体14(459mg)开始制备，产品为无色油状物(589mg，98％)。Rf 0．44(2∶1乙酸乙酯／己烷)MS 536(M+)实施例5 4-(4-(4-氯代苯基)哌嗪-1-基)磺酰基甲基)四氢吡喃-4-甲酸乙酯
将4-氯苯基哌嗪二盐酸盐(7．3g)和三乙胺(12ml)于二氯甲烷中搅拌10分钟，混合物在冰水中冷却，在10分钟内向其中滴加中间体4(6．9g)的二氯甲烷溶液。混合物在0℃下搅拌3小时，用2％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠及盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，残渣用层析纯化(EtOAc)，得到标题化合物(8．60g)，其为米黄色固体。Rf 0．29(乙醚)MS 430(M+)
相似地的可以制备：实施例6 4-(4-哌吡氧基哌啶-1-基)磺酰基甲基-四氢吡喃-4-甲酸乙酯
从中间体24(1．0g)和中间体29(1．6g)开始制备，产品为无色固体(1．45g)。Rf0．37(6％MeOH／二氯甲烷1％NH4OH)MS 412(M+)实施例7 4-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基)磺酰基甲基-四氢吡喃-4-甲酸乙酯
从中间体24(1．0g)和中间体30(1．24g)开始制备，产品为无色固体(1．20g)。Rf 0．32(乙醚)MS 436(M+)实施例8 4-(N-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)-N-甲基氨磺酰基甲基)四氢吡喃-4-甲酸乙酯
从中间体24(685mg)和N-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)-N-甲胺(500mg)开始制备，产品为无色油状物(944mg，84％)。Rf 0．50(2∶1乙酸乙酯／己烷)M+ 420实施例9 4-(4-(4-氯代苯氧基)哌啶-1-基)磺酰基甲基-四氢吡喃-4-甲酸乙酯
从中间体24(3．28g)和中间体31(3．01g)开始制备，产品为棕色固体(4．47g，83％)。Rf 0．40(乙醚)实施例10 2-(N-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)-N-甲基氨磺酰基甲基)-3-甲基丁酸叔丁酯
0℃下，将N-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)-N-甲胺(300mg)加到中间体15(438mg)和三乙胺(1．2ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中。溶液搅拌2小时，依次用柠檬酸水溶液(5％，50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)及盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物(469mg，69％)，其为无色油状物。Rf 0．43(2∶1己烷／乙酸乙酯)。MS 420(M+)
相似地的可以制备：实施例11 2-[N-甲基-N-(2-(4-氯代苯氧基)-2，2-二甲基乙基)氨磺酰基]甲基-3-甲基丁酸叔丁酯
从中间体27(366mg)和中间体15(464mg)开始制备，产品为无色油状物(464mg，61％)。Rf 0．66(2∶1己烷／乙酸乙酯)。MS 448(M+)实施例12 2-(4-(4-氰基苯氧亚氨基)哌啶-1-磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸叔丁酯
通过注射器将三乙胺(0．30ml)加到冰冷的中间体14(0．437g)和中间体36(0．350g)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中。混合物于室温并氮气下搅拌3天。减压蒸发混合物，将残渣溶于乙醚中(40ml)，并用2．5％的柠檬酸水溶液(2×10ml)、水(10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml)、水(10ml)及饱和盐水(10ml)洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发，得到标题化合物(0．434g，69％)，其为白色固体。Rf 0．34(乙醚)
相似地的可以制备：实施例13 2-(4-(4-氰基苯氧亚氨基)哌啶-1-基磺酰基甲基)-3-甲基丁酸叔丁酯
从中间体36(0．193g)和中间体15(0．181g)开始制备，产品为无色胶状物(0．087g，34％)。Rf 0．40(2％乙醚／二氯甲烷)实施例14 2-(4-(4-氯代苄氧亚氨基)哌啶-1-基磺酰基甲基)-3-甲基丁酸叔丁酯
从中间体37(0．48g)和中间体15(0．39g)开始制备，产品为稻草色胶状物(0．60g，92％)。Rf 0．40(2％乙醚／二氯甲烷)MS 473(MH+)实施例15 2-((2-苯氧基乙基氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸
冰盐浴下，向搅拌着的实施例1产品(555mg)的二噁烷(25ml)溶液中加入氢氧化锂(149mg)的水(10ml)溶液。继续搅拌5小时。混合物用水(50ml)稀释，乙醚提取(2×25ml)。用柠檬酸将水性混合物酸化至pH为4，再用乙酸乙酯提取(5×30ml)。合并的乙酸乙酯提取物用水(2×20ml)及盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥。过滤并真空蒸发溶剂，得到标题化合物(443mg，82％)，其为白色泡沫状物。Rf 0．39(3∶1乙酸乙酯／己烷)MS 455(M+)
相似地的可以制备：实施例16 2-((N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸
从实施例2产品(850mg)开始，产品为无色油状物(642mg，78％)。Rf(2∶1乙酸乙酯／己烷)。MS 470(M+)实施例17 2-((N-甲基-N-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸
从实施例3产品(947mg)开始，产品为无色油状物(772mg，84％)。Rf 0．26(3∶1乙酸乙酯／己烷)。MS 504(M+)实施例18 2-((N-甲基-(苯并呋喃-2-基)甲基氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸
0℃下，向搅拌着的实施例4产品(575mg)的二氯甲烷(18ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)。混合物搅拌16小时，并使之温度升至室温。减压蒸发溶剂，使残渣与甲苯(2×50ml)共沸，得到标题化合物(515mg，100％)，其为白色油状物。Rf 0．17(2∶1乙酸乙酯／己烷)MS 480(M+)实施例19 4-(4-(4-氯代苯基)哌嗪-1-基)磺酰基甲基)-四氢吡喃-4-甲酸
将氢氧化锂(6g)加到实施例5(8．6g)的甲醇(150ml)和水(100ml)的溶液中，此溶液加热回流4小时。将其冷却至室温，减压下蒸发掉一半体积的溶剂，然后用乙醚洗涤。水相用柠檬酸酸化至pH为5，再用二氯甲烷提取(4×100ml)。溶剂用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物(5．60g，70％)，产品为米黄色固体。Rf 0．20(EtOAc)MS 402(M+)
相似地的可以制备：实施例20 4-(4-吡啶氧基哌啶-1-基)磺酰基甲基)-四氢吡喃-4-甲酸
从实施例6产品(1．45g)开始，产品为米黄色固体(0．20g)。Rf0．20(10％ MeOH／二氯甲烷1％AcOH)。MS 384(M+)实施例21 4-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基)磺酰基甲基-四氢吡喃-4-甲酸
从实施例7产品(1．20g)开始，产品为无色固体(0．25g)。Rf 0．54(EtOAc+1％AcOH)MS 408(M+)实施例22 4-(N-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)-N-甲基氨磺酰基甲基)-四氢吡喃-4-甲酸
从实施例8产品(930mg)开始，产品为无色固体(688mg，79％)。Rf 0．30(2∶1乙酸乙酯／己烷)。MS 392(M+)实施例23 4-(4-(4-氯代苯氧基)哌啶-1-基)磺酰基甲基-四氢吡喃-4-甲酸
从实施例9产品(3．1g)开始，产品为无色固体(2．6g，90％)。Rf 0．40(乙醚)MS 416(M-1)实施例24 2-(N-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)-N-甲基氨磺酰基甲基)-3-甲基丁酸
将实施例10产品(465mg)溶于30％三氟乙酸的二氯甲烷(50ml)溶液中，搅拌2小时。减压蒸发，残渣与二氯甲烷／己烷(3×100ml)共沸至于。将残渣溶于饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)中，用乙醚洗涤。水层用柠檬酸酸化，EtOAc提取(2×100ml)，硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物(403mg，100％)，其为无色油状物。Rf 0．55(2∶1乙酸乙酯／己烷)。MS 363(M+)
相似地的可以制备：实施例25 2-(N-甲基-N-(2-(4-氯代苯氧基)-2，2-二甲基乙基)氨磺酰基甲基)-3-甲基丁酸
从实施例11(450mg)开始制备，产品为无色油状物(379mg，97％)。Rf 0．68(2∶1乙酸乙酯／己烷)。MS 392(M+)实施例26 2-(4-(4-氰基苯氧基亚氨基)哌啶-1-基磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸
将三氟乙酸(2ml)加到实施例12产品(0．434g)的二氯甲烷(18ml)溶液中，室温下搅拌18小时。减压蒸发混合物，使残渣与甲苯共沸两次。生成的油状物用硅胶柱层析纯化，以4％甲醇／二氯甲烷作为洗脱液，得到标题化合物(0．232g，59％)，其为浅黄色胶状物。Rf0．22(4％甲醇／二氯甲烷)MS 534(MH+)
相似地的可以制备：实施例27 2-(4-(4-氰基苯氧基亚氨基)哌啶-1-基磺酰基甲基)-3-甲基丁酸
从实施例13(0．087g)开始制备，产品为无色固体(0．085g，100％)。Rf 0．49(3％甲醇／二氯甲烷)。MS 394(MH+)实施例28 2-(4-(4-氰基苄氧基亚氨基)哌啶-1-基磺酰基甲基)-3-甲基丁酸
从实施例14(0．60g)开始制备，产品为白色固体(0．42g，80％)。Rf 0．50(5％甲醇／二氯甲烷)。MS 417(MH+)实施例29 2-((2-苯氧乙基氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺
0℃下，向搅拌着的实施例15产品(440mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入EDC(189mg)及O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺(141mg)继续搅拌5小时，在此期间使之温度升至室温。混合物用二氯甲烷稀释，用水(3×20ml)及盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥。过滤并真空蒸发溶剂，得到无色油状物。将其溶于二氯甲烷(15ml)中，用氯化氢的乙醚溶液(1M；3．0ml)处理。混合物搅拌1小时，减压蒸除溶剂，残渣用硅胶柱层析纯化，以3∶1乙酸乙酯／己烷作洗脱液，得到标题化合物(264mg，57％)，其为白色固体。Rf 0．32(3∶1乙酸乙酯／己烷)MS 471(M+)
相似地的可以制备：实施例30 2-((N-甲基-(苯氧乙基)氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-2，5-二氧代咪唑烷-1)戊酸N-羟基酰胺
从实施例16(500mg)开始制备，产品为白色固体(175mg，34％)。Rf 0．16(乙酸乙酯)。MS 485(MH+)实施例31 2-((N-甲基-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-2，5-二氧代咪唑烷-1)戊酸N-羟基酰胺
从实施例17(750mg)开始制备，产品为白色固体(332mg，43％)。Rf 0．18(乙酸乙酯)。MS 519(M+)实施例32 2-((N-甲基-(苯并呋喃-2-基)甲基氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-2，5-二氧代咪唑烷-1)戊酸N-羟基酰胺
从实施例18(250mg)开始制备，产品为白色固体(98mg，38％)。Rf 0．10(9∶1乙酸乙酯／甲醇)。MS 495(M+)实施例33 2-(N-甲基-N-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)-氨磺酰基甲基)-3甲基丁酸N-羟基酰胺
从实施例24(400mg)开始制备，产品为白色泡沫状物(386mg，96％)。Rf 0．46(3∶1乙酸乙酯／己烷)。M+ 397实施例34 2-(N-甲基-N-(2-(4-氯代苯氧基)-2，2二甲基乙基)氨磺酰基甲基)-3甲基丁酸N-羟基酰胺
从实施例25(370mg)开始制备，产品为白色固体(141mg，37％)。Rf 0．32(3∶1乙酸乙酯／己烷)。M+407实施例35 4-(4-(4-氯代苯基)哌嗪-1-基)磺酰基甲基)-四氢吡喃-4-甲酸N-羟基酰胺盐酸盐
0℃下，将草酰氯(4ml)加到实施例19产品(5．6g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，接着加入1滴二甲基甲酰胺。混合物搅拌1小时，真空蒸发溶剂，残渣与二氯甲烷／己烷(3×100ml)共沸。将粗品溶于二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(5．80ml)和O-TBDMS羟胺(2．24g)。混合物搅拌3小时，用水、碳酸氢钠和盐水洗涤。将粗品溶于干燥的二氯甲烷(100ml)中，滴加HCl的乙醚溶液(1M，50ml)。混合物剧烈搅拌30分钟，滤集产品，并用乙醚(2×100ml)洗涤，得到标题化合物(5．0g)，其为无色粉末。Rf 0．53(10％甲醇／二氯甲烷1％NH4OH)MS418(M+)
相似地的可以制备：实施例36 4-(4-(4-吡啶氧基)哌啶-1-基)磺酰基甲基)-四氢吡喃-4-甲酸  N-羟基酰胺盐酸盐
从实施例20(0．19g)开始制备，产品为白色固体(0．12g)。Rf 0．25(7％甲醇／二氯甲烷1％NH4OH)MS 400(M+)实施例37 4-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基)磺酰基甲基)-四氢吡喃-4-甲酸N-羟基酰胺
从实施例21(0．25g)开始制备，产品为白色固体(5．5mg)。Rf 0．32(5％甲醇／二氯甲烷)MS 423(M+)实施例38 4-(N-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)-N-甲基氨磺酰基甲基)-四氢吡喃-4-甲酸N-羟基酰胺
从实施例22(650mg)开始制备，产品为无色固体(412mg，74％)。Rf 0．24(乙酸乙酯)M+407实施例39 4-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基)磺酰基甲基)-四氢吡喃-4-甲酸N-羟基酰胺
从实施例23(2．69g)开始制备，产品为无色固体(2．40g，86％)。Rf 0．22(5％甲醇／二氯甲烷)MS 431(M-1)实施例40 2-[4-(4-氯代苯氧基亚氨基)哌啶-1-基磺酰基甲基]-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-2，5-二氧代咪唑烷-1)戊酸N-羟基酰胺
将EDC(0．102g)加到O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺(0．066g)和实施例26(0．218g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，混合物于室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，将残渣溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(2×10ml)、饱和碳酸氢钠(20ml)、水(10ml)、饱和盐水(10ml)洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸发有机相，将残渣溶于四氢呋喃(5ml)中，冰浴冷却，用四丁基铵氟化物(10M的四氢呋喃溶液；0．45ml)处理。10分钟后，用冰乙酸(0．5ml)终止反应，产品在水(30ml)和己烷(20ml)之间进行分配。水相用乙酸乙酯(2×20ml)提取，合并的有机层用1∶1∶1水／饱和碳酸氢钠／饱和盐水的混合物(15ml)进行提取。有机层进一步用饱和盐水(15ml)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，得到标题化合物(0．185g，82％)，其为白色固体。Rf 0．16(5％甲醇／二氯甲烷)MS 549(MH+)
相似地的可以制备：实施例41 2-(4-(4-氰基苯氧基亚氨基)哌啶-1-基磺酰基甲基)-3甲基丁酸N-羟基酰胺
从实施例27(0．085g)开始制备，产品为白色固体(0．017g，22％)。Rf 0．13(3％甲醇／二氯甲烷)MS 409(MH+)实施例42 2-(4-(4-氯代苄氧基亚氨基)哌啶-1-基磺酰基甲基)-3甲基丁酸N-羟基酰胺
将EDC(0．251g)加到0-叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺(0．148g)和实施例28(0．42g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物于室温下搅拌4小时。减压蒸发溶剂，将残渣溶于乙酸乙酯(60ml)中，用1％柠檬酸(20ml)、水(20ml)、饱和碳酸氢钠(20ml)、水(10ml)、饱和盐水(15ml)洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸发有机相，将残渣用硅胶柱层析纯化，先用4％甲醇／5％三乙胺／二氯甲烷(20ml)进行预洗脱，并以4％甲醇／二氯甲烷作洗脱液，得到白色固体(0．41g)。将此白色固体溶于二氯甲烷(20ml)中，用氯化氢的乙醚溶液(1．0M，3．0ml)处理。20分钟后，于室温下蒸发溶剂，残渣用二氯甲烷和乙醚的混合物研制，得到标题化合物(0．294g，67％)，其为无色固体。Rf 0．14(5％甲醇／二氯甲烷)MS 432(MH+)HPLC-MS条件
在下列实验描述中，在Hewlet Packard 1100 LC上实施HPLC-MS，采用Phenomenex Luna C18，50×2．1mm柱，温度35℃，流动溶剂A：溶剂B为95∶5至35∶65(于4．7分钟中内)，并至0∶100(于1．50分钟中内)，为梯度洗脱，流速0．90ml／分钟。溶剂A和溶剂B分别为95％水∶5％乙腈的0．1％甲酸溶液及 5％水∶95％乙腈0．1％甲酸溶液。在Micromass Quattro(三重quadrupole)仪器上，在1cone伏(30V)下可以获得MS光谱。实施例43 2-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-2，5-二氧代咪唑烷-1)戊酸N-羟基酰胺
0℃下，将(2-甲氧乙基)乙胺(0．1mmol)加到位于闪烁小瓶中的中间体15(0．1mmol)和N-甲基吗啉(1．1eq)的二氯甲烷(1ml)溶液中，混合物于室温下搅拌过夜。用02M HCl(1ml)和饱和碳酸氢钠洗涤溶液，蒸发至干。将粗品溶于50％三氟乙酸／二氯甲烷(1ml)中，室温下搅拌过夜，蒸发至干，并与甲苯共沸。将粗品酸溶于二氯甲烷中，用1当量的EDC、羟胺盐酸盐和N-甲基吗啉处理18h。用水和水性碳酸氢钠洗涤溶液并蒸发。粗品用制备HPLC纯化，得到标题化合物，其为无色泡沫状物(10．8mg)。HPLC Rt 5．32分钟。MS 436(M+)
相似地的可以制备：实施例44 2-(3，3-二苯基丙基氨磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺
从中间体15和3，3-二苯基丙基胺开始，产品为白色固体(14．3mg)。HPLC Rt 6．70分钟。MS 544(M+)实施例45 2-(环己基甲基氨磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-2，5-二氧代咪唑烷-1)戊酸N-羟基酰胺
从中间体15和甲胺开始制备，产品为米黄色固体(5．5mmg)。HPLC Rt 5．58分钟。MS 446(M+)实施例46 2-(1-甲基-3-苯基丙基氨磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺
从中间体15和1-甲基-3-苯基丙基胺开始，产品为白色固体(24．7mg)。HPLC Rt 5．58分钟。MS 482(M+)实施例47 2-((3-苯基丙基)氨磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺
从中间体15和3-苯基丙基胺开始，产品为米黄色固体(34．1mg)。HPLC Rt 5．61分钟。MS 468(M+)实施例48 2-((N-甲基-N-辛基氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺
从中间体15和辛基甲基胺开始，产品为无色固体(19．1mg)。HPLC Rt 7．42分钟。MS 476(M+)实施例49 2-(N-(2-氰乙基)-N-辛基氨磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺
从中间体15和(2-氰乙基)辛胺开始，产品为米黄色固体(3．1mg)。HPLC Rt 7．23分钟。MS 515(M+)实施例50 2-(N-(2-(4-氯代苯氧基)1-甲基乙基)-N-甲基氨磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺
从中间体15和N-(2-(4-氯代苯氧基)-1-甲乙基)甲胺开始，产品为米黄色固体(7．3mg)。HPLC Rt 6．46分钟。MS 532(M+)实施例51 2-(N-甲基-N-苯乙基氨磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺
从中间体15和N-(苯乙基)甲胺开始，产品为白色固体(13．2mg)。HPLC Rt 5．22分钟。MS 468(M+)实施例52 2-(N-(2-(2-氯代苯氧基)乙基)-N-甲基氨磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺
从中间体15和N-(2-(2-氯代苯氧基)乙基)甲胺开始，产品为棕色固体(5．5mg)。HPLC Rt 5．68分钟。MS 518(M+)实施例53 2-(N-乙基-N-苯基氨磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺
从中间体15和N-乙基苯胺开始，产品为无色固体(9．0mg)。HPLC Rt 5．89分钟。MS 454(M+)实施例54 2-(N-(4-氯代苯基)-N-甲基氨磺酰基甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺
从中间体15和N-(4-氯代苯基)甲胺开始，产品为白色固体(3．2mg)。HPLC Rt 5．69分钟。MS 474(M+)

Claims (26)

1．用于治疗的化合物及其盐类，溶剂合物，水合物，N-氧化物，氨基保护的，羧基保护的。异羟肟酸保护的衍生物，其由式(Ⅰ)表示：其中：
m为0-2；
X为S(O)1-2；
Y为OH或NHOH；
R1为H或选自C1-6-烷基，C2-6-链烯基，芳基，C1-6-烷基-芳基，杂芳基，C1-6-烷基杂芳基，杂环烷基，C1-6-烷基-杂环烷基，环烷基以及C1-6-烷基-环烷基的基团，其可以任意地被R7取代，并且R2为H或C1-6-烷基；
或CR1R2为可任意地被R7取代的环烷基或杂环烷基环或选自C1-6-烷基，芳基，C1-6-烷基-芳基，杂芳基以及C1-6-烷基-杂芳基的基团，其可以任意地被R7取代；
每个B可以相同也可不同，为H，或选自C1-6-烷基-芳基，C1-6-烷基，环烷基，C1-6-烷基-环烷基，环链烯基，杂环链烯基，C1-6-烷基-杂芳基，杂环烷基，C1-6-烷基-杂环烷基，芳基或杂芳基的基团，上述任何基团可以任意地被选自R3，C1-6-烷基-R3，C2-6-链烯基-R3，可以任意地被R3取代的芳基，芳基-C1-6-烷基-R3，可以任意地被R3取代的C1-6-烷基-芳基，可以任意地被R3取代的C1-6-烷基-杂芳基，芳基-C2-6-链烯基-R5，可以任意地被R3取代的杂芳基，杂芳基-C1-6-烷基-R3，可以任意地被R3取代的环烷基以及可以任意地被R3取代的杂环烷基的基团所取代，条件是NB2不为NH2，
或B-N-B为被=O或=NOR4取代的杂环烷基环，
或者，当R1和R2均不为H时，B-N-B为被选自R3，C1-6-烷基-R3，C2-6-链烯基-R3，可以任意地被R3取代的芳基，芳基-C1-6-烷基-R3，可以任意地被R3取代的C1-6-烷基-芳基，可以任意地被R3取代的C1-6-烷基-杂芳基，芳基-C2-6-链烯基-R5，可以任意地被R3取代的杂芳基，杂芳基-C1-6-烷基-R3，可以任意地被R3取代的环烷基以及可以任意地被R3取代的杂环烷基的取代基任意取代的杂环烷基或杂环链烯基环；
R3为C1-6-烷基，C2-6-链烯基-R5，卤素，CN，NO2，N(R4)2，OR4，C(=NOR6)R4，CON(R4)2，COR4，CO2R8，NR4R5，S(O)0-2R6，SO2N(R4)2；
R4为H或选自C1-6-烷基，芳基，C1-6-烷基-芳基，杂芳基，C1-6-烷基-杂芳基，环烷基，C1-6-烷基-环烷基，杂环烷基以及C1-6-烷基-杂环烷基的基团，其中所述的基团可以任意地被R6，COR6，S(O)0-2R6，CO2R6，OR6，CONR8R6，NR8R6，卤素，CN，SO2NR8R6或NO2取代，并且在每种情况下的N(R4)2中，R4基团可以相同也可不同，或者N(R4)2为被R6，COR6，S(O)0-2R6，CO2R6，OR6，CONR8R6，NR8R6，卤素，CN，SO2NR8R6或NO2任意取代的杂环烷基；
R5为COR4，CON(R4)2，CO2R6或SO2R6；
R6为C1-6-烷基，芳基，C1-6-烷基-芳基，杂芳基，C1-6-烷基-杂芳基；并且
R7为OR4，COR4，CO2R8，CON(R4)2，NR4R5，S(O)0-2R6，SO2N(R4)2，卤素，CN，或环酰亚胺基(可以任意地被R8取代)；并且
R8为H或C1-6-烷基。
2．权利要求1中定义的式(Ⅰ)化合物，其中Y为OH，条件是CR1R2不为CH2和／或NB2不为NH2，N(Ph)H，N(Ph)CH3，N(C6H11)CH3或N(4- 甲氧基苄基)2。
3．权利要求1中定义的式(Ⅰ)化合物，其中Y为OH。
4．任意前述权利要求中的化合物，其中X为SO2。
5．任意前述权利要求中的化合物，其中R3为C1-6-烷基，C2-6-链烯基-R5，卤素，CN，NO2，N(R4)2，OR4，COR4，NR4R5，S(O)0-2R6或SO2N(R4)2
6．任意前述权利要求中的化合物，其中R7为CON(R4)2，NR4R5，SO2N(R4)2或环酰亚胺基。
7．任意前述权利要求中的化合物，其中R1为任意取代的C1-6-烷基，C1-6-烷基-杂芳基或C1-6-烷基-杂环烷基。
8．权利要求1-6中的化合物，其中CR1R2为任意取代的环烷基或杂环烷基。
9．任意前述权利要求中的化合物，其中每个B独立地为可任意取代的烷基，环烷基，杂环烷基，C1-6-烷基-芳基或C1-6-烷基-杂芳基。
10．权利要求1-9中的化合物，其中B-N-B为任意取代的杂环烷基取代，该基团又可任意地被=NO R4取代。
11．权利要求1-3任意一个中的化合物，其选自：
2-((2-苯氧乙基氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸甲酯，
2-((N-甲基-(2-苯氧乙基)氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸甲酯，
2-((N-甲基-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸甲酯，
2-((N-甲基-(苯并呋喃-2-基)甲基氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸叔丁酯，
2-((2-苯氧乙基氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸，
2-((N-甲基-(2-苯氧乙基)氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸，
2-((N-甲基-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸，
2-((N-甲基-(苯并呋喃-2-基)甲基氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸，
2-((2-苯氧乙基氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺，
2-((N-甲基-(2-苯氧乙基)氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺，
2-((N-甲基-(2-(4-氯代苯氧基)乙基)氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺，以及
2-((N-甲基-(苯并呋喃-2-基)甲基氨磺酰基)甲基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酸N-羟基酰胺。
12．权利要求1-5任意一个中的化合物，它们在本文中被举例，但并没有列于权利要求11中。
13．任意前述权利要求中的化合物，其以单一的对映体或非对映体形式存在。
14．用于治疗的药物组合物，其包含任意前述权利要求中的化合物以及制药学上可接受的稀释剂或载体。
15．权利要求1-13任意一个中的化合物用于制备药物的用途，这些药物可以用来治疗或预防与金属蛋白酶有关的或由TNF α或在L-选择蛋白排出过程中涉及的酶、CD23、TNF受体、IL-6受体或IL-1受体介导的疾病状况。
16．权利要求15中的用途，其中所述的疾病状况选自癌、炎症和炎症疾病，组织变性、牙周疾病、眼部疾病、皮肤病、发烧、心血管疾病、出血、凝结和急性相反应、恶病质、食欲缺乏、急性感染、HIV感染、休克状态、移植物对宿主的反应、自身免疫疾病、再灌注损伤、脑(脊)膜炎、偏头疼和阿斯匹林依赖的抗血栓。
17．权利要求15中的用途，其中所述的疾病状况选自肿瘤生长、血管生成、肿瘤入侵和扩散、转移、恶性腹水以及恶性胸膜渗出。
18．权利要求15中的用途，其中所述的疾病状况选自大脑局部缺血、局部缺血性心脏病、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、哮喘、多发性骨硬化、神经变性、Alzheimer’s疾病、中风、脉管炎、Crohn’s疾病以及溃疡性结肠炎。
19．权利要求15中的用途，其中所述的疾病状况选自角膜溃疡、视网膜病以及外科创伤愈合。
20．权利要求15中的用途，其中所述的疾病状况选自牛皮癣、异位皮炎、慢性溃疡、大疱性表皮松懈。
21．权利要求15中的用途，其中所述的疾病状况选自牙周炎和龈炎。
22．权利要求15中的用途，其中所述的疾病状况选自鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹以及过敏反应。
23．权利要求15中的用途，其中所述的疾病状况选自再狭窄、充血性心衰、子宫内膜异位以及动脉粥样硬化。
24．权利要求15中的用途，其中所述的疾病状况选自骨盆炎症疾病(PID)、与年龄有关的斑退化以及癌诱导的骨吸收。
25．权利要求15中的用途，其中所述的疾病为肺病。
26．权利要求25中的用途，其中所述的疾病状况选自囊纤维化性的成年人呼吸困难综合症(ARDS)、气肿、闭塞性支气管炎形成的肺炎(BOOP)、自发的肺纤维化(PIF)、弥散性牙槽损伤、肺性Langerhan’s细胞肉芽肿病、肺性淋巴管平滑肌瘤病(LAM)以及慢性阻碍性疾病(COPD)。
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