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CN1261887A - 氮杂环丁基丙基哌啶衍生物、中间体以及作为速激肽拮抗剂的用途 - Google Patents

氮杂环丁基丙基哌啶衍生物、中间体以及作为速激肽拮抗剂的用途 Download PDF

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CN1261887A
CN1261887A CN98806898A CN98806898A CN1261887A CN 1261887 A CN1261887 A CN 1261887A CN 98806898 A CN98806898 A CN 98806898A CN 98806898 A CN98806898 A CN 98806898A CN 1261887 A CN1261887 A CN 1261887A
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T·V·马吉
G·N·莫
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Pfizer Corp SRL
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Abstract

式(Ⅰ)化合物及其可药用的盐用作作用于人NK1、NK2和NK3受体或其两种或多种的结合的速激肽抑制剂。在所述式(Ⅰ)化合物中,A是CO、SO2或CH2;Ar1是任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基:卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1－6烷氧基、和任选地被一个或多个卤素取代的C1－6烷基;X1是C3－7环烷基、芳基或C1－6烷基,所述C1－6烷基任选地被氟、CO2H、CO2(C1－4烷基)、C3－7环烷基、金刚烷基、芳基或het取代,并且所述C3－7环烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下列基团的取代基取代:C1－4烷基、C3－7环烷基、C1－4烷氧基、OH、F、氟代(C1－4烷基)和氟代(C1－4烷氧基);X是一个键或者NR1;R是SO2芳基、SO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1－6烷基)、(a)或(b)。

Description

氮杂环丁基丙基哌啶衍生物、中间体以及 作为速激肽拮抗剂的用途
本发明涉及氮杂环丁烷类治疗剂。特别是，本发明涉及氮杂环丁基丙基哌啶衍生物及其制备方法、用于制备该衍生物的中间体、含有这些衍生物的组合物以及这些衍生物的应用。
国际专利申请公开WO96/05193公开了各种(氮杂环丁烷-1-基烷基)内酰胺作为速激肽拮抗剂。
国际专利申请公开WO97/25322公开了各种N-取代的氮杂环的氮杂环丁基烷基衍生物作为速激肽拮抗剂。其中只是一般性地描述，而没有具体描述本发明的某些化合物及其盐。
本发明的氮杂环丁基丙基哌啶衍生物是速激肽的拮抗剂，所述速激肽包括神经激肽A(NKA)、神经激肽B(NKB)和P物质，作用于人的神经激肽-1(NK1)、神经激肽-2(NK2)或神经激肽-3(NK3)受体或者其两种或多种的结合。因此，它们适用于预防或治疗炎性疾病(例如关节炎、牛皮癣、哮喘或肠炎)、中枢神经系统(CNS)疾病(例如焦虑、抑郁、痴呆或精神病)、胃肠道(GI)疾病(例如功能性肠疾病、消化不良、应激性肠综合征、胃-食管回流、大便失禁、结肠炎、溃疡性结肠炎或节段性回肠炎)、由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)或其它脲酶阳性格兰氏阴性菌引起的疾病、生殖泌尿道疾病(例如失禁、反射亢进、阳痿或膀胱炎)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、变态反应(例如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎、寻麻疹、湿疹样皮炎或鼻炎)、过敏性疾病例如对有毒的常青藤过敏、血管痉挛疾病(例如绞痛或Reynaud氏病)、增生性疾病(例如癌症或者与成纤维细胞增生有关的疾病)、纤维性(fibrosing)或胶原疾病(例如硬皮病或嗜曙红性片吸虫病)、回流交感神经营养不良(例如肩/手综合征)、成瘾性疾病(例如酒精中毒)、与压力有关的躯体疾病、外周神经病(例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、灼伤、疱疹神经病或疱疹后神经病)、神经病理疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默症或多发性硬化)、与免疫增强或抑制有关的疾病(例如红斑狼疮)、风湿病例如(肌风湿病)、呕吐、咳嗽、急性或慢性疼痛、偏头痛、眼病(例如增生性视网膜病、眼睛发炎、结膜炎)、膀胱疾病或者病毒疾病(例如流感或感冒)。
本发明的衍生物是特别有效的和选择性的速激肽拮抗剂，所述速激肽包括NKA、NKB和P物质，作用于人NK1、NK2和NK3受体或者其两种或多种的结合。它们特别适用于预防或治疗炎性疾病(例如关节炎、牛皮癣、哮喘或肠炎)、中枢神经系统(CNS)疾病(例如焦虑、抑郁、痴呆或精神病)、胃肠道(GI)疾病(例如功能性肠疾病、消化不良、应激性肠综合征、胃-食管回流、大便失禁、结肠炎、溃疡性结肠炎或节段性回肠炎)、生殖泌尿道疾病(例如失禁或膀胱炎)、神经病理疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默症或多发性硬化)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、变态反应(例如湿疹、接触性皮炎或鼻炎)、过敏性疾病例如对有毒的常青藤过敏、外周神经病(例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、眼睛发炎、结膜炎、膀胱疾病、灼伤、疱疹神经病或疱疹后神经病)、咳嗽或急慢性疼痛。
本发明提供了式(I)化合物及其可药用的盐：
Figure A9880689800171
其中：
A是CO、SO2或CH2；
Ar1是任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、和任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
X1是C3-7环烷基、芳基或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被氟、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C3-7环烷基、金刚烷基、芳基或het取代，并且所述C3-7环烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、OH、F、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)；X是一个键或者NR1；R是SO2芳基、SO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、或者
R1是H或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，或者R1是任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、或者任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
Y是O、NCO(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NSO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO芳基、NCO2芳基、NSO2芳基、NSO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、CH2、CHF、CF2、NH、NCH2芳基、N(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)或者NCH2(C3-7环烷基)；
条件是当R是或时，X不是NR1；
其中在上述所有定义中“芳基”表示苯基或萘基，它们各自任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、和任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
并且在X1的定义中所用的“het”是指噻吩基或者含有1或2个氮杂原子或1个氮原子和一个氧原子或硫原子的5-或6-元杂芳基，这些基团任选地被1或2个彼此独立地选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)，
在下文中上述物质被称作“本发明的物质”。
“烷基”可以是直链或支链的。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“Ph”是指苯基。
式(I)化合物的可药用盐包括其酸加成盐和碱加成盐。
合适的酸加成盐是由可形成无毒盐的酸形成的，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
合适的碱是由可形成无毒盐的碱形成的，例如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。
对于合适的盐可参见Berge等，J.Pharm.Sci.66，1-19(1977)。
A优选为CO或SO2。
更优选的是，A是CO。
优选的是，Ar1是任选地被一个或多个卤原子取代的苯基。更优选的是，Ar1是任选地被最多两个卤原子取代的苯基。再更优选的是，Ar1是任选地被一或两个氯原子取代的苯基。最优选的是，Ar1是苯基、4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
优选的X1是芳基或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被氟、CO2H、CO2(C1-4)烷基、C3-7环烷基、金刚烷基、芳基或het取代，并且所述C3-7环烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、OH、F、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)。
更优选的X1是被C3-7环烷基取代的C1-6烷基，所述C3-7环烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、OH、F、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)，或者X1是任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素和任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
再更优选的是，X1是被C3-7环烷基取代的C1-6烷基，或者是任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素和任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷基。
甚至更优选的是，X1是(C3-7环烷基)甲基，或者任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素和任选地被一个或多个卤素取代的甲基。
再更优选的是，X1是环丙基甲基或者任选地被一个或多个氟或氯原子取代的苯基。
最优选的是，X1是环丙基甲基、苯基、3-氯苯基或者3，4-二氟苯基。
优选的是，X是一个键或者NR1，其中R1是任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，或者R1是任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、或者任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
更优选的是，X是一个键或者NR1，其中R1是任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，或者R1是任选地被一个或多个卤素取代基取代的苯基。
最优选的是X是一个键、N-甲基或N-苯基。
优选的R是SO2芳基、SO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、或者其中Y是O、NCO(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NSO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO芳基、CH2、CHF、CF2、NH、NCH2芳基、N(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)或者NCH2(C3-7环烷基)。
更优选的是，R是SO2(任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、或者任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、SO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷基)、
Figure A9880689800211
或者其中Y是O、NCO(C1-6烷基)、NCO2(C1-6烷基)、NSO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO(任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、或者任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、CHF、CF2、NH、NCH2(任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、或者任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、N(C1-6烷基)或者NCH2(C3-5环烷基)。
再更优选的是，R是SO2Ph、SO2CH3、
Figure A9880689800213
或者
Figure A9880689800221
其中Y是O、NCOCH3、NCO2C(CH3)3、NSO2CH3、NSO2C2H5、NSO2Ph、NSO2CH2Ph、NSO2CH(CH3)2、NSO2CH2CF3、NCOPh、CHF、NH、NCH2Ph或者N-环丙基甲基。
最优选的是，R是SO2Ph、SO2CH3、
Figure A9880689800222
或者其中Y是O、NCOCH3、NCO2C(CH3)3、NSO2CH3、NSO2C2H5、NSO2Ph、NSO2CH2Ph、NSO2CH(CH3)2、NSO2CH2CF3、NCOPh或CHF。
最优选的本发明物质是下列实施例中提及的化合物及其盐。
某些本发明的式(I)化合物可以以一种或多种立体异构形式存在。本发明包括所有这些单个的异构体及其盐。
可以通过常规技术分离非对映体，例如通过式(I)化合物或其盐的立体异构混合物的分级结晶、色谱或H.P.L.C。还可以由旋光纯的中间体或者通过拆分，制备式(I)化合物的单个对映体，例如用合适的手性载体使相应的外消旋体进行H.P.L.C.，或者将相应的外消体与合适的旋光活性的碱或酸反应，并分级结晶由此形成的非对映的盐。
本发明还提供了用于制备本发明物质的合成方法，该方法描述于下文和实施例中。本领域专业人员可以预见，本发明的化合物可以通过除本文中所述方法之外的其他方法进行制备，可以采用本文所述的方法和/或本领域已知的方法，例如下文中所描述的方法。
在下面的方法中，除非另外指明，取代基均参照上述式(I)化合物定义。合成方法方法1
通过将式(II)化合物与式(III)化合物任选地在碱例如碳酸钾存在下、优选在惰性溶剂例如乙腈中进行反应，可以制备本发明化合物
Figure A9880689800231
其中Z是合适的离去基团例如甲磺酸根、甲苯磺酸根、Cl、Br或I。
式(II)和(III)化合物可以通过常规方法制备，例如按照实施例和制备中所述的方法及其适当变化的方法制备。方法2
通过式(IV)化合物与上述方法1所定义的式(III)化合物反应，可以制备本发明的化合物或其盐。优选在合适的酸例如乙酸存在下进行还原胺化反应。
Figure A9880689800232
该反应通过首先形成其中Y-是酸HY的抗衡离子的式(V)的中间体亚铵盐，该式(V)的盐可以是稳定的并且是可分离的。
Figure A9880689800241
该反应优选在不分离式(V)中间体的条件下进行，在这种情况下，该中间体就地还原成式(I)化合物。在典型的方法中，首先将式(IV)的醛与式(III)的氮杂环丁烷或其盐在合适的溶剂例如四氢呋喃(THF)中反应，然后在合适的酸例如乙酸存在下，用合适的还原剂例如三乙氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠处理该混合物，得到所需的产物。如果用式(III)氮杂环丁烷的酸加成盐作为反应起始物质，则可以在加入还原剂之前，加入合适的酸受体例如三乙胺。
该反应通常在室温进行。
如方法1所述，通过将式(II)化合物氧化，可以制备式(IV)化合物，其中Z是OH。合适的氧化系统包括“Swern”系统，在碱例如二异丙基乙胺存在下使用草酰氯/二甲基亚砜。方法3
通过式(VI)化合物与式(VII)化合物(其中Z1是如上述方法1中对Z所定义的合适的离去基团)反应，可以制备式(I)化合物。
Figure A9880689800242
其中A是CO，Z1是Cl、或OCOX1(即反应剂是X1CO2H的酸酐)。可以采用常规方法，例如在合适的碱存在下、在合适的溶剂中进行酰化作用。
或者，可以通过式(VI)化合物与式(VII)的酸(其中Z1是OH)进行“肽偶联”反应，例如由RC Larock在“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations”，VCH(1989)及其中的参考文献中所述的方法，方便地制备其中A是CO的化合物。
如果A是CH2，该烷基化反应可以采用常规方法进行，例如任选地在合适的碱例如三乙胺存在下，将式(VI)化合物与其中Z1是合适离去基团(例如Cl、Br、I、甲磺酸根或甲苯磺酸根)的式(VII)化合物反应。
如果A是SO2，该反应适于任选地在合适的碱例如三乙胺存在下，用其中Z1是合适离去基团(例如Cl、Br、I、甲磺酸根或甲苯磺酸根)的式(VII)化合物进行。方法4
通过例如用合适的氢化物还原剂使相应的式(VIII)内酰胺还原，可以制备式(I)的哌啶化合物，所述还原剂描述于RC Larock的“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations”，VCH(1989)，pp.432-434及其中的参考文献中。
Figure A9880689800251
按照WO 96/05193所述方法并通过本领域已知的改进方法，可以制备式(VIII)化合物。方法5
通过式(IX)化合物(其中Z2是如上述方法1中对Z所定义的合适的离去基团)与用作RX-“合成纤维”的亲核试剂反应，可以制备式(I)化合物。
Z2可以是甲磺酸根，并且通过由例如相应的RXH化合物与碱例如烷基锂碱、任选地在惰性溶剂存在下反应形成RX-部分，进行该反应。或者RXH化合物本身具有足够的亲核性，使其足以置换Z2基团而无需首先将其转化为阴离子RX-。
通过采用专业化学家已知的方法对本文以及其中所述现有技术方法的改进，可以制备式(IX)化合物。方法6
可以由其中Z3和Z4是方法1中分别定义的离去基团的式(X)化合物和式X1-A-NH2的试剂制备式(I)化合物。
Figure A9880689800262
采用常规方法，例如通过对本文以及其中所述现有技术的方法进行改进，可以制备式(X)化合物和X1-A-NH2。方法7
任选地在碱例如三乙胺存在下、优选在惰性溶剂存在下，通过将其中R是
Figure A9880689800263
或者
Figure A9880689800271
并且其中Y是NH的式(I)化合物与式[(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)CO-、(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)CO2-、(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)SO2-、芳基CO-、芳基CO2-、芳基SO2-、(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)SO2-、芳基CH2-、(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、或者(C3-7环烷基)CH2-]-Z5的试剂(其中Z5是合适的离去基团例如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根等)反应，可以制备如下的式(I)化合物，其中R是
Figure A9880689800272
或者
Figure A9880689800273
其中Y是NCO(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NSO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO芳基、NCO2芳基、NSO2芳基、NSO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCH2芳基、N(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)或者NCH2(C3-7环烷基)。方法8
优选在惰性溶剂存在下，通过其中Y是NCO2(C(CH3)3)的相应化合物与酸例如三氟乙酸反应，可以方便地制备如下的式(I)化合物，其中R是
Figure A9880689800274
或者其中Y是NH。
如果需要或者必要，可以方便地通过将式(I)化合物的溶液与所需的酸或碱混合，将式(I)化合物转化成其可药用盐，如果需要，将所形成的盐从溶液中沉淀出来并过滤收集，或者可以通过其他方式例如通过蒸发溶剂进行收集。
应该理解本文的合成转化方法可按照各种不同的顺序进行，以便有效构建所需的化合物。化学领域的普通技术人员可精确调整和运用技术，以确定合成给定目的化合物最有效的反应顺序。
对于本领域普通专业技术人员来说，在本发明化合物的合成期间，敏感官能团可能需要加以保护和脱保护是显而易见的。这些可通过常规方法实现，例如“有机合成中的保护基”(Protective Groups in OrganicSynthesis)，TW Greene and PGM Wuts，John Wiley & Sons Inc(1991)中所述。
本发明的化合物可采用常规方法纯化。
式(I)化合物及其盐对人NK1受体的亲和性可采用McLean，S.等在J.Pharm.Exp.Ther.，267，472-9(1993)中描述的方法(其中使用整个细胞)的改进方法，体外测定它们抑制[3H]-P物质与由表达人NK1受体的人IM9细胞系制备的膜结合的能力来测定。
式(I)化合物及其盐对人NK2受体的亲和性可通过体外测定它们与[3H]或[125I]-NKA(神经激肽A)竞争结合由表达克隆人NK2受体的中国仓鼠卵巢细胞制备的膜的能力来测定。在该方法中，如前述方法那样制备洗净的中国仓鼠卵巢细胞，用它来代替前述方法中的IM9细胞。将膜与[3H]或[125I]-NKA一起培养(90分钟，25℃)，使用不同浓度的试验化合物。在10μM NKA存在下测定非特异性结合。
式(I)化合物的NK2受体拮抗剂活性可采用Patacchini和Maggi在Eur.J.Pharmacol.，236，31-37(1993)中描述的方法，通过体外试验它们在兔肺动脉中选择性NK2受体激动剂[βAla8]NKA(4-10)的收缩作用的拮抗能力来测定。
式(I)化合物及其盐的NK2受体拮抗剂活性可使用Murai等在J.Pharm.Exp.Ther.，262，403-408(1992)中或Metcalfe等在Br.J.Pharmacol.，112，563P(1994)中描述的方法，通过体外测试它们抑制由[βAla8]NKA(4-10)诱导的麻醉豚鼠的支气管收缩的能力来测定。
可使用Maggi等在Br.J.Pharmacol.，101，996-1000(1990)中的方法，通过体外试验它们拮抗选择性NK3受体激动剂senktide对豚鼠回肠的收缩作用的能力，测定式(I)化合物及其盐的NK3受体拮抗剂活性。
式(I)化合物及其盐对NK3受体的亲和性，可通过体外测试它们置换豚鼠皮质NK3受体上的[3H]senktide的能力来测定。所述受体可采用S.Guard等在Br.J.Parmacol.(1990)，99，767中描述的方法制备。
对于人类施用，式(I)化合物及其盐可单独给药，但通常以与根据采取的给药途径和常规制药实践所选择的可药用稀释剂或载体的混合物形式给药。例如，它们可口服包括舌下给药，可以呈含有例如淀粉或乳糖赋形剂的片剂或化合物本身或与赋形剂混合的胶囊或卵剂形式，或者含芳香剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液形式。它们可经非胃肠，例如静脉内、肌内或皮下注射给药。对于非胃肠给药，它们的最佳给药形式是无菌水溶液，该溶液可含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。
对于人类患者的口服和非胃肠给药，式(I)化合物及其盐的每日剂量水平为0.001～20mg/kg，优选0.01～20mg/kg，更优选0.1～10mg/kg，最优选0.5～5mg/kg(可以一次或多次剂量给药)。这类化合物的片剂或胶囊将含有0.1～500mg，优选50～200mg的活性化合物，每日给药一次、两次或更多次。在各种情况下，医师将确定最适合个体患者的精确剂量，该剂量随特定患者的年龄、体重和反应变化。上述剂量是平均剂量；当然存在适于较高剂量和较低剂量氛围的各种情况，这些均包括在本发明的范围之内。
或者，式(I)化合物也可通过吸入或以栓剂或阴道栓剂的形式给药，或者它们也可以洗剂、溶液、乳剂、软膏或撒粉形式局部使用。另一种透皮给药方式是使用皮肤贴剂。例如可将它们掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水质乳液组成的乳膏中。或者如果需要，可将它们以1～10％的浓度掺入由白蜡或白凡士林基与稳定剂和防腐剂组成的软膏中。
关于治疗应包括预防以及疾病确认症状的缓解。
本发明还提供：
(i)含本发明物质与可药用稀释剂或载体的药物组合物；
(ii)本发明的物质或其组合物，被用作药物；
(iii)本发明的物质或其组合物，用于制备治疗通过对作用于人的NK1、NK2或NK3受体或其两种或多种结合的速激肽产生拮抗作用的疾病的药物的用途；
(iv)如(iii)的用途，其中疾病是炎性疾病(例如关节炎、牛皮癣、哮喘或肠炎)、中枢神经系统(CNS)疾病(例如焦虑、抑郁、痴呆或精神病)、胃肠道(GI)疾病(例如功能性肠疾病、消化不良、应激性肠综合征、胃-食管回流、大便失禁、结肠炎、溃疡性结肠炎或节段性回肠炎)、由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)或其它脲酶阳性格兰氏阴性菌引起的疾病、生殖泌尿道疾病(例如失禁、反射亢进、阳痿或膀胱炎)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、变态反应(例如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎、寻麻疹、湿疹样皮炎或鼻炎)、过敏性疾病例如对有毒的常青藤过敏、血管痉挛疾病(例如绞痛或Reynaud氏病)、增生性疾病(例如癌症或者与成纤维细胞增生有关的疾病)、纤维性(fibrosing)或胶原疾病(例如硬皮病或嗜曙红性片吸虫病)、回流交感神经营养不良(例如肩/手综合征)、成瘾性疾病(例如酒精中毒)、与压力有关的躯体疾病、外周神经病(例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、灼伤、疱疹神经病或疱疹后神经病)、神经病理疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默症或多发性硬化)、与免疫增强或抑制有关的疾病(例如红斑狼疮)、风湿病例如(肌风湿病)、呕吐、咳嗽、急性或慢性疼痛、偏头痛、眼病(例如增生性视网膜病、眼睛发炎、结膜炎)、膀胱疾病或者病毒疾病(例如流感或感冒)；
(v)一种治疗通过对作用于人的NK1、NK2或NK3受体或其两种或多种结合的速激肽产生拮抗作用的疾病的方法，该方法包括用有效量的本发明物质或其组合物治疗所述人类；
(vi)如(v)的方法，其中的疾病是炎性疾病(例如关节炎、牛皮癣、哮喘或肠炎)、中枢神经系统(CNS)疾病(例如焦虑、抑郁、痴呆或精神病)、胃肠道(GI)疾病(例如功能性肠疾病、消化不良、应激性肠综合征、胃-食管回流、大便失禁、结肠炎、溃疡性结肠炎或节段性回肠炎)、由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)或其它脲酶阳性格兰氏阴性菌引起的疾病、生殖泌尿道疾病(例如失禁、反射亢进、阳痿或膀胱炎)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、变态反应(例如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎、寻麻疹、湿疹样皮炎或鼻炎)、过敏性疾病例如对有毒的常青藤过敏、血管痉挛疾病(例如绞痛或Reynaud氏病)、增生性疾病(例如癌症或者与成纤维细胞增生有关的疾病)、纤维性(fibrosing)或胶原疾病(例如硬皮病或嗜曙红性片吸虫病)、回流交感神经营养不良(例如肩/手综合征)、成瘾性疾病(例如酒精中毒)、与压力有关的躯体疾病、外周神经病(例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、灼伤、疱疹神经病或疱疹后神经病)、神经病理疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默症或多发性硬化)、与免疫增强或抑制有关的疾病(例如红斑狼疮)、风湿病例如(肌风湿病)、呕吐、咳嗽、急性或慢性疼痛、偏头痛、眼病(例如增生性视网膜病、眼睛发炎、结膜炎)、膀胱疾病或者病毒疾病(例如流感或感冒)；
(vii)本文描述的合成方法，和
(viii)本文描述的某些新的中间体。
下列实施例说明了本发明物质的制备。
在下列实施例和制备例中，除非另有说明，1H NMR数据是与四甲硅烷的以百万分之一为单位的位移值(δ)，并且在CDCl3溶液中测得。除非另有说明，薄层色谱(TLC)是用Merck kieselgelTM硅胶板进行的。
在结构式中，“Me”和“Ph”分别表示甲基和苯基。实施例1(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3-[3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
Figure A9880689800321
在剧烈搅拌下，将制备8的化合物(11.62克)和制备10的化合物(14克)与碳酸钾(10.23克)在无水乙腈(300毫升)中的混合物加热回流18小时。用乙酸乙酯(700毫升)稀释冷却的混合物，并用50％氯化钠水溶液(70ml)洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥并真空蒸发至干。残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵93/7/1至80/20/3梯度洗脱，得到标题化合物(15.36克)，并回收制备10的化合物(5.85克)。TLC Rf：0.15(二氯甲烷/甲醇95/5体积比)。LRMS m/z：616(MH+).1H NMR：7.38(m，4H)，7.21(m，4H)，4.52(br s，1H)，3.38(m，9H)，2.90(m，1H)，2.72(m，2H)，2.37-2.03(m，8H)，1.80(m，1H)，1.60(m，2H)，1.42(s，9H)，1.20(m，1H)，0.93(m，2H).实测值：C，63.32；H，7.21；N，9.05。C33H44Cl2N4O3.3/20CH2Cl2的理论值：C，63.36；H，7.11；N，8.92％。[α]D+16.2°(c＝0.13，甲醇)。实施例23(R)-1-苯甲酰基-3-(3-[3-(4-叔丁氧羰基高哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
将制备8的化合物(470毫克)和制备12的化合物(260毫克)与碳酸钾(414毫克)在乙腈(15毫升)混合并加热回流过夜。将反应混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，得到粗产物，然后将其经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到纯的产物(334毫克)。
1H NMR：7.35-7.2(m，8H)，3.45-3.37(m，13H)，2.59-2.06(m，6H)，1.74-1.40(m，10H).
LRMS m/z 630(m+H)+实施例3(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
在氮气氛下，用30分钟，向冰冷却的制备13的化合物(773毫克)和三乙胺(420μl)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液中加入甲磺酰氯(122μl)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液，并搅拌该混合物1小时。将反应混合物真空蒸发至干，残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/5/0.5洗脱，得到泡沫状标题化合物(740毫克)。TLC Rf：0.41(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵93/7/1体积比)。m/z：593(MH+).1H NMR：7.38(m，5H)，7.20(m，3H)，4.48(m，1H)，3.60-3.08(m，8H)，2.92(m，1H)，2.70(m，5H)，2.30(m，6H)，2.10(br s，1H)，1.78(m，1H)，1.68-1.05(m，6H)，0.90(m，1H)实测值：C，56.77；H，6.19；N，9.03。C29H38Cl2N4O3.S3/10CH2Cl2的理论值：C，56.84；H，6.28；N，9.05％。[α]D+20.3°(c＝0.12，甲醇)。实施例4(+)-3(R)-3-(3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
向冰冷却的制备13的化合物(515毫克)和三乙胺(280μl)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入乙酸酐(104μl)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液。将反应混合物温热至室温，并继续搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发至干，残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/5/0.5至93/7/1(体积比)梯度洗脱，得到泡沫状标题化合物(458毫克)。TLC Rf：0.33(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵93/7/1体积比)。m/z：556(MH+).1H NMR：7.50-7.00(m，8H)，4.40(br s，1H)，3.55(m，3H)，3.43-3.00(m，8H)，2.85(m，1H)，2.70(br s，2H)，2.37-1.82(m，6H)，1.82-1.01(m，8H)，0.88(m，1H).实测值：C，62.75；H，6.93；N，9.61。C30H38Cl2N4O2.1/4CH2Cl2的理论值：C，62.75；H，6.93；N，9.68％。[α]D+20.4°(c＝0.102，甲醇)。实施例5(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3-[3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
向制备13的化合物(516毫克)和三乙胺(280μl)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入苯甲酰氯(128μl)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液。在室温搅拌该反应混合物2小时。将反应混合物真空蒸发至干，残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/5/0.5(体积比)洗脱，得到泡沫状标题化合物(489毫克)。TLC Rf：0.49(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵93/7/1体积比)。m/z：618(MH+).1H NMR：7.48-7.13(m，13H)，4.43(m，1H)，3.73(m，2H)，3.45-3.05(m，7H)，2.90(m，1H)，2.72(m，2H)，2.39-2.01(m，7H)，1.78(t，1H)，1.67-1.05(m，5H)，0.90(m，1H).实测值：C，66.00；H，6.45；N，8.69。C35H40Cl2N4O2.1/4CH2Cl2的理论值：C，66.06；H，6.37；N，8.74％。[α]D+15.2°(c＝0.14，甲醇)。实施例6-10
按照与实施例3中所用类似的方法，由制备13的化合物和相应的磺酰氯制备下列通式的化合物或其盐：
Figure A9880689800351
实施例6(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶实施例7(+)-3(R)-3-(3-[3-(4-苯磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶实施例8(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3-[3-(4-苄基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶实施例9(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-异丙基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶实施例10(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-(2，2，2-三氟乙烷)磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
  实施例号     R  m/z  Rf* [α]D甲醇 分析/1H NMR
    6     C2H5  607  0.38 +17.3°c＝0.102 δH：7.35(m，4H)，7.20(m，4H)，4.49(br s，1H)，3.28(m，8H)，2.90(m，3H)，2.68(m，2H)，2.30(m，6H)，2.10(m，1H)，1.88(t，1H)，1.56(m，4H)，1.38(m，1H)，1.32(t，3H)，1.18(m，4H)，0.90(m，4H).实测值C，58.33；H，6.62；N，9.05.C28H40Cl2N4O3S.3/20CH2Cl2理论值C，58.37；H，6.55；N，9.03％
    7     Ph  654  0.47 +13.8°c＝0.12 δH：7.71(m，2H，7.52(m，3H)，7.37(m，4H)，7.18(m，4H)，4.48(m，1H)，3.50-3.08(m，5H)，3.30(m，5H)，2.85(t，1H)，2.59(m，2H)，2.32(m，3H)，2.20(m，2H)，2.08(m，1H)，1.75(t，1H)，1.65-1.37(m，4H)，1.14(，1H)，0.85(m，1H).实测值C，61.45；H，6.15；N，8.33.C34H40Cl2N4O3S.1/10CH2Cl2理论值C，61.67；H，6.10；N，8.44％
    8     PhCH2  669  0.48 +15.2°c＝0.104 δH：7.40-7.12(m，13H)，4.48(m，1H)，4.15(s，2H)，3.48-3.20(m，4H)，3.09(m，4H)，2.84(m，1H)，2.63(m，2H)，2.30-2.02(m，7H)，1.78(t，1H)＜1.63-1.28(m，5H)，1.15(m，1H)，0.88(m，1H)实测值C，60.65；H，6.22；N，8.00.C35H42Cl2N4O3S.2/5CH2Cl2理论值C，60.42；H，6.13；N，7.06％
    9     CH(CH3)2  621  0.42 +21.5°c＝0.104 δH：7.40(m，4H)，7.27(m，4H)，4.50(m，1H)，3.37(m，8H)，3.18(m，1H)，2.95(m，1H)，2.75(m，2H)，2.36(m，6H)，2.14(m，1H)，1.90-0.90(m，8H)，1.35(d，6H).实测值C，58.84；H，6.79；N，8.74.C31H42Cl2N4O3S.1/5CH2Cl2理论值C，58.68；H，6.69；N，8.77％
    10     CF3CH2  661  0.44 +21.0°c＝0.12， δH：7.48(m，4H)，7.17(m，4H)，4.48(m，1H)，3.67(m，3H)，3.30(m，8H)，2.91(t，1H)，2.68(m，2H)，2.30(m，6H)，2.10(m，1H)，1.79(m，1H)，1.58(m，3H)，1.38(m，1H)，1.18(m，1H)，0.90(m，1H).实测值C，53.66；H，5.57；N，8.23.C30H37Cl2F3N4O3S.3/10CH2Cl2理论值C，53.70；H，5.58；N，8.31％
*TLC：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵93/7/1(体积)实施例11(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
Figure A9880689800381
A部分：在氮气氛下，向二氯甲烷(10毫升)中加入草酰氯(0.17毫升)，并将该溶液在干冰/丙酮浴中冷却，然后滴加无水二甲基亚砜(0.18毫升)并搅拌0.75小时；向其中滴加溶解在二氯甲烷(10毫升)中的制备7的化合物(500毫克)。再过0.75小时后，加入二异丙基乙胺(0.67毫升)，并使该混合物温热至室温，然后将其倒入2N盐酸水溶液(75毫升)中。所得溶液用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到黄色油状的粗品醛中间体(LRMSm/z 390[m]+)，无需纯化即将其用于下阶段反应。
B部分：将A部分的粗品醛与冰醋酸(0.87毫升)、三乙氧基硼氢化钠(432毫克)和3-吗啉并氮杂环丁烷二盐酸盐(制备25，411毫克)一起溶解在四氢呋喃(25毫升)中。在室温搅拌12小时后，加入水(2毫升)，并真空蒸发溶剂。向所得粗产物中加入1N氢氧化钠水溶液(约10毫升)，并用二氯甲烷萃取该混合物3次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，然后经硅胶纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到553毫克所需化合物。1H NMR：7.5-7.2(m，8H)，4.43(m，1H)，3.62(m，4H)，3.5-3.1(m，5H)，2.89(m，1H)，2.71(m，2H)，2.38-2.2(m，6H)，2.07(m，1H)，1.79(m，1H)，1.1-1.72(m，5H)，0.96(m，1H).[a]D 25＝+22.6°(c＝0.1mg/mL in MeOH)LRMS m/z 517(m+H)+.实测值：C，63.50；H，6.84；N，7.81。C28H35N3O2Cl2.0.18CH2Cl2的理论值：C，63.65；H，6.70；N，7.90。实施例12(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(N-甲基苯磺酰胺基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
Figure A9880689800391
将制备8的化合物(225毫克)与制备20的化合物(250毫克)和碳酸氢钾(200毫克)在乙腈(15毫升)中混合，并将所得混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温后，加入水(15毫升)，并用乙酸乙酯萃取该混合物3次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。粗产物经硅胶纯化，用乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)作洗脱剂，得到标题化合物(165毫克)。1H NMR：7.70(m，1H)，7.49(m，2H)，7.31(m，2H)，7.18(m，3H)，4.42(m，1H)，3.82(m，1H)，3.50-3.09(m，5H)，2.80(m，2H)，2.60(br s，3H)，2.20(m，2H)，2.08(m，1H)，1.78(br t，1H)，1.70-1.08(m，5H)，0.85(m，1H).[α]D 25＝+20.4°(c＝1.0mg/ml，在甲醇中)。TLC(乙酸乙酯∶2-丙醇4∶1)Rf＝0.25。LRMS m/z 601(m+H)+实施例13(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(N-苯基甲磺酰胺基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
将制备8的化合物(300毫克)与制备22的化合物(400毫克)和碳酸氢钾(300毫克)在乙腈(15毫升)中混合，并将所得混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温后，加入水(25毫升)，并用乙酸乙酯萃取该混合物3次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)作洗脱剂，得到标题化合物(185毫克)。
1H NMR：7.39-7.28(m，8H)，7.22-7.17(m，5H)，4.46(m，2H)，3.55-3.08(m，5H)，2.76(s，3H)，
2.68-2.58(m，2H)，2.20-2.02(m，3H)，1.72(m，1H)，1.60-1.28(m，4H)，1.19-1.00(m，1H)，
0.83(m，1H).[α]D 25＝+13.8°(c＝1.0mg/ml，在甲醇中)。TLC(乙酸乙酯∶2-丙醇4∶1)Rf＝0.20。LRMS m/z 601(m+H)+实测值：C，61.05；H，5.92；N，6.87。C31H35N3O3Cl2S.0.5H2O的理论值：C，61.08；H，5.95；N，6.89。实施例143(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基高哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
Figure A9880689800402
将制备14的化合物(100毫克)溶解在二氯甲烷(2毫升)中，并在冰/水浴中冷却。向其中加入甲磺酰氯(0.02毫升)和三乙胺(0.032毫升)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜，然后用水终止反应。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行硅胶色谱，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作洗脱剂，得到标题化合物(28毫克)。1H NMR：7.48-7.22(m，8H)，3.4-1.2(m，32H)。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)Rf＝0.46。LRMS m/z 608(m+H)+。实测值：C，57.57；H，6.56；N，8.42。C30H40N4O3Cl2S.0.5H2O.0.33CH2Cl2的理论值：C，57.31；H，6.45；N，8.81。实施例153(R)-1-苯磺酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
将制备18的化合物(125毫克)溶解在二氯甲烷(2.5毫升)中，并在冰/水浴中冷却。向其中加入三乙胺(0.046毫升)和苯磺酰氯(0.04毫升)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜，然后用水终止反应。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行硅胶色谱，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脱剂，得到标题化合物(52毫克)。1H NMR：7.73(m，2H)，7.55(m，1H)，7.50(m，2H)，7.37(m，1H)，7.20(m，1H)，3.46-0.84(m，30H)TLC(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)Rf＝0.45。LRMS m/z 630(m+H)+实测值：C，52.35；H，6.11；N，8.46。C28H38N4O4Cl2S2.0.2H2O的理论值：C，52.38；H，5.99；N，8.34。实施例16(+)-3(R)-1-(环丙基乙酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
将环丙基乙酸(0.2毫升)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，并在冰/水浴中冷却。向其中加入N-甲基吗啉(0.1毫升)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(95毫克)和1-羟基苯并三唑水合物(50毫克)。1小时后加入制备18的化合物(150毫克)，并在室温搅拌该混合物过夜。真空蒸发溶剂，将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。所得有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行硅胶色谱，二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脱剂，得到标题化合物。1H NMR：7.36-7.13(m，3H)，3.50-0.79(m，37H)。LRMS m/z 572(m+H)+。[α]D 25＝+42.21°(c＝1.0mg/ml，在甲醇中)。实测值：C，55.33；H，7.05；N，9.47。C27H40N4O3SCl2.0.25CH2Cl2的理论值：C，55.21；H，6.89；N，9.45。实施例17(+)-3(R)-3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4-二氟苯甲酰基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
Figure A9880689800431
将3，4-二氟苯甲酸(145毫克)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，并在冰/水浴中冷却。向其中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(95毫克)、1-羟基苯并三唑水合物(50毫克)和N-甲基吗啉(0.1毫升)，并搅拌反应混合物1小时。然后加入制备18的化合物(150毫克)，并在室温搅拌该混合物过夜，然后真空除去溶剂。向所得混合物中加入1M碳酸氢钠和乙酸乙酯，分离有机层，并用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品混合物。进行硅胶色谱，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脱剂，得到纯的产物(60毫克)。1H NMR：7.48-6.96(m，6H)，3.30-1.22(m，30H)。LRMS m/z 630(m+H)+。[α]D 25＝+16.4°(c＝1.0mg/ml，在甲醇中)。实施例18(+)-3(R)-1-(3-氯苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
Figure A9880689800432
将3-氯苯甲酸(140毫克)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，并在冰/水浴中冷却。向其中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(95毫克)和1-羟基苯并三唑水合物(50毫克)和N-甲基吗啉(0.1毫升)，并搅拌该反应混合物1小时。然后加入制备18的化合物(150毫克)，并在室温搅拌该混合物过夜，然后真空除去溶剂。向所得混合物中加入1M碳酸氢钠和乙酸乙酯，分离有机层，并用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品混合物。进行硅胶色谱，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脱剂，得到标题化合物。1H NMR：7.42-7.06(m，6H)，3.38-1.37(m，30H)。LRMS m/z 629(m+H)+。[α]D 25＝+13.4°(c＝1.0mg/ml，在甲醇中)。实测值：C，55.17；H，6.08；N，8.70。C29H37N4O3SCl3的理论值：C，55.46；H，5.94；N，8.92。实施例19(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-哌嗪并氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
Figure A9880689800441
将实施例1的化合物(14.55克)溶解在三氟乙酸(100毫升)中，并在室温和氮气氛下搅拌该溶液1小时。将反应混合物真空蒸发至干。将残余物溶解在乙酸乙酯(1500毫升)中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发至干。残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵85/15/2作洗脱剂，得到泡沫状的标题化合物(9.77克)。TLC Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/10/2(体积比))。LRMS m/z 515(M+H)+。1H NMR：7.32(m，4H)，7.20(m，4H)，4.62(s，1H)，4.43(br s，1H)，3.45-3.09(m，4H)，2.91-2.60(m，6H)，2.38-2.00(m，7H)，1.82-1.08(m，7H)，0.92(m，1H).实测值：C，62.95；H，6.97；N，10.52。C28H36Cl2N4O.3/10CH2Cl2的理论值：C，62.83；H，6.82；N，10.36％。[α]D+22.0°(c＝0.10，在甲醇中)。实施例203(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(高哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶三氟乙酸盐
Figure A9880689800451
将实施例2的化合物(300毫克)溶解在二氯甲烷(7毫升)中，在冰/水浴中冷却并用三氟乙酸(7毫升)处理。2小时后，用二氯甲烷(50毫升)稀释该混合物，并缓缓加入1N碳酸钠直至不再发泡。分离有机层(非常困难)，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，得到粗产物(269毫克)，该产物无需进一步纯化。1H NMR：7.48-7.20(m，8H)，3.45-1.22(m，29H)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵＝90∶10∶1)Rf＝0.13。m/z 529(m+H)+。
下面的制备说明了上述实施例中所用的某些起始物的合成。制备12-(3，4-二氯苯基)-5-己烯腈
在0℃和氮气氛下，向氢化钠(14.8克，在矿物油中的60％分散体)在二甲基甲酰胺(DMF，150毫升)中的溶液中加入3，4-二氯苯基乙腈(68.9克，1摩尔当量)在DMF(300毫升)中的溶液，并将该混合物搅拌3小时。然后加入4-溴丁-1-烯(50克，1摩尔当量)在DMF(100毫升)中的溶液，并在室温搅拌该混合物1小时，然后加热至60℃，保持5小时。将反应混合物冷却并加入水(1升)。然后用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取该混合物。然后将合并的有机提取物用水(2×1升)洗涤，用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶19至1∶6体积比)梯度洗脱，得到标题化合物(51.5克)。TLC(己烷∶乙酸乙酯6∶1)Rf＝0.47。1H NMR：1.85-2.1(m，2H)；2.2-2.3(m，2H)；3.75-3.8(m，1H)；5.05-5.1(m，2H)；5.7-5.8(m，1H)；7.15-7.2(m，1H)；7.4-7.45(m，2H).制备24-氰基-4-(3，4-二氯苯基)辛-7-烯酸
Figure A9880689800461
在0℃和氮气氛下，向制备1的化合物(50.5克，210.4毫摩尔)在二噁烷(150毫升)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.5克，0.06摩尔当量)和丙烯酸乙酯(25.4毫升，1.11摩尔当量)，并将该混合物搅拌1小时。然后加入氢氧化钠水溶液(2N，150毫升)，并在室温搅拌该混合物70分钟。
加入甲基叔丁基醚(300毫升)，用2N盐酸水溶液将该混合物酸化至pH 1。然后用甲基叔丁基醚(2×300毫升)萃取该溶液，合并的有机相用硫酸镁干燥并过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物(68.12克)。
1H NMR：1.8-2.6(m，9H)，4.9-5.0(m，2H)，5.65-5.75(M，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7 45-7.5
(m，2H).制备3(+)-4S-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)辛-7-烯酸
Figure A9880689800471
部分a)
将制备2的化合物(247克)在丙酮(247毫升)和S-(-)-1-(1-萘基)乙胺(68.8克)的混合物加热至50℃，并加入温热的己烷(1200毫升)直至出现浑浊。将该混合物温热至50℃，加入足量的己烷(50毫升)使其再次浑浊。将所得浑浊的溶液在室温搅拌18小时。过滤收集粘稠的沉淀，用己烷(3×200毫升)和丙酮/己烷(200毫升，10％体积)洗涤。在50℃将固体干燥，得到标题化合物的1-萘基乙胺盐108.7克。将该物质在丙酮(300毫升)中搅拌，过滤除去少量不溶性物质。在室温搅拌滤液并加入己烷(1200毫升)至浊点。5分钟内形成沉淀，并且在室温搅拌1小时后，过滤收集该固体沉淀并干燥(54.1克)。用210.3克制备2的化合物和S-(-)-1-(1-萘基)乙胺(58.7克)重复该方法，得到固体，将其与第一步中所得的54.1克产物合并，得到总产量135.2克。部分b)
将部分a)得到的盐在二氯甲烷(1000毫升)和水(1000毫升)中搅拌，并用40％氢氧化钠溶液碱化。将该混合物搅拌30分钟，得到稳定的乳液，用固体氯化钠处理该乳液。再搅拌15分钟后，分离各层，水溶液用水(1000毫升)稀释并用二氯甲烷(1000毫升)进一步洗涤。合并的有机洗液用饱和盐水洗涤并蒸发至干以回收手性拆分剂(45克)。将水相与二氯甲烷(1500毫升)一起搅拌，并用浓盐酸酸化至pH＜0.5，将所得混合物再搅拌30分钟。分离各层，水层用二氯甲烷(500毫升)萃取。合并的有机提取物用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发至干，得到白色固体的标题化合物(69.8克)。TLC Rf：0.19(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵85/15/2体积比)。m/z：329(MNH4 +).1H NMR：7.43(m，2H)，7.21(m，1H)，5.70(m，1H)，4.97(m，2H)，2.60-1.80(m，9H).[α]D-11.4°(c＝0.45，甲醇)。制备4(-)-4R-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-7-羟基庚酸
Figure A9880689800481
在-78℃，向制备3的化合物(15.6克)在乙醇(400毫升)中的溶液中通入在氧气流中的臭氧1小时。移去冷浴，向所得蓝/绿色溶液中通入氮气1小时以除去过量的臭氧。然后将该溶液在冰浴中冷却，分批加入硼氢化钠(9.45克)，并在室温搅拌所得混合物18小时。将该溶液在冰浴中冷却，小心地加入5N盐酸使其酸化至pH 2。将部分处理的反应物与部分处理的相同制备所得的物质合并，并用水(300毫升)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3×1000毫升)萃取。合并的有机提取物用硫酸镁干燥并真空蒸发，得到泡沫状的标题化合物(30.0克)，该产物无需进一步纯化即可使用。TLC Rf：0.11(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵80/20/3体积比)。m/z：333(MNH4 +).1H NMR：7.48(m，2H)，7.24(m，1H)，4.40(broad s，2H)，3.62(t，2H)，2.62-1.97(m，6H)，1.72(m，1H)，1.38(m，1H).[α]D-10.2°(c＝0.10，甲醇)。制备5(+)-3R-3-(3-乙酰氧基丙基)-3-(3，4-二氯苯基)戊二酰亚胺
Figure A9880689800491
向制备4的化合物(29.7克)在冰醋酸(400毫升)中的溶液中加入浓硫酸(3毫升)，并将该混合物加热回流6小时。将反应混合物冷却至室温，并放置18小时。真空蒸发掉挥发性物质，将残余物溶解在二氯甲烷(1000毫升)中，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，真空蒸发至干，得到米色固体的标题化合物(31.48克)，该化合物无需进一步纯化即可使用。TLC Rf：0.55(二氯甲烷/甲醇95/5体积比)。
m/z：375(MNH4 +)
1H NMR：7.85(broad s，1H)，7.44(d，1H，7 34(s，1H)，7.09(d，1H)，3.98(t，2H)，2.62(m，1H)，2.34(m，2H)，2.21(m，1H)，1.95(m，5H)，1.57(m，2H).[α]D+108.2°(c＝0.118，甲醇)。制备6(-)-3(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶
在0℃，用10分钟，向制备5的化合物(31.27克)在无水四氢呋喃(450毫升)中的溶液中滴加硼烷二甲硫配合物(83毫升)。经30分钟使该混合物温热至室温，然后回流1小时以上。回流2小时后，将该溶液在冰浴中冷却，用1小时向其中小心地滴加氯化氢的甲醇溶液(约300毫升，1.75N溶液)。使该强酸溶液温热至室温，并在此温度搅拌过夜。将该溶液真空蒸发至干，残余物在水(500毫升)和乙醚(500毫升)之间分配。水溶液用乙醚(500毫升)进一步洗涤，并丢弃合并的有机相。水溶液用氢氧化铵(s.g.0.880)碱化，并萃取至乙醚(2×750毫升)中。合并的提取液用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到胶状的标题化合物25.2克，该产物无需进一步纯化即可使用。将少量的产物(650毫克)经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到纯的标题化合物的样品(546毫克)。TLC Rf：0.34(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/10/2体积比)。LRMS m/z：288(MH+).1H NMR：7.37(m，2H)，7.12(d，1H)，3.45(t，2H)，3.18(d，1H)，2.80(m，3H)，2.01(m，1H)，1.70(m，1H)，1.59(m，5H)，1.42(m，1H)，1.15(m，2H).[α]D-3.7°(c＝0.107，甲醇)。制备7(+)-3(S)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶
Figure A9880689800501
用大约10分钟，向制备6的化合物(15.44克)和三乙胺(13.01克)在无水二氯甲烷(300毫升)中的冰冷溶液中缓缓加入苯甲酰氯(16.57克)。将所得混合物温热至室温并搅拌24小时。将反应混合物真空蒸发至干，将残余物溶解在乙醇(300毫升)和二氯甲烷(100毫升)中。向该溶液中加入氢氧化钠(155毫升，2N水溶液)，并在室温搅拌所得混合物5小时。将该溶液在冰浴中冷却，用6N盐酸酸化至pH 6，并蒸发至小体积。该混合物用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取，合并的提取液用硫酸钠干燥并真空蒸发至干。残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(95/5/0.5体积比)洗脱，得到白色泡沫状的标题化合物(19.90克)。TLC Rf：0.32(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/5/0.5体积比)。m/z：393(MH+)[α]D+35.1°(c＝0.13，甲醇)。制备8(+)-3(S)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶
Figure A9880689800511
在氮气氛下，用10分钟，向冰冷却的制备7的化合物(19.57克)和三乙胺(9.74毫升)的溶液中加入甲磺酰氯(4.63毫升)。在0℃搅拌反应混合物30分钟，然后温热至室温。用二氯甲烷(150毫升)稀释反应物并依次用水、1N柠檬酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发至干，得到泡沫状的标题化合物(23.06克)。TLC Rf：0.61硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5体积比。LRMS m/z：471(MH+).1H NMR：7.39(m，5H)，7.24(m，3H)，4.35(m，1H)，4.09(m，2H)，3.58(d，1H)，3.40(m，2H)，2.95(s，3H)，2.12(m，1H)，1.93-1.28(m，7H).[α]D+34.2°(c＝0.168，甲醇)。制备93-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1-二苯基甲基氮杂环丁烷
将N-叔丁氧羰基哌嗪(14.08克)、碳酸钾(26.1克)和1-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(WO 96/05193)(20克)在无水乙腈(600毫升)中的混合物加热回流32小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，并真空蒸发至干。残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3体积比)洗脱，得到固体状标题化合物(22.53克)。TLC Rf：0.17(二氯甲烷/甲醇98/2体积比)。LRMS m/z：408(MH+)。制备103-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷
Figure A9880689800522
向冰冷却的制备9的化合物(22克)在无水二氯甲烷(100毫升)中的溶液中滴加氯甲酸1-氯乙酯(6.88毫升)。在室温搅拌该混合物3小时，然后真空蒸发挥发性物质。向残余物中加入粉末状碳酸钾(13.2克)和甲醇(125毫升)，并将该混合物加热回流2小时。冷却的反应混合物经SOLKAFLOCTM滤器过滤，并将滤液真空蒸发至干。残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(80/20/3)洗脱，得到标题化合物(14克)。TLC Rf：0.14(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/10/2体积比)。LRMS m/z：242(MH+)。制备111-二苯基甲基-3-(4-叔丁氧羰基高哌嗪-1-基)氮杂环丁烷
Figure A9880689800531
向1-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(WO 96/05193)(25克)在乙腈(800毫升)中的溶液中加入制备24的化合物(19克)和碳酸钾(33克)。将反应混合物加热回流12小时，然后冷却至室温。向所得浆状物中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空干燥，得到粗产物。在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物(24.7克)。1H NMR：7.41-7.14(m，10H)，4.39(s，1H)，3.41(m，6H)，3.15(m，1H)，2.82(m，2H)，2.38(m，4H)，1.78(m，2H)，1.45(s，9H).LRMS m/z 422(m+H)+.制备123-(4-叔丁氧羰基高哌嗪-1-基)氮杂环丁烷
将制备11的化合物(1.0克)溶解在乙醇(75毫升)中，并与氢氧化钯(Pearlman催化剂，200毫克)混合，然后在345kPa(50p.s.i.)通入氢气16小时。滤除催化剂，并将滤液蒸发至干。在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(90∶10∶2)作洗脱剂，得到标题产物。
1H NMR：3.55-3.38(m，10H)，2.40(m，4H)，1.82(m，2H)，1.46(s，9H).
m/z 256(m+H)+制备13(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-哌嗪基氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
Figure A9880689800541
将制备1的化合物(14.55克)溶解在三氟乙酸(100毫升)中，并在室温和氮气氛下搅拌该溶液1小时。将反应混合物真空蒸发至干。将残余物溶解在乙酸乙酯(1500毫升)中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发至干。残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(85/15/2)洗脱，得到泡沫状标题化合物9.77克。TLC Rf：0.21(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/10/2体积比)。
LRMS m/z：515(MH+)
1H NMR：7.32(m，4H)，7.20(m，4H)，4.62(s，1H)，4.43(br s，1H)，3.45-3.09(m，4H)，2.91-
2.60(m，6H)，2.38-2.00(m，7H)，1.82-1.08(m，7H)，0.92(m，1H).实测值：C，62.95；H，6.97；N，10.52。C28H36Cl2N4O.0.3/10CH2Cl2的理论值：C，62.83；H，6.82；N，10.36％。[α]D 25＝+22.0°(c＝1.0，甲醇)。制备143(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(高哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶三氟乙酸盐
将制备2的化合物(300毫克)溶解在二氯甲烷(7毫升)中，在冰/水浴中冷却并用三氟乙酸(7毫升)处理。2小时后，用二氯甲烷(50毫升)稀释该混合物，并缓缓加入1N碳酸钠直至不再发泡。分离有机层(非常困难)，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤，得到粗产物(269毫克)，该产物无需进一步纯化。1H NMR：7.48-7.20(m，8H)，3.45-1.22(m，29H)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵＝90∶10∶1)Rf＝0.13。m/z 529(m+H)+。制备153(S)-1-叔丁氧羰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶
Figure A9880689800552
向制备6的化合物(5.0克)和叔丁氧羰基酐溶解在二氯甲烷(50毫升)并在室温搅拌过夜。该溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发至干，得到产物(5.59克)。1H NMR：7.43(s，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.78-3.02(m，6H)，2.03(m，1H)，1.80-1.03(m，17H).m/z 389(m+H)+.制备163(S)-1-叔丁氧羰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶
Figure A9880689800561
在用冰浴冷却下，向制备15的化合物(5.58克)和三乙胺(3.0毫升)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.22毫升)。将该混合物温热至室温15小时，然后加入碳酸氢钠水溶液终止反应。将提取的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发至干，得到产物(6.37克)。1H NMR：7.41(m，2H)，7.19(m，1H)，4.04(t，J＝7Hz，2H)，4.02(m，1H)，3.70-3.10(m，3H)，2.93(s，3H)，2.03(m，1H)，1.80-1.22(m，12H).LRMS m/z 270([m-HOSO2Me]+H)+.制备173(R)-1-叔丁氧羰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
Figure A9880689800562
将制备16的化合物(1.0克)与制备22的化合物(603毫克)和碳酸氢钾(643毫克)在乙腈(30毫升)中混合，并将该混合物加热回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯(50毫升)和水(25毫升)之间分配。然后将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物。在硅胶上进行色谱，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵98∶2∶1洗脱，得到所需的标题化合物(1.18克)。
1H NMR：7.42-7.34(m，2H)，7.12(m，1H)，4.02(m，1H)，3.71-1.90(m，22H)，1.75-0.78(m，
17H).
m/z 591(m+H)+制备183(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
Figure A9880689800571
将制备17的化合物(606毫克)溶解在二氯甲烷(2毫升)中，并在冰水浴中冷却，然后加入三氟乙酸(2毫升)。1小时后，加入甲苯(10毫升)，然后真空蒸发溶剂。向残余物中加入0.2N氢氧化钠(50毫升)，并用二氯甲烷反复萃取该混合物。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色固体(376毫克)。
1H NMR：7.38(m，2H)，7.12(m，1H)，3.31-1.82(m，22H)，1.8-1.38(m，6H)，0.93(m，2H).
m/z 491(m+H)+制备191-二苯基甲基-3-(N-甲基苯磺酰氨基)氮杂环丁烷
向1-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(WO 96/05193)(1.4克)在二噁烷(25毫升)中的溶液中加入N-甲基苯磺酰胺(1.2克)和碳酸铯(2.6克)。将反应混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。向所得浆状物中加入水(20毫升)，该混合物用乙酸乙酯萃取(3×25毫升)。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空干燥，得到粗产物。在硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯∶己烷(2∶3体积比)洗脱，得到白色泡沫状的标题化合物(1.31克)。1H NMR：7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.32(d，J＝7Hz，4H)，7.22(t，J＝7Hz，4H)，7.14(t，J＝7Hz，2H)，4.27(s，1H)，3.92(quintet，J＝7Hz，1H)，3.33(t，J＝7 Hz，2H)，2.99(t，J＝7 Hz，2H)，2.66(s，3H).m/z 393(m+H)+制备203-(N-甲基苯磺酰氨基)氮杂环丁烷
Figure A9880689800581
将制备19的化合物(1.3克)溶解在乙醇(30毫升)中，并与氢氧化钯(Pearlman催化剂，600毫克)混合，然后在345kPa(50p.s.i.)通入氢气24小时。滤除催化剂，并将滤液蒸发至干。在硅胶上进行色谱，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(93∶7∶1)作洗脱剂，得到标题化合物。
1H NMR：7.70(d，J＝7Hz，2H)，7.61(t，J＝7Hz，1H)，7.53(t，J＝7Hz，2H)，4.60(m，1H)，
4.06(dd，J＝11 and 8Hz，2H)，3.99(dd，J＝11 and 8Hz，2H)，3.45(s，1H)，2.76(s，3H).
m/z 227(m+H)+.制备211-二苯基甲基-3-(N-苯基甲磺酰氨基)氮杂环丁烷
向1-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(WO 96/05193)(1.2克)在二噁烷(15毫升)中的溶液中加入N-苯基甲磺酰胺(1.0克，5.85毫摩尔)和碳酸铯(2.0克，6.1毫摩尔)。将反应混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。向所得浆状物中加入水(20毫升)，该混合物用乙酸乙酯萃取(3×25毫升)。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空干燥，得到粗产物。从乙酸乙酯∶己烷(4∶1)中重结晶，得到964毫克白色固体。1H NMR：7.38-7.09(m，15H)，4.55(m，1H)，4.17(s，1H)，3.47(dd，J＝7 and 3Hz，2H)，2.81(dd，J＝7 and 3Hz，2H)，2.76(s，3H).m/z 393(m+H)+.制备223-(N-苯基甲磺酰氨基)氮杂环丁烷
将制备21的化合物(890毫克)溶解在乙醇(30毫升)中，并与氢氧化钯(Pearlman催化剂，800毫克)混合，然后在345kPa(50p.s.i.)通入氢气48小时。滤除催化剂，并将滤液蒸发至干。在硅胶上进行色谱，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(93∶7∶1)作洗脱剂，得到纯的产物。1H NMR：7.41-7.30(m，3H)，7.21(m，2H)，4.84(m，1H)，3.59(m，4H)，2.80(s，3H)，1.69(brs，1H)m/z 227(m+H)+制备221-二苯基甲基-3-(4-甲磺酰基哌嗪基)氮杂环丁烷
Figure A9880689800601
向1-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(WO 96/05193)(7.73克)在乙腈(250毫升)中的溶液中加入甲磺酰基哌嗪(4.8克)。将反应混合物加热回流过夜，然后冷却至室温并浓缩成泡沫。经硅胶纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到纯的产物(5.97克)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵＝90∶10∶1)Rf＝0.44。m/z 386(m+H)+。制备233-(4-甲磺酰基哌嗪基)氮杂环丁烷
将制备22的化合物(2.77克)溶解在无水二氯甲烷(40毫升)中，并在冰浴中冷却，然后用氯甲酸1-氯乙酯(2.06克)处理。使该溶液温热至室温并搅拌3小时，然后真空除去溶剂。向残余物中加入甲醇(40毫升)，并将该溶液加热回流1小时。冷却至室温并搅拌过夜后，过滤收集所得沉淀。
1H NMR：：4.32(m，2H)，4.11(m，1H)，3.99(m，2H)，3.38(m，4H)，2.95(s，3H)，2.21(m，4H)
m/z 221(m+H)+制备244-叔丁氧羰基高哌嗪
在用冰水浴冷却下，将叔丁氧羰基酐(195克)溶解在二氯甲烷(350毫升)中，并将其滴加至高哌嗪(100克)和三乙胺(210毫克)在二氯甲烷(500毫升)中的溶液中。将该混合物搅拌过夜，使其温热至室温。真空除去溶剂后，将粗产物在2N柠檬酸水溶液和乙醚之间分配。水层用乙醚洗涤，然后用2N氢氧化钠碱化，并用二氯甲烷反复萃取。将二氯甲烷层合并，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到黄色油(170克)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵＝90∶10∶1)Rf＝0.43。m/z 201(m+H)+。制备253-吗啉基氮杂环丁烷二盐酸盐
将1-二苯基甲基-3-吗啉基氮杂环丁烷(按照与上述制备22化合物类似的方法制备)(18.6克)、氢氧化钯(2克)、乙醇(200毫升)和1N盐酸水溶液(52毫升)的混合物在345kPa(50p.s.i.)的氢气氛下搅拌3天。滤除催化剂，并将滤液蒸发至干。向残余物中加入二氯甲烷(100毫升)并研制，得到固体，该固体从甲醇中重结晶，得到标题化合物(10.2克)。m/z 179(m+H)+。药理学数据
下列数据说明了本发明物质对于豚鼠皮质NK3受体的体外亲和性，该检验是按照上述方法进行的。
实施例         pIC50
  3            8.8
  13           7.95
  17           8.4

Claims (38)

1.式(I)化合物及其可药用的盐：
Figure A9880689800021
其中：
A是CO、SO2或CH2；
Ar1是任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、和任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
X1是C3-7环烷基、芳基或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被氟、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C3-7环烷基、金刚烷基、芳基或het取代，并且所述C3-7环烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、OH、F、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)；
X是一个键或者NR1；
R是SO2芳基、SO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、
Figure A9880689800022
或者
Figure A9880689800023
R1是H或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，或者R1是任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、或者任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
Y是O、NCO(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NSO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO芳基、NCO2芳基、NSO2芳基、NSO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、CH2、CHF、CF2、NH、NCH2芳基、N(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)或者NCH2(C3-7环烷基)；
条件是当R是或
Figure A9880689800032
时，X不是NR1；
其中在上述所有定义中“芳基”表示苯基或萘基，它们各自任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、和任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
并且在X1的定义中所用的“het”是指噻吩基或者含有1或2个氮杂原子或1个氮原子和一个氧原子或硫原子的5-或6-元杂芳基，这些基团任选地被1或2个彼此独立地选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)。
2.权利要求1的化合物或盐，其中A是CO或SO2。
3.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中Ar1是任选地被一个或多个卤原子取代的苯基。
4.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中X1是芳基或C1-6烷基，所达C1-6烷基任选地被氟、CO2H、CO2(C1-4)烷基、C3-7环烷基、金刚烷基、芳基或het取代，并且所述C3-7环烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、OH、F、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)。
5.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中X是一个键或者NR1，其中R1是任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，或者R1是任选地被一个或多个卤素取代基取代的苯基。
6.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中R是SO2芳基、SO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、
Figure A9880689800041
或者其中Y是O、NCO(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NSO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO芳基、CH2、CHF、CF2、NH、NCH2芳基、N(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)或者NCH2(C3-7环烷基)。
7.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中A是CO。
8.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中Ar1是任选地被最多两个卤原子取代的苯基。
9.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中X1是被C3-7环烷基取代的C1-6烷基，所述C3-7环烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、OH、F、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)，或者X1是任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素和任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
10.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中X是一个键、N-甲基或N-苯基。
11.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中R是SO2(任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、或者任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、SO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷基)、或者
Figure A9880689800052
其中Y是O、NCO(C1-6烷基)、NCO2(C1-6烷基)、NSO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO(任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、或者任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、CHF、CF2、NH、NCH2(任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、或者任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、N(C1-6烷基)或者NCH2(C3-5环烷基)。
12.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中Ar1是任选地被一或两个氯原子取代的苯基。
13.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中X1是被C3-7环烷基取代的C1-6烷基，或者是任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素和任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷基。
14.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中R是SO2Ph、SO2CH3、
Figure A9880689800061
或者
Figure A9880689800062
其中Y是O、NCOCH3、NCO2C(CH3)3、NSO2CH3、NSO2C2H5、NSO2Ph、NSO2CH2Ph、NSO2CH(CH3)2、NSO2CH2CF3、NCOPh、CHF、NH、NCH2Ph或者N-环丙基甲基。
15.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中Ar1是苯基、4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
16.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中X1是(C3-7环烷基)甲基，或者任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素和任选地被一个或多个卤素取代的甲基。
17.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中R是SO2Ph、SO2CH3、
Figure A9880689800063
或者
Figure A9880689800071
其中Y是O、NCOCH3、NCO2C(CH3)3、NSO2CH3、NSO2C2H5、NSO2Ph、NSO2CH2Ph、NSO2CH(CH3)2、NSO2CH2CF3、NCOPh或CHF。
18.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中X1是环丙基甲基或者任选地被一个或多个氟或氯原子取代的苯基。
19.前述权利要求中任何一项的化合物或盐，其中X1是环丙基甲基、苯基、3-氯苯基或者3，4-二氟苯基。
20.权利要求1的化合物或盐，选自下列化合物及其可药用盐：(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3-[3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；3(R)-1-苯甲酰基-3-(3-[3-(4-叔丁氧羰基高哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-3-(3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3-[3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-3-(3-[3-(4-苯磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3-[3-(4-苄基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-异丙基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-(2，2，2-三氟乙基)磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-吗啉基氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(N-甲基苯磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(N-苯基甲磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基高哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；3(R)-1-苯磺酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-(环丙基乙酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4-二氟苯甲酰基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-(3-氯苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-哌嗪基氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶；和3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(高哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶。
21.含有前述权利要求中任何一项的化合物或盐以及可药用稀释剂、辅剂或载体的药物组合物。
22.用作药物的权利要求1-20中任何一项的化合物或盐，或权利要求21的组合物。
23.权利要求1-20中任何一项的化合物或盐在制备治疗对作用于人NK1、NK2或NK3受体或其两种或多种的组合的速激肽产生拮抗作用的疾病的药物中的应用。
24.权利要求1-20中任何一项的化合物或盐在制备治疗下述疾病的药物中的应用：炎性疾病(例如关节炎、牛皮癣、哮喘或肠炎)、中枢神经系统(CNS)疾病(例如焦虑、抑郁、痴呆或精神病)、胃肠道(GI)疾病(例如功能性肠疾病、消化不良、应激性肠综合征、胃-食管回流、大便失禁、结肠炎、溃疡性结肠炎或节段性回肠炎)、由幽门螺旋杆菌或其它脲酶阳性格兰氏阴性菌引起的疾病、生殖泌尿道疾病(例如失禁、反射亢进、阳痿或膀胱炎)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、变态反应(例如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎、寻麻疹、湿疹样皮炎或鼻炎)、过敏性疾病例如对有毒的常青藤过敏、血管痉挛疾病(例如绞痛或Reynaud氏病)、增生性疾病(例如癌症或者与成纤维细胞增生有关的疾病)、纤维性或胶原疾病(例如硬皮病或嗜曙红性片吸虫病)、回流交感神经营养不良(例如肩/手综合征)、成瘾性疾病(例如酒精中毒)、与压力有关的躯体疾病、外周神经病(例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、灼伤、疱疹神经病或疱疹后神经病)、神经病理疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默症或多发性硬化)、与免疫增强或抑制有关的疾病(例如红斑狼疮)、风湿病例如(肌风湿病)、呕吐、咳嗽、急性或慢性疼痛、偏头痛、眼病(例如增生性视网膜病、眼睛发炎、结膜炎)、膀胱疾病或者病毒疾病(例如流感或感冒)。
25.一种包括对作用于人NK1、NK2或NK3受体或其两种或多种的结合的速激肽产生拮抗作用的治疗人或非人动物疾病的方法，该方法包括用有效量的权利要求1-20中任何一项所述的化合物或盐或者权利要求21的组合物治疗所述人体。
26.一种包括对作用于人NK1、NK2或NK3受体或其两种或多种的结合的速激肽产生拮抗作用的治疗人或非人动物的方法，该方法包括用有效量的权利要求1-20中任何一项所述的化合物或盐或者权利要求21的组合物治疗所述人体，其中所述疾病是炎性疾病(例如关节炎、牛皮癣、哮喘或肠炎)、中枢神经系统(CNS)疾病(例如焦虑、抑郁、痴呆或精神病)、胃肠道(GI)疾病(例如功能性肠疾病、消化不良、应激性肠综合征、胃-食管回流、大便失禁、结肠炎、溃疡性结肠炎或节段性回肠炎)、由幽门螺旋杆菌或其它脲酶阳性格兰氏阴性菌引起的疾病、生殖泌尿道疾病(例如失禁、反射亢进、阳痿或膀胱炎)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、变态反应(例如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎、寻麻疹、湿疹样皮炎或鼻炎)、过敏性疾病例如对有毒的常青藤过敏、血管痉挛疾病(例如绞痛或Reynaud氏病)、增生性疾病(例如癌症或者与成纤维细胞增生有关的疾病)、纤维性或胶原疾病(例如硬皮病或嗜曙红性片吸虫病)、回流交感神经营养不良(例如肩/手综合征)、成瘾性疾病(例如酒精中毒)、与压力有关的躯体疾病、外周神经病(例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、灼伤、疱疹神经病或疱疹后神经病)、神经病理疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默症或多发性硬化)、与免疫增强或抑制有关的疾病(例如红斑狼疮)、风湿病例如(肌风湿病)、呕吐、咳嗽、急性或慢性疼痛、偏头痛、眼病(例如增生性视网膜病、眼睛发炎、结膜炎)、膀胱疾病或者病毒疾病(例如流感或感冒)。
27.权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐的制备方法，包括将式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，其中X1、A、Ar1、X和R如在权利要求1中所定义，并且Z是合适的离去基团。
28.权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐的制备方法，包括用权利要求27中所定义的式(III)的胺或其盐使下述式(IV)化合物还原氨化，
Figure A9880689800111
其中X1、A和Ar1如在权利要求1中所定义。
29.权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐的制备方法，包括将式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，其中X1、A、Ar1、X和R如在权利要求1中所定义，并且Z1是合适的离去基团。
30.权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐的制备方法，包括使相应的式(VIII)化合物还原，
Figure A9880689800113
其中X1、A、Ar1、X和R如在权利要求1中所定义。
31.权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐的制备方法，包括式(IX)化合物与用作RX-“合成纤维”的亲核试剂反应，
Figure A9880689800121
其中X1、A、Ar1、X和R如在权利要求1中所定义，并且Z2是离去基团。
32.权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐的制备方法，包括式(X)化合物和式X1-A-NH2的试剂反应，其中Z3和Z4是离去基团，并且其中X1、A、Ar1、X和R如在权利要求1中所定义。
33.权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐的制备方法，其中R是或者
Figure A9880689800124
其中Y是NCO(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NSO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCO芳基、NCO2芳基、NSO2芳基、NSO2(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、NCH2芳基、N(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)或者NCH2(C3-7环烷基)，该方法包括将其中R是
Figure A9880689800131
或者
Figure A9880689800132
并且其中Y是NH的权利要求1定义的式(I)化合物与式[(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)CO-、(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)CO2-、(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)SO2-、芳基CO-、芳基CO2-、芳基SO2-、(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)SO2-、芳基CH2-、(任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)、或者(C3-7环烷基)CH2-]-Z5的试剂(其中Z5是合适的离去基团)反应。
34.权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐的制备方法，其中R是
Figure A9880689800133
或者其中Y是NH，该方法包括将其中Y是NCO2(C(CH3)3)的相应化合物与酸反应。
35.式(V)的盐，其中X1、A、Ar1、X和R如在权利要求1中所定义，并且Y-是酸HY的抗衡离子。
36.式(VI)的化合物或其盐，其中Ar1、X和R如在权利要求1中所定义。
37.式(VIII)的化合物或其盐，
Figure A9880689800143
其中X1、A、Ar1、X和R如在权利要求1中所定义。
38.式(IX)的化合物或其盐，
Figure A9880689800151
其中X1、A和Ar1如在权利要求1中所定义，并且其中Z2是离去基团。
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