CN1279025C - 一种制备另丁硝唑的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备另丁硝唑(即2-二甲基-5-硝基-1H-咪唑-1乙醇)的改进方法，此方法包括在路易斯酸存在的条件下2-二甲基-5-硝基-咪唑和氧化丙烯反应，在温度范围为0-5的情况下反应物悬浮于有机酯溶剂中，用常规方法从混合物中分离形成的另丁硝唑。用本发明方法制得的另丁硝唑纯度高，收率高，是高效的抗阿米巴和抗原生物药物。
Description
技术领域
本发明涉及一个制备另丁硝唑(即2-二甲基-5-硝基-1H-咪唑-1乙醇，也就是1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑)的改进方法。由本发明方法制备的另丁硝唑具有如通式I所示的结构；它是高效的抗阿米巴和抗原生物药物。
通式I
技术背景
另丁硝唑是高效的抗阿米巴和抗原生物药其需求快速增长。因此，有必要开发出一种新型高产量低成本的方法。
另丁硝唑的合成最初由Rhone-poulec S.A报道(参阅法国专利1427627(申请日1963年10月10日)和法国专利M3270(申请日1963年12月30日))，它们涉及到将2-甲基-5-硝基-咪唑(1mol)溶于大量的甲酸中(85％)(7.88份)。在超过1.5小时内，向冷却到-14摄氏度的上述溶液中加入大量的氧化丙烯(5mol)。混合液放置过夜，真空除去多余的甲酸。剩余物中加入水，搅拌，过滤，除去未反应的2-甲基-5-硝基-咪唑(0.5945mol)。滤液用10M的NaOH处理，使pH≤9.00。混合物在冰水浴中放置过夜，得粗产品。甲苯重结晶，得纯另丁硝唑(0.1944mol)，收率47.94％。
上述方法有许多缺点。最主要的缺点之一是对强腐蚀，有毒的甲酸的操作和它的减压回收处理。产品用甲苯重结晶，甲苯是潜在的有毒，易燃溶剂。另外，上述方法需要大量的氧化丙烯(例如，与1mol2-甲基-5-硝基-咪唑反应需要使用5mol氧化丙烯)。
在另外可选择的方法中，由Claude Jeanmart和Mayer NaoumMesser(Rhone-poulec S.A)报道(德国专利，授权号2,107,423；1971年9月2日和英国专利号1278758；1972年6月21日)2-甲基-咪唑、氯丙酮和无水碳酸钾悬浮于丙酮中，用发烟硝酸来硝化生产2-甲基-5-硝基-咪唑-丙酮。用硼氢化钠在甲醇作溶剂的条件下还原，另丁硝唑的总收率为3.62％。
上述方法有如下缺点：
a)收率低，仅为3.62％。
b)需要三步法。
c)使用昂贵的硼氢化钠和氯丙酮。
由Claude Jeanmart和Mayer Naoum Messer(Rhone-poulec S.A)所述，(英国专利，授权号1,278,757；1972年6月2日和英国专利，授权号1278758；1972年6月21日)2-甲基-咪唑在乙醇做溶剂的条件下，和氧化丙烯反应，得到1-(2-羟基丙基)-2-甲基-咪唑。羟基由乙酰氯乙酰化保护得1-(2-乙酰化丙基)-2-甲基-5-硝基-咪唑，通过后来的硝化和水解，得到1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基-咪唑。收率6.25％。
根据Lavigne，Michel等(Rhone-poulec Rorer S.A)，(PCT申请号WO91/13877，1991年9月19日)，1-乙酸基甲基-2-甲基-4-硝基-咪唑溶于二氯甲烷，用发烟硫酸和氧化丙烯在20摄氏度处理。在进一步的处理后，以14.5％的收率得到另丁硝唑。
由于另丁硝唑是高效的抗阿米巴和抗原生物药，其需求快速增长。有必要开发一种新型高产量低成本的方法，克服上述的缺点。
因此，我们经过深入的研究与开发，为了克服现有技术的缺点，本发明的主要目的在于提供一种高产量低成本的有效制备另丁硝唑的方法。
发明内容
为了完成本发明的上述和其他目的，使用一种新的溶剂系统。本发明基于一个意想不到的发现，如果路易斯酸悬浮在一种溶剂中，优选的是酯溶剂，用于(通式II)2-甲基-5-硝基-咪唑和氧化丙烯反应之中，另丁硝唑和以前报告的14.5％收率相比，能产生48-50％的高收率。
由此，本发明提供了一种制备通式I所示的另丁硝唑的改进的制备方法，其中包括把通式II所示的2-甲基-5-硝基-咪唑和氧化丙烯在路易斯酸存在的条件下反应，在温度范围为0-5摄氏度的情况下，悬浮于有机酯溶剂中，用常规方法分离形成的另丁硝唑。
通式II 通式I
在本发明的优选实施方案中，可使用例如无水氯化铝等路易斯酸，本反应所用的有机溶剂可选自乙酸乙酯乙酸丁酯等。
在本发明的另外的实施方案中，2-甲基-5-硝基-咪唑∶无水氯化铝∶氧化丙烯的摩尔比是1∶1.90∶1.75。
反应完后，反应物可以在常规状况下分离形成的另丁硝唑。例如反应物可倾入稀释的盐酸溶液中，滤除未反应的2-甲基-5-硝基-咪唑，用苛性碱将滤液碱化到pH是12.8-13.0，用乙酸乙酯提取，浓缩得到红棕色油状物，用水来重结晶得到粗品另丁硝唑，再用水重结晶得到纯品另丁硝唑，收率48-50％。
本发明制备方法的优点：
1)一步反应，使得方法简单。
2)产品高收率，收率为48-50％
3)氧化丙烯消耗少(与4-5摩尔当量相比仅仅1.75摩尔)，使得实施本方法很经济。
4)用水来重结晶得到粗品，使本方法既简单又经济。
本发明方法的具体细节在下面的实施例中具体描述，这里只提供了一个此法的例子，但不应解释为限定本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
2-二甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇(即另丁硝唑，也就是1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑)的制备方法
在一个带有冷却装置和带套滴液漏斗中的5升四颈烧瓶中，加入1600ml无水乙酸乙酯，搅拌下冷却到0-5摄氏度，缓缓加入400g(3.0mol)无水氯化铝，保持温度在0-5摄氏度之间。在得到的澄清溶液中加入200g(1.5748mol)2-甲基-5-硝基-咪唑。观察浓的浆状物。保持温度在0-5摄氏度，滴加160g(2.75mol)的氧化丙烯，滴加速度控制在1小时左右。反应物在温度在0-5摄氏度的条件下继续搅拌3小时，然后倾入稀释的盐酸中，继续搅拌15分钟。把反应液过滤，除去未反应的2-甲基-5-硝基-咪唑。-80摄氏度干燥24小时，回收30g(0.2363mol)2-甲基-5-硝基-咪唑。
滤液用48％的碱液碱化到pH为12.8-13.0，保持温度在25-30摄氏度之间。分离新的层面，保留乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯500ml提取3次。把乙酸乙酯层合并，蒸馏除去乙酸乙酯，最后的残留溶剂在真空条件下除去，得到318g红棕色油状物。这些油状物用水来重结晶得到140g干燥的另丁硝唑粗品，再用水重结晶得到120g另丁硝唑纯品，(根据反应的2-甲基-5-硝基-咪唑净量，收率＝48.41％)化验＝99.71％。
Claims (5)
1、一种制备通式I所示的另丁硝唑，即1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑的改进方法，其中包括在路易斯酸存在的条件下，将通式II所示的2-甲基-5-硝基-咪唑和氧化丙烯反应，在温度范围为0-5摄氏度的情况下反应物悬浮于有机酯溶剂中，从反应混合物中分离形成的另丁硝唑
通式I 通式II。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的另丁硝唑是从反应混合物中来分离出来，它是把反应物倾入稀释的盐酸，滤除去未反应的2-甲基-5-硝基-咪唑，用苛性碱把滤液碱化到pH为12.8-13.0，用乙酸乙酯提取，浓缩得到红棕色油状物，用水来重结晶这些油状物，得到另丁硝唑粗品，再用水重结晶得到另丁硝唑纯品，收率为48-50％。
3、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的路易斯酸为无水氯化铝。
4、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于2-甲基-5-硝基-咪唑∶无水氯化铝∶氧化丙烯的摩尔比是1∶1.90∶1.75。
5、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自乙酸乙酯和乙酸丁酯。
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