CN102212061A

CN102212061A - 还原制备拉呋替丁的方法

Info

Publication number: CN102212061A
Application number: CN2010106243846A
Authority: CN
Inventors: 周宜遂; 苏新海; 李梦琳; 宋亚云; 李如兴
Original assignee: SHUANGHE PHARMACEUTICAL CO Ltd BEIJING
Current assignee: China Resources Double Crane Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-12-31
Filing date: 2010-12-31
Publication date: 2011-10-12

Abstract

本发明涉及一种通过还原制备拉呋替丁的方法。该方法包括如下步骤：使用还原剂还原式2化合物或其药学上可接受的盐，生成式5化合物；将式5化合物在酸中加热分解，得到式3化合物；使式3化合物与式4化合物缩合，得到拉呋替丁；以及任选地，将所得到的拉呋替丁转化成其药学上可接受的盐。

Description

还原制备拉呋替丁的方法

技术领域

本发明涉及的新化学合成方法，更具体地说涉及一种通过还原制备拉呋替丁的方法。

背景技术

消化性溃疡病是一种常见病多发病，目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂、H₂受体拮抗剂、胃粘膜保护剂、抗酸剂等。拉呋替丁是日本富士(Fujirebio)公司和大鹏(Taiho)公司联合开发的一种强效、长效的第二代组胺H₂受体拮抗剂，2000年4月在日本上市，商品名称分别为Storga和Protecadin。拉呋替丁可减少胃酸的基础分泌量，抑制组胺、胃泌素、乌拉坦刺激的胃酸分泌，相比其它同类药物(西咪替丁和法莫替丁)，它对H₂受体的阻断作用更有效、持久；与其它同类药物相比，拉呋替丁还有另一个药理作用，即很强的胃黏膜保护作用，所以在低于胃酸分泌剂量下可以产生抗溃疡活性；与其它同类药物相比，拉呋替丁治疗后的复发率低，拉呋替丁、雷尼替丁和法莫替丁的复发率分别为4％、31.3％、40.9％；拉呋替丁与质子泵抑制剂(如奥美拉唑等)同样有疗效高、副作用低的特点，但治疗成本更低，有望成为治疗消化性溃疡和急性胃炎的首选药物之一。

拉呋替丁的化学名称为顺式-2-(呋喃-2-甲基亚磺酰基)-N-(4-(4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)乙酰胺，具有如下结构。

目前文献报道的拉呋替丁制备方法都采用如下Gabriel方法，该方法是制备伯胺的通用合成方法，包括先制备N取代的邻苯二甲酰亚胺，再用水合肼(Ing-Manske反应)分解得到伯胺。

例如，专利EP282077、US4912101、US 5616711和US5382589以及国际专利申请WO9213854等描述了使用上述方法制备拉呋替丁。这些方法通过多步化学反应首先制备N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)或其马来酸盐，将式2化合物在水合肼中肼解，得到顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)，然后将式3化合物和2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)缩合得到拉呋替丁(式1化合物)。WO9213854公开了使用式2化合物和酸(如马来酸、草酸、磷酸等)成盐后重结晶精制的方法，得到化合物式2的盐，以便于中间体的纯化和贮运，使用前用碱(如氢氧化钠)分解盐(如马来酸盐)后可以得到纯度较高的式2化合物。因此，综合目前文献方法，以式2化合物的马来酸盐作为起始原料的拉呋替丁肼解合成工艺路线为：

上述文献方法即使在严格控制反应条件(反应温度并保证快速减压浓缩溶剂)下，按照高效液相色谱的检测，粗品拉呋替丁中含有1.5-2.0％的杂质。如果工艺参数控制不当，则该杂质的含量更高。根据文献(梯度洗脱反相高效液相色谱法测定拉呋替丁纯度及含量《药物分析杂志》2005年第25卷第7期831-834页)公布的HPLC-MS杂质分析研究结果表明，该杂质为二氢拉呋替丁，其化学结构如下：

二氢拉呋替丁

现在世界各国的相关药品管理法规都对原料药中的单一杂质有着严格控制要求，如ICH要求对含量超过0.1％的杂质加以控制，并考虑其对用药的安全性的影响。因此，在开发拉呋替丁中，需要将粗品拉呋替丁中的杂质二氢拉呋替丁去除或控制在一个合格的范围内。

如上图化学结构所示，二氢拉呋替丁是拉呋替丁中不饱和双键加氢还原的产物，两者化学结构近似，其理化性质也极为接近，研究表明使用多次重结晶，甚至柱层析方法仍不能完全除去，因此，在制定拉呋替丁质量标准时，二氢拉呋替丁作为最主要杂质进行质量控制。显然，现有拉呋替丁的合成制备工艺中所采取的将粗品拉呋替丁反复重结晶精制的方法无法满足上述要求。同时，反复多次的重结晶步骤大大降低了合成拉呋替丁的总收率，造成拉呋替丁合成成本居高不下。

因此，需要新的合成拉呋替丁的方法，以满足拉呋替丁药品开发的需求。

发明内容

本发明人经过深入研究发现，上述文献方法中使用的肼是生成二氢拉呋替丁杂质的原因，而且发现通过使用还原剂还原代替水合肼分解式2化合物的邻苯二甲酰亚胺基团来制备拉呋替丁，获得了令人意外的有益的技术效果。基于上述发现，本发明人完成了本发明。

一方面，本发明提供一种制备式1所示的拉呋替丁或其药学上可接受的盐的方法，

该方法包括如下步骤：

(1)使用还原剂将式2化合物或其药学上可接受的盐还原，

生成式5化合物，

(2)将式5化合物在酸中加热分解，得到式3化合物

(3)使式3化合物与式4化合物缩合，得到拉呋替丁

以及

(4)任选地，将所得到的拉呋替丁转化成其药学上可接受的盐。

在该方面的一个实施方案中，步骤(1)中所述的还原剂为金属复氢化物还原剂。

在该方面的另一个实施方案中，步骤(1)中所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾和氢化锂铝。

在该方面的另一个实施方案中，步骤(1)中所述的还原剂为硼氢化钠。

在该方面的上述任意一个实施方案中，步骤(2)中所述的酸选自盐酸、硫酸、甲酸和乙酸，优选为乙酸。

在该方面的上述任意一个实施方案中，所述式2化合物的药学上可接受的盐为马来酸盐。

另一方面，本发明提供下式的化合物，即2-羟甲基-N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)苯甲酰胺(式5化合物)

或其药学上可接受的盐。

除非在本说明书中另有明确定义，本发明中使用的科技术语具有本领域技术人员通常所理解的含义。

本发明提供了使用还原剂还原的方法代替水合肼分解式2化合物的邻苯二甲酰亚胺基团，制备拉呋替丁。本发明方法的反应过程如下：

1.使N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)和还原剂(例如硼氢化钠)反应，生成还原产物2-羟甲基-N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)苯甲酰胺(式5化合物)。可以通过过滤分离得到式5化合物的纯品，也可不经分离直接将其用于后续反应。

2.将还原产物式5化合物在酸中加热分解，生成顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)和邻羟甲基苯甲酸内酯(式6化合物)。

3.将式3化合物和2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)缩合得到拉呋替丁。

本发明所用的原料N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)可以由市售化工原料N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)的马来酸盐通过碱中和得到。

本发明的关键是使用了硼氢化钠作为还原剂。包括各种已知常用的羰基还原试剂，即金属复氢化物还原和催化氢化还原，前者主要包括硼氢化钠(NaBH₄)、硼氢化钾(KBH₄)、氢化锂铝(LiAlH₄)、异丙醇铝等。

本发明的另一关键是首先得到2-羟甲基-N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)苯甲酰胺(式5化合物)中间体，该中间体为本发明首次报道的新化合物，化学结构可以依据其特征的核磁共振氢谱和质谱确定。

本发明由式2化合物制备式5化合物的过程中使用的溶剂不是关键，可选用常用的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等；醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等；烷烃，如正己烷、石油醚、苯、甲苯等，本发明优选使用的溶剂为异丙醇和乙醇。

本发明由式2化合物制备式5化合物的过程中的反应温度不是关键，一般在0-150℃下进行，优选在15-50℃下进行。

本发明由式2化合物制备式5化合物的过程中的反应时间不是关键，根据TLC跟踪反应进程，原料式2化合物反应完毕即可停止反应。

本发明由式5化合物制备式3化合物的过程中使用酸的种类不是关键，可以选盐酸、硫酸、甲酸、乙酸等，优选使用乙酸。

本发明的另一个关键在于制备式3化合物的过程中生成了邻羟甲基苯甲酸内酯(式6化合物)副产物。也就是说，原料N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)中的邻苯二甲酰基以邻羟甲基苯甲酸内酯(式6化合物)的形式去除。式6化合物的化学结构与拉呋替丁差别较大，各种理化性质差别也较大，很容易用通常已知的合成操作从反应体系中除去，如可以用在反应体系为酸性时用有机溶剂提取的方法。

可以按照已知的文献方法，使本发明得到的式3化合物和2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)反应，得到拉呋替丁。

本发明的方法由于采用还原剂还原方法分两步并经过中间体5制备式3化合物，代替使用水合肼，所得终产物中经分析不再发现有二氢拉呋替丁杂质。虽然本发明方法新引入了副产物式6化合物，但其相对于已知拉呋替丁文献合成方法产生的二氢拉呋替丁杂质，式6化合物的化学结构与拉呋替丁差别较大，各种理化性质差别也较大，很容易用通常已知的合成操作从反应体系中除去，终产物中检测不出式6化合物的存在；而二氢拉呋替丁的化学结构与拉呋替丁极相似，理化性质也极为接近，使用损失收率的多次重结晶方法，甚至柱层析方法仍不能完全除去。

本发明使用还原剂还原的方法可以以较高收率制备得到拉呋替丁，所得产物可用通常已知的简单步骤进行分离纯化，总收率以式2化合物的马来酸盐计可达到85％。已知公开的肼解方法尽管粗品收率可得到75-80％，但产品包含约1.5-2.0％的二氢拉呋替丁杂质，反复重结晶后杂质含量可降至0.5％以内，但总收率也下降至约45-50％。

本发明方法使用还原剂还原代替肼解，由于反应机理的改变，所制备的产物拉呋替丁不再含有二氢拉呋替丁杂质，所以可以大大简化后处理过程，避免产品在多步重结晶精制过程中的损失，从而提高了总的合成收率，并且大大提高了拉呋替丁临床使用的安全性。因此，本发明方法在产物质量和总收率方面明显优于文献报道的水合肼方法。

具体实施方式

下面通过具体的试验例、实施例和对比实施例进一步举例说明本发明，但是应当理解，这些试验例、实施例和对比实施例仅仅是用于更详细、具体地说明本发明，而不应被解释为以任何形式限制本发明。

在下文中，如果未特别说明，所用的实验材料和实验方法是本领域公知的。

实验例：肼对二氢拉呋替丁产生的影响

为了验证肼对二氢拉呋替丁产生的影响，本发明人设计并进行了如下试验。

将1当量肼解得到的式3化合物溶于溶剂中，加入10当量水合肼，加热回流一定时间，蒸干溶剂，用乙酸乙酯溶解，并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干乙酸乙酯得到的式3化合物，进一步和2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)缩合得到拉呋替丁，用液相色谱检查其中二氢拉呋替丁杂质含量。

	反应溶剂	回流时间	2H拉呋替丁含量(％)
				1	/	/	2.0
2	乙酸乙酯	4	2.4
				3	乙醇	1	4.0
4	乙醇	4	14.5

上述试验中，式3化合物和式4化合物缩合得到拉呋替丁，其中含有二氢拉呋替丁杂质2.0％；将式3化合物再次和水合肼在乙酸乙酯或乙醇中回流一定时间，再和式4化合物缩合得到产物中二氢拉呋替丁含量有不同程度增加。显然式3化合物不稳定，容易和反应体系中残余的少量肼进一步反应生成还原产物，这些还原产物进一步和2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)缩合得到二氢拉呋替丁杂质。

实施例1：N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2- 烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)的制备

将1公斤N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺马来酸盐加入入5L反应釜中，加2.7升乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加250克氢氧化钠的1.3升水溶液，滴加过程温度不超过20℃。滴毕，继续搅拌至料液澄清。分出乙酸乙酯相。水相回反应釜，加乙酸乙酯0.5升，搅拌提取，合并乙酸乙酯相，加无水硫酸镁，滤除干燥剂，减压蒸馏并回收乙酸乙酯，得油状物。

对比实施例：肼解方法制备拉呋替丁

1.顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)的制备

将76克式2化合物(0.194摩尔)、121.4克水合肼(1.94摩尔，80％)和700毫升甲醇投入到反应瓶中，回流反应1小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝40∶4∶1)显示反应完毕，冷至室温，滤去不溶物，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液，减压除去溶剂，残留物用二氯甲烷溶解，水洗三次，饱和食盐水洗一次(250ml×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，减压蒸干溶剂，得黄色油状物49.2g。

2.顺式-2-(呋喃-2-甲基亚磺酰基)-N-(4-(4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)乙酰胺(拉呋替丁，1)的制备

将上述油状物溶解于750毫升乙酸乙酯中，搅拌下加入58.2克(0.188摩尔)2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)，20-30℃搅拌反应2hr。加入适量水，冰浴下滴加等量的1N盐酸。分出水层用乙酸乙酯提取数次后，加入乙酸乙酯，在冰浴下滴加2.5N的氢氧化钠溶液至pH为8-10。分出有机层，水相再用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后，0-10℃放置析晶，过滤，得粗品64克，收率79％(以式2化合物的马来酸盐计)，HPLC显示含二氢拉呋替丁杂质1.8％，含量98.1％(面积归一)。

将上述粗品加热溶解于5～7倍量的丙酮中，浓缩适量溶剂，冷却结晶，过滤，得产品，重复以上重结晶过程两次，得到拉呋替丁38克，总收率47％(以式2化合物的马来酸盐计)，HPLC显示含二氢拉呋替丁杂质0.4％，含量99.5％(面积归一)。

将1公斤N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺马来酸盐(市购)加入5L反应釜中，加2.7升乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加250克氢氧化钠的1.3升水溶液，滴加过程温度不超过20℃。滴毕，继续搅拌至料液澄清。分出乙酸乙酯相。水相回反应釜，加乙酸乙酯0.5升，搅拌提取，合并乙酸乙酯相，加无水硫酸镁，滤除干燥剂，减压蒸馏并回收乙酸乙酯，得N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)，为油状物。

实施例2：本发明用还原剂还原方法制备拉呋替丁

1、2-羟甲基-N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)苯甲酰胺(式5化合物)的制备

将1600毫升异丙醇和263毫升水投入到反应瓶中，加入73克(0.187摩尔)2的油状物，机械搅拌5分钟后反应液澄清。25℃下分批加入35.3克(0.934摩尔)硼氢化钠，继续搅拌反应15小时，TLC显示原料反应完毕，并生成大量白色固体。取少量过滤，核磁共振氢谱和质谱证明为2-羟甲基-N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)苯甲酰胺(式5化合物)。¹H NMR(CDCl₃)：δ1.41-1.42(m，2H)；1.52-1.57(m，4H)；2.33(s，4H)；3.36(s，2H)；4.17-4.19(t，2H)；4.56-4.57(d，2H)；4.94-4.95(d，2H)；5.75-5.89(m，2H)；6.70-7.84(m，8H)；MS：396(M+1)。

2、顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)的制备

将上述步骤1中所得到的反应混合物降温，5-15℃滴加冰醋酸196毫升，有大量气体产生。滴完后，加热回流4小时，TLC显示式5化合物反应完毕，将异丙醇蒸干，得油状物。加入700毫升水将油状物溶解，乙酸乙酯提取数次，合并乙酸乙酯提取液并蒸干后，用乙醇重结晶，得到白色固体结晶，熔点70-73℃，通过HPLC与市售对照品对照，证明该白色固体结晶为邻羟甲基苯甲酸内酯(式6化合物)。

将上述用乙酸乙酯提取后得到的水相冰浴，滴加10％NaOH调节至pH＝11，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层用饱和食盐水洗洗涤至pH＝8。无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂，得式3化合物，为油状物48g。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.40(t，2H)；1.55(m，4H)；1.70(s，2H)；2.35(s，4H)；3.40(s，2H)；3.45(d，2H)；4.88(m，2H)；5.65～5.80(m，2H)；6.70(s，1H)；6.85(d，1H)；8.05(d，1H)。

3、顺式-2-(呋喃-2-甲基亚磺酰基)-N-(4-(4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)乙酰胺(拉呋替丁，1)的制备

将上述油状物(式3化合物)溶解于750毫升乙酸乙酯中，搅拌下加入56.8克(0.18摩尔)2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)，20-30℃搅拌反应2hr。加入适量水，冰浴下滴加等量的1N盐酸。分出水层用乙酸乙酯提取数次后，分出水层，向水层中加入乙酸乙酯500ml在冰浴下滴加2.5N的氢氧化钠溶液至pH为8-10。水相再用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后，0-10℃放置析晶，过滤，得产物66克，收率85％(以式2化合物马来酸盐计)，HPLC显示不含二氢拉呋替丁杂质峰，含量99.2％(面积归一)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.40～1.50(m，2H)；1.50～1.65(m，4H)；2.30～2.45(m，4H)；3.34(d，1H)；3.40(s，2H)；3.60(d，1H)；4.10(d，1H)；4.20(dd，2H)；4.30(d，1H)；4.93(t，2H)；5.60～5.75(m，1H)；5.80～5.90(m，1H)；6.40(dd，1H)；6.47(d，1H)；6.73(s，1H)；6.87(d，1H)；7.15～7.25(br s，1H)；7.44(d，1H)；8.04(d，1H)。

实施例3：本发明用还原剂还原方法制备拉呋替丁

将1600毫升异丙醇和263毫升水投入到反应瓶中，加入73克(0.187摩尔)式2化合物的油状物，机械搅拌5分钟后反应液澄清。25℃下分批加入35.3克(0.934摩尔)硼氢化钠，继续搅拌反应15小时，TLC显示原料反应完毕。降温至5-15℃滴加冰醋酸196毫升，有大量气体产生。滴完后，加热回流4小时后，将异丙醇蒸干，得油状物。加入700毫升水将油状物溶解，乙酸乙酯提取数次。水相冰浴，滴加10％NaOH调节至pH＝11，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层用饱和食盐水洗洗涤至pH＝8。无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂，得中间体式3化合物，为油状物48g。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.40(t，2H)；1.55(m，4H)；1.70(s，2H)；2.35(s，4H)；3.40(s，2H)；3.45(d，2H)；4.88(m，2H)；5.65～5.80(m，2H)；6.70(s，1H)；6.85(d，1H)；8.05(d，1H)。

将上述油状物溶解于750毫升乙酸乙酯中，搅拌下加入56.8克(0.18摩尔)2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)，20-30℃搅拌反应2hr。加入适量水，冰浴下滴加等量的1N盐酸。分出水层用乙酸乙酯提取数次后，加入乙酸乙酯750ml在冰浴下滴加2.5N的氢氧化钠溶液至pH为8-10。合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后，0-10℃搅拌析晶，过滤，得产品66克，收率85％(以式2化合物马来酸盐计)，HPLC显示不含二氢拉呋替丁杂质峰，含量99.0％(面积归一)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.40～1.50(m，2H)；1.50～1.65(m，4H)；2.30～2.45(m，4H)；3.34(d，1H)；3.40(s，2H)；3.60(d，1H)；4.10(d，1H)；4.20(dd，2H)；4.30(d，1H)；4.93(t，2H)；5.60～5.75(m，1H)；5.80～5.90(m，1H)；6.40(dd，1H)；6.47(d，1H)；6.73(s，1H)；6.87(d，1H)；7.15～7.25(brs，1H)；7.44(d，1H)；8.04(d，1H)。