CN1278735C - 具有改进活性的环缩酚肽的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)环状缩酚肽的晶型(I)用于制备药物，特别是防治内寄生虫的药物的用途。
Description
本发明涉及式(I)的环缩酚肽(cyclische Depsipeptid)的晶型I用于制备药物，特别是防治体内寄生虫的药物的用途。
式(I)的环缩酚肽是EP-A 0 634 408(WO 93/19053)中已知的。
同样已知，该活性化合物存在四种不同的晶型，如EP-A-1 031 565(WO 99/24412)所述。其中作为晶体(V)描述的晶型与一种新的制备方法一起已经公开于EP-A-0 872 481(WO 97/02256)中。
在本申请中用下列名称表示各种晶型。
晶型I在EP-A-1 031 565中被成为“晶体(III)”并且其熔点为191.9℃。
晶型II在EP-A-1 031 565中被成为“晶体(II)”并且其熔点为182.4℃
晶型III在EP-A-1 031 565中被成为“晶体(I)”并且其熔点为157.8℃
晶型IV在EP-A-1 031 565中被成为“晶体(V)”并且其熔点为145.0℃
按照EP-A-1 031 565中的说明这一晶型已经在EP-A-0 872 481中已知。
在这四种晶型中，晶型I是热力学最稳定的，晶型II是热力学第二稳定的，晶型III是热力学第三稳定的，晶型IV是热力学第四稳定的。
令人惊奇的是，现已发现在上述晶型中热力学最稳定的晶型I具有最大的生物利用度并因此具有最大的活性。这是本领域技术人员不能预期的：在这种水很难溶的活性物质的情况下，随着热力学稳定性的提高，溶解性和生物利用度应该降低。
本发明涉及一种药物，其中含有以晶型I固体形式的式(I)的缩酚肽
由于晶型I的优越的生物利用度，所述药物应含有尽可能高含量的这一晶型。即在所述药物中式(I)的活性物质应优选至少50％，特别优选至少80％，十分特别优选至少90％以晶型I的形式存在。理想的是所述缩酚肽在药物中基本上全部(即含量大于99％)以晶型I的形式存在。
按照本发明，含有晶型I形式的式(I)化合物的药物可用于防治病原的体内寄生虫。这种体内寄生虫是人和畜牧业及生产性家畜、饲养家畜、动物园动物、实验室动物、试验动物及宠物都会遭受的。它们对害虫的所有或某些生长阶段有活性以及对有抵抗力的和通常敏感的种类有活性。通过防治病原的体内寄生虫，可减少疾病、死亡率和生产能力下降(例如在肉、牛奶、羊毛、兽皮、蛋、蜂蜜等的生产中)，因此通过应用所述活性化合物可能进行更简单和更经济地动物饲养。优选在温血动物中应用所述药物防治病原的体内寄生虫。属于病原的体内寄生虫的有绦虫、吸虫、线虫、棘头虫，特别是：
假页目，例如：裂头绦虫属、迭宫绦虫属、裂头属、舌形绦虫属、吸叶属、Diphlogonoporus spp.
圆叶目，例如：中带属、裸头绦虫属、副裸头绦虫属、蒙尼茨绦虫属、遂水体绦虫属、曲子宫绦虫属、无卵磺腺绦虫属、斯泰尔斯绦虫属、采带绦虫属、安德里绦虫属、伯特绦虫属、带科绦虫属、棘球绦虫属、泡尾绦虫属、代凡绦虫属、瑞立绦虫属、膜壳绦虫属、棘壳绦虫属、棘叶绦虫属、双睾绦虫属、复孔绦虫属、乔伊绦虫属、双孔绦虫属。
单殖亚纲，例如：三代吸虫属、Dactylogyrus spp.、多盘吸虫属(Polystoma spp.)
复殖亚纲，例如：复口吸虫属、阴茎双穴吸虫属、分体吸虫属、毛毕吸虫属、鸟毕吸虫属、奥毕吸虫属、巨毕吸虫属、白缘吸虫(Leucochloridium spp.)、短咽吸虫属(Brachylaima spp.)、棘口吸虫属、棘缘吸虫属(Echinoparyphium spp.)、棘隙吸虫属、低颈吸虫属、片形吸虫属、拟片形吸虫属(Fasciolides spp.)、姜片虫属、环肠吸虫属、盲腔吸虫属、前后盘吸虫属、杯殖吸虫属、殖盘吸虫属、巨盘吸虫属、菲策吸虫属、腹袋吸虫属(Gastrothylacus spp.)、背孔吸虫属、下殖吸虫属、斜睾吸虫属、前殖属、双腔吸虫属、阔盘吸虫属、隐孔吸虫属、并殖吸虫属、肛瘤吸虫属、侏形吸虫属、后睾吸虫属、支睾吸虫属、次睾吸虫属、异形吸虫属、后殖吸虫属。
刺嘴目，例如：鞭虫属、毛细属、Trichomosoides spp.、旋毛形线虫属。
杆形目(Rhabditia)，例如：微线属、类圆线虫属。
圆形目，例如：圆型线虫属(Stronylus spp.)、三齿线虫属(Triodontophorus spp.)、食道齿属、毛线线虫属、盅口辐首属、柱咽属、盆口线虫属、Cyclococercus spp.、杯冠线虫属、食道口线虫属、夏伯特线虫属、冠尾线虫属、钩口线虫属、弯口线虫属、仰口线虫属、球头线虫属、比翼线虫属、盅口线虫属、后圆线虫属、网尾线虫属、缪勒线虫述、原圆线虫属、新圆属、囊尾属、肺圆属、锐尾线虫属(Spicocaulus spp.)、鹿圆线虫属、副鹿圆线虫属、齿体线虫属、Paracrenosoma spp.、血管圆线虫属、猫圆线虫属、类丝形线虫属、类副丝形线虫属、毛圆线虫属、血矛线虫属、奥斯特线虫属、马歇尔线虫属、古柏线虫属、细颈线虫属、猪胃圆线虫属、剑形线虫属、裂口线虫属、盘头线虫属。
尖尾目(Oxyurida)，例如：尖尾线虫属、住肠属、栓尾线虫属、管状线虫属、无刺线虫属、异刺线虫属。
禽蛔虫目，例如：蛔虫属、弓蛔线虫属、弓首蛔虫属、副蛔属、异尖线虫属、禽蛔虫属。
旋尾目，例如：鄂口线虫属、泡翼线虫属、吸吮线虫属、筒线虫属、丽线虫属、付柔线虫属、德拉西线虫属、龙线虫属。
丝虫目，例如：冠丝虫属、副丝虫属、腹腔丝虫属、罗阿丝虫、恶丝虫属、棉鼠丝虫属、布鲁丝虫属、吴策线虫属、盘尾线虫属。
巨吻目，例如：细颈棘头虫属(Filicollis spp.)、念珠棘虫属、巨吻棘头虫属、前睾属。
家畜和饲养家畜包括哺乳动物，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔子、
鹿、训鹿，毛皮兽，例如水貂、灰鼠或浣熊、鸟类，如鸡、鹅、火鸡、鸭子，淡水鱼和海水鱼，例如鳟鱼、鲤鱼、鳗鲡，爬行动物和昆虫，例如蜜蜂和蚕。
实验室动物和实验动物包括大鼠、小鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。
宠物包括狗和猫。
可以预防性和治疗性地进行给药。
当然，按照本发明，合适的药物制剂通常是其中的活性物质只作为结晶晶型I的固体存在的那些。其中的活性物质只以溶解或无定形形式存在的制剂没有观察到所述优势。
所述活性物质的应用可以直接或者以合适的制剂的形式肠内、非肠道、经皮、经鼻、通过处理其栖息地或者用含有活性物质的模制体，如条状物、片状物、带状物、项圈、耳饰物、肢环(带)、装饰器具等给药。
活性物质的肠内应用通过例如以粉剂、片剂、胶囊、糊剂、饮剂、颗粒剂、混悬剂、大丸剂、加有药物的饲料或饮用水形式通过口服进行。经皮应用通过浸渍、喷雾或倾倒和洒滴形式进行。非肠道应用通过例如注射(肌内、皮下、静脉或腹膜内)或通过植入进行。
适合的制剂为：
浇泼制剂、凝胶；
用于口服或经皮应用以及用于注射的混悬剂；半固态制剂；
药物的活性成分包含在软膏基质中或在水包油或油包水乳剂基质中的制剂；
固态制剂，如粉剂，预混剂或浓缩剂，颗粒剂，丸剂，片剂，大丸剂，胶囊；气雾剂和吸入剂，含有活性物质的成型体。
将倾倒和洒滴制剂浇或喷洒到皮肤的局部区域，活性物质透过皮肤并在全身起作用。
倾倒和洒滴制剂是如下制备的：将活性物质悬浮在合适的皮肤可耐受的液体助剂或混合物中，任选加入其它助剂，如着色剂、吸收促进剂、抗氧剂、光稳定剂或粘合剂。
可提及的合适的液体助剂包括水、链烷醇、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、山梨醇、苯氧乙醇、酯类，如乙酸乙酯、醚类，如亚烷基二醇烷基醚，例如二丙二醇一甲醚、二乙二醇一丁基醚、芳族和/或脂族烃、植物油或合成油类、2，2-二甲基-4-氧基亚甲基-1，3-二氧戊环。
另外可提及的是：石蜡油、硅油、天然植物油，如芝麻油、杏仁油、蓖麻油、合成的甘油三酯类，如辛酸/癸酸甘油二酯、具有链长8～12个碳原子的植物脂肪酸或其它特定选择的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，也可包括含羟基的饱和的或不饱和的脂肪酸的部分甘油酯的混合物，C8/C10-脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯。
脂肪酸酯，如硬脂酸乙酯，二-正-丁酰己二酸酯，月桂酸己基酯，二丙二醇壬酸酯，中等链长的带支链的脂肪酸与链长为16～18个碳原子的饱和脂肪醇的酯，肉豆蔻酸异丙基酯，棕榈酸异丙基酯，链长为12～18个碳原子的饱和脂肪醇的辛酸酯/癸酸酯，硬脂酸异丙基酯，油酸油基酯，油酸癸基酯，油酸乙基酯，乳酸乙基酯，蜡状脂肪酸酯，如人造的鸭尾脂腺脂肪，邻苯二甲酸二丁基酯，己二酸二异丙基酯，与后者有关的酯的混合物等。
脂肪醇，如异十三醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基十八烷醇，油醇。
脂肪酸，例如油酸及其混合物。
着色剂包括所有被批准用于动物的着色剂，这些着色剂可以溶解或悬浮。
吸收促进剂有二甲基亚砜(DMSO)，铺展油，如肉豆蔻酸异丙基酯，二丙二醇壬酸酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯，脂肪醇类。
抗氧化剂包括亚硫酸盐类或偏亚硫酸氢盐类，例如偏亚硫酸氢钾，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，生育酚，没食子酸丙酯。
光稳定剂是例如Novantisolsure。
粘合剂的例子有纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯类，天然聚合物类，如藻酸盐，明胶。
可提及的其它合适助剂是：增加粘度和稳定混悬液的物质，如羧甲基纤维素，甲基纤维素及其它纤维素和淀粉衍生物，聚丙烯酸盐(酯)，藻酸盐，明胶，阿拉伯树胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯醚与马来酸酐的共聚物，聚乙二醇，蜡，胶态的二氧化硅，或提到的这些物质的混合物。
悬浮剂可用于口服，经皮或作为注射剂。其制备是通过将活性成分悬浮在一种液态载体中，任选加入其它助剂，如润湿剂，着色剂，吸收促进剂，防腐剂，抗氧化剂，光稳定剂。
可提及的润湿剂(分散剂)是：
非离子表面活性剂，如聚乙氧基化蓖麻油，聚乙氧基脱水山梨醇一油酸酯，脱水山梨醇一硬脂酸酯，甘油一硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯，烷基酚聚甘醇醚；
两性表面活性剂，例如N-十二烷基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂；
阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，脂肪醇醚硫酸盐，一烷基/二烷基聚甘醇醚原磷酸酯一乙醇胺盐。
合适的其它助剂包括上述进一步提到的那些。
半固体制剂可以口服或者经皮施用。它们与上述悬浮剂和乳剂的区别仅在于其较高的粘度。
为了制备固体制剂，在任选加入助剂的情况下，将活性物质与合适的载体物质混合并按需要制成合适的形状。
可提及的载体是所有生理上可接受的惰性固态物质。为此，无机和有机物被用作载体。无机物的例子包括氯化钠，碳酸盐例如碳酸钙，碳酸氢盐，氧化铝，硅石，矾土，沉淀的或胶体的二氧化硅，磷酸盐。
有机物的例子包括糖，纤维素，粮食和动物的饲料，如奶粉，动物食用粉，谷物面粉和粗粉，淀粉。
助剂包括此前已经提到的防腐剂，抗氧化剂，着色剂。
其它合适的助剂还包括润滑剂和助流剂，如硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉，膨润土，崩解剂，例如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂，如淀粉，明胶或线性聚乙烯吡咯烷酮，以及干燥的粘合剂，如微晶纤维素。
在制剂中，所述活性物质也可与增效剂或者对病原的内寄生虫有抵抗活性的其它活性物质混合存在。这些活性物质例如是L-2，3，5，6-四氢-6-苯基咪唑并噻唑、苯并咪唑氨基甲酸酯、吡喹酮、噻嘧啶或苯硫氨酯。
现成制剂含有浓度为10ppm-20重量％，优选0.1-10重量％的活性物质。
用前稀释的制剂含有0.5-90重量％，优选5-50重量％的活性物质。
已证明为了达到有效的结果，在一般情况下，有利的是每天每千克动物体重施用约0.1-约100mg活性物质。
实施例
实施例1在不同口服剂量下，式(I)缩酚肽晶型I-IV对羊捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的活性
实验性地用5000只捻转血矛线虫L3幼虫对羊(美利奴羊或者黑头种羊，25-35kg体重)进行感染并且在出现寄生虫症状前期的最后用配置好的测试物质进行处理。所述测试化合物通过口服(明胶胶囊)施用。测试物质的驱虫活性通过每克粪便中的卵的数量的减少进行测定。对此，按照Wetzel改进的McMaster方法对得自实验动物的新的粪便进行处理并测定卵的数量。卵的数量在处理前和后定期测定。驱虫活性如下定义：3＝卵的数量减少＞95％，2＝卵的数量减少75-95％，1＝卵的数量减少50-75％和0＝卵的数量减少＜50％(参见G.vonSamson-Himmelstjerna，A.Harder，T.Schnieder，J.Kalbe，N.Mencke(2000)，新的驱虫缩酚肽PF1022A的体内活性，Parasitol.Res.86：194-199)。
| 线虫 | 晶型 | 剂量(mg/kg) | 活性 |
| 捻转血矛线虫 | I | 1.0 | 3(1只羊，EPG) |
| 捻转血矛线虫 | I | 0.5 | 3(1只羊，EPG) |
| 捻转血矛线虫 | I | 0.1 | 3(1只羊，EPG) |
| 捻转血矛线虫 | II | 1.0 | 3(1只羊，EPG) |
| 捻转血矛线虫 | II | 0.5 | 0(1只羊，EPG) |
| 捻转血矛线虫 | II | 0.1 | 0(1只羊，EPG) |
| 捻转血矛线虫 | III | 1.0 | 3(1只羊，EPG) |
| 捻转血矛线虫 | III | 0.5 | 1(1只羊，EPG) |
| 捻转血矛线虫 | III | 0.1 | 1(1只羊，EPG) |
| 捻转血矛线虫 | IV | 1.0 | 3(1只羊，EPG) |
| 捻转血矛线虫 | IV | 0.5 | 0(1只羊，EPG) |
| 捻转血矛线虫 | IV | 0.1 | 0(1只羊，EPG) |
3＝活性＞95％；2＝活性75-95％；1＝活性50-75％和0＝活性＜/＝50％；EPG＝在卵减少试验中每克粪便的卵数。
实施例2：在不同口服剂量下，式(I)缩酚肽晶型I和IV对牛古柏线虫属曲背藓(Cooperia oncophora)的活性
实验性地用15000只古柏线虫属曲背藓L3幼虫对牛(品种：Hostein Friesean，物种：牛(Bos taurus)，约200kg以下的小牛或幼牛)进行感染。成功感染后(潜伏期约18-21天)在一周内3次测量每克粪便中的卵的数量。然后(在第0天＝处理的当天)通过口服(明胶胶囊)或皮下注射配制好的测试化合物。(处理10天后)将动物屠宰，通过在小肠中蠕虫数量的减少测定测试物质的驱虫活性(用未处理的对照的百分数表示)(参见G.von Samson-Himmelstjerna，A.Harder，T.Schnieder，J.Kalbe，N.Mencke(2000)，新的驱虫缩酚肽PF1022A的体内活性，Parasitol.Res.86：194-199)。
| 线虫 | 晶型 | 剂量(mg/kg) | 活性 |
| 古柏线虫属曲背藓 | I | 1.0 | 93.81％(3头牛，屠宰测试) |
| 古柏线虫属曲背藓 | IV | 2.0 | 99.15％(3头牛，屠宰测试) |
| 古柏线虫属曲背藓 | IV | 1.0 | 43.09％(3头牛，屠宰测试) |
在屠宰测试中的活性用与未处理的对照相比蠕虫减少的％给出。
Claims (3)
1.晶形I的固体形式的式(I)的缩酚肽
在制备含有晶形I的式(I)的缩酚肽且具有改进的生物利用度的用于防治病原的内寄生虫的药物中的用途。
2.按照权利要求1的用途，用于制备动物的口服药物。
3.按照权利要求1或2的用途，用于防治动物中的绦虫、吸虫、线虫、棘头虫。
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