BRPI0206841B1

BRPI0206841B1 - Aplicação de depsipeptídeo cíclico

Info

Publication number: BRPI0206841B1
Application number: BRPI0206841-9A
Authority: BR
Inventors: Kalbe Jochen; Traeubel Michael; Harder Achim; Von Samson-Himmelstjerna Georg
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date: 2001-02-01
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2018-02-14
Also published as: KR20090041451A; RU2003126589A; ATE284703T1; CZ299564B6; US20040115483A1; BRPI0206841B8; NO20033413D0; HUP0302880A2; DE10104362A1; IL157026A; WO2002066048A8; ZA200305864B; SK286280B6; CA2436832C; EE05490B1; IL157026A0; SK9882003A3; JP2004525111A; AU2002226415B2; CZ20032063A3

Abstract

"modificação cristalina de um depsipeptídeo cíclico com melhor eficácia". a invenção refere-se à aplicação da modificação cristalina (i) do depsipeptídeo cíclico da fórmula (i) para a preparação de medicamentos, especialmente para o combate de endoparasitas.

Description

(54) Título: APLICAÇÃO DE DEPSIPEPTÍDEO CÍCLICO (51) Int.CI.: A61K 38/15 (30) Prioridade Unionista: 01/02/2001 DE 101 04 362.7 (73) Titular(es): BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH (72) Inventor(es): JOCHEN KALBE; MICHAEL TRAEUBEL; ACHIM HARDER; GEORG VON SAMSON-HIMMELSTJERNA

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para APLICAÇÃO DE DEPSIPEPTÍDEO CÍCLICO.

[001] A invenção se refere à aplicação da modificação cristalina I do depsipeptídeo cíclico da fórmula (I) para a preparação de medicamentos, especialmente para o combate de endoparasitas.

[002] O depsipeptídeo cíclico da fórmula (I) já é conhecido da EPA-0 634 408 (WO 93/19053).

[003] Igualmente já é conhecido o aparecimento desta substância ativa em quatro diferentes modificações cristalinas, tais como são descritas na EP-A-1 031 565 (WO 99/24412). A modificação descrita ali como cristal (V) foi publicada junto com um novo processo de preparação já na EP-A-0 872 481 (WO 97/02256).

[004] No presente pedido devem ser empregadas para as diversas modificações às seguintes denominações:

[005] Modificação I é denominada na EP-A-1 031 565 como Crystal (III) e tem um ponto de fusão de 191,9°C.

[006] Modificação II é denominada na EP-A-1 031 565 como Crystal (II) e tem um ponto de fusão de 182,4°C.

[007] Modificação III é denominada na EP-A-1 031 565 como Crystal (I) e tem um ponto de fusão de 157,8°C.

[008] Modificação IV é denominada na EP-A-1 031 565 como Prior Art Crystal (V) e tem um ponto de fusão de 145,0°C;

[009] essa modificação de acordo com os dados da EP-A-1 031 565 já era conhecida da EP-A-0 872 481.

[0010] Das quatro modificações a modificação I é a mais estável termodinamicamente, a modificação II é a segunda mais estável termodinamicamente, modificação III é a terceira mais estável termodinamicamente e a modificação IV é a quarta mais estável termodinamicamente.

[0011] Surpreendentemente, verificou-se agora, que a modificação

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I mais estável termodinamicamente das modificações mencionadas apresenta a maior biodisponibilidade e, por conseguinte, a maior eficácia. Isto não era esperado pelo técnico: nesta substância ativa muito dificilmente hidrossolúvel a solubilidade e biodisponibilidade deveria diminuir com crescente estabilidade termodinâmica.

[0012] A invenção se refere a medicamentos, contendo o depsipeptídeo da fórmula (I)

como sólido na modificação cristalina I.

[0013] Com base na biodisponibilidade superior da modificação I o respectivo medicamento deveria conter uma fração a mais alta possível desta modificação. Assim, a substância ativa da fórmula (I) no respectivo medicamento deveria apresentar-se de preferência, em pelo menos 50%, particularmente de preferência, em pelo menos 80%, de modo muito particularmente preferido em pelo menos 90% na modificação cristalina I. De maneira ideal, o depsipeptídeo encontra-se no medicamento essencialmente totalmente na modificação I (isto é, com uma quota de mais de 99%).

[0014] De acordo com a invenção, os medicamentos contendo o composto da fórmula (I) podem ser aplicados na modificação I para o

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3/12 combate de endoparasitas patogênicos, que aparecem no homem e na manutenção animal e na criação animal em animais úteis, animais de criação, de zoológico, de laboratório, nas cobaias e nos animais de lazer. Com isso, eles são eficazes contra alguns estágios de desenvolvimento das pragas bem como contra espécies resistentes e normalmente sensíveis. Através do combate de endoparasitas patogênicos devem ser evitadas doenças, casos de morte e diminuições de rendimento (por exemplo, na produção de carne, leite, lã, peles, ovos, mel e outros), de modo que pela aplicação das substâncias ativas seja possível uma manutenção animal mais econômica e mais simples. De preferência, os medicamentos são aplicados para combater endoparasitas patogênicos nos animais de sangue quente. Nos endoparasitas patogênicos incluem-se cestódeos, trematódeos, nematódeos, acantocéfalos, especialmente:

[0015] Da ordem Pseudophyllidea, por exemplo: Dephillobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp..

[0016] Da ordem Cyclophyllidea por exemplo: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp..

[0017] Da subclasse dos Monogenea, por exemplo: Gyrodactylus spp., Dactylogrynus spp., Polystoma spp..

[0018] Da subclasse dos Digenea, por exemplo: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., EchinoPetição 870170067647, de 12/09/2017, pág. 7/21

4/12 paryphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonismus spp..

[0019] Da ordem Enoplida, por exemplo: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp..

[0020] Da ordem Rhabditia por exemplo: Micronema spp., Strongyloides spp..

[0021] Da ordem Strongylida por exemplo: Strongylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp..

[0022] Da ordem Oxyurida, por exemplo: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.. [0023] Da ordem Ascaridia, por exemplo: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp..

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5/12 [0024] Da ordem Spirurida, por exemplo: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp..

[0025] Da ordem Filariida, por exemplo: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp..

[0026] Da ordem Gigantorhynchida, por exemplo: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.. [0027] Nos animais úteis e de criação incluem-se mamíferos tais como por exemplo, bovinos, cavalos, carneiros, porcos, cabras, camelos, búfalos, burros, coelhos, caça, renas, animais de peles, tais como por exemplo, martas, chinchilas, coati-lavadeiro, pássaros tais como por exemplo, galinhas, gansos, perus, patos, peixes de água doce e do mar, tais como por exemplo, trutas, carpas, enguias, répteis, insetos tais como abelhas de mel e lagartas da seda.

[0028] Nos animais de laboratório e cobaias incluem-se camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, hamsters dourados, cães e gatos. [0029] Nos animais de lazer incluem-se cães e gatos.

[0030] A aplicação pode ser efetuada tanto profilaticamente, como também terapeuticamente.

[0031] Conforme a natureza, prestam-se como formulações farmacêuticas de acordo com a invenção, somente aquelas, nas quais a substância ativa se apresenta como sólido na modificação cristalina I. Em formulações, nas quais a substância ativa se apresenta exclusivamente em forma dissolvida ou amorfa, as vantagens descritas não aparecem.

[0032] A aplicação das substâncias ativas é efetuada diretamente ou na forma de preparados adequados por via enteral, parenteral, dérmica, nasal, mediante tratamento do meio ambiente ou com auxílio de artigos moldados contendo substância ativa, tais como por exemPetição 870170067647, de 12/09/2017, pág. 9/21

6/12 plo, tiras, placas, cintas, coleiras, marcas nas orelhas, cintar articulares, dispositivos de marcação.

[0033] A aplicação enteral das substâncias ativas ocorre, por exemplo, por via oral na forma de pós, comprimidos, cápsulas, pastas, bebidas, granulados, suspensões, bolos, alimento medicado ou água de beber. A aplicação dérmica ocorre por exemplo, na forma da imersão (mergulho), borrifação (sprays) ou infusão (pour-on and spot-on). A aplicação parenteral ocorre por exemplo, na forma da injeção (intramuscular, subcutânea, intravenosa, intraperitonial) ou por implantes. Preparados adequados são:

[0034] Formulações de infusão, géis;

[0035] Suspensões para a aplicação oral ou dérmica bem como para a injeção; preparados semi-sólidos;

[0036] Formulações, nas quais a substância ativa é elaborada em uma base de pomada ou em uma base de emulsão óleo em água ou água em óleo;

[0037] Preparados sólidos tais como pós, pré-misturas ou concentrados, granulados, péletes, comprimidos, bolos, cápsulas; aerossóis e inalantes, artigos moldados contendo substância ativa.

[0038] Formulações de infusão são vertidas ou pulverizadas sobre regiões limitadas da pele, sendo que a substância ativa penetra a pele e atua sistemicamente.

[0039] Formulações de infusão são preparadas, suspendendo-se a substância ativa em substâncias auxiliares ou misturas compatíveis com a pele, adequadas. Eventualmente são acrescentadas outras substâncias ativas, tais como corantes, substâncias promotoras da reabsorção, antioxidantes, agentes de proteção solar, adesivos.

[0040] Como substâncias líquidas são mencionadas: água, alcanóis, glicóis, polietilenoglicóis, propilenoglicol, polipropilenoglicóis, glicerina, sorbitol, fenoxietanol, ésteres tais como éster acético, éteres tal

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7/12 como éter alquilenoglicolalquílico como éter dipropilenoglicolmonometílico, éter dietilenoglicolmono-butílico, hidrocarbonetos aromáticos e/ou alifáticos, óleos vegetais ou sintéticos, 2,2-dimetil-4-óxi-metilen1,3-dioxolano.

[0041] Além disso, são mencionados: óleos de parafina, óleos de silicone, óleos vegetais naturais tal como óleo de sésamo, óleo de amêndoas, óleo de rícino, triglicerídeos sintéticos tal como biglicerídeo de ácido caprílico/caprínico, mistura de triglicerídeos com ácidos graxos vegetais do comprimento de cadeia C_8-12 ou outros ácidos graxos naturais especialmente escolhidos, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos saturados ou insaturados eventualmente também contendo grupos hidroxila, mono- e diglicerídeos dos ácidos C₈/C₁₀graxos.

[0042] Ésteres de ácido graxo tal como estearato de etila, adipato de di-n-butirila, éster hexílico de ácido láurico, pelargonato de dipropileno-glicol, ésteres de um ácido graxo ramificado com comprimento de cadeia médio com álcoois graxos saturados do comprimento de cadeia C₁₆-C₁₈, isopropilmiristato, isopropilpalmitato, éster de ácido caprílico/caprínico de álcoois graxos saturados com comprimento de cadeia C₁₂-C₁₈, estearato de isopropila, éster oleílico de ácido oléico, éster decílico de ácido oléico, oleato de etila, éster etílico de ácido lático, éster de ácido graxo ceroso tal como gordura de glândula da rabadinha artificial, dibutilftalato, éster diisopropílico de ácido adípico, misturas de ésteres afins com os últimos e similares.

[0043] Álcoois graxos tal como álcool isotridecílico, 2octildodecanol, álcool cetilesteárico, álcool oléico.

[0044] Ácidos graxos tal como ácido oléico e suas misturas.

[0045] Corantes são todos os corantes admitidos para a aplicação no animal, que podem ser dissolvidos ou suspensos.

[0046] Substâncias promotoras da reabsorção são por exemplo,

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DMSO, óleos espalhantes tal como isopropilmiristato, pelargonato de dipropilenoglicol, óleos de silicone, ésteres de ácido graxo, triglicerídeos, álcoois graxos.

[0047] Antioxidantes são sulfitos ou metabissulfitos tal como metabissulfito de potássio, ácido ascórbico, butil-hidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferol, propilgalato.

[0048] Agentes de proteção solar são, por exemplo, ácido novantisólico.

[0049] Adesivos são por exemplo, derivados de celulose, derivados de amido, poliacrilatos, polímeros naturais tal como alginatos, gelatinas.

[0050] Como outras substâncias auxiliares são mencionadas: substâncias que aumentam a viscosidade e estabilizam a suspensão, tal como carboximetilcelulose, metilcelulose e outros derivados de celulose e amido, poliacrilatos, alginatos, gelatinas, goma arábica, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, copolímeros de éter metilvinílico e anidrido de ácido maléico, polietilenoglicóis, ceras, ácido silícico coloidal ou misturas das substâncias citadas.

[0051] Suspensões podem ser aplicadas por via oral, dérmica ou como injeção. Elas são preparadas, suspendendo-se a substância ativa em um líquido de veículo, eventualmente com adição de outras substâncias auxiliares tal como umectantes, corantes, substâncias promotoras da reabsorção, substâncias de conservação, antioxidantes, agentes de proteção solar.

[0052] Como umectantes (agentes de dispersão) são mencionados:

[0053] Tensídios não ionogêneos, por exemplo, óleo de rícino polioxietilado, monooleato de sorbitano polioxietilado, monoestearato de sorbitano, monoestearato de glicerina, estearato de polioxietila, éter alquilfenolpoliglicólico;

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9/12 [0054] Tensídios anfolíticos, como di-Na-N-lauril-betaiminodipropionato ou lecitina;

[0055] Tensídios anionativos, como laurilsulfato de sódio, sulfatos de éter de álcool graxo, sal de monoetinolamina de éster de ácido ortofosfórico de éter mono/dialquilpoliglicólico.

[0056] Como outras substâncias auxiliares são mencionadas as indicadas mais acima.

[0057] Preparados semi-sólidos podem ser administrados por via oral ou dérmica. Eles se diferenciam das suspensões e emulsões descritas acima somente por sua maior viscosidade.

[0058] Para a preparação dos preparados sólidos a substância ativa é misturada com veículos adequados eventualmente com adição de substâncias auxiliares e levada para a forma desejada.

[0059] Como veículos mencionam-se todas as substâncias inertes sólidas fisiologicamente compatíveis. Como tais servem substâncias inorgânicas e orgânicas. Substâncias inorgânicas são por exemplo, cloreto de sódio, carbonatos tal como carbonato de cálcio, hidrogenocarbonatos, óxidos de alumínio, ácidos silícicos, aluminas, dióxido de silício precipitado ou coloidal, fosfatos.

[0060] Substâncias orgânicas são por exemplo, açúcar, celulose, gêneros alimentícios e forragens tal como leite em pó, farinha animal, farinhas grossas e trituradas, amidos.

[0061] Substâncias auxiliares são substâncias de conservação, antioxidantes, corantes, que já foram citados mais acima.

[0062] Outras substâncias auxiliares são lubrificantes e deslizantes tais como por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, bentonitas, substâncias promotoras de desintegração tal como amido ou polivinilpirrolidona reticulada transversa, adesivos tais como por exemplo, amido, gelatinas ou polivinilpirrolidona linear bem como adesivos secos como celulose microcristalina.

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10/12 [0063] As substâncias ativas podem apresentar-se nos preparados também em mistura com sinergistas ou com outras substâncias ativas, que atuam contra endoparasitas patogênicos. Tais substâncias ativas são por exemplo, L-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazotiazol, benzimidazolcarbamatos, praziquantel, pirantel, febantel.

[0064] Preparados prontos para o uso contêm a substância ativa em concentrações de 10 ppm - 20% em peso, de preferência, de 0,1 10% em peso.

[0065] Preparados, que são diluídos antes da aplicação, contêm a substância ativa em concentrações de 0,5 - 90% em peso, de preferência, de 5 - 50% em peso.

[0066] Em geral, comprova-se como sendo vantajoso, administrar quantidades de aproximadamente 0,1 até aproximadamente 100 mg de substância ativa para cada quilo de peso corporal por dia, para obter resultados eficientes.

Exemplos [0067] Exemplo 1: Eficiência das modificações I-IV do depsipeptídeo da fórmula (I) em diferentes dosagens orais contra Haemonchus contortus no carneiro [0068] Carneiros (raça Merino ou Schwarzkopf, 25-35 kg de peso corporal) são infestados experimentalmente com 5000 larvas de H contortus L3 e tratados com a substância do teste formulada no final do período de prepatência do parasita. Os compostos do teste foram aplicados por via oral (cápsula de gelatina). A eficácia anti-helmíntica das substâncias do teste foi medida como função da redução do número de ovos por grama de fezes. Para isso, as fezes frescas das cobaias foram beneficiadas correspondentemente ao método de McMaster, modificada segundo Wetzel e determinado o número de ovos. A determinação do número de ovos foi efetuada em espaços regulares antes e após o tratamento. A eficácia anti-helmíntica foi definida da

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11/12 seguinte maneira: 3 = >95%, 2 = 75-95%, 1 = 50-75% e 0 = <50% de redução dos ovos (compare também G. von Samson-Himmelstjerna, A. Harder, T. Schnieder, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsipeptide PF1022A. Parasitol. Res. 86:194199).

Nematódio	Modificação	Dosagem (mg/kg)	Eficácia
H. contortus	I	1,0	3 (1 Carneiro, EPG)
H. contortus	I	0,5	3 (1 Carneiro, EPG)
H. contortus	I	0,1	3 (1 Carneiro, EPG)
H. contortus	II	1,0	3 (1 Carneiro, EPG)
H. contortus	II	0,5	0 (1 Carneiro, EPG)
H. contortus	II	0,1	0 (1 Carneiro, EPG)
H. contortus	III	1,0	3 (1 Carneiro, EPG)
H. contortus	III	0,5	1 (1 Carneiro, EPG)
H. contortus	III	0,1	1 (1 Carneiro, EPG)
H. contortus	IV	1,0	3 (1 Carneiro, EPG)
H. contortus	IV	0,5	0 (1 Carneiro, EPG)
H. contortus	IV	0,1	0 (1 Carneiro, EPG)

= eficácia >95%; 2 = eficácia de 75% até 95%; 1 = eficácia de 50% até 75%; 0 = eficácia </=50%; EPG = ovos por grama de fezes no teste de redução de ovos [0069] Exemplo 2: Eficácia das modificações I e IV do depsipeptídeo da fórmula (I) em diferentes doses orais contra Cooperia oncophora no bovino [0070] Bovinos (raça: Hostein Friesean, espécie: Bos taurus, bezerros ou bovinos jovens até aproximadamente 200 kg) foram infectados experimentalmente com 15000 larvas de C. oncophora L3. Depois do êxito da infecção (tempo de prepatência de aproximadamente 1821 dias) determinaram-se dentro de uma semana 3 vezes o número de ovos por grama de fezes. Depois (no dia 0 = dia do tratamento) os

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12/12 animais foram tratados com a substância do teste formulada por via oral (cápsula de gelatina) ou por via subcutânea. A eficácia antihelmíntica das substâncias do teste foi determinada como função da redução do número de vermes (em % do controle não tratado) após o abate dos animais (10 dias após o tratamento) no intestino delgado (compare também G. von Samson-Himmelstjerna, A. Harder, T. Schnieder, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsipeptide PF1022A. Parasitol. Res. 86 : 194-199).

Nematódio	Modifi- cação	Dosagem (mg/kg)	Eficácia
C. oncophora	I	1,0	93,81% (3 bovinos, ensaio de abate)
C. oncophora	IV	2,0	99,15% (3 bovinos, ensaio de abate)
C. oncophora	IV	1,0	43,09% (3 bovinos, ensaio de abate)

[0071] A eficácia é indicada em % de redução dos vermes em comparação com o controle não tratado no experimento de abate.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Aplicação do depsipeptídeo da fórmula (I) caracterizada pelo fato de que é como sólido, na forma cristalina I, para preparação de medicamentos com biodisponibilidade melhorada, compreendendo o depsipeptídeo da fórmula (I), na forma cristalina I, para controle de endoparasitas patogênicas.
2. Aplicação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para preparação de medicamentos a serem administrados por via oral para animais.
3. Aplicação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que é para combate de cestódeos, trematódeos, nematódeos e acantocéfalos em animais.

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