CN1278166A

CN1278166A - 局部麻醉或抗心律不齐同时产生止痛的氨基环己酰胺的对映体混合物

Info

Publication number: CN1278166A
Application number: CN98810770A
Authority: CN
Inventors: A·I·拜恩
Original assignee: Nortran Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Cardiome Pharma Corp
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1998-09-25
Publication date: 2000-12-27
Also published as: WO1999016431A1; AU9248698A; MXPA00002969A; BR9814048A

Abstract

本发明提供在治疗心律不齐或引起局部麻醉期间提供止痛的组合物及方法。本发明的组合物包括多个连胺基环己酰胺对映体呈立体特异构型比例。

Description

局部麻醉或抗心律不齐同时产生止痛的氨基环己酰胺的对映体混合物

本发明涉及使用连(vicinal)氨基环己酰胺的对映体混合物制备局麻剂和/或抗心律不齐剂，该药物同时产生适当程度的止痛。本发明更具体讲涉及治疗心律不齐及产生局部麻醉，同时具有一定程度的止痛。

产生局部麻醉和/或抗心律不齐作用的化合物是已知的。人们希望可同时产生适当止痛作用。因此，在本领域中需要可产生所需结合作用的新化合物。本发明完成了此需要，并提供了其他优点。

简言之，本发明提供在治疗心律不齐或产生局部麻醉期间提供所需病人止痛作用的组合物及方法。一方面，本发明提供了包含许多连氨基环己酰胺对映体的组合物，其中该对映体的组成为约85％至99.99％的R，R构型及约15％至0.01％的S，S构型。组合物可选择性包括药用载体或稀释剂。

在一具体实施例中，多种对映体为下式化合物：

其中n为0或1；R₁，R₂，R₃，R₄为氢，羟基，1至4个碳原子的烷氧基，或含有一个氧或硫原子的噁螺并或稠合5或6员杂环的接点；R₅或R₆为2至5个碳原子的烷基，或与相接的氮原子一起形成吡咯烷，哌啶，吗啉，四氢异喹啉，或六氢氮杂环，及Q为选自下列的取代基，包含3，4，5-三甲基苯氧基；其中R₇为氢，氟，氯，1至6个碳原子的烷基，或芳基；Z为-CH₂-，-O-，-S-，或N-R₈，其中R₈为氢，1至6个碳原子的烷酰基，或1至6个碳原子的烷基；其中X为CH₂，O或S，R₉及R₁₀独立为氢，氟，溴，1至6个碳原子的烷基，或1至4个碳原子的烷氧基；

其中X及R₉及R₁₀如上述定义；及

其中X如上述定义，R₁₁及R₁₂独立为氢，氟，溴，硝基，三氟甲基，1至6个碳原子的烷基，1至4个碳原子的烷氧基，或芳基。

另一方面，提供了本发明的组合物用作药物，及用于制备在治疗心律不齐或产生局部麻醉期间提供止痛作用的药物。本发明还提供了包含对于需要治疗心律不齐或产生局部麻醉的病人施用本发明组合物的方法。

本发明的这些及其他方面由参考下列详细说明可清晰。

如上所述，本发明涉及连氨基环己酰胺的对映体混合物，其具有多种用途。这些用途包括体外或体内产生局部麻醉，治疗心律不齐，及阻断离子通道。

氨基环己酰胺在文献中是已知的，并包括在美国专利5,506,257及其中所引述的专利及技术文献所披露的那些。如本发明中所揭示，包括至少二种连氨基环己酰胺对映体混合物的组合物出人意料地产生了所需效果的组合。

连氨基环已酰胺的实例包括上述式I所示的取代的氨基环己酰胺化合物。一个氮原子为由上述定义的R₅及R₆取代的胺氮原子。优选R₅为甲基，R₆为低级烷基，更优选为甲基，或R₅及R₆与相连的氮原子一起形成吡咯烷环，吗啉环，或六氢氮杂环。另一氮原子为如上取代的N-甲基酰胺，其中n优选为1。

优选R₁，R₂，R₃及R₄为氢，或R₃及R₄为氢，R₁及R₂为噁螺烷(oxaspiran)环。

本文中所用的术语“芳基”意为苯基；由1至4个碳原子的烷基，1至4个碳原子的烷氧基，硝基，或三氟甲基取代的苯基；2-或3-噻吩基；由1至4个碳原子的烷基或1至4个碳原子的烷氧基取代的2-或3-噻吩基。

在上述式II中，显示连接该取代基与式I化合物的其他部分的键显示为取代基II的稠合环结构的二环的交叉。这表明该键可连接该稠合环结构中任一碳原子，除R₇位置。

氨基环己酰胺示于上述式I。该结构式含有一或多个不对称碳原子，故该化合物以各种立体异构物形式存在。此外，该化合物可以不同几何异构物形式存在。例如，环己烷环的取代基R₁可位于酰胺氮位的环平均平面的同侧，或反侧。在一优选具体实施例中，连接于环己烷环的二氮(胺基及N-甲基酰胺取代基)呈反式位向。本发明包括式I化合物的几何及立体异构体形式的用途。

式I化合物可以单个对映体的混合物用于本发明。各对映体的实例包括下列化合物2，7及10。可制备成单个对映体，或制备成可分离成单个对映体的消旋混合物，或以消旋混合物使用的化合物的实例包括下列化合物。

下列化合物及消旋混合物为式I化合物的实例：

1.(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；

2.(1R，2R)-(+)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；

3.[(±)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯本[b]噻吩-4-乙酰胺；

4.[(±)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；

5.(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氢氮杂基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺。

6.(±)-反式-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；

7.[5R-(5α，7β，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；

8.(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；

9.(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；

10.[5S-(5α，7β，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；

11.(1S，2S)-(-)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；

12.(1R，2R)-2-(吲哚-3-基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

13.(1S，2S)-2-(吲哚-3-基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

14.(1R，2R)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

15.(1S，2S)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

16.(1R，2R)-N-甲基-2-(1-萘基氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

17.(1S，2S)-N-甲基-2-(2-萘基氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

18.[1S-(1α，2β，4β)]-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；

19.[1R-(1α，2β，4β)]-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；

20.(1R，2R)-茚-2-基-N-甲基-N[2-(1，1-二甲基氨基)环己基]甲酰胺；

21.(1S，2S)-茚-2-基-N-甲基-N[2-(1，1-二甲基氨基)环己基]甲酰胺；

22.(1R，2R)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；

23.[(1R，2R)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；

24.[(1R，2R)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；

25.(1R，2R)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氢氮杂基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；

26.(1S，2S)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；

27.[(1S，2S)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；

28.[(1S，2S)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；及

29.(1S，2S)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氢氮杂基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；

式I化合物可以已知方法制备，包括上述Horwell美国专利中所述(本案中所引述所有参考资料，包括Horwell者，全部并入本文供参考)。可用于制备各种上述化合物的二氨基环己烷中间体合成的适合方法述于Szmuszkovicz，J.，and Von Voightlander，P.F.(1982)J.Med.Chem.25：1125-1126。可用于合成化合物7，10，18及19的噁螺并及甲氧基-环己烷二胺中间体述于Halfpenny，P.R.，et al.(1990)J.Med.Chem.33：286-291。用于合成上述化合物的最终阶段的羧酸的制备或来源亦可见上述参考资料及Clark，C.R.，et al.(1988)J.Med Chem.31：831-836。上述后三篇参考资料包括合成上述化合物的所有步骤的资料。对本领域技术人员重复这些及许多其他类似化合物的合成，分离，及纯化提供了充分指导。单个对映体可由不同形式的混合物通过已知拆分方法，如形成非对映体，然后重结晶获得。

本领域技术人员明白，制备本发明混合物有多种方法。例如，化合物的合成方法可修饰以获得所要对映体的混合物。例如，替代使用手性(chiral)起始物质的一种对映体，可使用所述比例的对映体以制备所要产物中对映体的混合物。合成条件也可影响一些化合物的对映体纯度。手性化合物可在一些条件下合成纯对映体。但改变这些条件可造成一些消旋化。由此，本发明的混合物可由改变手性合成的条件制备，以产生所要产物中的对映体的混合物。另一种获得所要对映体混合物的程序包括二种对映体的手性合成，然后以所要比例混合二种对映体。另一种获得所要对映体混合物的程序需要(a)手性合成的对映体在最终混合物中是所需的少量，(b)合成消旋物，及(c)消旋物混入单一对映体中以获得所要的最终对映体比例。另一种获得所要对映体混合物的程序为使用手性分离技术，如带手性柱的制备性液相色谱，分离消旋物溶液，然后混合所要比例的对映体。

式I化合物可是药用酸加成盐的形式。该盐包括盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，及本领域已知的其他盐。化合物I或化合物I盐的对映体的药物组合物可含有载体或稀释剂。

本发明组合物通过混合二或多种连氨基环己酰胺对映体在一起而制备。氨基环己酰胺可在1，2；2，3；3，4；4，5；5，6；6，7；7，8等位置连接，这取决于化合物的其余结构。生成的混合物产生在局部麻醉或抗心律不齐时需要同时止痛的有用组合物。在一优选具体实施例中，氨基环己酰胺对映体以约85％-99.99％为R，R构型及约15％至0.01％为S，S构型存在。例如，混合物中存在的R，R对映体为约85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％(及整数间的数目)或多达99.99％，其余％为S，S对映体。在一最佳的具体实施例中，约99.5％为R，R，约0.5％为S，S。

为评估混合物是否具有本发明所需的药理活性，可使用本领域已知的方法进行试验。例如，化合物的抗心律不齐活性可以用对抗麻醉鼠体内冠状动脉闭塞所引发的心律不齐评估。预期良好抗心律不齐化合物在对ECG，血压，或心跳速率有最小影响的剂量具有抗心律不齐活性。

相似地，可使用局部麻醉作用的标准试验评估混合物可否作为麻醉剂。下列为该试验的一般说明。20微升药物(或载体作为对照)典型注射于接近鼠尾的基部。针前进至尖端接触尾椎，然后注射溶液。在2分钟后，于注射位置在一侧的近端及远端进行针刺试验。若有尾部轻微反应，则记录为“是”。若无，则记录为“否”，指示局部麻醉。

相似地，可使用止痛作用的标准试验评估混合物可否作为止痛剂。下列为该试验的一般说明。将剂量范围内药物(或载体作对照)典型地经静脉内施用于重量20-30克鼠。在注射后5天和/或15分钟，将夹子放在动物尾巴的基部，每个动物观察最多40秒；若动物翻转并咬夹子，则表示未止痛；若不翻转及咬夹子，则表示止痛。然后测定各组中反应的数目，然后计算造成50％动物止痛的剂量(ED₅₀)。

本发明混合物可用以治疗心跳节律或防止心律不齐发生于容易心律不齐的心脏。施用有效量抗心律不齐剂的方法在本领域是众所周知的，包括施用口服或非肠道剂型。该剂型包括，但不限于，非肠道溶液，片剂，胶囊，持续释放的植入物，及经皮输送系统。一船口服或静脉内施用优选。选择剂量及频率以使该剂量产生有效作用而无有害作用。在口服或静脉内施用以抗心律不齐的一般剂量范围为约0.1至约100毫克/公斤/天，典型约0.1至10毫克/公斤。用作局部麻醉，典型注射0.1％至1％溶液于局部位置。

当本发明混合物用于引起局部麻醉时，施用方式可相同于上述治疗心律不齐的情况，但使用口服给药的片剂或胶囊形式一般不适合。可使用局部施用的局部麻醉剂，例如以软膏或气溶胶喷雾形式。施用局部麻醉剂的方式在本领域是众所周知的。

本发明混合物可与其他药物联合给药。例如，可按需要施用另一种抗心律不齐剂或局部麻醉剂。

本发明亦包括商用药盒，含有药物组合物，包括一种或多种式I的异构化合物或其药用盐，及任何所需药用载体或稀释剂。商用药盒也包括使用该药物组合物以治疗心律不齐或引起局部麻醉的说明。该商用包装优选含有一种或多个单位剂量的药物组合物。例如，该单位剂量可为足以用于静脉内注射制剂的量。本领域技术人员明白，对于光和/或空气敏感的化合物需要特别包装和/或调配。例如，可使用不透光的包装，及/或密封以避免接触周围空气，及/或与适合涂料或赋形剂调配。

下列实例用以说明，并非用以限制。

实例

实例1

反式-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)环己胺

此化合物是按美国专利4,579,863的方法制备。

(i)环己烯氧化物(202ml，2mol)逐滴加入甲基胺水溶液(466ml40％溶液，6mol)中历时70分钟。在90分钟后，反应混合物的温度为48℃，于水浴中冷却降至30℃。在2小时后，混合物回至室温。搅拌过夜，然后回流3小时。混合物用氢氧化钠(在加入时冷却)饱和，用乙醚(总共500毫升)萃取几次，乙醚层用硫酸钠干燥过夜，乙醚在旋转蒸发器上蒸除。剩余的乙醚及环己烯氧化物用部分真空蒸馏蒸除。在完全真空下蒸馏，产生无色馏份，沸点95℃，(±)-反式-2-(甲基氨基)环己醇：217克(84％)。

(ii)(±)-反式-2-(甲基氨基)环己醇(200克，1.55mol)及乙醚(400ml)的混合物于3升烧杯中搅拌，在冰浴中冷却，氯磺酸(103ml，1.55mol)逐滴加入。在约25ml加入后，需用刮铲片搅拌浓稠混合物，在40ml酸再加入后，加入更多乙醚(200ml)。完全加入花费105分钟。粘性混合物用手搅拌，在室温放置2.5小时。混合物过滤，固体用乙醚(300ml)洗涤。氢氧化钠颗粒(216克)的水(1l)溶液于冰浴中冷却，然后缓慢加入冷却固体中。混合物变为较不粘，加入在20分钟内完成。混合物静置过夜，然后倒入2升烧瓶中，蒸气蒸馏，水由滴液漏斗加入以使蒸馏罐中维持恒定体积。在乙醚蒸馏后，有机产物与水在热温92-100℃共蒸馏(收集600ml二相无色混合物)，在蒸馏罐中残余的水表面有少量深琥珀色物质。馏出液用氢氧化钠饱和，用乙醚(8×100ml)萃取，乙醚层用硫酸钠干燥，乙醚在旋转蒸发器上蒸除，获得粗产物(133克)，在减压下蒸馏，获得7-甲基-7-氮杂二环[4.1.0]庚烷(77.9克，43％)。

(iii)氯化铵(1.6克)的水(100ml)溶液在氮气下加到7-甲基-7-氮杂二环[4.1.0]庚烷(70克，0.59mol)中，吡咯烷(210ml，2.5mol)加入，混合物在氮气下搅拌及回流20小时。氢氧化钠加入以饱和水相，混合物用乙醚(7×100ml)萃取。合并有机萃取物用水(2×10ml)洗涤，用硫酸钠干燥。乙醚在旋转蒸发器上蒸除，过量吡咯烷(60ml)在低真空下蒸馏蒸除。产物(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]胺在完全真空下(46-48℃)蒸馏。产量86克(77％)。

实例2

(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺-盐酸盐

此化合物按C.R.Clark et al.J.Med.Chem，31：831-836，1988所述的方法制备。于0℃4-硫茚乙酰氯(由4-硫茚乙酸(1.94克，10mmol)与过量亚硫酰氯回流而制备)的二氯甲烷(10ml)溶液逐滴加入实例1中所制备的(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]胺(1.84克，10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液内。在室温搅拌10分钟后，加入乙醚，直到无沉淀物产生为止。过滤收集粗产物，用乙醚洗，真空干燥。由甲醇/乙醚重结晶。得标题化合物3.3克(85％)。质子及碳-13NMR数据一致。

元素分析：C₂₁H₂₉N₂OClS的计算值：C 64.18，H 7.44％，N 7.13％，实测值：C 63.34，H 7.17，N 7.10。

实例3

(1R，2R)-(+)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)]环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺A.(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]胺的拆分

消旋二胺(实例1)(16.0克，87.9mmol)溶于沸腾甲醇(400ml)中。加入2，3-二-对-甲苯甲酰基-D-酒石酸(35.6克，92.1mmol)的沸腾甲醇(400ml)溶液。白色沉淀物立即形成。混合物冷却至室温，然后固体(40.4克)滤出。此步骤重复二次获得总共120克粗酒石酸盐。此盐用热甲醇(1l)洗涤，但游离二胺的比旋光度仅-74(文献值：-96)。分批由热甲醇重结晶(5克盐于600mlMeOH中)，获得41.3克盐。此盐分配于20％KOH(600ml)及CH₂Cl₂(500ml)之间。水相部分用CH₂Cl₂(4×100ml)反萃取。合并CH₂Cl₂萃取物，用蒸馏水(50ml)洗涤。有机层在无水硫酸钠上搅拌干燥。溶剂真空蒸除，获得(-)二胺(13.5克，30％)。比旋光度：-93。

B.标题化合物的合成

1.酰基氯形成：

4-硫茚酸(3.20克，17mmol)在亚硫酰氯(18毫升)中于氮气下回流1小时。在室温搅拌1小时后，亚硫酰氯在真空中除去，获得褐色油，其溶于二氯甲烷(18毫升)中。

2.酰胺形成

酰氯溶液经套管加到(-)二胺(2.90克，16mmol)于二氯甲烷(15ml)中的冷却溶液中，反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌45分钟。乙醚(40ml)加入溶液中。灰白色固体从溶液沉淀出。滤出固体。用新鲜乙醚(3×10ml)洗。固体由热甲醇/乙醚(4.79克，77％)重结晶。游离乙酰胺(非HCl盐)的比旋光度：+29.3(文献值：+30)。

实例4

抗心律不齐

抗心律不齐作用通过研究化合物对于以戊巴比妥麻醉冠状动脉闭塞的鼠心律不齐的突发性而评估。心律不齐以心室心动快速(VT)及心室纤维颤动(VF)记录，依据Curtis，M.J.and Walker，M.J.A.(1988)Cardiovasc.Res.22：656。本发明组合物中所用的一些化合物的抗心律不齐活性的详细说明可发现于美国专利5,506,257及其中所引述的专利及技术文献。

表1描述了其中所述化合物7的试验结果ED₅₀值(造成其中所述心律不齐活性减少50％所需的剂量)。化合物7的最初结果显示在2及8μmol/公斤剂量下，致命的心律不齐(VF)发生分别减少至25％及0％，对照值为88％。

表1

活性化合物7

VT 8

VF ＜1

化合物7(R，R-对映体)及化合物10(S，S-对映体)的药理及抗心律不齐活性的更详细研究结果显示二种对映体(2及8μmol/公斤)同样减少麻醉的冠状动脉闭塞鼠的心律不齐，如表2所示(Pugsley，M.K.，et al.(1993)British J.Pharm.1579-1585)。

表2

药物	剂量(μmol/公斤)	心律不齐评分
药物	剂量(μmol/公斤)	心律不齐评分	盐水	-	5.0±0.6
化合物7	2	3.0±0.7	盐水	-	5.0±0.6
化合物7	2	3.0±0.7	化合物7	8	1.3±0.6^*
化合物10	2	1.1±0.6^*	化合物7	8	1.3±0.6^*
化合物10	2	1.1±0.6^*	化合物10	8	1.5±0.6^*

心律不齐评分依据Curtis，M.J.and Walker，M.J.A.(1988)Cardiovasc，Res.22；656。

^*P＜0.05，与盐水比较。

实例5

止痛

剂量范围内的化合物(或载体对照)经静脉内施用于重量20-30克鼠。在注射后5及/或15分钟，将夹子放在动物尾巴的基部，每个动物观察最多40秒；若动物翻转并咬夹子，则显示未止痛；若不翻转及咬夹子，则显示止痛。然后测定各组中反应者的数目，然后计算造成50％动物止痛的剂量(ED₅₀)。

化合物1的对映体混合物(消旋混合物)与各对映体化合物2比较。化合物1混合物的ED₅₀为2μmol/公斤，而化合物2在次致死剂量未能止痛。

本发明组合物中所用的一些化合物的止痛活性述及Halfpenny，P.R.，et al.(1990)J.Med.Chem.33：286-291。测得化合物10(S，S-对映体)的MPE₅₀(使用鼠爪压力分析产生50％最大可能止痛作用所需的剂量)值为0.024毫克/，公斤，较化合物7(R，R-对映体)的MPE₅₀值2.5毫克/公斤有效约100倍。

实例6

局部麻醉

20微升药物(或载体作为对照)注射于接近鼠尾的基部。针前进至尖端接触尾椎，然后注射溶液。在2分钟后，于注射位置任一侧的近端及远端进行针刺试验。若有尾部轻弹反应，则记录为“是”。若无，则记录为“否”，显示局部麻醉。

化合物2以0.05％，0.1％，0.2％，0.4％，1％测试，分别造0％，33％，60％，100％及100％鼠群局部麻醉。盐水注射不能产生局部麻醉。利多卡因(lidocaine)作为阳性对照，以0.1％，0.5％，及1％测试，分别造成17％，17％，及100％鼠群局部麻醉。

本发明组合物中所用的一些化合物的局部麻醉活性述于美国专利5,506,257。

化合物2在人类二期临床试验中评估局部麻醉作用。其与利多卡因于随机双盲安慰剂对照试验中比较。药物以各种浓度(化合物2：0.05％，0.15％，及0.25％；利多卡因：0.2％，0.6％，及1.0％)经皮内注射于40位健康男性的上臂。8个皮内疹块(4个疹块/上臂)中局部麻醉是以针刺评分系统测定，在注射后1，10，30，60及120分钟记录。化合物2的溶液较利多卡因的溶液在同样开始时间10分钟产生局部麻醉有效4倍(在10分钟平均针刺评分±SEM：化合物2：0.25％，1.7±0.07；利多卡因：1.0％，1.73±0.07；P＝NS)。这些结果显示化合物2对人类为有效的局部麻醉剂。

上述说明，虽然本发明的特定具体实施例已述于本文中用以例示，但是其可作各种不偏离本发明精神及范围的修饰。

Claims

1.包含多个连氨基环己酰胺对映体的组合物，其中该对映体的组成为约85％至99.99％的R，R构型及约15％至0.01％的S，S构型，选择性包括药用载体或稀释剂。

2.权利要求1的组合物，其中多个对映体为下式的化合物：

其中n为0或1；R₁，R₂，R₃，R₄为氢，羟基，1至4个碳原子的烷氧基，或含有一个氧或硫原子的螺并或稠合5或6员杂环的接点；R₅及R₆为1至5个碳原子的烷基，或与相接的氮原子一起形成吡咯烷，哌啶，吗啉，四氢异喹啉，或六氢氮杂环；及Q选自下列取代基，包含：3，4，5-三甲基苯氧基；

其中R₇为氢，氟，氯，1至6个碳原子的烷基，或芳基；Z为-CH₂-，-O-，-S-，或N-R₈，其中R₈为氢，1至6个碳原子的烷酰基，或1至6个碳原子的烷基；其中X为CH₂，O或S，R₉及R₁₀独立为氢，氟，溴，1至6个碳原子的烷基，或1至4个碳原子的烷氧基；其中X为R₉及R₁₀如上述定义；及其中X如上述定义，R₁₁及R₁₂独立为氢，氟，溴，硝基，三氟甲基，1至6个碳原子的烷基，1至4个碳原子的烷氧基，或芳基。

3.权利要求2的组合物，其中n＝1，R₅及R₆与相接的氮原子一起形成一吡咯烷环；R₁，R₂，R₃及R₄为氢；Q选自取代基II，III及IV。

4.权利要求3的组合物，其中Q为取代基II。

5.权利要求2的组合物，其中n＝1，R₅及R₆与相接的氮原子一起形成一吡咯烷环；R₃和R₄为氢；R₁及R₂选自氢及噁螺烷环的接点；Q选自取代基II，III及IV。

6.权利要求5的组合物，其中Q为取代基II。

7.权利要求2的组合物，其中对映体选自下列化合物及消旋混合物：

(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；

(1R，2R)-(+)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；

[(±)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；

[(±)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；

(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氢氮杂基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；

(±)-反式-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；

[5R-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；

(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；

(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；

[5S-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；

(1S，2S)-(-)反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；

(1R，2R)-2-(吲哚-3-基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

(1S，2S)-2-(吲哚-3-基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

(1R，2R)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

(1 S，2S)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

(1R，2R)-N-甲基-2-(1-萘基氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

(1S，2S)-N-甲基-2-(1-萘基氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

[1S-(1α，2β，4β)]-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；

[1R-(1α，2β，4β)]-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；

(1R，2R)-茚-2-基-N-甲基-N[2-(1，1-二甲基胺基)环己基]甲酰胺；

(1S，2S)-茚-2-基-N-甲基-N[2-(1，1-二甲基胺基)环己基]甲酰胺；

(1R，2R)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；

[(1R，2R)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；

[(1R，2R)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；

(1R，2R)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氢氮杂基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；

(1S，2S)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；

[(1S，2S)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；

[(1S，2S)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；

(1S，2S)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氢氮杂基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；

8.权利要求2的组合物，其中对映体选自下列化合物及消旋混合物：

[(±)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；及

9.权利要求2的组合物，其中对映体选自下列：

(1S，2S)-2(苯并[b]噻吩-4-基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

(1R，2R)-2-(吲哚-3-基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺；

[1S-(1α，2α，4β)]-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；及

(1R，2R)-茚-2-基-N-甲基-N[2-(1，1-二甲基胺基)环己基]甲酰胺。

10.权利要求2的组合物，其中对映体为：

(1R，2R)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；

11.权利要求2的组合物，其中对映体为：

(1R，2R)-(+)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；

12.权利要求2的组合物，其中对映体为：

[(1R，2R)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺。

13.权利要求2的组合物，其中对映体为：

14.权利要求2的组合物，其中对映体为：

15.权利要求2的组合物，其中对映体为：

16.权利要求2的组合物，其中对映体为：

17.一种在治疗病人心律不齐或引起局部麻醉期间提供止痛的方法，包含对病人施用有效量的权利要求1的组合物。

18.权利要求17的方法，其中该组合物为权利要求2～16中任一项的组合物。

19.根据权利要求1-16中任一项的组合物，其用作药物。

20.权利要求1-16中任一项的组合物用于制备治疗心律不齐或引起局部麻醉期间提供止痛的药物的用途。