CN1274679C - 生产四氢－3,5－二甲基－1,3,5－噻二嗪－2－硫酮的含颗粒制剂的方法 - Google Patents

Abstract

公开了一种通过将含有N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵的第一水溶液与含有甲醛的第二水溶液合并，然后分离并干燥所形成的固体来制备四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮的含颗粒制剂的方法。本发明特征在于将第一和第二溶液以二硫代氨基甲酸根官能团与甲醛的浓度比在整个反应期间内在反应混合物中随时间保持基本恒定的方式进行合并。

Description

生产四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮的含颗粒制剂的方法

本发明涉及一种通过将包含N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵的第一水溶液与包含甲醛的第二水溶液合并，然后分离并干燥所得固体来制备粒状四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮的方法。

四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮(亦以通用名“棉隆”已知)在农业和园艺中用于土壤杀菌，即用于控制线虫、发芽植物和细胞真菌(参见US-A 2,838,389)。其作用是基于通过四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮的水解和/或酶解使异硫氰酸甲酯在土壤中的缓慢释放。

为了避免在包装、处理和/或应用活性成分过程中形成潜在危害健康的气雾剂，需要一种粒度小于100μm的细颗粒量尽可能少的粒状四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮产物。另一方面，该粒状产物还应该不含有显著比例的粒度大于400μm的粗颗粒，以确保活性成分在土壤中充分迅速分解。公知的制备四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮的方法仅允许制备粒度分布不充分均匀的粒状四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮。

WO 93/13085描述了一种通过在亚烷基二胺存在下将N-甲基二硫代氨基甲酸的甲铵盐与甲醛反应来制备四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮颗粒的方法。在该反应条件下，亚烷基二胺导致形成起结晶抑制剂作用的产物，该产物与活性成分的晶体一起形成无规堆集体。WO 93/13085建议向甲醛水溶液中添加N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵溶液。已表明当包括反应物的添加速率、混合反应物的强度、混合时间等在内的大量参数精确观测时，通过公知的方法才能获得可重现的粒度分布。因此难以制备具有恒定性能且对变化的要求灵活反应的产物。

本发明的目的是提供一种制备粒状四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮产物的方法，该方法尽管工艺控制简单，但得到具有窄粒度分布、尤其粒度小于100μm的细颗粒含量降低的产物。

根据本发明，该目的通过将包含N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵的第一水溶液与包含甲醛的第二水溶液合并，然后分离并干燥所得固体来制备粒状四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮产物的方法达到，该方法包括将第一和第二水溶液以二硫代氨基甲酸根官能团与甲醛的浓度比在反应期间内在反应混合物中随时间保持基本恒定的方式进行合并。

本发明进一步涉及一种四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮含量为至少95重量％且具有如下粒度分布的粒状农业技术产物：低于7重量％、优选低于3重量％的颗粒的粒径小于100μm，50重量％以上颗粒的粒径小于200μm，90重量％以上颗粒的粒径小于300μm，95重量％以上颗粒的粒径小于400μm。

根据本发明获得的粒状产物的堆密度优选为0.4-0.8kg/l，尤其为0.6-0.7kg/l。

已发现当第一和第二水溶液以反应混合物中二硫代氨基甲酸根官能团与甲醛的摩尔浓度比在反应期间内随时间保持基本恒定的方式进行合并时可获得窄粒度分布。

因此，本发明方法与其中将一种反应物(一般为甲醛水溶液)加入反应容器中，将另一种反应物在一段时间内计量加入的公知方法显著不同。可以看出，在公知方法中在开始计量加入操作时，最初加入的反应物成多倍摩尔过量。然后，最初加入的反应物与计量加入的反应物间的比率在计量加入操作期间内不断降低。

根据本发明的方法可半连续或连续进行。为此，有利的是在单位时间内向反应空间加入基本化学计量当量量的第一水溶液(按二硫代氨基甲酸根官能团计算)和第二水溶液(按甲醛计算)，即前者基本为甲醛的两倍摩尔量。“基本化学计量当量”量是指在所讨论反应物化学计量所需量的20％内、优选在10％内的量。如果通过适当的措施防止过量使用的反应物在反应混合物中积聚，则也可以加入多于反应物化学计量所需量的量。例如，积聚可以通过连续除去过量物来防止，例如通过连续除去一些当产物从反应混合物中取出时所获得的母液来防止，如下面的详细说明。

适合连续进行反应工序的反应器是常规反应器如尤其是连续搅拌容器反应器或级联搅拌容器。有利的是在反应空间内确保反应物良好混合。第一和/或第二反应水溶液的加入可以例如以如下方式进行：将一些反应混合物从反应空间中连续除去，与第一和/或第二反应水溶液混合并且再循环进入反应空间。除去、混合和再循环例如通过将反应混合物泵送经由第一和/或第二溶液进料的计量段和混合段来进行。除搅拌容器反应器或级联搅拌容器外，也可使用可选地带有类似静态混合器元件的管状反应器。

当水溶液合并时形成了微溶的四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮水悬浮液。当根据本发明的方法连续进行时，从反应空间或从级联反应器的最后一个反应器(当使用级联反应器时)连续取出悬浮液。通过常规方法例如通过过滤或离心分离将固体从所得悬浮液中分离。适合的装置如压滤器、真空过滤带、转鼓式过滤器和离心分离机对于本领域熟练技术人员而言是公知的。全部或部分剩余母液可再循环或从流程中除去。通过排放至少部分母液可以防止杂质或过量使用的反应物在体系内积聚。

从母液中分离出来的固体可以例如用冷水或温水洗涤。为此，该固体可以与洗涤介质一起形成浆体而随后分离出去。

然后，可用常规方法将从母液中分离出来的且适当地话，洗涤过的固体干燥。气流干燥器或流化床适合此目的。

某些情况下，有利的是将除去母液后获得的湿饼与已经干燥的材料混合并将混合物进一步干燥以防止干燥过程中结块。当该方法连续进行时，这可通过再循坏部分干燥的材料达到。

优选的是在四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮晶种存在下将第一和第二水溶液合并。晶种的添加还额外影响所得粒状产物的粒度分布和/或堆密度。用作晶种的物质是细碎的四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮，基于所用的N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵，其用量例如为1.5-10mol％，优选为2.5-7.5mol％，尤其为3-6mol％。优选使用粒度小于100μm的晶种。通常，90％的晶种应该具有50-5μm的粒度。特别优选的是如下晶种粒度分布：100％的颗粒的粒度小于100μm，大约90％的颗粒的粒度为50-1μm，大约10％的颗粒的粒度小于5μm。

为了使晶种在反应混合物中达到尽可能均匀的分布，晶种优选以水性悬浮液的形式加入反应混合物中。

所需粒度的晶种可以通过粉碎，例如研磨先前制备的四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮获得。在本发明的一个可能实施方案中，合适粒度的晶种通过以下方式获得：将从反应空间中除去的粒状固体分级，得到细颗粒和粗颗粒，将该细颗粒再循环进入反应空间作为晶种，将该粗颗粒作为产物从流程中排出。分级可以以悬浮态和干态进行。为了在干态下进行分级操作，先将固体从母液中分离出来并干燥。所得细颗粒可以悬浮于水性介质中以再循环进入反应空间。适于分级的装置例如是用于筛分悬浮颗粒的旋液分离器和湿筛，和用于筛分干燥颗粒的旋风分离器、筛子或筛网。

为了制备第一水溶液，一般接着进行其中首先用二硫化碳处理甲胺水溶液(适当的话与如下所述的亚烷基二胺并用)的工序。适当的话与亚烷基二胺并用的甲胺水溶液与二硫化碳的反应可以连续、半连续或间歇进行。连续反应可以在适于该目的的任何反应器例如反应塔或喷射回路反应器中进行，优选在搅拌容器中进行。为了达到尽可能完全反应，推荐使用由至少一个主反应器和一个副反应器构成的级联反应器。

为了制备第一水溶液，优选使用过量的二硫化碳。未反应二硫化碳从二硫代氨基甲酸盐水溶液中分离出来，成为比重较大的相。已经证实有利的是在第一水溶液与第二水溶液合并之前，基于第一水溶液，将未反应二硫化碳除去至低于0.5重量％、优选低于0.3重量％、特别优选低于0.1重量％。较大量的过量二硫化碳趋于形成细分散的液滴，该液滴由于漂浮而干扰随后与甲醛水溶液反应中的沉淀过程，并且不受欢迎地可能增加粒度小于例如10μm的超细颗粒的形成。未反应二硫化碳的分离可以例如通过沉降，然后相分离来实现。为了沉降，氨基甲酸盐水溶液与未反应二硫化碳的混合物可以通入平静区。这有利地在其中有缓慢流体通过的水平位置的连续操作相分离容器中进行。由于各相的密度差，乳液在重力场中分离，因此两相协调共存并且一相在另一相之上地基本上没有外来相。

大量除去二硫化碳相的缺点是沉降时间非常长。为了达到更迅速的相分离，有利地使用一个或多个带有一体化相分离装置或配备在下游的相分离装置的聚结平台(Koaleszenzstufen)。一般适合的是带有待分离乳液必须在其上或其中流过的聚结装置如填充材料、聚结面或细孔元件的分离器。合适的话，首先除去大多数未反应二硫化碳，然后将仍然包含细分散二硫化碳液滴的水溶液通过装有聚结促进装置的设备并将聚结的二硫化碳相分离出去。

一般而言，带有聚结面的装置是具有起皱或倾斜面的板片堆积体，分散的液滴在这些面上附着并最初形成薄膜。当这种薄膜覆盖各个板片并足够厚时，分散相在板片边缘形成较大液滴并向下滴。随后它们在分离器中形成可通过机械工具轻易分离的层。在细孔装置中，元件的内部结构迫使细分散液滴与内表面接触，然后它们形成薄膜，并作为合并的较大液滴形式离开细孔元件的中空结构。适合的填充材料是蒸馏常用的填充材料。优选将待分离乳液通过填充材料床。由于液滴运动，填充材料的大表面润湿导致表面聚结，同时也形成液滴-液滴聚结。

已经证明有利的是由例如多孔聚丙烯构成的芯型过滤器形式的多孔装置。特别合适的是平均孔度小于50μm的多孔装置。

由于不仅二硫化碳与甲胺的反应，而且N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵与甲醛的反应也都是放热的，同时中间物和产物对高温敏感，所以建议在冷却下进行反应。一般而言，反应在10℃以上以充分速率进行，但50℃以上的温度愈加导致形成不需要的副产物。因此，反应一般在20-40℃下进行。

在根据本发明方法的优选实施方案中，第一水溶液除了包含N-甲基硫代氨基甲酸甲铵之外，还包含至少一种亚烷基二胺和/或其与二硫化碳的反应产物。基于甲胺的量，第一水溶液有利地包含0.1-10mol％、优选0.2-5mol％、尤其0.5-1.5mol％的亚烷基二胺。适合的亚烷基二胺具有式I

            R¹-NH-A-NH-R²                 (I)

其中，R¹和R²各自独立为氢或C₁-C₄烷基，A是直链或支链C₂-C₈亚烷基，优选为1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基。

优选的亚烷基二胺是WO 93/13085中提到的那些。其中优选的是乙二胺、1-(N-甲氨基)-2-氨基乙烷、1，2-二(N-甲氨基)乙烷、1，2-二氨基丙烷、1，2-二(N-甲氨基)丙烷和1-(N-甲氨基)-2-氨基丙烷。尤其优选乙二胺。可以使用纯净的化合物及其混合物。

优选使用带有两个伯氨基的亚烷基二胺，例如上述式I中R¹和R²都为H的那些，尤其是乙二胺。已发现当亚烷基二胺及其与二硫化碳的可能反应产物，即其与1摩尔二硫化碳的反应产物(N-氨基烷基二硫代氨基甲酸盐)和其与2摩尔二硫化碳的反应产物(亚烷基-N，N’-双(二硫代氨基甲酸盐))相互以特定摩尔比存在于第一水溶液中时，可以获得特别有利的粒度分布。第一水溶液优选包含摩尔比为1∶0.5∶0.5至1∶10∶10、尤其为1∶1∶1至1∶10∶6的亚烷基二胺、N-氨基烷基二硫代氨基甲酸盐和亚烷基-N，N’-双(二硫代氨基甲酸盐)。亚烷基二胺或其与1摩尔二硫化碳的反应产物的游离氨基官能团可为质子化形式；一般而言，二硫代氨基甲酸盐官能团以N-甲铵盐或与存在于相同分子内的铵基团一起以内盐存在。亚烷基二胺和其与二硫化碳的反应产物的摩尔比优选通过分析第一和第二水溶液反应后所得产物来间接确定。这样，其中R¹和R²都为H的式I亚烷基二胺与2摩尔N-甲基二硫代氨基甲酸盐和4摩尔甲醛反应得到(1)；N-氨基烷基二硫代氨基甲酸盐与1摩尔N-甲基二硫代氨基甲酸盐、1摩尔甲铵离子和4摩尔甲醛反应得到(2)；亚烷基-N，N’-双(二硫代氨基甲酸盐)与2摩尔N-甲铵离子和4摩尔甲醛反应得到(3)。

产物(1)、(2)和(3)可以适当地从所得产物(除了主要成分四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮之外)中分离，并通过高效液相色谱法定量确定。

第一水溶液中亚烷基二胺和其与二硫化碳的反应产物的摩尔比可以通过改变甲胺、二硫化碳和亚烷基合并的顺序和/或改变加入其它反应物前的停留时间来控制。因此，为了制备第一水溶液，优选首先使甲胺水溶液与二硫化碳反应并向所得溶液中加入亚烷基二胺。优选当加入亚烷基二胺时甲胺与二硫化碳间的反应已经进行了60-95％。甲胺与二硫化碳间的反应可以通过例如取样、监测pH或监测反应焓来监测。当使用级联反应器来制备第一水溶液时，优选将亚烷基二胺计量加入第二反应器中以便调整上述亚烷基二胺和其与二硫化碳的反应产物的比例。

已经证实有利的是在少量电解质存在下进行第一和第二水溶液间的反应。这一点可通过不使用软化水而使用自来水或河水制备第一水溶液或稀释反应混合物有利地达到。少量电解质的存在大概避免了沉淀颗粒的充静电和附聚。一般而言，合适的电解质量是与500-1000μS/cm电导率相对应的那些量。

当进行根据本发明的方法和/或制备N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵溶液时，一般得到二硫化碳污染的废气，而政府法规和类似条例规定这种废气不能简单地排放到环境中。负载有二硫化碳的废气可通过吸附到适合的吸附剂如活性炭上或用碱性液体如氢氧化钠水溶液或伯、仲或叔胺洗涤来脱除二硫化碳。在优选实施方案中，废气用甲胺水溶液洗气，在此过程中生成了N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵，同时大部分二硫化碳从废气中清除。于是，负载有一些二硫化碳的甲胺溶液可在根据本发明的方法中有利地用于制备第一水溶液。用甲胺溶液(在根据本发明的方法中用作起始原料)对废气的洗气优选采用连续工艺。

作为选择或额外地，废气的洗气可以用亚烷基二胺进行，以亚烷基二胺的水溶液形式使用，或者如果亚烷基二胺在处理温度下为充分流体时使用其本身。根据本发明方法的优选实施方案，然后将该过程中获得的负载有一些二硫化碳的亚烷基二胺按如上所述有利地用于制备包含N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵的第一水溶液。

源于例如所用容器的腐蚀或存在于生产用水中的痕量铁离子可引起所得四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮不希望的变色。通过加入螯合剂如氨三乙酸、乙二胺四乙酸、N-(2-羟乙基)乙二胺三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸可使颜色变浅，所有这些螯合剂可以以游离酸或碱金属盐的形式使用，优选以钠盐的形式使用。配合剂的加入可以在根据本发明的方法任何所需点或在甲胺与二硫化碳反应过程中进行，优选在二硫化碳与甲胺的反应中进行。基于形成的四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮的重量，适合的量为例如0.05-0.5重量％。

本发明将通过以下实施例和对比例作进一步详细说明。

对比例A(间歇沉淀)

每小时将2530.1g水、2476.8g 40％浓度的含水单甲胺、20.7g乙二胺和1540.5g CS₂在35℃下在由两个经由大气排泄管相互连接的4升反应器组成的级联反应器中反应。将得到的悬浮液通过作为聚结过滤器操作的芯形过滤器。过量CS₂相分离之后，每小时得到6351.8g 36.5％浓度的N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵水溶液(残留CS₂含量约为0.05重量％)。

在20℃下将79.8kg水、26.61kg 40％浓度的甲醛溶液和1.42kg晶种物质(平均粒度＜50μm)加入160升的反应器中，在两小时内计量加入总计60kg36.5％浓度的N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵水溶液。过滤后，得到27.4kg棉隆。

粒度：42.0％的颗粒粒度＜100μm

      98.4％的颗粒粒度＜200μm

      99.6％的颗粒粒度＜300μm

      99.8％的颗粒粒度＜400μm

堆密度：0.69kg/l

L值(UV-VIS)：63.1(由反射法测定，其中100为全反射；0为完全吸收标准光线)

实施例B(不加晶种的连续沉淀)

每小时将1686.7g水、1651.2g 40％浓度的含水单甲胺、11.1g乙二胺和1027.0g CS₂在35℃下在由两个经由大气排泄管相互连接的4升反应器组成的级联反应器中反应，其中乙二胺计量加入第二反应器中。将悬浮液通过作为聚结过滤器操作的芯形过滤器。过量CS₂相分离之后，每小时得到4234.5g 36.5％浓度的N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵水溶液(残留CS₂含量约为0.05重量％)。

在25℃下每小时将2301.2g 36.5％浓度的N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵水溶液、993.0g 40％浓度的甲醛溶液和3078.7g再循环的母液计量加入7升的反应器中。离心分离得到1146.7g含有残留水分的棉隆。

粒度：0.1％的颗粒粒度＜100μm

      25.6％的颗粒粒度＜200μm

      91.6％的颗粒粒度＜300μm

      96.4％的颗粒粒度＜400μm

堆密度：0.49kg/l

上述化合物(1)、(2)和(3)(其中A为1，2-亚乙基)以33∶34∶33的比例存在。

L值(UV-VIS)：77.0

每小时向甲胺和二硫化碳的反应中加入3g乙二胺四乙酸的二钠盐，得到色值为92.3的棉隆。

实施例C(加入晶种的连续沉淀)

每小时将57.7kg 36.5％浓度的如实施例B中制备的N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵水溶液、28.1kg 40％浓度的甲醛溶液、83.6kg水和0.1kg晶种物质(平均粒度＜50μm)在160升的反应器中反应。所得棉隆具有如下性能：

粒度：6.8％的颗粒粒度＜100μm

      73.6％的颗粒粒度＜200μm

      95.6％的颗粒粒度＜300μm

      98.6％的颗粒粒度＜400μm

堆密度：0.68kg/l

实施例D(加入晶种的连续沉淀)

每小时将28.85kg 36.5％浓度的如实施例B中制备的N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵水溶液、14.05kg 40％浓度的甲醛溶液、41.8kg水和0.1kg晶种物质(平均粒度＜50μm)在160升的反应器中反应。所得棉隆具有如下性能：

粒度：2％的颗粒粒度＜100μm

      50.4％的颗粒粒度＜200μm

      93.2％的颗粒粒度＜300μm

      96.8％的颗粒粒度＜400μm

Claims (10)

1.一种通过将包含N-甲基二硫代氨基甲酸甲铵的第一水溶液与包含甲醛的第二水溶液合并，然后分离并干燥所得固体来制备粒状四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮产物的方法，其包括将第一和第二水溶液以二硫代氨基甲酸根官能团与甲醛的浓度比在整个反应期间内在反应混合物中随时间保持基本恒定的方式进行合并，并且将固体从所得悬浮液中分离。

2.如权利要求1所述的方法，其中同时加入反应空间的第一和第二水溶液的质量流量使得每单位时间加入基本化学计量当量量的二硫代氨基甲酸根官能团和甲醛。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中将第一和第二水溶液在粒度小于100μm的四氢-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮存在下进行合并。

4.如权利要求1或2所述的方法，其中第一水溶液额外包含式I的亚烷基二胺和/或其与二硫化碳的反应产物：

    R¹-NH-A-NH-R²         (I)

其中R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₄烷基且A为直链或支链C₂-C₈亚烷基。

5.如权利要求4所述的方法，其中第一水溶液包含摩尔比为1∶0.5∶0.5至1∶10∶10的亚烷基二胺、N-氨基烷基二硫代氨基甲酸盐和亚烷基-N，N’-双(二硫代氨基甲酸盐)。

6.如权利要求4所述的方法，其中第一水溶液通过将甲胺水溶液与化学计量过量的二硫化碳反应并且除去未反应二硫化碳至基于水溶液低于0.5重量％得到。

7.如权利要求6所述的方法，其中将待除去未反应二硫化碳的水溶液通过带有聚结增强元件的装置且相分离除去聚结的二硫化碳。

8.如权利要求1或2所述的方法，其中第一和第二水溶液在铁离子螯合剂存在下合并。

9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所用的N-甲胺水溶液是负载有二硫化碳的甲胺水溶液，这种溶液在含有二硫化碳的工艺废气用甲胺水溶液洗气时得到。

10.如权利要求4所述的方法，其中所用的亚烷基二胺是负载有二硫化碳的亚烷基二胺，这种亚烷基二胺在含有二硫化碳的工艺废气用亚烷基二胺或其水溶液洗气时得到。