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CN1272013C - 二膦酸盐在制备用于治疗骨更新异常增加的病症的药物中的应用 - Google Patents

二膦酸盐在制备用于治疗骨更新异常增加的病症的药物中的应用 Download PDF

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CN1272013C CNB018113680A CN01811368A CN1272013C CN 1272013 C CN1272013 C CN 1272013C CN B018113680 A CNB018113680 A CN B018113680A CN 01811368 A CN01811368 A CN 01811368A CN 1272013 C CN1272013 C CN 1272013C
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Abstract

二膦酸盐，特别是更有效的N-二膦酸盐如唑来膦酸及其衍生物，可通过间歇性给药有效地用于在骨更新异常增加的病症例如骨质疏松症中产生延长的对骨吸收的抑制作用，其中二膦酸盐给药的间隔周期长于目前认为合适的周期，例如至少约6个月的给药间隔或更低的频率。

Description

二膦酸盐在制备用于治疗骨更新异常 增加的病症的药物中的应用
本发明涉及二膦酸盐，尤其涉及二膦酸盐在治疗骨更新异常增加的病症例如骨质疏松症中的制药用途。
二膦酸盐被广泛用于在涉及骨吸收增加的各种良性和恶性疾病中抑制破骨细胞活性。最近已经可以用二膦酸盐对患有多发性骨髓瘤(MM)的病人进行长期治疗。这些焦磷酸盐类似物不仅能减少与骨骼有关的问题的发生，而且还可为病人提供临床益处并改善生存状态。二膦酸盐能阻止体内的骨吸收；二膦酸盐的疗效已经在治疗骨佩吉特疾病、肿瘤引起的高钙血症中得到了证实，最近还证实其对骨转移瘤(BM)和多发性骨髓瘤(MM)有疗效(其综述参见Fleisch H 1997二膦酸盐临床：二膦酸盐在骨疾病中，从实验室到病人(Bisphosphonates in Bone Disease.From theLaboratory to the Patient)，The Parthenon Publishing Group编，NewYork/London 68-163页)。对二膦酸盐抑制骨吸收的机理了解得还很少，并且似乎随着所研究的二膦酸盐而变化。已经证实二膦酸盐能强烈结合骨的羟磷灰石结晶，减少骨更新和骨吸收，降低血液中羟脯氨酸或碱性磷酸酶的水平，并且还能同时抑制破骨细胞的活化及其活性。
此外，已有人提出将二膦酸盐用于骨质疏松症的治疗。例如，在USP 4,812,304(Procter & Gamble)中提出了一种治疗或预防人类骨质疏松症的方法，该方法包括根据由一个或多个周期所组成的治疗方案给患有或可能会患骨质疏松症的个体施用激活骨细胞的化合物和抑制骨吸收的多膦酸盐，其中各周期的组成如下：(a)约1天至约5天的骨激活期，在此期间，给所述的个体施用骨细胞激活量的骨细胞激活化合物；接着进行(b)约10天至约20天的骨吸收抑制期，在此期间，每天给所述个体施用乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸或其可药用盐或酯，其给药量为约0.25mgP/kg/天至约3.3mgP/kg/天；接着进行(c)约70天至约180天的休息期，在此期间患者既不接受激活骨细胞的化合物也不接受抑制骨细胞吸收的多膦酸盐。
此外，USP 4,761,406(Procter & Gamble)也提出了一种在患有或可能会患骨质疏松症的人或低级动物中治疗骨质疏松症的方法，该方法包括根据如下时间表给所述的人或低级动物施用有效量的抑制骨吸收的多膦酸盐：(a)约1天至约90天的时段，在此期间，每天以限制的量给病人施用所述抑制骨吸收的多膦酸盐，接着进行(b)约50天至约120天的休息期，然后(c)重复进行两次或更多次的(a)和(b)，由此产生所述人或动物骨质量的净增加。
我们现在出人意料地发现，二膦酸盐、尤其更有效的是含氮的二磷酸盐，可用于在骨更新异常增加的病症中通过间歇给药延长对骨吸收的抑制，其中二膦酸盐给药的间隔周期长于以前认为的达到满意治疗效果所需的周期。特别的并且与预期结果相反的是我们发现即使当给药间隔远远超过自然的骨再成型周期时仍可能获得令人满意的治疗效果。
因此，本发明提供了一种在需要进行治疗的病人中治疗骨更新异常增加的病症的方法，该方法包括间歇性的向病人施用有效量的二膦酸盐，其中二膦酸盐给药的间隔周期为至少约6个月。
本发明进一步提供了二磷酸盐在制备用于治疗骨更新异常增加的病症的药物中的应用，其中二磷酸盐的给药是间歇性的并且二膦酸盐给药的间隔周期为至少约6个月。
可按照本发明进行治疗的骨更新异常增加的病症包括：绝经后骨质疏松症的治疗，例如减少骨质疏松性骨折的危险性；绝经后骨质疏松症的预防，例如预防绝经后的骨损失；男性骨质疏松症的治疗或预防；皮质类固醇诱导的骨质疏松症以及由于服用药物(例如苯妥英、甲状腺激素替代治疗)引起的或继发的其它类型的骨损失的治疗或预防；与固定术和太空飞行有关的骨损失的治疗或预防；与类风湿性关节炎、成骨不全、甲状腺机能亢进、神经性食欲缺乏、器官移植、人工关节松弛以及其它医学情况有关的骨损失的治疗或预防。例如，所述其它的医学情况可包括类风湿性关节炎中关节周骨侵蚀的治疗或预防；骨关节炎的治疗，例如软骨下骨硬化、软骨下骨囊肿、骨赘形成以及骨关节炎疼痛的预防/治疗，例如通过降低骨内压力来减轻疼痛；由继发于甲状旁腺机能亢进、甲状腺毒症、肉状瘤病或维生素D过多症的过度骨吸收所导致的高血钙的治疗或预防。
因此，本发明说明书中的术语“治疗”是指预防性或阻止性的治疗以及治愈疾病或减轻疾病的治疗，包括对可能会患有所述疾病或怀疑已经感染疾病的病人以及正在生病或已经确诊患有疾病或医学情况的病人的治疗。在特别优选的实施方案中，本发明可用于骨质疏松症和类似疾病的预防性治疗。因此，例如，可将二膦酸盐以至少约6个月的给药间隔有规律地向可能会患骨质疏松症的个体给药，例如，可将二膦酸盐按照每6个月一次的给药间隔或以更低的频率(例如每年一次)向绝经后的妇女常规给药。
根据本发明，二膦酸盐的给药间隔为至少约6个月，例如每180天一次，或更低的频率，方便的是一年一次，或以例如每7、8、9、10或11个月一次中的任意一种间隔给药。可以采用大于一年一次的给药间隔，例如约每18个月给药一次或约每2年给药一次，或更低的频率，例如长达约每3年一次或更低的频率。
本发明所用的二膦酸盐通常是可以抑制骨吸收的那些二膦酸盐。该类化合物的特征是包含连接在一个单个碳原子上的两个膦酸根基团，形成一种“P-C-P”结构，例如式I的化合物：
Figure C0181136800051
其中：
X是氢、羟基、氨基、烷酰基或被C1-C4烷基单或二取代的氨基；
R是氢或C1-C4烷基，且
Rx是取代或未取代的烃基，
和其可药用盐或其任何的水合物。
因此，适用于本发明的二膦酸盐可包括例如如下的化合物或其可药用盐或其任何的水合物：3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸(帕米膦酸)，例如氨羟二膦酸二钠(APD)；3-(N，N-二甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，例如二甲基-APD；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-二膦酸(阿仑膦酸)，例如阿仑膦酸盐；1-羟基-亚乙基-二膦酸，例如依替膦酸盐；1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-二膦酸，[依班膦酸(ibandronic acid)]，例如依班膦酸盐；6-氨基-1-羟基己烷-1，1-二膦酸，例如氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-正戊基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，例如甲基-戊基-APD(＝BM 21.0955)；1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如唑来膦酸(zoledronic acid)；1-羟基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸(利塞膦酸)，例如利塞膦酸盐，包括其N-甲基吡啶鎓盐，例如N-甲基吡啶鎓碘化物如NE-10244或NE-10446；1-(4-氯苯硫基)甲烷-1，1-二膦酸(替鲁膦酸)，例如替鲁膦酸盐；3-[N-(2-苯硫基乙基)-N-甲基氨基]-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-二膦酸，例如EB 1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-二膦酸，例如FR78844(Fujisawa)；5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-吡唑-3，3-二膦酸四乙酯，例如U-81581(Upjohn)；1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如YM 529；和1，1-二氯甲烷-1，1-二膦酸(氯膦酸)，例如氯膦酸盐；YM175。
优选的用于本发明的二膦酸盐是N-二膦酸盐，即除了特征性的成对的二膦酸根部分(例如“P-C-P”)外还包含一个含氮侧链的化合物，例如式I’的化合物：
其中
X是氢、羟基、氨基、烷酰基或被C1-C4烷基单或二取代的氨基；
R是氢或C1-C4烷基，且
Rx’是包含取代或未取代的氨基的侧链或是含氮杂环(包括包含氮的芳族杂环)，
和其可药用盐或任何的水合物。
因此，适用于本发明的N-二膦酸盐可包括例如如下的化合物或其可药用盐或其任何的水合物：3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸(帕米膦酸)，例如氨羟二膦酸二钠(APD)；3-(N，N-二甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，例如二甲基-APD；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-二膦酸(阿仑膦酸)，例如阿仑膦酸盐；1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-二膦酸，依班膦酸，例如依班膦酸盐；6-氨基-1-羟基己烷-1，1-二膦酸，例如氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-正戊基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，例如甲基-戊基-APD(＝BM 21.0955)；1-羟基--2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如唑来膦酸；1-羟基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸(利塞膦酸)，例如利塞膦酸盐，包括其N-甲基吡啶鎓盐，例如N-甲基吡啶鎓碘化物如NE-10244或NE-10446；3-[N-(2-苯硫基乙基)-N-甲基氨基]-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-二膦酸，例如EB 1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-二膦酸，例如FR 78844(Fujisawa)；5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-吡唑-3，3-二膦酸四乙酯，例如U-81581(Upjohn)；和1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如YM 529。
在一个实施方案中，特别优选的用于本发明的N-二膦酸盐包括式II的化合物及其可药用盐：
Figure C0181136800081
其中：
Het是咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或苯并咪唑基，它们可以任选地被烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、被烷基或烷酰基任选取代的氨基或被烷基、硝基、氨基或氨基烷基任选取代的苄基所取代；
A是直链或支链、饱和或不饱和的包含1至8个碳原子的烃部分；
X’是氢原子，该氢原子可任选地被烷酰基或氨基所替代，所述氨基又可以任选地被烷基或烷酰基所取代；且
R是氢原子或烷基。
在另一个实施方案中，特别优选的用于本发明的二膦酸盐包括式III化合物及其可药用盐和异构体：
其中：
Het’是取代或未取代的杂芳族五员环，选自咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中所述的环可以被部分氢化并且其中所述的取代基选自至少一种如下的基团：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、环己基、环己基甲基、卤素和氨基并且其中Het的两个相邻的烷基取代基可以合在一起形成第二个环；
Y是氢或C1-C4烷基；
X”是氢、羟基、氨基或被C1-C4烷基取代的氨基，且
R是氢或C1-C4烷基。
在又一个实施方案中，特别优选的用于本发明的二膦酸盐包括式IV的化合物或其可药用盐：
Figure C0181136800091
其中
Het是咪唑基、2H-1，2，3-、1H-1，2，4-或4H-1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基或噻二唑基，其可以是未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基、苯基、羟基、二低级烷基氨基、低级烷硫基和/或卤素在碳上单或二取代，其中所述的苯基又可以被低级烷基、低级烷氧基和/或卤素单或二取代；或者所述的Het可以在可取代的氮原子上被低级烷基或苯基-低级烷基N-取代，其中所述的苯基-低级烷基又可以在苯基部分被低级烷基、低级烷氧基和/或卤素单或二取代，且
R2是氢、羟基、氨基、低级烷硫基或卤素，
具有最多7个并且包括7个碳原子的低级基团。
特别优选的用于本发明的N-二磷酸盐的实例是：
2-(1-甲基咪唑-2-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；
2-(1-苄基咪唑-2-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；
2-(1-甲基咪唑-4-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；
1-氨基-2-(1-甲基咪唑-4-基)乙烷-1，1-二膦酸；
1-氨基-2-(1-苄基咪唑-4-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(1-苄基咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；
2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；
2-(噻唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(2-苯基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(4，5-二甲基唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸，和
2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸，
及其可药用盐。
用于本发明的最优选的N-二膦酸盐是2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(唑来膦酸)或其可药用盐。
可药用盐优选是与碱形成的盐，一般是得自元素周期表中Ia、Ib、IIa和IIb族的金属盐，包括碱金属盐，例如钾盐、尤其是钠盐，或碱土金属盐，优选钙或镁盐，以及与氨或有机胺形成的铵盐。
尤其优选的可药用盐是其中的一、二、三或四个，尤其是一或两个二膦酸的酸性氢被可药用阳离子、特别是钠、钾或铵，首选钠所代替的盐。
十分优选的可药用盐的特征是在每一个膦酸基团中都含有一个酸性氢和一个可药用的阳离子。
上面所明确提及的二膦酸衍生物是文献中公知的。包括其制备方法都是公知的(参见例如EP-A-513760，第13-48页)。例如，3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸是通过如美国专利3,962,432所描述的方法进行制备的，其钠盐的制备方法见美国专利4,639,338和4,711,880，1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸是通过如美国专利4,939,130所述的方法进行制备的。
如果适当的话，二膦酸盐(在下文中称为本发明的物质)可以以异构体或异构体混合物的形式使用，一般是光学异构体如对映异构体或非对映异构体或几何异构体，通常是顺反异构体。光学异构体可以以纯对映体和/或外消旋体的形式获得。
本发明的物质还可以以它们的水合物的形式应用或者可以包含其结晶所用的其它溶剂。
本发明的物质优选以药物组合物的形式应用，该药物组合物包含治疗有效量的活性物质，该活性物质任选的与无机或有机、固体或液体的适于给药的可药用载体结合或混合。
本发明的物质可以单独给药或与其它骨活性药物联合，以固定的联合形式给药或以不同的物理形式在不同时间分别给药，所述其它的骨活性物质包括甾体激素，例如雌激素；部分雌激素激动剂，或雌激素-促孕激素联合形式；降钙素或其类似物或衍生物，例如鲑鱼、鳗鱼或人的降钙素；甲状旁腺激素或其类似物，例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893；SERM(选择性雌激素受体调节剂)例如雷洛昔芬、拉索昔芬(lasofoxifene)、TSE-424、FC1271、替勃龙(Tibolone)(Livial)；维生素D或类似物。这些附加的骨活性药物可以以比二膦酸盐更高的频率给药。
该药物组合物可以是例如经肠给药的组合物，如口服、直肠给药、气雾剂吸入或鼻腔给药，也可以是例如胃肠外给药的组合物，如静脉内或皮下给药，或是经皮给药的组合物(例如被动的或离子电渗给药)。
优选地，该药物组合物适用于口服或胃肠外(尤其是静脉内、皮下、肌肉内或经皮)给药。静脉内和口服给药，尤其是静脉内给药被认为是特别重要的。优选二膦酸盐活性成分为胃肠外给药的形式，首选静脉内给药的形式。
由主治医生考虑病人的特定状况，尤其是年龄、体重、生活方式、活动程度、激素状态(例如绝经后)以及骨矿物密度的情况酌情选择具体的给药模式和剂量。
本发明的物质的剂量取决于各种因素，如活性成分的效力和作用持续时间，例如包括所用二膦酸盐的相对效力、给药方式、恒温动物的种类和/或恒温动物的性别、年龄、体重以及个体情况。
剂量的大小通常为，将0.005-20mg/kg、尤其是0.01-10mg/kg的二膦酸盐活性成分的单剂量给予体重约75kg的恒温动物。
“mg/kg”是指每公斤所要治疗的哺乳动物(包括人)体重所需的药物mg数。
上面所提及的剂量通常是间歇性地给药，在两次给药之间间隔至少6个月。二膦酸盐给药之间的周期可以更长，例如方便的一年一次、每18个月一次或每2年一次，或者更长，或在此之间的任何周期。
单剂量单元形式的制剂包含优选约1％至约90％的活性成分，不是单剂量单元形式的制剂包含优选约0.1％至约20％的活性成分。单剂量单元形式如输注溶液的针剂或用于制备输注溶液的固体、胶囊、片剂或糖衣丸，包含例如约0.5mg至约500mg的活性成分。应当明白，所用的实际的单元剂量取决于二膦酸盐的效力、给药间隔和给药途径等。因此，对于更有效的二膦酸盐来说，该单元剂量的大小一般更低并且给药间隔更长。例如，对于更有效的N-二膦酸盐如唑来膦酸，用于胃肠外给药例如静脉内给药的单元剂量为约1到最高约10mg。例如，还是对于更有效的N-二膦酸盐，约1至约5mg的单元剂量可用于每6个月胃肠外给药一次；而约2到最高约10mg的剂量可用于每年胃肠外给药一次。
单元剂量可以以单剂量或被分割的剂量给药，即，将单元剂量分成两个或多个相等或不相等的部分并且将各部分在相同的时间、在重叠的时间范围内或在不同的时间点向病人给药。当该单元剂量以分割的剂量在不同的时间点给药时，该分割剂量各自给药时间的间隔可以从数小时例如1小时到最多约1个月(约30天)。依照本发明，在该分割剂量的最后一部分给药与下一个的分割剂量的第一部分给药间的时间间隔为至少6个月或更长，例如约1年。
因此，例如10mg的单元剂量可以被分成两个相等的5mg部分来给药，这两个部分间的给药间隔为约1周至约1个月，例如约2个星期。另外一种选择是，例如将5mg的单元剂量分为不相等的两部分-4mg和1mg(或3mg和2mg)-来给药，两部分给药间的间隔为约1至3天到1至3个星期，例如约1个星期。
用于肠内和胃肠外给药的药物制剂有例如这些单元剂型，如糖衣丸、片剂或胶囊剂以及针剂。它们用已知的方式进行制备，例如通过常规的混合、制粒、调制、溶解或冷冻干燥过程来进行制备。例如，用于口服给药的药物制剂可以通过如下方法制得：将活性成分与固体载体混合，如果适当的话，将所得混合物进行制粒，并且如果需要或必须的话，在加入适当的辅剂后将该混合物或颗粒制成片剂或糖衣丸芯。
适合的载体是填充剂和粘合剂，其中所述的填充剂是例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品，其中所述的粘合剂是例如使用例如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉制成的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要的话，还可以包含崩解剂，如上面所提及的淀粉、以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。辅剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇。将糖衣丸芯进行适当的包衣，该包衣可以是胃液抗性的，为此，可使用选择性包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓的糖溶液，或在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中的漆溶液，或者，为了产生能抵抗胃液的包衣，可使用适宜的纤维素制品如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入着色物质或色素，其目的是为了例如识别或表明活性成分的不同剂量。
其它可口服给药的药物制剂有由明胶制成的干填充的胶囊和由明胶和增塑剂制成的密封软胶囊，其中所述的增塑剂为例如甘油或山梨醇。干填充的胶囊可包含颗粒形式的活性成分，例如该活性成分可以以与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或助流剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)以及，如果适当的话，稳定剂形成的混合物的形式存在。在软胶囊中，活性成分优选被溶解或悬浮在适宜的液体如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，还可添加稳定剂。
胃肠外制剂尤其是指以各种方式如肌肉内、腹膜内、鼻内、真皮内、皮下或优选的静脉内给药方式起效的可注射液体。该类液体优选的是等渗的含水溶液或混悬液，其可在使用前从例如单独包含活性成分或包含活性成分和可药用载体的冻干制剂或从溶液浓缩物制备。该药物制剂可进行灭菌和/或包含添加剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
用于经皮应用的适宜制剂包含有效量的活性成分和载体。有利的载体包括可吸收的可药用溶剂以促进通过宿主的皮肤。经皮装置一般是包含衬背、储库和将该装置固定在皮肤上的工具的绷带形式，其中所述的储库包含化合物并可选择性的包含载体，该绷带还可选择性的包含一个速率控制屏障以便按照控制的和预定的速率在长时间内向宿主的皮肤输送活性成分。
用下面的实施例对以上所述的本发明进行举例说明。
在下面的实施例中，术语“活性成分”应理解为是指以上提及的能够用于本发明的二膦酸衍生物中的任意一种。
                         实施例
实施例1：包含活性成分的包衣小球的胶囊，其中所述的活性成分是例如氨羟二膦酸二钠五水合物：
核心小球：
        活性成分(经过研磨的)                  197.3mg
        微晶纤维素                            52.7mg
        (Avicel PH 105)
                                              ————
                                              250.0mg
+内层包衣：
        纤维素HP-M 603                10.0mg
        聚乙二醇                      2.0mg
        滑石粉                        8.0mg
                                      ————
                                      270.0mg
+抗胃液的外层包衣：
        Eudragit L 30D(固体)       90.0mg
        柠檬酸三乙酯                  21.0mg
        AntifoamAF                 2.0mg
        水
        滑石粉                        7.0mg
                                      ————
                                      390.0mg
将氨羟二膦酸二钠与Avicel PH 105的混合物用水润湿并将其揉成团、挤压并制成小球。然后将干燥的小球在流化床上依次用由纤维素HP-M 603、聚乙二醇(PEG)8000和滑石粉所组成的内层包衣和由Eudragit L 30 D、柠檬酸三乙酯和Antifoam AF所组成的含水抗胃液包衣进行包衣。将该包衣的小丸用滑石粉上粉并通过市售的胶囊灌装机例如Hfliger和Karg将其装到胶囊内(0号胶囊)。
实施例2：包含活性成分例如1-羟基-2-(咪唑-1-基)-乙烷-1，1-二膦酸的单片粘性透皮系统：
组成：
聚异丁烯(PIB)300                    5.0g
(Oppanol B1，BASF)
PIB 35000                           3.0g
(Oppanol B 10，BASF)
PIB 1200000                         9.0g
(Oppanol B100，BASF)
氢化烃类树脂                        43.0g
(Escorez 5320，Exxon)
1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮           20.0g
(Azone，Nelson Res.，Irvine/CA)
活性成分                            20.0g
总量                                100.0g
制备：
通过在滚子齿齿轮床(roller gear bed)上碾压将上面的组分一起溶解于150g特定沸点的石油馏分100-125中。通过一涂布装置用300mm的医用刀片将该溶液涂抹在聚酯膜(Hostaphan，Kalle)上，得到约75g/cm2的涂层。在干燥后(在60℃下干燥15分钟)，涂布一层用硅氧烷处理的聚酯膜(75mm厚，Laufenberg)作为剥离膜。将完成的体系用打孔工具根据所需形状以5到30cm2的尺寸打孔。将完工的体系分别用镀铝纸的小袋封装。
实施例3：包含1.0mg干燥的、冷冻干燥的1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸(混有其钠盐)的小瓶。在用1ml水稀释后，得到用于静脉内输注的溶液(浓度为1mg/ml)
组成：
活性成分(游离二膦酸)          1.0mg
甘露醇                        46.0mg
柠檬酸三钠×2H2O             约3.0mg
水                            1ml
注射用水                      1ml。
在1ml水中，将活性成分用柠檬酸三钠×2H2O将pH值滴定至6.0。然后，向其中加入甘露醇并将该溶液冷冻干燥，然后将该冻干物灌装到小瓶中。
实施例4：包含活性成分例如溶解于水中的氨羟二膦酸二钠五水合物的针剂。在稀释后该溶液用于静脉内输注(浓度为3mg/ml)。
组成：
活性成分                      19.73mg
15.0mg无水的活性成分)
甘露醇                        250mg
注射用水                      5ml。
实施例5  病人的治疗
“静脉内快速浓注唑来膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症的多国家、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、剂量范围寻找、安全性和功效试验”
这是一个在患有绝经后骨质疏松症的病人中静脉内给药唑来膦酸的为期12个月的寻找剂量和剂量方案的试验。将三百五十一个病人随机分成六个研究组。将最近曾使用过骨活性药物例如二膦酸盐、雌激素、降钙素、雷洛昔芬的病人或具有代谢性骨疾病史的病人排除在外。对所有病人进行基线评估和3个月一次的探访。在每次探访时将唑来膦酸或安慰剂以快速浓注的方式在5分钟内静脉内注射到外周静脉内。
通过测定骨矿质密度(BMD)在基线基础上改变的百分数来确定药物的功效，其中骨矿质密度的测定是用双能源X-射线吸收比色法(DEXA)进行的，以安慰剂作为对照，分别在第6、9和12个月进行测定。
作为一项特殊的安全性测定，在所有研究组中对一部分病人在12个月时进行髂骨间的骨活组织检查，并且在基线和12个月时对所有研究参与者的胸和腰椎的X-射线进行评估，以对椎骨骨折的发生率进行评估。
此外，每3个月获取一次骨更新的生物化学标记物—甲状旁腺激素(PTH)、骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、血清C-端肽(CTX)、血清骨钙素、尿N-端肽(NTX)/肌酸酐比例、尿脱氧吡啶啉(d-pyd)/肌酸酐比例、尿吡啶啉(pyd)/肌酸酐比例—的抑制程度和抑制持续时间并在中央实验室中进行测定。
                             研究组
·安慰剂
·0.25mg唑来膦酸每3个月一次
·0.5mg唑来膦酸每3个月一次
·1.0mg唑来膦酸每3个月一次
·2.0mg唑来膦酸每6个月一次
·4.0mg唑来膦酸每12个月一次
12个月时的结果表明所有治疗组均表现出在基线基础上的BMD值改变百分数显著(p＜0.001)大于安慰剂组并且各组之间没有差别。
                 唑来膦酸盐主动给药与安慰剂给药在腰椎骨骨矿质密度基线基础上的百分比改变的多步骤多重比较的简要描述；在12个月前后(L1-L4)确证分析ITT群体
  步骤号 最显著的对比 差异   差异的标准偏差   较低的97.5％的置信限 p值
  12345   唑来膦酸盐4×0.25mg-安慰剂唑来膦酸盐4×0.5mg-安慰剂唑来膦酸盐1×4.0mg-安慰剂唑来膦酸盐4×1.0mg-安慰剂唑来膦酸盐2×2.0mg-安慰剂   5.14.94.64.54.2   0.550.560.530.550.57   3.73.53.33.23.1   ＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001
注：在调整用于根据Marcus，Peritz and Gabriel(1976)的多重比较的2.5％的单侧多重α水平上的唑来膦酸盐主动给药与安慰剂给药的多步骤多重比较。
与安慰剂相比，在脊椎、髋部、远端桡骨和“整个身体”上，骨矿质密度增加。对骨形成和骨吸收的生物化学标记物的抑制证实并支持了BMD的结果，证明了在整个6个月和12个月的给药间隔内将骨更新抑制到了绝经前的水平。
BMD数据表明唑来膦酸以每6个月一次或每12个月一次的频率给药可以安全地引起具有统计学意义的和医学上适宜的骨质增加。确信这些数据进一步表明了使新骨持续保持超过一年而无需另外给药是可能的，或者说进一步的骨质增加是可能的。还相信进一步以6个月、12个月或更低频率的给药周期进行重复治疗会导致BMD的进一步增加。可以预期随着骨质增加，骨质疏松性骨折的危险将会减少。

Claims (9)

1.1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸或其可药用盐或其任何的水合物在制备用于治疗骨更新异常增加的病症的药物中的应用，其中1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸或其可药用盐或其任何的水合物的给药是间歇性的并且其中给药的间隔周期为至少6个月。
2.如权利要求1所述的应用，其中给药的间隔周期为至少一年一次。
3.如权利要求1所述的应用，用于骨质疏松症的预防性治疗，其中给药的间隔周期为每年一次或更低的频率。
4.如权利要求1所述的应用，用于骨质疏松症的预防性治疗，其中给药的间隔周期为每18个月一次、两年一次或更低的频率。
5.如权利要求1-4任意一项所述的应用，其中1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸或其可药用盐或其任何的水合物通过胃肠外给药。
6.如权利要求1-4任意一项所述的应用，其中1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸或其可药用盐或其任何的水合物通过静脉内、皮下、肌肉内或经皮给药。
7.1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸或其可药用盐或其任何的水合物在制备用于治疗骨更新异常增加的病症的药物中的应用，其中所述的药物适于以单元剂量形式进行胃肠外给药，该单元剂量形式包含1到最多10mg的1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸或其可药用盐或其任何的水合物，其中给药的间隔周期为至少6个月。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述的单元剂量形式包含1到最多5mg的1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸或其可药用盐或其任何的水合物，其给药的间隔周期为每6个月一次。
9.如权利要求7所述的应用，其中所述的单元剂量形式包含2到最多10mg的1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸或其可药用盐或其任何的水合物，其给药的间隔周期为一年一次。
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2001097788A2 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Novartis Ag Method of administering bisphosphonates
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
WO2002080933A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 The Royal Alexandra Hospital For Children A drug for use in bone grafting
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
GB0204756D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Novartis Ag Organic compounds
NZ535705A (en) * 2002-05-10 2007-08-31 Hoffmann La Roche Ibandronic acid for the treatment and prevention of osteoporosis
JP2006500402A (ja) * 2002-09-16 2006-01-05 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 股関節骨折後における二次骨折の予防または低減化方法
BR0315328A (pt) * 2002-10-15 2005-08-16 Novartis Ag Método de administração de bisfosfonatos
SG174628A1 (en) 2002-12-20 2011-10-28 Hoffmann La Roche High dose ibandronate formulation
US20070191311A1 (en) * 2004-01-30 2007-08-16 Shuichiro Kakimoto P2x receptor inhibitor
CN101022812A (zh) * 2004-08-23 2007-08-22 特瓦制药工业有限公司 固体和晶体伊班膦酸钠及其制备方法
CA2590860C (en) 2004-12-09 2011-05-03 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US7709508B2 (en) 2004-12-09 2010-05-04 Merck Sharp & Dohme Estrogen receptor modulators
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
US7473684B2 (en) * 2005-09-16 2009-01-06 Selamine Limited Bisphosphonate formulation
MX2008012678A (es) * 2006-04-07 2008-12-17 Merrion Res Iii Ltd Forma de dosis oral solida que contiene un mejorador.
WO2007124274A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 The Uab Research Foundation Treating neoplasms
US20080139514A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-12 Subhash Pandurang Gore Diphosphonic acid pharmaceutical compositions
US20100068211A1 (en) * 2008-02-08 2010-03-18 Bateman Ted A Use of antiresorptive compounds to prevent ionizing radiation-induced activation of osteoclasts and resulting bone loss
CA2723541A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
TWI480286B (zh) * 2009-02-25 2015-04-11 Merrion Res Iii Ltd 雙膦酸鹽類組合物及藥物遞送
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
AU2010278860B2 (en) 2009-07-31 2016-05-26 Thar Pharma, Llc Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
DK2473172T3 (en) 2009-09-01 2015-06-15 Univ Duke BISPHOSPHONATSAMMENSÆTNINGER and Methods for treating congestive heart failure
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011120033A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
US9340565B2 (en) 2010-11-24 2016-05-17 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms
CA2819234A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
JP6261512B2 (ja) 2011-11-16 2018-01-17 デューク ユニバーシティ 心機能障害を治療及び／又は低減するためのビスホスホネート組成物並びに方法
CN103623465B (zh) * 2013-11-21 2015-12-30 彭江 一种可局部调节成破骨活性的组织工程骨支架及制备方法
WO2016120378A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
US10195218B2 (en) 2016-05-31 2019-02-05 Grunenthal Gmbh Crystallization method and bioavailability
KR20180115979A (ko) * 2017-04-14 2018-10-24 연세대학교 산학협력단 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물
GB201716716D0 (en) 2017-10-12 2017-11-29 Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation Method for coating particles
WO2020093069A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. Management of risk of cation overload and electrolyte imbalance with topically applied buffers
KR102049233B1 (ko) * 2019-01-14 2019-11-28 연세대학교 산학협력단 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US594329A (en) * 1897-11-23 Socket or collet
DE3232959A1 (de) 1982-09-04 1984-03-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0381296B1 (en) 1984-04-30 1994-11-30 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Kit for use in the treatment of osteoporosis
US4822609A (en) * 1984-12-21 1989-04-18 The Procter & Gamble Company Treatment of osteoporosis
US4812311A (en) * 1984-12-21 1989-03-14 The Procter & Gamble Company Kit for use in the treatment of osteoporosis
US4812304A (en) * 1984-12-21 1989-03-14 The Procter & Gamble Company Treatment of osteoporosis
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
DE10199052I1 (de) * 1986-11-21 2002-01-10 Novartis Ag Neue substituierte Alkandiphosphonsaeuren
FI942884A7 (fi) 1991-12-17 1994-06-16 Procter & Gamble Pharmaceuticals Inc Menetelmiä osteoporoosin hoitamiseksi käyttäen bisfosfonaatteja ja par atyreoideahormonia
DE69316013T2 (de) 1992-06-30 1998-07-09 Procter & Gamble Pharma Verwendung von phosphinate zur behandlung der osteoporose
EP0600834A1 (en) 1992-11-30 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing
AU670337B2 (en) * 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
US5366965A (en) * 1993-01-29 1994-11-22 Boehringer Mannheim Gmbh Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis
GB9408775D0 (en) * 1994-05-04 1994-06-22 Ciba Geigy Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration
EP0779813A4 (en) 1994-09-09 1998-05-06 Procter & Gamble PHOSPHONATES AND PARATHORMONE AGAINST OSTEOPOROSIS
AU686458B2 (en) 1994-09-09 1998-02-05 Procter & Gamble Company, The Methods for the treatment of osteoporosis using bone active phosphonates and parathyroid hormone
US6057306A (en) 1995-09-29 2000-05-02 Novartis Corporation Method of treating the navicular disease in horses
US5730715A (en) * 1996-06-14 1998-03-24 Becton Dickinson And Company Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates
US5735810A (en) 1996-06-14 1998-04-07 Becton Dickinson And Company Device for the iontophoretic administration of bisphosphonates
SE9702401D0 (sv) 1997-06-19 1997-06-19 Astra Ab Pharmaceutical use
US6432932B1 (en) * 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6015801A (en) * 1997-07-22 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US5994329A (en) * 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
DE01201913T1 (de) 1997-07-22 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Methoden zur Hemmung der Knochenresorption
FI109088B (fi) * 1997-09-19 2002-05-31 Leiras Oy Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi
SE9703691D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Ab Pharmaceutical compositions
IT1296495B1 (it) * 1997-11-21 1999-06-25 Prodotti Antibiotici Spa Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare
GB2336311A (en) 1998-04-15 1999-10-20 Merck & Co Inc Bisphosphonate Dosing Regimen
CA2308532C (en) 1999-05-12 2005-11-29 Gador S.A. Use of bisphosphonates for the treatment of osteogenesis imperfecta
WO2000071104A2 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Novartis Ag Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis
IL142515A0 (en) 1999-12-20 2002-03-10 Merck & Co Inc Pharmaceutical kit
GB0012209D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Novartis Ag Organic compounds
WO2001097788A2 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Novartis Ag Method of administering bisphosphonates

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