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CN1271282A - 左西孟旦口服组合物 - Google Patents

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Abstract

描述了一种口服组合物,它包含作为活性组分的左西孟旦的基本上纯的晶体多晶形物(Ⅰ)以及药物上可接受的载体。左西孟旦的多晶形物(Ⅰ)从胃肠道迅速吸收,可以用于治疗充血性心脏病。

Description

左西孟旦口服组合物
本发明涉及用于口服的药物组合物，它包含作为活性组分的左西孟旦(levosimendan)的基本上纯的多晶形物I即[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈的(-)对映体。左西孟旦可用于治疗充血性心力衰竭。
[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈(I)的外消旋混合物先前已描述于申请人的欧洲专利No.383449B1。已显示该化合物(I)有治疗充血性心力衰竭的效能并具有与肌钙蛋白的显著钙依赖性结合。
(I)的旋光对映体先前已描述于申请人的欧洲专利No.565546B1。已表明，强心效能主要归因于(I)的(-)对映体即左西孟旦。
已证实左西孟旦难于口服，因为左西孟旦对下胃肠道中肠道细菌的代谢作用敏感。下胃肠道中形成的代谢物可能导致口服左西孟旦所观察到的副作用，例如头痛和心悸。因此，非常希望能避免或减轻左西孟旦在下胃肠道中的积累、用于施用左西孟旦的方法和组合物。
现已发现，左西孟旦能从口服组合物迅速溶解并吸收入血浆，所述口服组合物包含作为活性组分的左西孟旦的基本上纯的晶体多晶形物I。迅速吸收降低了左西孟旦在下胃肠道中的积累，从而减轻了左西孟旦的胃肠道代谢作用。
因此，本发明提供了一种口服组合物，它包含作为活性组分的左西孟旦的基本上纯的晶体多晶形物I以及药物上可接受的载体。
图1是(-)-[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈的多晶形物I在3-33 2θ°范围内的X射线粉末衍射图案。
术语“左西孟旦的基本上纯的晶体多晶形物I”在这里指(-)-[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈，其中按重量计至少约90％、优选至少95％、更优选至少99％呈晶体多晶形物I的形式。
可以通过在两个不同合成步骤中拆分外消旋物质而由化合物(II)制备左西孟旦的晶体多晶形物I。
Figure A9880946700051
可通过文献中已知的方法合成外消旋化合物(II)(J.Med.Chem.，17，273-281(1974))。
初始拆分步骤包括使II的外消旋混合物与D-或L-酒石酸在乙酸乙酯溶剂中反应。有利的是，乙酸乙酯溶剂含有0～约6w-％、优选2～4w-％，更优选约3w-％的水。优选使用大致等摩尔量的D-或L-酒石酸和化合物(II)。(-)6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮与D-酒石酸或者相应的(+)6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮与L-酒石酸的非对映盐以良好产率从乙酸乙酯中结晶。可将晶体非对映盐过滤，通过用例如碳酸钾溶液或氨对盐进行碱化而释放出游离碱。可在过滤后回收母液并进一步处理以回收先前没有经沉淀除去的对映体。该处理可以包括例如冷却母液和回收所得晶体非对映盐。
通常，由上述方法获得的产物含(II)的所需对映体大约90w-％。通过重结晶可以将该产物的纯度提高到大约96w-％。乙腈是优选的重结晶溶剂。例如，富含(-)对映体的产物可以这样重结晶：把该产物加到乙腈溶剂中、回流该混合物并过滤沉淀物。如必要，浓缩滤液，并进行冷却以结晶(II)的(-)对映体。
采用除乙酸乙酯以外的溶剂体系可以获得化合物(II)的部分拆分。这类溶剂包括异丙醇、异丁醇、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酮和乙腈。同样，采用除D-或L-酒石酸之外的其它拆分用酸(例如苯甲酸或硫酸)可导致化合物(II)的部分拆分。然而，在乙酸乙酯或含水乙酸乙酯溶剂中采用D-或L-酒石酸的方法提供了化合物(II)的最高化学纯度。
[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈(I)的(-)对映体是这样由富含(-)对映体的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(II)制备的：如EP 383449 B1所述，在酸性条件下让(II)与亚硝酸钠和丙二腈反应。然后回收富含(-)对映体的化合物(I)。
可以从丙酮中滤出部分富集的化合物(I)的对映体混合物中的微量组分，在溶液中留下其余的主要组分。这就允许通过结晶法从母液回收(I)的基本上纯的(-)对映体。
于是，把先前回收到的富含(-)对映体的化合物(I)悬浮于丙酮溶剂中，所述丙酮溶剂优选含有至多2w-％的水。回流该混合物并过滤沉淀物。如必要，接着浓缩该滤液，并冷却至大约0-(-5℃)。回收(I)的沉淀出的晶体(-)对映体。该产物一般含有99w-％以上的(I)的所需(-)对映体。
如果需要的话，可以这样改善上面获得的化合物(I)的多晶形物I的结晶纯度：在至少约70℃的温度下把获得的化合物(I)的(-)对映体加热形成结晶纯多晶形体I所需的一段时间。适宜的温度一般在70-160℃范围内，优选80-130℃。这段时间一般在1-48小时范围内，优选4-24小时。这种处理可以是产物干燥过程的一部分并且可以在真空中进行。
(-)-[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈的多晶形物I的特征在于X射线结晶学。多晶形物I在3～33 2θ°范围内的X射线粉末衍射图案示于图1，晶体学数据示于表1。
用X射线粉末衍射(XRPD)装置Siemens D 500(Siemens AG，Karlsruhe，德国)测定衍射图案。以40kV×40mA的功率操作铜靶X射线(波长0.1541nm)管。为进行X射线粉末衍射分析，通过把大约500mg粉末疏松地贴在特殊的圆柱体样品台(其直径为20mm，高度约为2mm)上而将样品固定。借助于Diffrac AT V3.1软件包进行衍射图案的数学评估。衍射图案的主特征以2θ值形式表示，相对峰强度以输出数据形式产生。
        表1多晶形物I的X射线衍射角(2θ°)
和相应的相对强度值(仅有％-值＞5％)
    2θ角(°)  相对强度(％)
    8.7     5
    9.5     23
    12.2     34
    15.4     25
    15.9     40
    17.7     72
    18.4     8
    19.2     9
    20.3     27
    21.4     8
    21.8     8
    23.1     36
    24.6     12
    25.7     100
    27.4     64
由于晶体取向不同，相对强度值可有显著变化。因此，表1中给出的相对强度值可视为仅是例如非超微粉末(non-micronizedpowder)的代表。
本发明提供了一种口服组合物，它包含作为活性组分的左西孟旦的基本上纯的晶体多晶形体I以及药物上可接受的载体。本发明的组合物包括固体组合物，呈例如片剂、锭剂、胶囊、粉剂和粒剂的形式。本发明组合物中活性化合物的含量一般是约0.01-100％、优选0.1-20％、最优选0.5-10％(按重量计)。通常，根据患者的年龄、体重和病况给他每天一次或数次口服剂量为约0.1-10mg、优选0.5-5mg的左西孟旦。
通过把左西孟旦的基本上纯的晶体多晶形物I与药物上可接受的载体混合可以制备本发明的组合物。药物上可接受的载体包括那些可根据标准的药物实践使用并与活性组分相容的载体。对于口服片剂而言，适宜的载体和赋形剂包括乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁、磷酸钙和滑石。对于口服胶囊而言，有用的载体和赋形剂包括乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁和滑石。可以通过把活性组分与载体和赋形剂混合并将粉状混合物置于胶囊(例如硬明胶胶囊)中而制备胶囊。通过把活性组分与载体和赋形剂混合并把粉状混合物压成片可以制备片剂。
下列实施例旨在进一步阐述本发明而不是限制性的。实施例1.药物实施例
3号硬明胶胶囊
左西孟旦(多晶形物I)                  2.0mg
乳糖                                 198mg实施例2.药物动力学研究
研究了2mg左西孟旦胶囊的单口服剂量后，左西孟旦的两个不同多晶形物(I)和(II)在健康志愿者中的药物动力学参数。硬明胶胶囊(3号)A和B的配方如下：
胶囊A：
左西孟旦(多晶形物I)                  2.0mg
乳糖                                 198mg
胶囊B
左西孟旦(多晶形物II)                 2.0mg
乳糖                                 198mg
药物动力学研究的结果示于表2和3。小的Tmax值表示药物迅速吸收到血浆中。
                 表1.给予健康受试者1-9单口服
                 剂量的胶囊A后的药物动力学参数
受试者    Cmax(ng/ml)     Tmax(h)    t1/2(h)     AUC(ng h/ml)
    123456789     67.9-82.0-11292.179.9172125     0.75-1.00-0.330.751.250.500.50     0.82-0.83-0.760.860.810.810.88     97-166-131155185191135
平均值SDSEM     1043613     0.730.320.12     0.820.040.01     1513312
                  表2.给予健康受试者1-9单口服
                 剂量的胶囊B后的药物动力学参数
受试者     Cmax(ng/ml)    Tmax(h)    t1/2(h)    AUC(ng h/ml)
    123456789     91.176.011211188.4150-89.745.0     0.501.001.000.331.500.50-0.752.50     0.780.650.720.840.670.77-0.860.76     109123151134174178-176121
平均值SDSEM     953111     1.010.710.25     0.760.070.03     1462810
实施例3.制备(-)-6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮
在氮气氛下，把100g的外消旋6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮添加到2997ml乙酸乙酯、94.4ml水、77.8g D-酒石酸和1.0g(-)-6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的D-酒石酸盐中。在25℃下搅拌该混合物1.5小时。然后将该混合物加热至65℃并搅拌2小时。趁热过滤沉淀物并用561ml乙酸乙酯洗涤。把沉淀物与400ml水混合，用NH3把混合物pH调至9-10。将混合物冷却至0℃并搅拌2小时。过滤沉淀物，用322ml冷水洗涤三次并在50℃、真空中干燥。产量为35g，(-/+)对映体的比率为93/7％。在氮气氛下，进一步将产物(35g)添加到777ml乙腈和2.0g C盐中。趁热过滤沉淀物，用添加到滤液中的33ml乙腈洗涤。从滤液中蒸馏出253ml乙腈，把剩余混合物冷却至-5℃。过滤沉淀物，用76ml乙腈洗涤并在50℃、真空中干燥。产量为24.5g。(-/+)对映体的比率为96/4％。
实施例4.制备(-)-[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈
如欧洲专利No.383449B1所述，用亚硝酸钠和丙二腈处理前述实施例中获得的、(-/+)拆分％为96/4的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮。把10g回收到的、(-/+)拆分％为96/4的[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈添加到150ml丙酮、0.9ml水、0.2g活性炭和0.4g C盐中。将混合物回流1小时，趁热过滤。用添加到滤液中的10ml热丙酮洗涤沉淀物。把滤液回流30分钟。从滤液中蒸出61ml丙酮，把剩余混合物冷却至0-(-5)℃。过滤该混合物并用10ml冷丙酮洗涤。在100℃、真空中将晶体产物干燥5小时。该产物含有99％以上的所需(-)对映体，产量为6.8mg。该产物是基本上纯的晶体多晶形物I。
用高效液相色谱法(HPLC)测定产物的对映体纯度。使用纤维素型手性柱(Chiralcel OJ 25×0.46cm)分离化合物(II)的对映体。流动相由乙醇组成。流速为0.5ml/min。用β-环糊精柱(Cyclobond I Beta，4.6×250mm)分离化合物(I)的对映体。流动相由用1％乙酸三乙铵缓冲液调至pH 6.0的36％甲醇水溶液组成。流速为0.8ml/min。

Claims (6)

1.一种口服组合物，它包含作为活性组分的左西孟旦的基本上纯的晶体多晶形物I以及药物上可接受的载体，其中左西孟旦的晶体多晶形物I的特征在于具有下列峰位的X射线衍射图案：     2θ角(°)     8.7     9.5     12.2     15.4     15.9     17.7     18.4     19.2     20.3     21.4     21.8     23.1     24.6     25.7     27.4
2.权利要求1的组合物，呈片剂、锭剂、胶囊、粉剂或粒剂形式。
3.权利要求1或2的组合物，其中按组合物的重量计组合物中活性组分的量为0.1-20％。
4.权利要求3的组合物，其中按组合物的重量计组合物中活性组分的量为0.5-10％。
5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中活性组分的量为0.1-10mg。
6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中药物上可接受的载体是乳糖。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100512798C (zh) 2000-12-22 2009-07-15 巴克斯特国际公司 亚微米颗粒悬浮液制备方法
CN103554032A (zh) * 2013-11-12 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法
CN104418810A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 北京博时安泰科技发展有限公司 一种左西孟旦的合成新路线
CN104987310A (zh) * 2015-06-03 2015-10-21 青岛农业大学 左西孟旦的合成工艺
CN111474289A (zh) * 2019-10-31 2020-07-31 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法
CN111548310A (zh) * 2020-05-12 2020-08-18 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN111718299A (zh) * 2020-07-23 2020-09-29 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
FI980901A7 (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia
FI980902A7 (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI20000577A0 (fi) * 2000-03-13 2000-03-13 Orion Yhtymae Oy Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6977085B2 (en) 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US7037528B2 (en) 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
FI20010233A0 (fi) * 2001-02-08 2001-02-08 Orion Corp Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
FI20011465A0 (fi) * 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Pyridatsinonijohdannaisen uusi käyttö
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
WO2003026611A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
CN100428937C (zh) * 2003-10-30 2008-10-29 北京海合天科技开发有限公司 左西孟旦冷冻干燥组合物
KR20120090940A (ko) 2009-07-14 2012-08-17 시플라 리미티드 레보시멘단의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체
ITMI20132185A1 (it) * 2013-12-23 2015-06-24 Edmond Pharma Srl Polimorfi di levosimendan
US11969424B2 (en) 2019-12-16 2024-04-30 Tenax Therapeutics, Inc. Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HFpEF)
US11760730B2 (en) * 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
GB9606474D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100512798C (zh) 2000-12-22 2009-07-15 巴克斯特国际公司 亚微米颗粒悬浮液制备方法
CN104418810A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 北京博时安泰科技发展有限公司 一种左西孟旦的合成新路线
CN103554032A (zh) * 2013-11-12 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法
CN104987310A (zh) * 2015-06-03 2015-10-21 青岛农业大学 左西孟旦的合成工艺
CN111474289A (zh) * 2019-10-31 2020-07-31 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法
CN111548310A (zh) * 2020-05-12 2020-08-18 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN111548310B (zh) * 2020-05-12 2021-07-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN111718299A (zh) * 2020-07-23 2020-09-29 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法
CN111718299B (zh) * 2020-07-23 2023-03-10 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法

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Publication number Publication date
AR013519A1 (es) 2000-12-27
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DE69822172D1 (de) 2004-04-08
EE03854B1 (et) 2002-10-15

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