CN1270721C - 含有葛根素的快速崩解快速溶出片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及一种含有活性成分葛根素的快速崩解快速溶出片剂，本发明将活性成分葛根素与崩解剂、填充剂、矫味剂、润滑剂、泡腾剂、粘合剂、着色剂混合采取压制工艺制成快速崩解片剂。本发明制剂每片含葛根素10~100mg，崩解剂的用量占片剂总重的2~20%，含有的增溶剂占片剂总重的1~10%。本发明片剂在口腔内与唾液接触不到1分钟时间内崩解，3分钟溶出总量的80%以上，具有崩解迅速，使用方便，溶出速率快的优点。

Description

含有葛根素的快速崩解快速溶出片剂

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种快速崩解快速溶出片剂，具体涉及一种含有活性成分葛根素的快速崩解快速溶出片剂。

背景技术

口腔快速崩解片(orally fast-disintegrating tablet，ororally rapidly-disintegrating tablet)是近十年来国内外兴起的一种新的药物制剂，具有服用方便、崩解迅速、起效快、生物利用度高的特点。口腔快速崩解片剂可不需水，仅在少量唾液的作用下就可给药。一般来讲，口腔快速崩解片剂在口腔内接触唾液后应于1分钟内崩解，崩解后，药物迅速地溶出或分散成小颗粒，加快了吸收，使起效迅速。该剂型适用于：(1)有吞咽困难的病人如儿童和老年病人；(2)消化道疾病患者致使无法吞咽或吞咽动作造成严重的呕吐反应；(3)卧床病人或工作烦忙人士或旅行者，尤其是在无法取得水的时候；(4)需要使药物迅速起效时。某些疾病如心血管疾病、哮喘、变态反应、疼痛等均要求快速给药。

口腔快速崩解片剂主要通过冷冻干燥法和压制法制备。冷冻干燥法制备口腔速崩片技术(Zydis)是将药物活性成分与各种辅料或添加剂制成溶液或混悬液，注入一定形状的模具中，迅速冷冻成固体，再减压使水分升华，从而形成具有多孔结构的片剂，该种片剂结构疏松，内富细小空隙，能迅速吸水溶解，一般在口腔内的崩解时间可达10秒以内。目前，采用该技术制成口腔快速崩解片剂的药物主要包括：奥沙西泮、劳拉西泮、吡罗昔康、洛哌丁胺、法莫替丁、氯雷他定、依那普利、苯丙醇胺/溴苯那敏、昂丹司琼、苯甲酸利扎曲普坦(Rizatriptan Benzoate)、多潘立酮、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、硝苯地平、盐酸地芬尼多、盐酸美克洛嗪等(J PharmPharmacol，1998，50：375；解放军药学学报，2000，16：206)。但该法需要特殊的冷冻干燥设备，工艺复杂，成本高，制得的片剂机械强度较差。压制法制备的口腔快速崩解片孔隙率小，崩解稍慢。但制备工艺简单，机械强度较好。目前，采用压制法制成口腔速崩片的药物主要有佐米曲普坦(zomitriptan)、米那普利、巴氯芬、卡比多巴/左旋多巴、卡立普多(carisprodol)等。

已有报道，压制法制备的快速崩解片的崩解时间主要决定于所选用的崩解剂。现常采用具有优良崩解性能的交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮等(国外医学·药学分册，1998，25：293)。填充剂和崩解剂的用量对崩解时间有重要影响，崩解剂的用量最高可达片重的15％以上。填充剂常用乳糖、甘露醇、微晶纤维素等。具有苦味的药物，可以采用粉末包衣法先将药物遮味，再压制成口腔速崩片(CNl328446A)。

对于水中易溶的药物来讲，制成快速崩解片剂后，由于溶出是非限速过程，因此药物的溶出非常迅速，使药物于口腔内即开始吸收，起效快。对于水中难溶性药物，由于溶出是限速过程，虽然制成的快速崩解片剂可以迅速崩解，但片剂崩解后药物是以结晶原形存在，溶出后再被吸收仍需要一个过程，因此起效较慢。目前报道的口腔快速崩解片剂大多为含水溶性药物。难溶性药物制备口腔快速崩解片剂存在如下困难，(1)药物本身疏水，影响片剂吸水崩解；(2)药物在片剂崩解后呈混悬状态，起效慢。

葛根素是从豆科植物野葛的干燥根中提取的单体——异黄酮化合物，目前已广泛用于心脑血管疾病及其他疾病的治疗。主要适应症包括冠心病、缺血性脑血管病、糖尿病并发微血管病变、外周动脉缺血性病变、突发性耳聋等。患者多为老年人，由于受心脑血管疾病的影响，多伴有行动上的不便。葛根素是水难溶性药物，目前临床上应用的口服剂型为糖衣片，其体外崩解时间为30~60分钟，溶出度2小时小于10％。药物溶出缓慢，吸收迟缓，因此起效较慢，由于吸收不完全，难以保证疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含活性成分葛根素的口腔快速崩解快速溶出片剂，以方便给药，并使溶出加快，以加速吸收。更确切地讲，本发明涉及的快速崩解快速溶出片剂为一种可以在口腔接触唾液1分钟内快速崩解，3分钟溶出总量的80％以上，不需吞咽，起效迅速，使用方便的口服药物制剂。

本发明涉及的快速崩解快速溶出片剂，以葛根素为活性成分，还含有包括强效崩解剂和强效增溶剂的赋形剂的混合物。

本发明片剂采用压制法制备，为达到在口腔内利用唾液即可崩解的效果，采用药剂学技术优选配方，使其可以在口腔内与唾液接触不到1分钟的时间内快速崩解，优选为小于30秒。本发明的优点在于服用时，不需喝水，仅通过唾液的作用就可使片剂崩解并可加入增溶剂使溶出加快。

本发明片剂的有效成分葛根素与赋形剂的重量比为1∶1~1∶50，优选为1∶5~1∶10。

所述的强效崩解剂和强效增溶剂的赋形剂的混合物是包括填充剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂、着色剂和/或泡腾剂赋形剂的混合物，分别起到维持片重、片形、崩解、增溶、粘合、着色、润湿、矫味作用。

其中填充剂为片剂总重的40％~90％，优选为60~80％。可选用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、轻质氧化镁及其混合物，其中优选微晶纤维素、乳糖与甘露醇。本发明片剂外观光洁，可压性好，片剂可达到适宜的硬度，所述甘露醇因溶解时吸热，具有甘甜味，因此在口腔中具有清凉爽口的感觉。所述微晶纤维素兼具填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的作用，可提高片剂粉体的可压性。

本发明片剂含有崩解剂，其用量为片剂总重的2％~20％，优选为5％~15％。所述崩解剂可选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素用其混合物，遇水后可迅速膨胀，使片剂快速崩解崩裂。片剂的崩解时间随崩解剂的用量增加而缩短。崩解剂的加入可通过内加法、外加法和内外加法进行。

本发明片剂还可含有泡腾剂为崩解的动力。其用量占片剂总重的0％~40％，优选为1％~10％。

所述泡腾剂由有机酸和碱组成。其中有机酸可以是柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、羟乙酸、草酸、葡萄糖酸、柠檬酸酐、琥珀酸酐、酒石酸酐及其混合物。其中碱可以是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸钡及其混合物。

本发明片剂中葛根素为难溶性药物，以固体形式口服常存在溶出的问题，本发明片剂中加入增溶剂或助溶剂以增加溶出。其用量为片剂总重的1％~20％，优选为3％~10％。所述增溶剂可包括泊洛沙姆(聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物)、吐温类、司盘类、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、二己基琥珀酸磺酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、β-环糊精和羟丙基β-环糊精。所述助溶剂包括烟酰胺，苯甲酸、苯甲酸钠及其混合物。增溶剂或助溶剂可以增加葛根素的润湿，加快溶出速度，保证药效的发挥。本发明片剂经智能药物溶出仪(天津大学无线电厂)中按溶出度检查法(《中华人民共和国药典》2000年版二部附录)进行试验，3分钟溶出度不小于80％。

本发明片剂的赋形剂中可含有粘合剂或润湿剂。尤其选自淀粉浆、聚维酮胶浆、羟丙甲纤维素胶浆、甲基纤维素(钠)胶浆、羧甲基纤维素(钠)胶浆、水、乙醇及其混合物。所述粘合剂的种类和用量及用法对片剂的崩解性能及溶出有很大影响。可以是具有粘合特性的干填充剂，适于用直接压片工艺制备成片剂，亦可以是液状的胶浆、溶液，具有粘合或润湿作用。

本发明的片剂的赋形剂中可以含有甜味剂和任选的着色剂、芳香剂、润滑剂。

甜味剂尤其选自天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷双氢查耳酮及其混合物。用量为片剂总重的1％~10％，优选为2％~5％。

本发明的片剂具有适宜的硬度，通常该硬度介于20~70牛顿之间，可以耐受常规操作条件下的各种处理而不对其性质产生较大的影响。

本发明的片剂可以通过如下方法或其它药剂学上适宜的方法制备。先将活性成分葛根素与各种赋形剂粉碎过80目筛网，按配方量精密称量后，将葛根素与填充剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂、着色剂混合均匀，加入适量粘合剂或润湿剂，制成湿颗粒，一定温度干燥后得干颗粒，加入润滑剂，压制而成。

具体实施方式

实施例1以微晶纤维素为填充剂的含葛根素的快速崩解快速溶出片剂

按下述组分配比制备片剂。

原料与辅料	配方1	配方2	配方3
				葛根素	50.00mg	50.00mg	50.00mg
微晶纤维素	65.61mg	44.39mg	70.00mg
				乳糖	150.00mg	150.00mg	150.00mg
交联聚维酮	44.14mg	25.86mg	40mg
				天冬酰苯丙氨酸甲	8.00mg	8.00mg	8.00mg

酯
				枸橼酸	5.00mg	5.00mg	5.00mg
碳酸氢钠	6.00mg	6.00mg	6.00mg
				泊洛沙姆	2.00mg	2.00mg	2.00mg
氧化铁(红)	0.001％	0.001％	0.001％
				5％淀粉浆	常规量	常规量	常规量
硬脂酸镁	1％	1％	1％

按如下步骤制备。

将配方中的活性成分葛根素与所列各赋形剂分别过80目筛。

将葛根素、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、天冬酰苯丙氨酸甲酯、泊洛沙姆、枸橼酸、碳酸氢钠混合均匀。

加入5％淀粉浆，制软材，20目筛挤压过筛制粒。

湿颗粒置60℃恒温干燥2小时。

干颗粒20目筛整粒。

加入硬脂酸镁，混匀。

压片机上压制而成，平均片重为300mg~350mg之间，抗张强度为20~50牛顿之间。

采用文献报道方法进行口腔崩解片剂崩解时限的检查，(PowderTechnology，2002，122∶188~~198)。溶出度测定法按《中华人民共和国药典》2000年版二部附录XC中溶出度测定法第一法进行，其3分钟溶出度大于80％。

表1是实施例1中葛根素口腔崩解片的崩解时限检查结果。表2是葛根素口腔快速崩解快速溶出片的溶出度(％)考察结果。

表1

	配方1(秒)	配方2(秒)	配方3(秒)
				1	32	24	20
2	23	27	23
				3	22	30	20
4	28	34	27
				5	25	24	23
6	29	40	21
				X±SD	26.50±3.83	29.83±1.83	22.33±2.66

表2

时间(分钟)	杯号			X±SD
					1	2	3
	3	82.35	82.78					83.16	82.76±0.41
5				91.34	88.87	87.55	89.25±1.92
	15	95.77	92.49					91.82	93.36±2.11
45				94.85	92.46	91.52	92.94±1.72

实施例2：含甘露醇为填充剂的葛根素口腔快速崩解片剂

按下述组分配比制备片剂，葛根素的剂量为25~75mg。

原料与辅料	配方.4	配方5	配方6
				葛根素	25.00mg	50.00mg	75.00mg
甘露醇	110.00mg	170.00mg	200.00mg
				交联聚维酮	25.00mg	40.00mg	60.00mg
天冬酰苯丙氨酸甲酯	8.00mg	8.00mg	8.00mg
				枸橼酸	5.00mg	5.00mg	5.00mg
碳酸氢钠	6.00mg	6.00mg	6.00mg
				泊洛沙姆	2.00mg	2.00mg	2.00mg
氧化铁(红)	0.001％	0.001％	0.001％
				5％淀粉浆	常规量	常规量	常规量
硬脂酸镁	1％	1％	1％

制备步骤同实施例1。

压片机上压制而成，平均片重为.190mg~370mg之间，抗张强度为20~50牛顿之间。由于甘露醇在溶解时吸热，在口腔崩解时具有清凉的感觉，有助于改善片剂的口味。

崩解时限及溶出度检查方法同实施例1。

表3是实施例2中葛根素口腔崩解片崩解时限及溶出度检查结果。

表3

	配方4	配方5	配方6
				崩解时间(秒)	18.48±3.37	26.89±2.66	30.12±4.62
3分钟溶出度	＞80％	＞80％	＞80％

实施例3：含糖类及淀粉类的葛根素口腔崩解片剂。

按下述组分配比制备片剂。

原料与辅料	配方.7	配方8	配方9
				葛根素	50.00mg	50.00mg	50.00mg
葡萄糖	50.00mg	25.00mg	75.00mg
				预胶化淀粉	50.00mg	75.00mg	25.00mg
羧甲基淀粉钠	40.00mg	40mg	40mg
				天冬酰苯丙氨酸甲酯	8.00mg	8.00mg	8.00mg
枸橼酸	5.00mg	5.00mg	5.00mg
				碳酸氢钠	6.00mg	6.00mg	6.00mg
泊洛沙姆	2.00mg	2.00mg	2.00mg
				氧化铁(红)	0.001％	0.001％	0.001％
5％淀粉浆	常规量	常规量	常规量
				硬脂酸镁	1％	1％	1％

制备步骤同实施例1。以糖类与淀粉类作为填充剂及崩解剂，低格低廉。

压片机上压制而成，平均片重为230mg左右，抗张强度为20~50牛顿之间。

崩解时限及溶出度检查方法同实施例1。

表4是实施例3中葛根素口腔崩解片崩解时限及溶出度检查结果。

表4

	配方7	配方8	配方9
				崩解时间(秒)	35.25±1.65	43.79±2.08	27.68±3.92
3分钟溶出度	＞80％	＞80％	＞80％

实施例4：含低取代羟丙基纤维素的葛根素口腔崩解片剂。

按下述组分配比制备片剂。

原料与辅料	配方10
		葛根素	50.00mg
微晶纤维素	70.00mg
		低取代羟丙基纤维	150.00mg

素
		糖精钠	10.00mg
酒石酸	5.00mg
		碳酸镁	6.00mg
泊洛沙姆	2.00mg
		氧化铁(红)	0.001％
5％淀粉浆	常规量
		硬脂酸镁	1％

制备步骤同实施例1。

压片机上压制而成，平均片重为300mg左右，抗张强度为20~50牛顿之间。

崩解时限及溶出度检查方法同实施例1。崩解时间约为32.37±3.35秒，溶出度3分钟大于80％。

实施例5：含有表面活性剂的葛根素口腔崩解片剂。

按下述组分配比制备片剂。

原料与辅料	配方11
		葛根素	50.00mg
微晶纤维素	70.00mg
		低取代羟丙基纤维素	150.00mg
糖精钠	10.00mg
		酒石酸	5.00mg
碳酸镁	6.00mg
		十二烷基硫酸钠	4.00mg
氧化铁(红)	0.001％
		5％淀粉浆	常规量
硬脂酸镁	1％

制备步骤同实施例1。

压片机上压制而成，平均片重为300mg左右，抗张强度为20~50牛顿之间。

崩解时限及溶出度检查方法同实施例1。崩解时间约为26.55±3.40秒，溶出度3分钟大于80％。

本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (17)

1、一种含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于以葛根素为活性成分，还含有包括强效崩解剂和强效增溶剂的赋形剂的混合物，所述活性成分与赋形剂的混合物的重量比为1∶1~1∶50，所述活性成分葛根素的剂量为10~150mg/片；所述的赋形剂的混合物包括填充剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂、着色剂和/或泡腾剂，其中崩解剂用量为片剂总重的2％~20％，增溶剂其用量为片剂总重的1％~10％。

2、按权利要求1所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述活性成分葛根素的剂量为20~100mg/片。

3、按权利要求1所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述活性成分与赋形剂的混合物的重量比为1∶5~1∶10。

4、按权利要求1所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素及其混合物。

5、按权利要求1或4所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的崩解剂是交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠。

6、按权利要求1或4所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的崩解剂用量为片剂总重的5％~15％。

7、按权利要求1所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的填充剂是微晶纤维素、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、轻质氧化镁及其混合物。

8、按权利要求1或7所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的填充剂是微晶纤维素、甘露醇和乳糖。

9、按权利要求1或7所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的填充剂占片剂总重的40％~90％。

10、按权利要求1或7所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的填充剂占片剂总重的60~80％。

11、按权利要求1所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的甜味剂是天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷双氢查耳酮及其混合物。

12、按权利要求1或11所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的甜味剂用量为片剂总重的1％~10％。

13、按权利要求1所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的泡腾剂由有机酸与碱组成，其中有机酸包括柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、羟乙酸、草酸、葡萄糖酸、柠檬酸酐、琥珀酸酐、酒石酸酐及其混合物，其中碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸钡及其混合物。

14、按权利要求1或13所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的泡腾剂的用量占片剂总重的0％~40％。

15、按权利要求1所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的增溶剂包括泊洛沙姆、吐温类、司盘类、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、二己基琥珀酸磺酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、烟酰胺、苯甲酸、苯甲酸钠及其混合物。

16、按权利要求1或15所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的增溶剂是泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠。

17、按权利要求1或15所述的含有葛根素的快速崩解快速溶出的片剂，其特征在于所述的增溶剂其用量为片剂总重的2％~5％。