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CN1265095A - 制备n－(5－氨基－2－氰基－4－氟苯基)磺酰胺的方法和新的中间体 - Google Patents

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CN1265095A
CN1265095A CN98807516A CN98807516A CN1265095A CN 1265095 A CN1265095 A CN 1265095A CN 98807516 A CN98807516 A CN 98807516A CN 98807516 A CN98807516 A CN 98807516A CN 1265095 A CN1265095 A CN 1265095A
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CN
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cyano group
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methyl
amino
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CN98807516A
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A·胡珀茨
M·W·德鲁斯
D·埃尔德曼
R·兰茨施
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Bayer AG
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Bayer AG
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Abstract

本发明涉及制备N－(5－氨基－2－氰基－4－氟苯基)磺酰胺的方法。在第一步中,2－氨基－4,5－二氟苄腈与磺酰卤在酸受体和稀释剂存在下在0—150℃的温度反应。在第二步中,N－(2－氰基－4,5－二氟苯基)磺酰胺和/或N－(2－氰基－4,5－二氟苯基)磺酰亚胺或以纯净态或混合地与氨在稀释剂存在下在100—200℃的温度反应。本发明还涉及该方法的新中间体产物。

Description

制备N-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)磺酰胺的方法和新的中间体
本发明涉及一种新的制备已知作为中间体用于制备除草剂的N-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)磺酰胺的方法，本发明还涉及新的作为中间体用于上述新方法的N-(2-氰基-4，5-二氟苯基)磺酰胺和N-(2-氰基-4，5-二氟苯基)磺酰亚胺，本发明还涉及这些中间体的制备方法。
已知当相应的卤化苯衍生物例如1-氨基-4-氰基-2，5-二氟苯与诸如甲磺酰胺之类的烷磺酰胺在诸如碳酸钾的酸结合剂存在下和例如N-甲基吡咯烷酮的稀释剂存在下加热，可得到诸如N-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)甲磺酰胺的N-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)烷磺酰胺(见EP-A-648772)。但是，这种方法生产所需产物的产率不令人满意。因此，需要更好的制备N-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)磺酰胺的方法。
已经发现可以通过如下方法以高产率和非常好的质量得到通式(I)的N-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)磺酰胺
Figure A9880751600061
其中
R表示各任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基，
所述方法是，在第一步，式(II)的2-氨基-4，5-二氟苄腈
与式(III)的磺酰卤在酸受体和稀释剂存在下在0-150℃的温度反应，
X-SO2-R      (III)
其中
R定义如上，
X表示卤素，
生成的式(IV)N-(2-氰基-4，5-二氟苯基)磺酰胺中间体和/或式(V)N-(2-氰基-4，5-二氟苯基)磺酰亚胺中间体作为纯净物质或混合物在第二步中与氨在稀释剂存在下在100-200℃的温度反应
Figure A9880751600072
其中R定义如上。
根据本发明的方法令人惊奇地以较简单的方式高产率高质量地得到了式(I)的N-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)磺酰胺，经中间体混合物可制备出纯净的最终产物。中间体(IV)和(V)可作为混合物以事实上定量的产率获得。
本发明方法的主要优点是无需使用较昂贵的2，4，5-三氟苄腈，不必进行将氟取代基到磺酰氨基的成问题的交换。
在文献中尚未报道使用式(II)的2-氨基-4，5-二氟苄腈作为原料；作为新的物质，这也构成了本发明主题的一部分。
新的式(II)化合物可用下述方法获得，即，在0-150℃的温度，优选10-100℃，式(VI)的4，5-二氟-2-硝基苄腈
Figure A9880751600081
与将芳族硝基化合物转化为相应的氨基化合物所常用的还原剂反应，这些还原剂是例如(a)在诸如四氢呋喃或二噁烷的稀释剂的存在下、在例如铂或钯的催化剂存在下的氢气(其中，如果适当，铂或钯被“安置”和承载在诸如活性炭或硫酸钡的载体上)，或(b)在诸如盐酸或乙酸的酸的存在下的诸如锡、卤化锡(II)、铁(粉末)的金属或金属盐，如果合适，在诸如甲醇或乙醇的稀释剂的存在下(参见制备实施例)。
式(IV)和(V)的中间体也是文献中未知的；作为新物质，它们也构成了本发明的一部分。
作为所需的前体，式(VI)的4，5-二氟-2-硝基苄腈是已知的(参见JP 07070041，化学文摘(Chem.Abstracts 123：111678))。根据专利文献的记载，可通过2-溴-4，5-二氟硝基苯与氰化亚铜(I)在N，N-二甲基甲酰胺中的反应制备4，5-二氟-2-硝基苄腈。
但是，当3，4-二氟苄腈与硝酸，如果合适在硫酸存在下，在-10℃-+30℃的温度反应，也可得到式(VI)化合物(参见制备实施例)。
令人惊奇的是，该硝化反应以一种非常均匀的方式(区域选择地)进行，在硝化条件下预计会发生的氰基的水解仅以非常低的程度发生。
式(III)提供了进一步在本发明的方法中用作原料制备式(I)N-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)磺酰胺的磺酰卤的一般定义。
在式(I)、(III)、(IV)和(V)中优选的定义是：
R  表示各任选被卤素取代的有至多6个碳原子的烷基、链烯基、或炔基；
各任选被卤素或C1-C4烷基取代的在环烷基部分各有3-6个碳原子和如果合适在烷基部分有1-4个碳原子的环烷基或环烷基烷基；
各任选被硝基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷氧基羰基取代的在芳基部分有6或10个碳原子和如果合适在烷基部分有1-4个碳原子的芳基或芳烷基；或
各任选被氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代的在杂环基部分有3-5个碳原子和1或2个氮原子和/或1个氧原子或硫原子和如果合适在烷基部分有1-4个碳原子的杂环基或杂环烷基；
X  表示氟、氯或溴。
上述各式中特别优选的定义是：
R  表示各自任选被氟或氯取代的甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基或丁炔基；
各自任选被氟、氯、甲基或乙基取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基；
各自任选被硝基、氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、正或并丙基、正、异、仲或叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正或异丙氧基、正、异、仲或叔丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正或异丙氧基羰基取代的苯基或苄基；或
各自任选被氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正或异丙氧基、正、异、仲或叔丁氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基取代的包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基的杂环基；
X  表示氯。
式(III)原料是已知的合成化学品。
本发明的制备式(I)N-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)磺酰胺的方法是第一步使用酸受体进行。适合的酸受体一般是常规的无机或有机碱或酸受体。优选包括碱金属或碱土金属的乙酸盐、氨化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇化物，诸如乙酸钠、乙酸钾或乙酸钙、氨化锂、氨化钠、氨化钾或氨化钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙、氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、正或异丙醇钠、正、异、仲或叔丁醇钠或甲醇钾、乙醇钾、正或异丙醇钾、正、异、仲或叔丁醇钾；还有碱性有机氮化合物，诸如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺、N，N-二甲基环己基胺、二环己基胺、乙基二环己基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶，2-甲基-、3-甲基-、4-甲基-、2，4-二甲基-、2，6-二甲基-、3，4-二甲基-和3，5-二甲基吡啶，5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基哌啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
优选的酸受体是碱性有机氮化合物。
进行本发明方法的第一步的适合的稀释剂是所有惰性有机溶剂。其特别包括脂肪族、环脂族或芳族的任选被卤代的烃类，诸如轻质汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮类，诸如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；腈类，诸如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷三酰胺；酯类，诸如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜类，诸如二甲基亚砜。
优选的稀释剂是质子惰性的极性有机溶剂，特别是丙酮或乙腈，或碱性有机氮化合物，诸如吡啶或5-乙基-2-甲基吡啶。
当进行本发明的方法的第一步时，反应温度在较宽的范围内变化。一般地，进行第一步的温度在0-150℃，优选10-120℃。
本发明的方法的第一步一般在大气压力下进行。但是，也可以在升高或降低的压力下进行本发明的方法，一般压力在0.1-10巴。
进行本发明的方法的第一步，一般地，每摩尔式(II)的2-氨基-4，5-二氟苄腈使用1-10摩尔、优选2-5摩尔的式(III)的磺酰卤和1-10摩尔、优选2-5摩尔的酸受体。
在一个本发明的方法的第一步的优选实施方案中，先将式(II)的2-氨基-4，5-二氟苄腈与酸受体和稀释剂一起加入，然后在搅拌下向该混合物中缓慢地计量加入式(III)的磺酰卤，如果适当，同时冷却。然后，搅拌整个反应混合物——如果适合，在升高的温度下——直到反应完成。
可用常规方法处理式(IV)和(V)中间体的混合物。例如，将混合物与水或稀释的酸水溶液搅拌，分出有机相，如果合适，用实际上与水不混溶的有机溶剂例如乙酸乙酯再萃取水相，合并有机相，干燥，过滤。为分离中间体混合物，小心地从滤液中在减压下蒸出溶剂。
可有利地将得到的式(IV)和(V)中间体的混合物用于本发明方法的第二步而无需任何进一步的提纯。
本发明的方法的第二步优选使用稀释剂进行。适合的稀释剂是所有惰性有机溶剂。其特别包括脂肪族、环脂族或芳族的任选被卤代的烃类，诸如轻质汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、叔戊基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮类，诸如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；腈类，诸如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷三酰胺；酯类，诸如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜类，诸如二甲基亚砜。
优选的稀释剂是质子惰性的极性有机溶剂，特别是二异丙基醚、叔丁基甲基醚、叔戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲基醚或乙二醇二乙醚。
当进行本发明的方法的第二步时，反应温度在较宽的范围内变化。一般地，进行第二步的温度在50-200℃，优选100-180℃。
本发明的方法的第二步一般在封闭的容器中(特别是在高压釜中)在提高的压力下进行，压力取决于设定的温度和使用的溶剂。
进行本发明的方法的第二步，一般地，每摩尔式(IV)和(V)中间体的混合物使用1-100摩尔、优选5-50摩尔的氨。
在一个本发明的方法的第二步的优选实施方案中，在室温(约20℃)将式(IV)和/或(V)反应组分与氨和稀释剂混合，在封闭的反应容器中加热直到反应结束。
可用常规方法进行式(I)产物的后处理和分离。例如，冷却后过滤反应混合物，小心地从滤液中减压蒸出溶剂。用该方法作为残余物得到的产物一般质量很好。
本发明方法制备的式(I)化合物可作为中间体用于除草活性化合物的制备(见EP-A-648749、EP-A-648772、WO-A-95/29158)。
式(IV)和(V)中间产物还可作为前体用于制备除草剂(见EP-A609734)。
制备实施例：
实施例1
Figure A9880751600121
步骤1
Figure A9880751600122
15g(130mmol)甲磺酰氯在搅拌下滴加到3.7g(24mmol)2-氨基-4，5-二氟苄腈、5.0g(33mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和50ml吡啶的混合物中，然后在50℃加热反应混合物约1小时。随后在水泵真空下浓缩混合物，残留物与100ml 20％浓度的盐酸和10ml乙酸乙酯一起搅拌，吸滤分离结晶产物。
得到3.3g(理论量的44％)4，5-二氟-2-(二甲磺酰基氨基)苄腈，熔点144℃。
步骤2
Figure A9880751600131
在100ml高压釜中，压缩2ml氨，加入2.0g(6.4mmol)4，5-二氟-2-(二甲磺酰基氨基)苄腈和40ml四氢呋喃。然后在封闭的高压釜中在150℃加热反应混合物15小时。冷却后，过滤混合物，在水泵真空下浓缩滤液。用2N盐酸洗涤，用水洗涤，得到0.50g(理论量的34％)N-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)甲磺酰胺，熔点235℃。
实施例2步骤1
Figure A9880751600133
4.6g(40mmol)甲磺酰氯在搅拌下滴加到1.54g(10mmol)2-氨基-4，5-二氟苄腈、4.0g(40mmol)三乙胺和50ml乙腈的混合物中，然后回流加热整个反应混合物约1小时。冷却后，混合物与100ml冰水搅拌30分钟，相分离，水相用50ml乙酸乙酯再萃取。合并有机相，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。在水泵真空下小心地从滤液中蒸出溶剂。
得到2.9g残留物，是43％4，5-二氟-2-(二甲基磺酰基氨基)苄腈和57％4，5-二氟-2-甲基磺酰基氨基苄腈的混合物(根据GC/MS)，相当于定量的总收率。
步骤2
在100ml高压釜中，压缩4.5ml氨，加入根据步骤2得到的产物混合物(2.9g)和50ml四氢呋喃。在封闭的高压釜中在150℃加热反应混合物15小时。冷却后，过滤混合物，在水泵真空下浓缩滤液。用2N盐酸洗涤，用水洗涤，得到1.0g(理论量的44％)N-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)甲磺酰胺，熔点235℃。
实施例3
Figure A9880751600142
步骤1
Figure A9880751600151
5.1g(40mmol)乙磺酰氯在搅拌下滴加到1.54g(10mmol)2-氨基-4，5-二氟苄腈、4.0g(40mmol)三乙胺和50ml乙腈的混合物中，然后回流加热整个反应混合物约2小时。冷却后，混合物与100ml冰水搅拌30分钟，相分离，水相用50ml乙酸乙酯再萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤。在水泵真空下小心地从滤液中蒸出溶剂。
得到3.0g残留物，是67％4，5-二氟-2-(二乙基磺酰基氨基)苄腈和33％4，5-二氟-2-乙基磺酰基氨基苄腈的混合物(根据GC/MS)，相当于定量的总收率。
步骤2
在100ml高压釜中，压缩4ml氨，加入3.0g由步骤1得到的产物混合物和50ml四氢呋喃。在封闭的高压釜中在150℃加热反应混合物15小时，冷却后，过滤，在水泵真空下浓缩滤液。用2N盐酸洗涤，用水洗涤，干燥。
得到1.1g(理论量的45％，产品纯度95.5％)4-氨基-5-氟-2-乙基磺酰基氨基苄腈，熔点170℃。式(II)原料实施例(II-1)
3.68g(20mmol)4，5-二氟-2-硝基苄腈溶于40ml二噁烷，加入300mg负载在碳上的铂(5％)。随后在20-25℃，在氢气中搅拌悬浮液直到1.45升氢气被吸收。然后通过硅胶过滤混合物，在水泵真空下浓缩滤液。用柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)处理残留物。
得到2.19g(理论量的72％)2-氨基-4，5-二氟苄腈，熔点114℃，以及另外一部分0.52g(理论量的15％)的2-氨基-4，5-二氟苯甲酰胺。
实施例(II-2)
Figure A9880751600162
11.0g(59mmol)4，5-二氟-2-硝基苄腈溶于175ml乙酸(冰醋酸)，将20g(358mmol)铁(粉末)分批加入。在加入期间，通过使用水浴将反应温度保持在40-50℃。然后在50℃将整个反应混合物再搅拌3小时。冷却到室温后，将混合物倾入200ml冰水中。每次用50ml乙酸乙酯萃取混合物2次，合并有机萃取溶液，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。在水泵真空下浓缩滤液，用柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)处理残留物。
得到7.7g(理论量的85％)2-氨基-4，5-二氟苄腈，熔点114℃。式(VI)原料实施例(VI-1)
Figure A9880751600171
40ml硫酸(97％浓度)和30ml硝酸(98％浓度)的混合物冷却到0℃。然后分批加入13.9g(0.10mol)3，4-二氟苄腈，从而反应温度保持在低于5℃。在5-10℃将整个反应混合物搅拌5小时，温热到20℃后，再搅拌2小时。随后将混合物倾入400g冰中，抽滤分离结晶产物，用20ml二氯甲烷提取。每次用30ml二氯甲烷再萃取水相2次，合并有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。在水泵真空下小心地蒸出溶剂。
得到10.2g(理论量的55％)4，5-二氟-2-硝基苄腈，熔点75℃。

Claims (9)

1.制备通式(I)N-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)磺酰胺的方法，
Figure A9880751600021
其中
R表示各自任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基，
其特征在于：
A)使式(II)的2-氨基-4，5-二氟苄腈
Figure A9880751600022
与式(III)的磺酰卤X-SO2-R           (III)
其中
R定义如上，
X表示卤素，
在酸受体和稀释剂存在下在0-150℃的温度反应，和
B)步骤A)得到的式(IV)N-(2-氰基-4，5-二氟苯基)磺酰胺和/或式(V)N-(2-氰基-4，5-二氟苯基)磺酰亚胺
Figure A9880751600031
其中R定义如上，
作为纯净物质或混合物与氨在稀释剂存在下在100-200℃的温度反应。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于
R  表示各任选被卤素取代的有至多6个碳原子的烷基、链烯基或炔基；
各任选被卤素或C1-C4烷基取代的在环烷基部分有3-6个碳原子和如果合适在烷基部分有1-4个碳原子的环烷基或环烷基烷基；
各任选被硝基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷氧基羰基取代的在芳基部分有6-10个碳原子和如果合适在烷基部分有1-4个碳原子的芳基或芳烷基；或
各任选被氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代的在杂环基部分有3-5个碳原子和1或2个氮原子和/或1个氧原子或硫原子和如果合适在烷基部分有1-4个碳原子的杂环基或杂环烷基；和
X  表示氟、氯或溴。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于
R  表示各任选被氟或氯取代的甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基或丁炔基；
各任选被氟、氯、甲基或乙基取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基；
各任选被硝基、氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正或异丙氧基、正、异、仲或叔丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正或异丙氧基羰基取代的苯基或苄基；或
各任选被氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正或异丙氧基、正、异、仲或叔丁氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基取代的包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基的杂环基；和
X  表示氯。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于使用的酸受体是碱性有机氮化合物。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其特征在于步骤A)使用的稀释剂是丙酮和/或乙腈，步骤B)使用的稀释剂是吡啶和/或5-乙基-2-甲基吡啶。
6. 2-氨基-4，5-二氟苄腈。
7.制备2-氨基-4，5-二氟苄腈的方法，其特征在于，在0-150℃的温度，使4，5-二氟-2-硝基苄腈与将芳族硝基化合物转化为相应的氨基化合物所常用的还原剂反应。
8.式(IV)的N-(2-氰基-4，5-二氟苯基)磺酰胺，其中R如权利要求1-3任一项中所定义。
9.式(V)的N-(2-氰基-4，5-二氟苯基)磺酰亚胺
Figure A9880751600051
其中R如权利要求1-3任一项中所定义。
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