[go: up one dir, main page]

CN1247590C - 2,3－二氢－1,4－二氧芑并[2,3－f]喹啉衍生物的合成方法 - Google Patents

2,3－二氢－1,4－二氧芑并[2,3－f]喹啉衍生物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1247590C
CN1247590C CNB028100670A CN02810067A CN1247590C CN 1247590 C CN1247590 C CN 1247590C CN B028100670 A CNB028100670 A CN B028100670A CN 02810067 A CN02810067 A CN 02810067A CN 1247590 C CN1247590 C CN 1247590C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
compounds
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028100670A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1509290A (zh
Inventor
阿妮塔·慧燕·陈
蒂莫西·托马斯·库兰
西尔维奥·耶拉
瓦伦·丘
约翰·哈米尔顿·塞尔斯泰特
加利纳·维德
格雷格·费格尔松
丁志贤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of CN1509290A publication Critical patent/CN1509290A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1247590C publication Critical patent/CN1247590C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明提供了式I化合物的制备方法。

Description

2，3-二氢-1，4-二氧芑并[2，3-f]喹啉衍生物的合成方法
发明领域
本发明涉及以高度收敛的和有效的方式制备2，3-二氢-1，4-二氧芑并[2，3-f]喹啉衍生物及其中间体的新方法。本发明的化合物是SSRI/5-HT1A拮抗剂，可用于治疗受到5-羟色胺影响的神经系统障碍所引起或者影响的疾病，如在2001年3月14日提交的尚未授权的申请60/275,564(现在为PCT/US02/07192)中所述的抑郁症，包括少年抑郁症、强迫症、恐慌症、一般性焦虑症、社交焦虑症、性功能障碍、饮食障碍如贪食症、肥胖、由酒精或者可卡因引起的成瘾性障碍和精神抑郁症。
发明概述
根据本发明，提供了下面式I化合物或者其可药用盐的制备方法：
Figure C0281006700141
其中：
R1是氢、羟基、卤素、氰基、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或者1-6个碳原子的烷磺酰氨基；
R2、R3、R4和R6独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或者1-6个碳原子的烷磺酰氨基；
R5是氢或者1-6个碳原子的烷基；
虚线代表任选的双键；
A和D选自被R1取代的碳和氮，条件是A和D的至少一个是氮；
E和G是被R1取代的碳；和
Z是N或者CR6；
该方法包括步骤：
(a)使用卤化试剂将式2化合物进行卤化以提供式3化合物：
其中R’是1-6个碳原子的烷基；
其中X是Br、Cl或者I；
(b)在酸中将式3化合物脱烷基化以提供式4化合物：
(c)使用R”保护的缩水甘油醚 将式4化合物烷基化以提供式5化合物，其中R”是苄基或者取代的苄基：
Figure C0281006700161
(d)使用钯或者铜催化剂将式5化合物环化以提供式6化合物：
Figure C0281006700162
(e)将式6化合物脱苄基化以提供式7化合物：
(f)使用磺化试剂将式7化合物的羟基部分活化以提供式8化合物：
Figure C0281006700165
其中R_是芳基磺酸酯或者烷基磺酸酯；和
(g)将式8化合物与合适的式9氮杂环在碱存在下偶合以提供
式I化合物：
在本发明另外的实施方案中，可将式7化合物的羟基部分活化成为卤化物以提供式10化合物：
其中X1是I、Br或者Cl；和
式10化合物可与合适的式9的氮杂环在碱存在下偶合以提供式I化合物。
Figure C0281006700173
在本发明的其它实施方案中，提供了式Ia化合物的制备方法：
Figure C0281006700181
该方法包括步骤：
(a)在溶剂中使用卤化试剂将式2化合物进行卤化以提供式3化合物：
Figure C0281006700182
其中R’是1-6个碳原子的烷基；
Figure C0281006700183
其中X是Br、Cl或者I；
(b)在酸中将式3化合物脱烷基化以提供式4化合物：
(c)使用R”保护的缩水甘油醚 将式4化合物烷基化以提供式5a化合物，其中R”是苄基或者取代的苄基：
Figure C0281006700191
(d)使用钯或者铜催化剂将式5a化合物环化以提供式6a化合物：
Figure C0281006700192
(e)将式6a化合物脱苄基化以提供式7a化合物：
(f)使用磺化试剂将式7a化合物的羟基部分活化以提供式8a化合物：
其中R_是芳基磺酸酯或者烷基磺酸酯；和
(g)将式8a化合物与合适的式9的氮杂环在碱存在下偶合以提供式I化合物：
Figure C0281006700201
在本发明的另外实施方案中，可将式7化合物的羟基部分活化成为卤化物以提供式10a化合物：
Figure C0281006700202
其中X1是I、Br或者Cl；和
式10a化合物可与合适的式9的氮杂环在碱存在下偶合以提供式I化合物：
在本发明的一些实施方案中，提供了式Ib化合物的制备方法：
Figure C0281006700211
该方法包括步骤：
(a)使用卤化试剂将式2a化合物进行卤化以提供式3a化合物：
其中R，是1-6个碳原子的烷基；
Figure C0281006700213
其中X是Br、Cl或者I；
(b)在酸中将式3a化合物脱烷基化以提供式4a化合物：
Figure C0281006700214
(c)使用R”保护的缩水甘油醚
Figure C0281006700215
将式4a化合物烷基化以提供式5b化合物，其中R”是苄基或者取代的苄基：
Figure C0281006700221
(d)使用钯或者铜催化剂将式5b化合物环化以提供式6b化合物：
(e)将式6b化合物脱苄基化以提供式7b化合物：
Figure C0281006700223
(f)使用磺化试剂将式7b化合物的羟基部分活化以提供式8b化合物：
其中R_是芳基磺酸酯或者烷基磺酸酯；和
(g)将式8b化合物与3-四氢吡啶基吲哚在碱存在下偶合以提供式Ib化合物。
另外，可将式7b化合物的羟基部分活化成为卤化物以提供式10b化合物：
Figure C0281006700231
其中X1是I、Br或者Cl；和
可将式10b化合物与3-四氢吡啶基吲哚在碱存在下偶合以提供式Ib化合物。
根据本发明的其它方面，提供了式5化合物的制备方法：
其中A、D、E、G、X和R”的定义如式I，R”是苄基或者取代的苄基，该方法包括使用R”保护的缩水甘油醚
Figure C0281006700233
将式4化合物烷基化，其中R”是苄基或者取代的苄基；在本发明的一些实施方案中，A是氮，D是甲基取代的碳以及E和G是未取代的碳：
Figure C0281006700241
根据本发明进一步提供了式6化合物的制备方法：
Figure C0281006700242
其中A、D、E和G的定义如式I，R”是苄基或者取代的苄基，该方法包括使用钯或者铜催化剂将式5化合物环化的步骤；在本发明的一些实施方案中，A是氮，D是甲基取代的碳以及E和G是未取代的碳：
根据本发明进一步提供了式8化合物的制备方法：
Figure C0281006700244
其中A、D、E和G的定义如式I，R_是芳基磺酸酯或者烷基磺酸酯；该方法包括使用磺化试剂将式7化合物的羟基部分活化；在本发明的一些实施方案中，A是氮，D是甲基取代的碳以及E和G是未取代的碳：
根据本发明进一步提供了式10化合物的制备方法：
Figure C0281006700252
其中A、D、E和G的定义如式1，X1是I、Cl或者Br，该方法包括使用卤化磷如三碘化磷、三溴化磷或者五氯化磷、或者使用亚硫酰卤或者任何标准的卤化试剂将式7化合物：
Figure C0281006700253
活化成为卤化物。
根据本发明进一步提供了式7化合物的制备方法：
其中A、D、E和G的定义如式I，该方法包括将式6化合物脱苄基化：
Figure C0281006700262
其中R”是苄基或者取代的苄基。
在本发明的一些实施方案中，A是氮，D是甲基取代的碳，以及E和G是未取代的碳。
在本发明的一些实施方案中，使用卤化试剂如N-卤代琥珀酰亚胺在合适的溶剂如乙腈中将式2或者式2a化合物：
Figure C0281006700263
进行卤化，其中卤代表示溴代、氯代或者碘代。
在本发明的其它实施方案中，使用路易斯酸在溶剂或者强质子酸中将式3或者式3a化合物进行脱甲基化。优选的路易斯酸包括但不限于三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、氯化铁、三甲基碘硅烷。优选溶剂是二氯甲烷。强质子酸包括但不限于HBr或者HCl。
Figure C0281006700271
可使用R”保护的缩水甘油醚
Figure C0281006700272
在极性溶剂中将式4或者式4a化合物：
Figure C0281006700273
烷基化，其中R”是苄基或者取代的苄基，例如R”可是苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-或者4-硝基苄基或者4-甲氧基苯基。
适用于式4或者式4a化合物烷基化的示例极性溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)。
烷基化可在碱如，但不限于三乙胺、碳酸钠或者碳酸钾的存在下进行。
可使用钯催化剂如，但不限于三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯膦)-钯或者具有包括但不限于(±)2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP)及其单独对映异构体、(±)2，2′-双(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘(Tol-BINAP)及其单独对映异构体、1-1′-双(二苯基膦基)二茂铁、1，3-双(二苯基膦基)丙烷和1，2-双(二苯基膦基)乙烷的膦配体的醋酸钯，在碱如氢化钠(NaH)、氢化锂(LiH)、氢化钾(KH)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钛、碳酸铯、叔丁醇钾或者三代磷酸钾的存在下在合适的溶剂如甲苯中将式5、5a或者5b化合物环化。
另外，可使用铜催化剂如碘化铜在碱如NaH、LiH、KH存在下在合适的溶剂如甲苯中将式5、5a或者5b化合物环化。
可使用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、氯化铁、三甲基碘硅烷在合适的溶剂如二氯甲烷中将式6、6a或者6b化合物脱苄基化。
也可使用强质子酸如HBr和HCl，或者另外在还原性切割条件下使用Pd催化剂和氢转移试剂如氢气、环己烯、甲基环己烯或者甲酸铵，将式6、6a或者6b化合物脱苄基化。
使用磺化试剂如芳基磺酰氯或者烷基磺酰氯或者芳基磺酸酐或者烷基磺酸酐在碱如三乙胺或者吡啶的存在下在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃(THF)或者甲苯中将式7、7a或者7b化合物的羟基部分活化。这里使用的烷基优选是指1-6个碳原子的烷基。这里使用的芳基优选是指苯基。优选的磺化试剂包括但不限于对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、2-、3-或者4-硝基苯磺酰氯、2-或者4-溴苯磺酰氯或者卤代烷基磺化试剂如三氟甲基磺酸酐。
或者使用试剂如I3P、Br3P、Cl5P或者SOCl2将式7、7a或者7b化合物的羟基部分活化成为卤素如I、Br或者Cl以提供式8、10或者10a化合物。
将式8、8a、8b、10或者10a化合物与包括3-四氢吡啶基吲哚在内的式9的氮杂环在碱如碳酸钠、碳酸钾或者Hünig碱的存在下在合适的极性溶剂如THF、二氧杂环己烷、DMSO、DMF或者DMA中偶合以提供式I、Ia或者Ib化合物。
根据本发明进一步提供式II的新型中间体及其盐：
其中A、D、E和G的定义如本文；
R7是羟基、1-6个碳原子的烷氧基或者式
Figure C0281006700292
的烷氧基；其中R9是羟基、苄基醚、取代的苄基醚如4-溴苄基醚、4-氯苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、2-或者4-硝基苄基醚或者4-甲氧基苯基；和
R8是卤素或者氢。
在优选的式II中间体中，A是氮，D是被R1(如R1＝H)取代的碳。
根据本发明也提供式III中间体及其盐：
Figure C0281006700293
其中A、D、E和G的定义如本文；
R10是羟基、卤化物或者芳基磺酸酯或者烷基磺酸酯。
在优选的式III中间体中，A是氮，D是被R1(如R1＝H)取代的碳。
A的一个实例是氮。
R1可以是如氢或者甲基。
D的一个实例是CR1，例如其中R1是甲基。
E和G的实例是CR1，例如其中R1是氢。
R2、R3、R4和R5的实例是氢。
Z的实例是CR6，例如其中R6是氢。
R’可以是如甲基。
X的一个实例是溴基。
R”的一个实例是苄基。
L的实例是4-甲基苯磺酸酯和4-溴苯磺酸酯。
本文使用的烷基是指脂族烃链，包括例如1-6个碳原子的直链和支链如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基是指具有1-3个碳原子的烷基。
本文使用的烷酰氨基是指R-C(＝O)-NH-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。
本文使用的烷酰氧基是指R-C(＝O)-O-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。
本文使用的烷磺酰氨基是指R-S(O)2-NH-基团，其中R是1-6个碳原子的烷基。
本文使用的烷氧基是指R-O-基团，其中R是1-6个碳原子的烷基。
本文使用的氨甲酰基是指-CO-NH2基团。
本文使用的烷氧羰基是指R-O-C(＝O)-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。
在基团例如芳基或者苄基如本文使用的被“取代”的情况下，所述基团可以被在有机化学中常用的任何基团(group)或者基(radical)所取代，其包括如选自卤素、氰基、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或者1-6个碳原子的烷磺酰氨基的1-3个相同的或者不同的取代基。
本发明的某些化合物含有一个不对称碳原子，因此产生化合物的对映异构体形式。应理解本发明涵盖了包括外消旋混合物在内的所述化合物的对映异构体。
已知具有碱性氮的化合物可以与许多不同的酸(既可以是质子酸也可以是非质子酸)络合。本发明也包括通过与无机酸或者有机酸的加成反应而形成的可接受的盐的形式。无机酸如盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)、硫酸、磷酸、硝酸是适用的，以及有机酸如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸和苯磺酸是适用的。
本文使用的如被称作“卤代琥珀酰亚胺”的“卤”是指卤素和优选溴代-、氯代-或者碘代-。
发明详述
因此，根据本发明提供了可高收率地得到对映异构纯的式I化合物及其中间体的制备方法。
本发明的方法可以通过以下的反应线路(线路1)加以阐述，其中A、D、E、G、R’、R”、R_和X如上所述。给出用于每个步骤的试剂和溶剂仅仅为了说明的目的并且其可以被本领域技术人员公知的试剂和溶剂所替换。
                      线路1
Figure C0281006700331
本方法的特征在于高收率和高纯度的产物和技术方便。化合物I的合成包括开始使用卤化试剂如N-卤代琥珀酰亚胺在乙腈中将2进行卤化以得到3的步骤。使用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、氯化铁或者三甲基碘硅烷在合适的溶剂如二氯甲烷中、或者使用强质子酸如HBr和HCl将3进行脱保护以得到4的盐。4的游离碱极易溶于水，以及在极性溶剂如乙醇或者甲醇中从Amberlyst A-21树脂淤浆中完成中和。
使用苄基或者取代的苄基保护的缩水甘油醚在合适的极性溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或者二甲基乙酰胺(DMA)中在碱如碳酸钠、碳酸钾或者三乙胺的存在下将游离的4或者4的盐烷基化以得到5。
使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯膦)钯或者具有含有(±)2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP)及其单独对映异构体、(±)2，2′-双(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘(Tol-BINAP)及其单独对映异构体、1-1′-双(二苯基膦基)二茂铁、1，3-双(二苯基膦基)丙烷和1，2-双(二苯基膦基)乙烷的膦配体的醋酸钯，在碱如NaH、LiH、KH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钛、碳酸铯、叔丁醇钾或者三代磷酸钾的存在下在合适的溶剂如甲苯中将化合物5环化；或者另外地使用铜催化剂如碘化铜在碱如NaH、LiH、KH存在下在合适的溶剂如甲苯中将化合物5环化以，得到喹啉6。使用上面的试剂也可制备相似的二氧杂环己烷。
使用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、氯化铁、三甲基碘硅烷在合适的溶剂如二氯甲烷中；或者使用强质子酸如HBr和HCl或者在还原性切割条件下使用Pd催化剂和氢转移试剂如氢气、环己烯、甲基环己烯或者甲酸铵将喹啉6进行脱保护，以得到7。可以使用磺化试剂如芳基磺酰氯或者烷基磺酰氯或者芳基磺酸酐或者烷基磺酸酐如对甲苯磺酰氯、2-或者4-溴苯磺酰氯或者三氟甲基磺酸酐在碱如三乙胺或者吡啶的存在下在合适的溶剂如二氯甲烷、THF或者甲苯中将7的羟基部分活化以提供8。最后8与氮杂环9在碱如Hünig碱、碳酸钾或者碳酸钠的存在下在极性溶剂如THF、二氧杂环己烷、DMSO、DMF或者DMA中进行偶合以提供最后的化合物I，其中所述的氮杂环9是通过吲哚与4-哌啶酮盐酸盐反应而制备的。
以下实施例说明了本发明方法但未企图限制本发明。
实施例1
5-溴-6-甲氧基-2-甲基喹啉的制备
Figure C0281006700351
将6-甲氧基-2-甲基喹啉(177g，1.02mol)的乙腈(1.77L)溶液冷却到0-3℃，然后在30min内分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(200g，1.12mol)同时保持相同的温度。将得到的棕色淤浆暖至环境温度并再搅拌6小时。然后加入10％的NaHSO3(211mL)淬灭反应。将反应混合物浓缩到600mL体积然后慢慢倾入到0.1N的NaOH(2.5L)中。室温搅拌淤浆(pH＝9)1小时然后过滤，用水(2×1L)洗涤和在真空烘箱中干燥，得到253g(98.6％)的标题化合物，其为棕色固体。
Rf＝0.39(3∶7)EtOAc∶庚烷；
1H NMR(DMSO)δ8.30(d，J＝6.5Hz，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47(d，J＝6.5Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.66(s，3H)；
13C NMR(DMSO)δ156.9，153.1，143.2，133.6，129.3，126.0，123.6，117.0，106.1，56.9，24.3；
IR(KBr)：υmax3435，3197，2943，2843，1699，1613，1599，1495，1342，1305，1267，1131，1067，968，870，811，629cm-1；
C11H10NOBr元素分析：计算值：C 52.40，H 3.97，N 5.56
测量值：C 52.13，H 3.94，N 5.61
实施例2
5-溴-2-甲基-6-喹啉醇的氢溴酸盐的制备
Figure C0281006700361
将5-溴-2-甲基-6-甲氧基喹啉(30g，0.12mol)在48％HBr(135mL)中形成的混合物加热回流7小时，然后在1h内冷却到5℃，得到棕色粘稠淤浆，将该淤浆在0-5℃搅拌1小时然后过滤，用EtOAc(2×50mL)洗涤并在真空烘箱中干燥，得到34.9g(92％)的标题化合物，其为棕色固体。
1H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，2.64(s，3H)；
13C NMR(DMSO)δ155.7，152.0，142.8，133.3，128.9，126.4，123.3，121.2，103.3，24.1。
实施例3
5-溴-2-甲基-6-喹啉醇的制备
Figure C0281006700362
将5-溴-2-甲基-6-喹啉醇(3.4g，10.5mmol)的氢溴酸盐和Amberlyst A-21离子交换树脂(1.7g，用甲醇进行预洗涤然后在烘箱中干燥)在甲醇(35ml)中形成的淤浆在室温搅拌3小时，然后过滤混合物并真空浓缩，得到2.5g(100％)的黄色固体。
Rf＝0.36(1∶1)EtOAc∶庚烷；
1H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(t，J＝9.1Hz，2H)，2.66(s，3H)；
实施例4
(2S)-1-(苄氧基)-3-[(5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]2-丙醇的制备
将5-溴-2-甲基-6-喹啉醇(30.1g，126mmol)、(R)-苄基缩水甘油醚(24.9g，152mmol)和三乙胺(17.4g，172mmol)的DMA(200mL)溶液在95-98℃的油浴中加热2天，冷却溶液然后倾入到水(300mL)中同时搅拌。过滤形成的褐色沉淀物，用水(100mL)洗涤并在真空烘箱中干燥，得到37g(73％)的标题化合物，其为黄褐色固体。
Rf＝0.35(EtOAc)；
1H NMR(DMSO)δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)，5.28(d，J＝5.1Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.22-4.29(m，2H)，4.08-4.15(m，1H)，3.61-3.73(m，2H)，2.66(s，3H)；
13C NMR(DMSO)δ157.0，152.7，143.4，138.4，133.7，129.2，128.1，127.4，127.3，126.0，123.6，118.4，106.8，72.4，71.3，71.2，68.1，24.3；
IR(KBr)：υmax3391，3188，2938，2875，1579，1497，1268，1061，817，697cm-1；
旋光率率＝+6.2°(c＝1，CH3OH)；
C20H20BrNO3元素分析：计算值：C 59.66，H 4.97，N 3.48
测量值：C 59.43，H 4.97，N 3.55
实施例5
从5-溴-2-甲基-6-喹啉醇的盐制备(2S)-1-(苄氧基)-3-[5-溴-2-甲基- 6-喹啉基]氧基]-2-丙醇
Figure C0281006700381
在室温下，在30-60min内向快速搅拌的K2CO3(597g，4.32mol)与DMF(3L)的混合物中加入5-溴-2-甲基-6-喹啉醇的氢溴酸盐(551g，1.73mol)，该混合物冷却到室温后，迅速加入(R)-苄基缩水甘油醚(353g，2.07mol)，然后将该反应混合物加热到70℃反应50-70h然后冷却到20-23℃。在30-120min内将水(6.05mL)加入到反应混合物中，过滤反应混合物并另外用水(1L)洗涤滤饼，然后在水(3L)中搅拌该固体30-40min并过滤，滤饼用水(1L)洗涤。然后将得到的固体在真空烘箱(5-0.5mmHg)中在65℃干燥8-16h，得到662g的标题化合物。然后将粗品在EtOH(2.5L)中重结晶得到487g(70％)的标题化合物，其为灰白色固体。
实施例6
钯催化制备(2S)-2[(苄氧基)甲基]-8-甲基-23-二氢[1，4]二氧芑并 [2，3-f]喹啉
Figure C0281006700382
将(2S)-1-(苄氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇(10g，24.9mmol)、三代磷酸钾(11.4g，50mmol)、Pd(OAc)2(280mg，1.25mmol)和外消旋BINAP(1.55g，2.49mmol)的甲苯(50mL)溶液在100-102℃的油浴中加热3d，将该溶液冷却到室温然后加入EtOAc(50mL)和水(50mL)。反应混合物通过硅藻土层过滤，滤液分成两层，水层用EtOAc(30mL)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到8g(100％)的粗品，为棕色浆状物，粗品在纯化前可以进行脱苄基化步骤。将粗品试样在SiO2上用(3∶1)己烷∶EtOAc洗脱得到黄色油状的标题化合物，其在放置时固化。
Rf＝0.5(EtOAc)；
1H NMR(DMSO)δ8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27-7.38(m，7H)；
13C NMR(DMSO)δ156.4，143.3，138.1，137.9，135.2，128.4，128.2，127.2，127.4，121.4，121.0，120.9，118.1，72.5，72.4，68.2，65.1，24.5；
IR(KBr)：υmax3413，3280，3028，2917，2886，3798，1628，1601，1572，1485，1453，1374，1257，1100，1056，982cm-1；
旋光率＝+7.9°(c＝1.2，CHCl3)；
C20H19NO3的元素分析：计算值：C 74.68，H 5.91，N 4.36
测量值：C 74.48，H 6.03，N 4.14
实施例7
铜催化制备(2S)-2[(苄氧基)甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并 [2，3-f]喹啉
Figure C0281006700391
在30-35℃在20min内向(2S)-1-(苄氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇(100g，0.249mol)和碘化铜(I)(47.4g，0.249mol)与甲苯(2L)的混合物中分批加入NaH(10.9g，0.45mol)，该反应混合物在35℃反应30min然后慢慢加热到110℃，30min后，将反应物冷却到60℃，另外加入NaH(10.9g，0.45mol)。将其加热到110℃反应2小时，然后冷却到室温，然后滴加水(200mL)，搅拌15min后，混合物通过硅藻土层过滤，然后用甲苯(3×50mL)和水(50mL)洗涤。滤液分成两层，有机层用水(100mL)、NH4OH(100mL)、25％的NaCl(100mL)提取，然后真空浓缩，得到387.6g的粗品，其为棕色浆状物。粗品在纯化前进行脱苄基化步骤(参见实施例10)。
实施例8
路易斯酸催化制备[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉- 2-基]甲醇
向在冰浴中冷却的(2R)-2[(苄氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉(0.74g，2.3mmol)的CH2Cl2(16mL)溶液中加入FeCl3(1.9g，12mmol)。1小时后，移去冰浴，将反应混合物再搅拌17小时。加入CHCl3(30mL)和1N NaOH(50mL)，得到悬浮液，然后过滤。用CH3OH(50mL)洗涤过滤出的固体，合并的有机层真空浓缩，在SiO2上用(10∶1)CHCl3∶iPrOH洗脱，得到0.45g(84％)的标题化合物，其为灰白色固体。
Rf＝0.34(EtOAc)；
1H NMR(DMSO)δ8.29(d，J＝6.6Hz，1H)，7.42(d，J＝6.6Hz，1H)，7.30-7.37(m，2H)，5.13(t，J＝4.3Hz，1H)，4.43-4.46(m，1H)，4.31-4.33(m，1H)，4.09-4.14(m，1H)，3.70-3.78(m，2H)，2.60(s，3H)；
13C NMR(DMSO)δ156.7，143.6，138.4，135.9，129.0，121.7，121.4，121.1，118.5，78.4，74.4，65.6，60.3，24.9；
IR(KBr)：υmax3200，2917，2849，1628，1601，1488，1374，1341，1265，1107，1079，1050，809cm-1；
GC/MS 231，212，200，186，175，168，156，145，129，117，110，102，89，76，64，57，50，39，31。
实施例9
钯催化制备[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基] 甲醇
向(2S)-2[(苄氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉(0.16g，0.5mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入环己烯(0.5mL)，然后加入10％Pd/C(0.016g，10mol％)。将混合物在N2下加热回流18小时然后冷却和过滤。用甲醇冲洗催化剂，真空浓缩滤液，得到0.113g(98％)的标题醇。其为灰白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ8.46(m，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，4.40(m，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，3.91(m，2H)，2.68(s，3H)。
实施例10
质子酸催化制备[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2- 基]甲醇
Figure C0281006700412
由实施例7得到的(2S)-2[(苄氧基)甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉粗品混合物(57.6g，0.179mol)在甲苯(300mL)中形成的混合物与20％HCl(436g，3.59mol)混合并在80℃加热，30min之后，将反应混合物冷却到室温，分成两层，在10-20℃向水层中加入30％NH4OH溶液(400mL)至pH为10。将其搅拌30min，过滤固体，用水洗涤和从CH3OH(200mL)中重结晶，得到25.7g(61.9％)的标题醇，其为灰白色固体。
实施例11
4-溴代苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2- 基]甲基酯的制备
将[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]-甲醇(4.0g，17.3mmol)、对溴苯磺酰氯(4.86g，19.0mmol)、二甲氨基吡啶(20mg，0.16mmol)和三乙胺(3.62mL，25.8mmol)的甲苯(40mL)溶液在60℃搅拌6h。将反应混合物冷却到室温然后加入水(20mL)，30min后，分成两层，有机层用8％NaHCO3(20mL)和H2O(20mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，将得到的固体在80℃溶解在异丙醇(50mL)和甲苯(10mL)中，在1h内冷却至室温然后过滤，用(5∶1)IPA∶甲苯(2×5mL)洗涤并在真空烘箱中干燥，得到5.99g(76.9％)的标题化合物，其为灰白色固体。
13C NMR(CDCl3)δ157.9，144.3，138.1，134.7，132.9，129.7，129.6，129.0，122.4，121.7，121.3，118.8，70.7，67.6，64.5，25.4。
实施例12
4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2- 基]甲基酯的制备
Figure C0281006700431
将[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇(0.13g，0.57mmol)、对甲苯磺酰氯(0.16g，0.82mmol)和三乙胺(0.65mL，4.7mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液在室温搅拌18小时，加入CHCl3(30mL)和H2O(30mL)，分成两层，水层用CHCl3(20mL)提取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，在SiO2上用(1∶1)己烷∶EtOAc洗脱，得到0.19g(88％)的标题化合物，其为棕色浆状物。
Rf＝0.43(CHCl3∶i-PrOH)；
mp：115-117℃；
1H NMR(CDCl3)δ8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.60(m，4H)，4.5-4.6(m，1H)，4.2-4.4(m，3H)，4.1-4.2(m，1H)，2.70(s，3H)，2.39(s，3H)；
13C NMR(DMSO)δ156.9，145.4，143.6，137.9，134.7，132.2，130.4，128.7，128.0，121.8，121.6，121.3，121.3，118.3，70.9，68.6，64.1，60.1，24.9，21.4，21.1，14.4；
GC/MS385，213，186，174，145，130，117，102，91，77，65，52，41，30；
IR(KBr)：υmax3625，3374，2924，1732，1628，1601，1573，1485，1359，1251，1177，1096，1049，941，818，664，554cm-1。
实施例13
3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的生成
Figure C0281006700441
将吲哚(1.01g，8.59mmol)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(1.99g，12.9mmol)和KOH(1.74g，31mmol)与CH3OH(9mL)的混合物加热回流21小时，将反应混合物冷却到室温后，加入H2O(14mL)，过滤悬浮液，固体用(1∶1)MeOH∶H2O(20mL)洗涤并空气干燥，得到1.49g(87％)的标题化合物，其为灰白色固体。
1H NMR(DMSO)δ11.1(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.3-7.5(m，2H)，7.0-7.2(m，2H)，6.16(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，2.9(t，J＝5.7Hz，2H)，2.38(m，2H)；
13C NMR(DMSO)δ137.0，130.1，124.7，122.3，121.1，120.1，119.9，119.1，116.7，111.7，45.0，43.0，40.1，39.9，39.7，39.5，39.3，39.3，39.1，38.9，28.3。
实施例14
(2S)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3- 二氢-1，4-二氧芑并[2，3-f]喹啉的制备
Figure C0281006700442
将4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(0.192g，0.499mmol)、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.119g，0.601mmol)和K2CO3(0.104g，0.753mmol)的(1∶1)THF∶DMF(1.4mL)溶液加热到80-83℃反应10小时，之后，加入H2O(3mL)并过滤悬浮液，用CH3OH(2×3mL)、Et2O(2×5mL)洗涤过滤得到的固体并空气干燥，得到0.148g(72％)的标题化合物，其为黄褐色固体。
Rf＝0.18(EtOAc)；
1H NMR(DMSO)δ11.1(s，1H)，8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J-7.8Hz，1H)，7.25-7.50(m，4H)，6.9-7.2(m，2H)，6.14(s，1H)，4.4-4.7(m，2H)，4.0-4.2(m，1H)，2.7-3.0(m，4H)，2.4-2.7(m，8H)；
13C NMR(DMSO)δ156.8，146.8，143.6，138.4，137.3，135.6，130.0，128.9，125.0，123.1，121.8，121.6，121.5，121.2，120.4，119.6，118.5，117.9，116.2，112.1，72.1，66.8，58.0，53.8，51.1，28.9，24.9；
IR(KBr)∶υmax3410，3240，3059，2848，1601，1484，1403，1352，1255，1096，982，818，745cm-1。
实施例15
(2S)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3- 二氢-1，4-二氧芑并[2，3-f]喹啉的制备
将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(2.0g，4.44mmol)、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.01g，5.09mmol)和二异丙基乙基胺(0.86g，6.65mmol)的DMSO(10mL)溶液加热到80-83℃，10h之后，将反应混合物冷却到65-70℃，然后加入CH3OH(3mL)，将得到的悬浮液冷却到室温，过滤，用CH3OH洗涤，在真空烘箱中干燥，得到1.3g(71％)的标题化合物，其为黄色固体。
实施例16
从5-溴-2-甲基-6-喹啉醇制备(2R)-1-(苄氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹 啉基)氧基]-2-丙醇
将5-溴-2-甲基-6-喹啉醇(2.50g，10.5mmol)、(S)-苄基缩水甘油醚(2.1g，12.8mmol)和三乙胺(0.54g，5.3mmol)的DMA(25mL)溶液在80-83℃的油浴中加热2天。冷却溶液并倾入到水(20mL)中同时搅拌。过滤形成的黄褐色沉淀物，用水(10mL)洗涤并在真空烘箱内干燥，得到3.0g(71％)的标题化合物，其为黄褐色固体。
实施例17
从5-溴-2-甲基-6-喹啉醇盐制备1-(苄氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉 基)氧基]-2-丙醇
Figure C0281006700462
将5-溴-2-甲基-6-喹啉醇(1.0g，4.2mmol)、苄基缩水甘油醚(0.83g，5.1mmol)和三乙胺(0.21g，2.1mmol)的DMA(15mL)溶液在90-95℃的油浴中加热18小时，冷却溶液并倾入到水(30mL)和Et2O(100mL)中，分成两层，水层用Et2O(2×50mL)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1.3g(74％)的标题化合物，其为黄褐色固体。
实施例18
钯催化制备(2R)-2[(苄氧基)甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并 [2，3-f]喹啉
将(2R)-1-(苄氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇(2.9g，7.2mmol)和NaH(0.48g，12mmol)与甲苯(15mL)的混合物在50-52℃的油浴中搅拌40min。将其由套管加入处在50-52℃油浴中的Pd(OAc)2(82mg，0.36mmol)和外消旋的BINAP(451mg，0.724mmol)与甲苯(10mL)的混合物中，使用Ar将得到的反应混合物脱气三次，然后在油浴中加热到100-102℃。20h后，将反应混合物冷却到室温然后加入饱和NH4Cl(60mL)和EtOAc(60mL)，将其搅拌20min然后通过硅藻土层过滤，滤液分成两层，有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，在SiO2上用(3∶1)己烷∶EtOAc洗脱，得到1.4g(56％)的标题化合物，其为棕色油。
实施例19
钯催化制备2[(苄氧基)甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f] 喹啉
Figure C0281006700481
在50-52℃的油浴中搅拌1-(苄氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇(1.1g，2.7mmol)和NaH(175mg，4.4mmol)与甲苯(10mL)的混合物搅拌30min。将其由套管加入处在50-52℃油浴中的Pd(OAc)2(31mg，0.14mmol)和(R)-Tol-BINAP(186mg，0.274mmol)与甲苯(10mL)的混合物中，使用Ar将得到的反应混合物脱气三次，然后在油浴中加热到100-102℃。18h后，将反应混合物冷却到室温，然后加入饱和NH4Cl(30mL)和EtOAc(30mL)，将其通过硅藻土层过滤，滤液分成两层，水层用EtOAc(2×20mL)提取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，在SiO2上用(3∶1)己烷∶EtOAc洗脱，得到0.52g(58％)的标题化合物，其为黄色油。
实施例20
4-甲基苯磺酸[8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲 基酯的制备
Figure C0281006700482
将[8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]-甲醇(0.13g，0.57mmol)、对甲苯磺酰氯(0.16g，0.82mmol)和三乙胺(0.65mL，4.7mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液在室温搅拌18小时，加入CHCl3(30mL)和H2O(30mL)，分成两层，水层用CHCl3(20mL)提取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在SiO2上用(1∶1)己烷∶EtOAc洗脱，得到0.19g(88％)的标题化合物，其为棕色浆状物。
Rf＝0.44(EtOAc)；
1H NMR(CDCl3)δ8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.60(m，4H)，4.5-4.6(m，1H)，4.2-4.4(m，3H)，4.1-4.2(m，1H)，2.70(s，3H)，2.39(s，3H)。
实施例21
路易斯酸催化制备[8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基] 甲醇
Figure C0281006700491
向在冰浴中冷却的2[(苄氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉(0.30g，0.94mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入FeCl3(0.77g，4.7mmol)。1h后，移去冰浴，将反应混合物再搅拌4h，加入CH2Cl2(30mL)和1N NaOH(25mL)，得到悬浮液，然后过滤该悬浮液，用CH3OH(50mL)洗涤过滤得到的固体，合并有机层并真空浓缩，在SiO2上用(10∶1)CHCl3∶i-PrOH洗脱，得到0.15g(68％)的标题化合物，其为灰白色固体。

Claims (26)

1.制备下面式Ib化合物或者其可药用盐的方法：
Figure C028100670002C1
该方法包括步骤：
(a)使用卤化试剂将式2a化合物进行卤化以提供式3a化合物：
其中R’是1-6个碳原子的烷基；
其中X是Br、Cl或者I；
(b)在酸中将式3a化合物脱烷基化以提供式4a化合物：
(c)使用R”保护的缩水甘油醚
Figure C028100670003C1
将式4a化合物烷基化以提供式5b化合物，其中R”是苄基或者取代的苄基：
Figure C028100670003C2
(d)使用钯或者铜催化剂将式5b化合物环化以提供式6b化合物：
Figure C028100670003C3
(e)将式6b化合物脱苄基化以提供式7b化合物：
Figure C028100670003C4
(f)在碱存在下，使用烷基磺酰氯或者芳基磺酰氯或者使用烷基磺酸酐或者芳基磺酸酐将式7b化合物的羟基部分活化以提供式8b化合物：
Figure C028100670003C5
其中OR_是烷基磺酸酯或者芳基磺酸酯；和
(g)将式8b化合物与3-四氢吡啶基吲哚在碱存在下偶合以提供式Ib化合物，和任选分离出式Ib化合物的游离碱或者其可药用盐。
2.权利要求1所述的方法，其中使用芳基磺酰氯或者烷基磺酰氯或者使用芳基磺酸酐或者烷基磺酸酐在碱存在下将式7b化合物活化。
3.权利要求1或2所述的方法，其中使用对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、2-，3-或者4-硝基苯磺酰氯、2-或者4-溴苯磺酰氯或者三氟甲基磺酸酐将式7b化合物活化。
4.下面式Ia化合物或者其可药用盐的制备方法：
Figure C028100670004C1
其中R1-6、A、D、E、G、Z和虚线的定义如下所述：
R1是氢、羟基、卤素、氰基、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或者1-6个碳原子的烷磺酰氨基；
R2、R3、R4、和R6独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或者1-6个碳原子的烷磺酰氨基；
R5是氢或者1-6个碳原子的烷基；
虚线表示任选的双键；
A和D选自被R1取代的碳和氮，条件是A和D的至少一个是氮；
E和G是被R1取代的碳；和
Z是N或者CR6；
该方法包括步骤：
(a)使用卤化试剂将式2化合物进行卤化以提供式3化合物：
其中R’是1-6个碳原子的烷基；
Figure C028100670005C2
其中X是Br、Cl或者I；
(b)在酸中将式3化合物脱烷基化以提供式4化合物：
(c)使用R”保护的缩水甘油醚 将式4化合物烷基化以提供式5a化合物，其中R”是苄基或者取代的苄基：
(d)使用钯或者铜催化剂将式5a化合物环化以提供式6a化合物：
(e)将式6a化合物脱苄基化以提供式7a化合物：
(f)将式7a化合物的羟基部分活化成为卤化物以提供式10a化合物：
Figure C028100670007C1
其中X1是I、Br或者Cl；和
(g)将式10a化合物与合适的式9的氮杂环在碱存在下偶合以提供式Ia化合物。
5.下面式Ib化合物的制备方法
Figure C028100670007C3
该方法包括步骤：
(a)使用卤化试剂将式2a化合物进行卤化以提供式3a化合物：
Figure C028100670008C1
其中R’是1-6个碳原子的烷基；
Figure C028100670008C2
其中X是Br、Cl或者I；
(b)在酸中将式3a化合物脱烷基化以提供式4a化合物：
(c)使用R”保护的缩水甘油醚 将式4a化合物烷基化以提供式5b化合物，其中R”是苄基或者取代的苄基：
Figure C028100670008C5
(d)使用钯或者铜催化剂将式5b化合物环化以提供式6b化合物：
Figure C028100670009C1
(e)将式6b化合物脱苄基化以提供式7b化合物：
(f)将式7b化合物的羟基部分活化成为卤化物以提供式10b化合物：
其中X1是I、Br或者Cl；和
(g)将式10b化合物与3-四氢吡啶基吲哚在碱存在下偶合以提供式Ib化合物。
6.权利要求4或5所述的方法，其中使用卤化试剂将式7a或者7b化合物活化。
7.权利要求1、2、4、5中任一项所述的方法，其中步骤(g)中的碱是碳酸钠、碳酸钾或者Hünig碱。
8.权利要求1、2、4、5中任一项所述的方法，其中使用N-卤代琥珀酰亚胺将式2或者2a化合物进行卤化。
9.权利要求1、2、4、5中任一项所述的方法，其中步骤(a)的卤化反应用10％的NaHSO3溶液猝灭以及产物用NaOH沉淀。
10.权利要求1、2、4、5中任一项所述的方法，其中使用质子酸或路易斯酸将式3或者3a化合物脱烷基化。
11.权利要求10所述的方法，其中质子酸是HBr。
12.权利要求1、2、4、5中任一项所述的方法，其中在极性溶剂中使用苄基缩水甘油醚或者取代的苄基缩水甘油醚将式4或者4a化合物烷基化。
13.权利要求1、2、4、5中任一项所述的方法，其中使用苄基缩水甘油醚、4-溴苄基缩水甘油醚、4-氯苄基缩水甘油醚、3，4-二甲氧基苄基缩水甘油醚、2-或者4-硝基苄基缩水甘油醚或者4-甲氧基苯基缩水甘油醚将式4或者4a化合物烷基化。
14.权利要求1、2、4、5中任一项所述的方法，其中式4或者4a化合物的烷基化是在碱存在下进行的。
15.权利要求14所述的方法，其中所述的碱是三乙胺、碳酸钠或者碳酸钾。
16.权利要求1、2、4、5中任一项所述的方法，其中在膦配体和碱的存在下使用钯催化剂将式5或者5a化合物环化。
17.权利要求16所述的方法，其中钯催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯膦)钯、或者具有膦配体的醋酸钯，所述膦配体选自(±)2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘及其单独对映异构体、(±)2，2′-双(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘及其单独对映异构体、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、1，3-双(二苯基膦基)丙烷；和1，2-双(二苯基膦基)乙烷。
18.权利要求16所述的方法，其中所述的碱是氢化钠、氢化锂、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钛、碳酸铯、叔丁醇钾或者三代磷酸钾。
19.权利要求1、2、4、5中任一项所述的方法，其中在碱存在下使用铜催化剂将式5a或者5b化合物环化。
20.权利要求19所述的方法，其中铜催化剂是碘化铜。
21.权利要求19所述的方法，其中所述的碱是氢化钠、氢化锂或者氢化钾。
22.权利要求1、2、4、5中任一项所述的方法，其中使用路易斯酸、强质子酸或者在还原性切割条件下将式6a或者6b化合物脱苄基化。
23.权利要求1、2、4、5中任一项所述的方法，其中a)在NaH存在下使用铜催化剂将式5a或5b化合物环化以提供式6a或6b化合物，和b)使用HCl将式6a或6b化合物脱苄基化以提供式7a或7b化合物。
24.权利要求22所述的方法，其中使用钯催化剂和氢转移试剂进行还原性切割。
25.下面式5化合物的制备方法：
其中R1是氢、羟基、卤素、氰基、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或者1-6个碳原子的烷磺酰氨基；
A和D选自被R1取代的碳、和氮，条件是A和D的至少一个是氮；
E和G是被R1取代的碳；
R”是苄基或者取代的苄基；
和X是卤素；
该方法包括使用R”保护的缩水甘油醚 将式4化合物烷基化。
Figure C028100670012C3
26.下式II的化合物及其盐：
Figure C028100670012C4
其中：
R1是氢、羟基、卤素、氰基、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或者1-6个碳原子的烷磺酰氨基；
A和D选自被R1取代的碳、和氮，条件是A和D的至少一个是氮；
E和G是被R1取代的碳；
R7是下式的烷氧基：
Figure C028100670013C1
其中R9是羟基、苄基醚、取代的苄基醚如4-溴苄基醚、4-氯苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、2-或者4-硝基苄基醚或者4-甲氧基苯基；和
R8是卤素或者氢。
CNB028100670A 2001-05-17 2002-05-14 2,3－二氢－1,4－二氧芑并[2,3－f]喹啉衍生物的合成方法 Expired - Fee Related CN1247590C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29154701P 2001-05-17 2001-05-17
US60/291,547 2001-05-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1509290A CN1509290A (zh) 2004-06-30
CN1247590C true CN1247590C (zh) 2006-03-29

Family

ID=23120749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028100670A Expired - Fee Related CN1247590C (zh) 2001-05-17 2002-05-14 2,3－二氢－1,4－二氧芑并[2,3－f]喹啉衍生物的合成方法

Country Status (11)

Country Link
US (4) US6693197B2 (zh)
EP (1) EP1387845A2 (zh)
JP (1) JP2004530693A (zh)
CN (1) CN1247590C (zh)
AR (1) AR035975A1 (zh)
AU (1) AU2002309769B2 (zh)
BR (1) BR0209901A (zh)
CA (1) CA2447150A1 (zh)
IL (1) IL158879A0 (zh)
MX (1) MXPA03010524A (zh)
WO (1) WO2002092602A2 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6693197B2 (en) * 2001-05-17 2004-02-17 Wyeth Process for the synthesis of derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino- [2,3-f] quinoline
US6800637B2 (en) * 2002-09-12 2004-10-05 Wyeth Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines
KR101298951B1 (ko) 2004-03-30 2013-09-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한아자인돌
JP2008530229A (ja) 2005-02-17 2008-08-07 ワイス シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインデン誘導体
EP2815750A1 (en) 2006-12-21 2014-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3b] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
PA8781801A1 (es) * 2007-05-30 2009-01-23 Wyeth Corp Derivados heteroarilo antidepresivos de benzodioxanos heterociclo-fusionados
CN101768065B (zh) * 2009-01-07 2014-01-29 成都睿智化学研究有限公司 一种6-甲氧基水杨醛的制备方法
PE20120508A1 (es) 2009-06-17 2012-05-09 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la gripe
WO2012083117A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
SG10201804026WA (en) 2013-11-13 2018-06-28 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
SI3421468T1 (sl) 2013-11-13 2021-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopki za pripravo inhibitorjev replikacije virusov influence
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3986833A (en) * 1975-09-08 1976-10-19 Miles Laboratories, Inc. Test composition, device, and method for the detection of peroxidatively active substances
FR2537139B2 (fr) * 1982-03-15 1985-09-20 Roussel Uclaf Nouveau derive de la n-dihydrothiazolyl 3-quinoleine carboxamide, procede de preparation, application a titre de medicament et compositions le renfermant
DE4135474A1 (de) 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
US5741789A (en) 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5756532A (en) 1995-11-06 1998-05-26 American Home Products Corporation Aminomethyl-2 3 8 9-tetrahydro-7H-1 4-dioxino 2 3-E!-indol-8-ones and derivatives
US5869490A (en) 1996-10-15 1999-02-09 American Home Products Corporation Azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino (2,3-e) indol-8-one
US6458802B1 (en) * 2001-03-14 2002-10-01 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino [2,3-f]quinoline
PT1392697E (pt) 2001-03-14 2005-01-31 Wyeth Corp Antidepressivos derivados aza-heterociclilmetilo de 2,3- di-hidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolina
US6693197B2 (en) * 2001-05-17 2004-02-17 Wyeth Process for the synthesis of derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino- [2,3-f] quinoline

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002092602A2 (en) 2002-11-21
JP2004530693A (ja) 2004-10-07
US7038052B2 (en) 2006-05-02
CN1509290A (zh) 2004-06-30
EP1387845A2 (en) 2004-02-11
US20070123705A1 (en) 2007-05-31
US6693197B2 (en) 2004-02-17
US20020187983A1 (en) 2002-12-12
AR035975A1 (es) 2004-07-28
MXPA03010524A (es) 2005-03-07
BR0209901A (pt) 2004-07-13
US7166723B2 (en) 2007-01-23
US20040186123A1 (en) 2004-09-23
US20060074240A1 (en) 2006-04-06
CA2447150A1 (en) 2002-11-21
WO2002092602A3 (en) 2003-02-27
US7439364B2 (en) 2008-10-21
AU2002309769B2 (en) 2008-04-17
IL158879A0 (en) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1036456C (zh) 氨基取代的吡唑
CN1247590C (zh) 2,3－二氢－1,4－二氧芑并[2,3－f]喹啉衍生物的合成方法
CN1288148C (zh) 作为尾加压素ii受体拮抗剂的1,2,3,4－四氢异喹啉的衍生物
CN1260225C (zh) 四氢吡啶基或哌啶基杂环衍生物
CN1118464C (zh) 新颖嘧啶衍生物及其制法
CN1835923A (zh) 制备4－氨基－3－喹啉腈的方法
CN1105988A (zh) 1-氨基乙基吲哚衍生物
CN100340562C (zh) 杂环稠合的苯并二噁烷的抗抑郁芳基哌嗪衍生物
CN1072219C (zh) 二氮杂䓬酮、其生产和用途
CN1668590A (zh) 用作5－羟色胺－6配体的1－杂环基烷基－3－磺酰基－吲哚或－吲唑衍生物
CN1446218A (zh) 苯并咪唑衍生物,它们的制备方法以及它们的治疗应用
CN1915995A (zh) S型4－取代羟基吡喃并吲哚哩啶化合物和其衍生物以及其制备方法
CN1127498C (zh) 吡啶衍生物、制备吡啶衍生物的方法及其中间体
CN1620290A (zh) 作为5－羟色胺－6配体的吲哚基烷基胺衍生物
CN1039323C (zh) 咪唑并吡啶衍生物的制备方法
CN1027368C (zh) 新型取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1849316A (zh) 7－(4－取代－3－环丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物
CN1244577C (zh) 4－苯基－1－哌嗪基、－哌啶基和－四氢吡啶基衍生物
CN1089941A (zh) 咔唑酮衍生物及其制备方法
CN101052633A (zh) 制备吲唑化合物的方法
CN1735618A (zh) 用作ltd4拮抗剂的新型三环衍生物
CN1037895A (zh) 杂脂族羧酰胺类化合物
CN1205704A (zh) 2,7－取代的八氢－吡咯并[1,2－a]吡嗪衍生物
CN1798726A (zh) 取代吲哚及一种制备取代吲哚的方法
CN1168672A (zh) 2，7-取代的八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060329