MXPA03010524A - Proceso para la sintesis de derivados de la 2,3-dihidro-1,4-dioxino-[2,3-f]-quinolina. - Google Patents
Proceso para la sintesis de derivados de la 2,3-dihidro-1,4-dioxino-[2,3-f]-quinolina.Info
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Classifications
-
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Abstract
Se dan a conocer metodos para la preparacion de compuestos de la formula (l): (ver formula).
Description
PROCESOS PARA LA SÍNTESIS DE DERIVADOS DE 2.3-DIHIDRO-1.4- DIOXINO-r2.3-flQUINOLINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta Invención se refiere a nuevos procesos para la producción de derivados de 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-f]quÍnolina con una alta convergencia y de una manera eficaz, así como a intermedios délos mismos. Los compuestos de la presente invención son antagonistas de SSRI/5-??-?? útiles para el tratamiento de enfermedades que están provocadas o se ven afectadas por trastornos de los sistemas neurológicos afectados por serotonina tales como depresión, incluyendo depresión infantil, trastornos obsesivos compulsivos, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, trastornos de ansiedad social, disfunción sexual, trastornos de la alimentación tales como bulimia, obesidad, trastornos adictivos causados por abuso de etanol o cocaína y distimia, como se describe en la solicitud en trámite junto con la presente 60/275.564, presentada el 14 de marzo de 2001 (ahora PCT/US02/07192). SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporcionan métodos para obtener compuestos de Fórmula I:
R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3, R4 y R6 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de
2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono;
R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; La línea de puntos representa un doble enlace opcional; A y D se seleccionan entre carbono sustituido con R y nitrógeno, con la condición de que al menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G son carbono sustituido con R1; y Z es N o CR6; sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende las etapas
halogenar un compuesto de la fórmula:
2
en la que R' es alquilo de 1 -6 átomos de carbono; con un reactivo de halogenación para producir un compuesto de la fórmula: en la que X es Br, Cl o I; b) desalquilar el compuesto de Fórmula 3 en un ácido para prodi compuesto de la fórmula:
alquilar el compuesto de Fórmula 4 con ésteres de glicidilo protegidos con
, donde R" es bencilo o bencilo sustituido, para producir un compuesto de la fórmula:
d) ciclar el compuesto de Fórmula 5 con catalizador de paladio o cobre para producir un compuesto de la fórmula:
e) desbencilar el compuesto de Fórmula 6 para producir el compuesto de la fórmula:
f) activar el resto hidroxi del compuesto de Fórmula 7 con un reactivo de sulfonilación para producir un compuesto de la fórmula:
en la que R" es un aril- o alquil- sulfonato; y g) acoplar el compuesto de Fórmula 8 con el azaheterociclo apropiado de Fórmula 9
en presencia de una base para proporcionar un compuesto de Fórmula I. En realizaciones preferidas de la presente invención, el resto hidroxi de los compuestos de Fórmula 7 puede activarse a haluro para producir un compuesto de la fórmula:
10
en la que X1 es I, Br o Cl y el compuesto de Fórmula 10 puede acoplarse con el apropiado azaheterociclo de Fórmula 9
en presencia de una base para proporcionar un compuesto de Fórmula I. En otras realizaciones de la presente invención se proporcionan métodos para obtener compuestos de Fórmula la .
que comprenden las etapas de: a) halogenar un compuesto de la fórmula:
2
en la que R' es alquilo de 1-6 átomos de carbono; con un reactivo de halogenación en un disolvente para producir un compuesto de la fórmula:
en la que X es Br, Cl o I; b) desalquilar el compuesto de Fórmula 3 en un ácido para producir un compuesto de la fórmula:
4
c) alquilar el compuesto de Fórmula 4 con éteres de glicidilo protegidos con R"
, donde R" es bencilo o bencilo sustituido, para producir un compuesto de la fórmula:
d) ciclar el compuesto de Fórmula 5a con catalizador de paladio o cobre, para producir un compuesto de la fórmula:
e) desbencilar el compuesto de Fórmula 6a para producir el compuesto de la fórmula:
activar el resto hidroxi del compuesto de Fórmula 7a con un reactivo de Ifonilación para producir un compuesto de la fórmula:
8a en la que R'" es un aril- o alquil-sulfonato; y g) acoplar el compuesto de Fórmula 8a con el azaheterociclo apropiado de Fórmula 9
en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de Fórmula I. En realizaciones alternativas de la presente invención, el resto hidroxi de los compuestos de Fórmula 7 pueden activarse al haluro para producir un compuesto de la fórmula:
10a
en la que X1 es I, Br o Cl, y el compuesto de Fórmula 10a puede acoplarse con el azaheterociclo apropiado de Fórmula 9
en presencia de una base para proporcionar un compuesto de Fórmula I. En algunas realizaciones de la presente invención se proporciona método para obtener un compuesto de Fórmula Ib
Ib
que comprende las etapas de: a) halogenar un compuesto de la fórmula:
2a
en la que R' es alquilo de1 -6 átomos de carbono; con un reactivo de halogenación para producir un compuesto de la fórmula:
3a en la que X es Br, Cl o I; b) desalquilar el compuesto de Fórmula 3 en un ácido para producir un compuesto de la fórmula:
4a
c) alquilar el compuesto de Fórmula 4a con éteres de glicidilo protegidos con
, donde R" es bencilo o bencilo sustituido; para producir un compuesto de la fórmula:
5b d) ciclar el compuesto de Fórmula 5b con catalizador de paladio o cobre para producir un compuesto de la fórmula:
6b e) desbencilar el compuesto de Fórmula 6b para producir un compuesto de la fórmula:
7b f) activar el resto hidroxi del compuesto de Fórmula 7b con un reactivo de sulfonilación para producir un compuesto de la fórmula:
8b en la que R'" es un aril- o alquil-sulfonato; y g) acoplar el compuesto de Fórmula 8b con 3-tetrahidropiridinil-indol en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de Fórmula Ib. Como alternativa, el resto hidroxi de los compuestos de Fórmula 7b puede activarse al haluro para producir un compuesto de Fórmula 10b
10b
en la que X1 es I, Br o Cl, y el compuesto de Fórmula 10b puede acoplarse con 3-tetrahidropirid¡nil-indol en presencia de una base para proporcionar un compuesto de Fórmula Ib. De acuerdo con otros aspectos de la invención, se proporciona un método para preparar compuestos de Fórmula 5:
5
en la que A, D, E, G, X y R" son como se han definido anteriormente para la Fórmula I y R" es bencilo o bencilo sustituido, que comprende alquilar el compuesto de Fórmula 4 con éteres de glicidilo protegidos con R" , donde R" es bencilo o bencilo sustituido. En algunas realizaciones de la invención A es nitrógeno, D es carbono sustituido con metilo, y E y G son carbono sin sustituir. Además, de acuerdo con la presente invención , se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 6
6 en la que A, D, E y G son como se han definido para la Fórmula I, y R" es bencilo o bencilo sustituido, que comprende la etapa de ciclar un compuesto de Fórmula 5
con catalizador de paladio o cobre. En algunas realizaciones de la invención, A es nitrógeno, D es carbono sustituido con metilo, y E y G son carbono sin sustituir. Además, de acuerdo con la invención se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 8 8 en la que A, D, E y G se definen como para la Fórmula I y R1" es un aril- o alquil-sulfonato; que comprende activar el resto hidroxi del compuesto de Fórmula 7
7 con un reactivo de sulfonación. En algunas realizaciones de la invención A es nitrógeno, D es carbono sustituido con metilo, y E y G son carbono sin sustituir. Además, de acuerdo con la invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 10
10
en la que A, D, E y G son como se han definido para la Fórmula I, y X1 es I, Cl o Br, que comprende activar un compuesto de Fórmula 7 a haluro con halofosforoso tal como triyoduro fosforoso, tribromuro fosforoso o pentacloruro fosforoso, o con haluro de tionilo o cualquier reactivo de halogenación convencional. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 7
7 en la que A, D, E y G son como se han definido en la Fórmula I, que comprende desbencilar un compuesto de Fórmula 6
6 en la que R" es bencilo o bencilo sustituido. En algunas realizaciones de la invención A es nitrógeno, D es carbono sustituido con metilo y E y G son carbono sin sustituir. En algunas realizaciones de la invención, los compuestos de Fórmula 2 o
2a 2
están halogenados con un agente de halogenación tal como N-halosuccinimida, donde halo significa bromo-, cloro- o yodo- en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo. En otras realizaciones de la invención, un compuesto de Fórmula 3 o 3a
3 están desmetilados con un ácido de Lewis en un disolvente o un ácido prótico fuerte. Los ácidos de Lewis preferidos incluyen, pero sin limitación, tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro férrico, yoduro de trimetilsililo. El disolvente preferido es cloruro de metileno. Los ácidos próticos fuertes incluyen, pero sin limitación, HBr o HCI. Los compuestos de Fórmula 4 o 4a
4
pueden estar alquilados con esteres de glicidilo protegidos con R" donde R" es bencilo o bencilo sustituido en un disolvente polar. Por ejemplo, R" puede ser bencilo, 4-bromobencilo, 4-clorobencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2- o 4-nitrobencilo o 4-metoxifenilo. Los ejemplos de disolventes polares útiles en la alquilación de compuestos de Fórmula 4 o 4a incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), diemtilformamida (DMF) y dimetilacetamida (DMA). La alquilación puede realizarse en presencia de una base tal como, pero sin limitación, trietilamina, carbonato sódico o carbonato potásico. Los compuestos de Fórmula 5, 5a o 5b pueden ciclarse usando catalizadores de paladio tales como, pero sin limitación, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio o acetato de paladio con ligandos de fosfina incluyendo, pero sin limitación, (±) 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo(BINAP) y enantiómeros separados del mismo; (+) 2,2'-bls(di-p-tolil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo (Tol-BINAP) y enantiómeros separados del mismo; 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano; y 1 ,2-(difenilfosfino)etano en presencia de una base tal como hidruro sódico (NaH), hidruro de litio (LiH), hidruro potásico (KH), carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de titanio, carbonato de cesio, f-butóxido potásico o fosfato potásico tribásico en un disolvente adecuado tal como tolueno. Como alternativa, los compuestos de Fórmula 5, 5a o 5b pueden ciclarse con catalizadores de cobre tales como yoduro de cobre en presencia de bases tales como NaH, LiH y KH, en un disolvente adecuado tal como tolueno. La desbencilación de los compuestos de Fórmula 6, 6a o 6b puede realizarse con ácidos de Lewis tales como tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro férrico y yoduro de trimetilsililo, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno. La desbencilación de los compuestos de Fórmula 6, 6a o 6b también puede realizarse con ácidos próticos fuertes tales como HBr o HCI o, como alternativa, en condiciones de escisión reductora usando catalizadores de Pd y reactivos de transferencia de hidrógeno tales como hidrógeno, ciclohexeno, metil ciclohexeno o formiato amónico. El resto hidroxi de compuestos de Fórmula 7, 7a o 7b se activa con un reactivo de sulfonilación tal como cloruro de alquilsulfonilo o anhídrido aril sulfónico en presencia de una base tal como trietilamina o piridina en disolventes adecuados tales como cloruro de metileno, tetrahidrofurano (THF) o tolueno. Alquilo, como se usa en este documento, preferiblemente se refiere a alquilo de 1-6 átomos de carbono. Arilo, como se usa en este documento, preferiblemente se refiere a fenilo. Los reactivos de sulfonilación preferidos incluyen, pero sin limitación, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de 2-, 3- o 4-nitrobenceno-sulfonilo, cloruro de 2- o 4-bromo-bencenosulfonilo, o agentes de halo-alquilación tales como anhídrido trifluorometilsulfónico. Como alternativa, el resto hidroxi de los compuestos de Fórmula 7, 7a o 7b se activan como halógenos tal como I, Br o Cl con reactivos tales como l3P. Br3P, CI5P o SOCI2 para proporcionar un compuesto de Fórmula 8, 10 o 10a. Los compuestos de Fórmula 8, 8a, 8b, 10 o 10a se acoplan con azaheterociclos de Fórmula 9 incluyendo 3-tetrahidropiridinilo-indol en presencia de bases tales como carbonato sódico, carbonato potásico o bases de Hüning en disolventes polares tales como THF, dioxano, DMSO, DMF o DMA para producir un compuesto de Fórmula I, la o Ib. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan nuevos intermedios de la fórmula
It
donde: A, D, E y G son como se han definido en este documento; R7 es hidroxi, alcoxi de 1 -6 átomos decarbono, o alcoxi déla fórmula
; donde R9 es hidroxi, éter bencílico, ésteres de bencilo sustituido talo como 4-bromo-bencil éter,3,4-dimetoxibencil éter, 2- o 4-nitrobencil éter o 4-metoxifenilo; y RB es halógeno o hidrógeno; y sales de los mismos. En los intermedios de Fórmula II preferidos A es nitrógeno y D es carbono sustituido con R1 (por ejemplo, R1 = H). Además, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula III en la que: A, D, E y G son como se han definido en este documento; R-io es hidroxi, haluro o aril o alquil sulfonatos; y sales de los mismos. En las realizaciones preferidas de Fórmula III A es nitrógeno y D es carbono sustituido con R1 (por ejemplo, R1 = H). Un ejemplo de A es nitrógeno. Ri puede ser, por ejemplo, hidrógeno o metilo. Un ejemplo de D es CR1 donde R1 es, por ejemplo, metilo. Ejemplos de E y G son CR1, donde, R1 es, por ejemplo, hidrógeno. Los ejemplos de R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno. Un ejemplo de Z es CR6 donde, R6 es, por ejemplo, hidrógeno. R' puede ser, por ejemplo, metilo. Un ejemplo de X es bromo. Un ejemplo de R" es bencilo. Son ejemplos de L 4-metilbencenosulfonato y 4-bromobencenosulfonato. Alquilo, como se usa en este documento, se refiere a una cadena hidrocarbonada alifática e incluye cadenas lineales y ramificadas, pro ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Alcanamido, como se usa en este documento, se refiere al grupo R-C(=0)-NH-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Alcanoiloxi, como se usa en este documento, se refiere al grupo R-C(=0)-O-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Alcanosulfonamido, como se usa en este documento, se refiere al grupo R-S(0)2-NH-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi, como se usa en este documento, se refiere al grupo R-O-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Carboxamido, como se usa en este documento, se refiere al grupo -CO- NH2. Carboalcoxi, como se usa en este documento, se refiere al grupo R-O-C(=0)-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Cuando un grupo, por ejemplo arilo o bencilo, está "sustituido" como se usa en este documento, puede estar sustituido con cualquier grupo o radical usado comúnmente en química orgánica, incluyendo, por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosuldonamido de 1 a 6 átomos de carbono. Ciertos compuestos de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico, dando lugar a formas enantioméricas de los compuestos. Debe entenderse que la invención incluye los enantiómeros de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas. Se sabe que los compuestos que poseen un nitrógeno básico pueden complejarse con diferentes ácidos )tanto próticos como no próticos). La invención también incluye las formas de sal aceptables formadas a partir de la reacción de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Son útiles ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico (HCI), ácido bromhídrico (HBr),ácido yodhídrico (Hl), ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido itálico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido canforsulfónico y ácido bencenosulfónico. "Halo" como se usa en este documento, tal como en el término "halosuccinimida" se refiere a halógeno y preferiblemente bromo-, cloro- o yodo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De esta forma, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para preparar, con un alto rendimiento, compuestos enantioméricamente puros de Fórmula I, así como intermedios de los mismos.
El proceso de la presente invención puede ilustrarse por el siguiente esquema de reacción (Esquema I), donde A, D, E, G, R", R", R"' y X son como se han definido anteriormente. Los reactivos y disolventes para las etapas individuales se proporcionan sólo con fines ilustrativos y pueden reemplazarse por reactivos y disolventes conocidos por los especialistas en la técnica.
Esquema I
Este proceso se caracteriza por altos rendimientos y pureza de los productos y por su conveniencia técnica. La síntesis del compuesto I comprende las etapas de halogenación de 2 con reactivos de halogenación tales como N-halosuccinimida en acetonitrilo para dar 3. La desprotección de 3 con ácidos de Lewis tales como tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro férrico o yoduro de trimetilsililo en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, con ácidos próticos fuertes tales como HBr o HCI para dar la salde 4. La base libre 4 es muy soluble en agua y la neutralización se realiza en una suspensión de resina Amberiist A-21 en disolventes polares tales como etanol o metanol. La alquilación de 4, como base libre o como sal, con bencilo o ésteres de glicidilo protegidos con bencilo en disolventes polares adecuados tales como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) o dimetil acetamida (DMA) en presencia de bases tales como carbonato sódico, carbonato potásico o trietilamina da 5. El compuesto 5 se cicla usando catalizadores de paladio tales como tris(dibencilideno-acetona)dipaladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio o acetato de paladio con ligandos del grupo compuesto de (±) 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP) y enantiómeros separados del mismo; (+) 2,2'-bis(di-p-tol¡l-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo (Tol-BINAP) y enantiómeros separados del mismo; 1 ,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno; 1 ,3-bis(difenil-fosfino)propano; y 1 ,2-bis(difenil-fosfino)ferroceno; 1 ,3-bis(difenil-fosfino)propano); y 1 ,2-b¡s(difenil-fosfino)etano en presencia de bases tales como NaH, LiH, KH, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de titanio, carbonato de cesio, f-butóxido potásico, o fosfato potásico tribásico en un disolvente adecuado tal como tolueno; o, como alternativa, con catalizadores de cobre tales como yoduro de cobre en presencia de bases tales como NaH, LiH, KH en un disolvente adecuado tal como tolueno, para producir la quinolina 6. También pueden prepararse dioxanos similares usando los reactivos anteriores. La desprotección de la quinolina 6 con ácidos de Lewis tales como tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro férrico, yoduro de trimetilsililo en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno o con ácidos próticos fuertes tales como HBr o HCI o en condiciones de escisión reductoras usando un catalizador de Pd y reactivos de transferencia de hidrógeno, ciclohexeno, metil ciclohexeno o formiato de sulfonio para dar 7. El resto hidroxilo de 7 puede activarse con un reactivo de sulfonilación tal como un cloruro de aril o alquil sulfonilo o anhídrido aril o alquil sulfónico tal como cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de 2- o 4-bromobencenosulfonilo, o anhídrido trifluorometilsulfónico en presencia de bases tales como trietilamina o piridina en disolventes adecuados tales como cloruro de metileno, THF o tolueno para producir 8. El acoplamiento final de 8 con azaheterociclo 9, preparado por reacción de bases indol con la sal clorhidrato de 4-piperidona, en presencia de bases tales como bases de Hünig, carbonato potásico o carbonato sódico en disolventes polares tales como THF, dioxano, DMSO, DMF o DMA produce el compuesto final I.
Los siguientes ejemplos ilustran el proceso de la presente invención pero sin limitarlo. EJEMPLO 1 Preparación de 5-bromo-6-metoxi-2-metilquinolina
Una solución de 6-metoxi-2-metilqu¡nolina (177 g, 1 ,02 mol) en acetonitrilo (1 ,77 I) se enfrió a 0-3°C seguido por adición en porciones de N-bromosuccinimida (200 g, 1 ,12 mol) durante un período de 30 minutos mientras se mantenía la misma temperatura. La suspensión parda resultante se agitó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas más. La reacción después se interrumpió con una solución de NaHS03 al 10% (211 mi). La mezcla de reacción se concentró hasta un volumen de 600 mi y después lentamente se vertió en NaOH 0,1 N (2,5 I). La suspensión (pH=9) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se filtró, se lavó con agua (2 x 11) y se secó en una estufa de vacío para dar 253 g (98,6%) del compuesto del título en forma de un sólido pardo. Rf = 0,39 (3:7) EtOAc:heptano; 1H RMN (DMSO) d 8,30 (d, J=6,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=6,5 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); 3C RMN (DMSO) d 156,9, 153,1 , 143,2, 133,6, 129,3, 126,0, 123,6, 117,0, 106,1 , 56,9, 24,3; IR (KBr): Omax 3435, 3197, 2943, 2843, 1699, 1613, 1599, 1495, 1342, 1305, 1267, 1 13 , 1067, 968, 870, 81 , 629 cm" ; Análisis para C H 0NOBr: Calculado: C 52,40 H 3,97 N 5,56 Encontrado: C 52,13 H 3,94 N 5,61 EJEMPLO 2 Preparación de la sal de bromhidrato de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol Una mezcla de 5-bromo-2-metil-6-metoxiqu¡nol¡na (30 g, 0,12 mol) en HBr al 48% (135 mi) ce calentó a reflujo durante 7 horas y después se enfrió a 5°C durante 1 hora para dar una suspensión parda y viscosa. La suspensión se agitó a 0-5°C durante 1 hora, después se filtró, se lavó con EtOAc (2 x 50 mi) y se secó en una estufa de vacío para dar 34,9 g (92%) del compuesto del título en forma de un sólido pardo. H RMN (DMSO) d 8,26 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 2,64 (s, 3H); 13C RMN (D SO) d 155,7, 152,0, 142,8, 133,3, 128,9, 126,4, 123,3, 121 ,2, 103,3, 24,1. EJEMPLO 3 Preparación de 5-bromo-2-metil-6-quinol¡nol
Una suspensión de la sal bromhidrato de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol (3,4 g, 10,5 mmol) y resina de intercambio iónico Amberlyst A-21 (1 ,7 g, pre-lavada con MeOH y después secada en una estufa) en MeOH (35 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla después se filtró y se concentró al vacío para dar 2,5 g (100%) de un sólido amarillo. Rf = 0,36 (1 :1 ) EtOAc: heptano; H RMN (DMSO) d 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 7,47 (t, J=9,1 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H); EJEMPLO 4 Preparación de (2S)-1 -(benciloxi)-3-f(5-bromo-2-metil-6-quinolinil)oxil1-2-propanol
Una solución de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol (30,1 g, 126 mmol), (R)-bencil glicidil éter (24,9 g, 152 mmol) y trietilamina (17,4 g, 172 mmol) en DMA (200 mi) se calentó en un baño de aceite a 95-98°C durante 2 días. La solución se enfrió y se vertió en agua (300 mi) mientras se agitaba. El precipitado castaño formado se filtró, se lavó con agua (100 mi) y se secó en una estufa de vacío para dar 37 g (73%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño. Rf = 0,35 (EtOAc); 1H RMN (DMSO) d 8,31 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,25-7,36 (m, 5H), 5,28 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 4,56 (s,
2H), 4,22-4,29 (m, 2H), 4,08-4,15 (m, 1 H), 3,61-3,73 (m, 2H), 2,66 (s, 3H); 13C RMN (DMSO) d 157,0, 152,7, 143,4, 138,4, 133,7, 129,2, 128,1 , 127,4, 127,3,
126,0, 123,6; 1 18,4, 106,8, 72,4, 71 ,3, 71 ,2, 68,1 , 24,3; IR (KBr): \½ax 3391 , 3188, 2938, 2875, 1597, 1497, 1268, 1061 , 817, 697 cnf ; Rotación específica = +6,2° (c=1 , CH3OH); Análisis para C2oH2oBrN03: Calculado: C 59,66 H 4,97 N 3,48 Encontrado: C 59,43 H 4,97 N 3,55 EJEMPLO 5 Preparación de la sal de (2S)-1-(benciloxi)-3-[5-bromo-2-metil-6-quinolinil)oxil1-2- propanol de 5-bromo-2-met¡l-6-quinolinol
En una mezcla agitada rápidamente de K2CO3 (597 g, 4,32 mol) en DMF (3 I) se añadió de la sal bromhidrato de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol (551 g, 1 ,73 mol) durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió rápidamente (R)-bencil glicidil éter (353 g, 2,07 mol). La mezcla de reacción después se calentó a 70°C durante 50-70 horas antes de enfriar a 20-23°C. Se añadió agua (6,05 I) durante un período de 30-120 minutos. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con más agua (1 I). El sólido después se agitó en agua (3 I) durante 30-40 minutos y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (1 I). El sólido obtenido después se secó en una estufa de vacío (5-0,5 mm Hg) a 65°C durante 8-16 horas para dar 662 g del compuesto del título. El producto bruto después se recristalizó en EtOH (2,5 I) para dar 487 g (70%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EJEMPLO 6 Preparación de (2S)-2r(bencilox¡)metil1-8-metil-2.3-dihidrof1 ,41dioxinor2.3- flquinolina catalizada con paladio
Una solución de (2S)-1-(benciloxi)-3-[5-bromo-2-metil-6-quinolinil)oxi]-2-propanol (10 g, 24,9 mmol), fosfato potásico tribásico (1 1 ,4 g, 50 mmol), Pd(OAc)2 (280 mg, 1 ,25 mmol) y BINAP racémico (1 ,55 g, 2,49 mmol) se calentó en tolueno (50 mi) en un baño de aceite a 100-102°C durante 3 días. La solución se enfrió a temperatura y ambiente después se añadió EtOAc (50 mi) y agua (50 mi). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 8 g (100%) del producto bruto en forma de un jarabe pardo. El producto bruto puede llevarse a la etapa de desbencilación antes de la purificación. Una muestra de la mezcla bruta se purificó sobre Si02, se eluyó con (3:1 ) hexano:EtOAc dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, que solidificó tras un periodo de reposo. R, - 0,5 (EtOAc); 1H RMN (DMSO) d 8,24 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,27-7,38 (m, 7H); 13C RMN (DMSO) 6 156,4, 143,3, 138,1 , 137,9, 135,2, 128,4, 128,2, 127,2, 127,4, 121 ,4, 121 ,0; 120,9, 1 18,1 , 72,5, 72,4, 68,2, 65,1 , 24,5; IR (KBr): umax 3413, 3280, 3028, 2917, 2886, 3798, 1628, 1601 , 1572, 1485, 1453, 1374, 1257, 1 100, 1056, 982 crrf1; Rotación específica = +7,9° (c=1 ,2, CHCI3); Análisis para C20H19NO3: Calculado: C 74,68 H 5,91 N 4,36 Encontrado: C 74,48 H 6,03 N 4,14 EJEMPLO 7 Preparación de (2S)-2í(bencilox0metil-8-2,3-dihidro[1 ,41dioxinof2,3-f1quinolina
A una mezcla de (2S)-1-(benciloxi)-3-[5-bromo-2-metil-6-quinolinil)oxil]-2-propanol (100 g, 0,249 mol) y yoduro de cobre (I) (47,4 g, 0,249 mol) en tolueno (2 I), se le añadió NaH (10,9 g, 0,45 mol) en porciones a 30-35°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a 35°C durante 30 minutos y después se calentó lentamente a 110°C. Después de 30 minutos, la reacción se enfrió a 60°C y se añadió más NaH (10,9 g, 0,45 mol). Esto se calentó a 110°C durante 2 horas más y después se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición gota a gota de agua (200 mi). Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite y después se lavó con tolueno (3 x 50 mi) y agua (50 mi). Las dos capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con agua (100 mi), NH4OH (100 mi), NaCI al 25% (100 mi) y se concentró al vacío para dar 387,6 g del producto bruto en forma de un jarabe pardo. EL producto bruto se llevó a la etapa de desbencilación antes de la purificación (véase el ejemplo 10). EJEMPLO 8 Preparación de f(2R)-8-metil-2,3-dihidroH ,41dioxinor2,3-f1quinolin-2-inmetanol catalizada con ácido de Lewis
A una solución de (R)-2-[(benciloxi)metil-8-metil-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-fjquinolina (0,74 g, 2,3 mmol) en CH2CI2 (16 ml) enfriada en un baño de hielo, se le añadió FeCI3 (1 ,9 g, 12 mmol). Después de 1 hora, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 17 horas más. Se añadieron CHCI3 (30 ml) y NaOH 1 N (50 ml) para dar como resultado una suspensión que después se filtró. El filtrado sólido se lavó con CH3OH (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La purificación sobre S1O2, eluyendo con (10:1 ) CHCI3/PrOH dio 0,45 g (84%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. R, = 0,34 (EtOAc); 1H RMN (DMSO) d 8,29 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 7,30-7,37 (m, 2H), 5,13 (t, J=4,3 Hz, 1 H), 4,43-4,46 (m, 1 H), 4,31-4,33 (m, 1 H), 4,09-4,14 (m, 1 H), 3,70-3,78 (m, 2H), 2,60 (s, 3H); 13C RMN (DMSO) d 156,7, 143,6, 138,4, 135,9, 129,0, 121 ,7, 121 ,4, 121 ,1 , 1 18,5, 78,4; 74,4, 65,6, 60,3, 24,9; IR (KBr): Umax 3200, 2917, 2849, 1628, 1601 , 1488, 1374, 1341 , 1265, 1 107, 1079, 1050, 809 cm"1; GC/MS 231. 212, 200, 186, 175, 168, 156, 145, 129, 117, 110, 102, 89, 76, 64, 57, 50, 39, 31. EJEMPLO 9 Preparación de r(2S)-8-metil-2,3-dihidroH .41dioxinof2,3-f1quinolin-2-il1metanol catalizada con paladio A una solución de (2S)-2[(benciloxi)metil-8-metil-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-fjquinolina (0,16 g, 0,5 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió ciclohexano (0,5 ml) y después Pd/C al 10% (0,016 g, 10 mol %). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 18 horas y después se enfrió y se filtró. El catalizador se aclaró con metanol y el filtrado se concentró al vacío para producir 0, 13 g (98%) del alcohol del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (CD3OD) d 8,46 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,38-7,31 (m, 2H), 4,40 (m, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,91 (m, 2H), 2,68 (s, 3H). EJEMPLO 10 Preparación de ácido prótico de r(2S)-8-metil-2,3-dihidroH .41dioxinor2.3-flqu¡nolin- 2-illmetanol catalizada con ácido prótico
Una mezcla de (2S)-2[(benciloxi)metil-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-f]-quinolina bruta (57,6 g, 0,179 mol) producto del ejemplo 7 en tolueno (300 ml) se mezcló con HCI al 20% (436 g, 3,59 mol) y se calentó a 80°C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Las dos capas se separaron. Se añadió una solución de NH4OH al 30% (400 ml) a la capa acuosa a 10-20°C a pH 10. Esto se agitó durante 30 minutos, el sólido se filtró, se lavó con agua y se recristalizó en CH3OH (200 ml) para dar 25,7 g (61 ,9%) del alcohol del título en forma de un sólido blanquecino. EJEMPLO 1 1 Preparación 4-bromobencenosulfonato de r(2R)-8-metil-2,3-dih¡dro[1 ,4ldioxinof2,3- flquinolin-2-illmetilo
Una solución de [(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]-metanol (4,0 g, 17,3 mmol), cloruro de brosilo (4,86 g, 19,0 mmol), dimetilamino piridina (20mg, 0,16 mmol) y trietilamina (3,62 ml, 25,8 mmol) en tolueno (40 ml) se agitó a 60°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió agua (20 ml). Después de 30 minutos, las dos capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con NaHC03 al 8% (20 ml) y H2O (20 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El sólido obtenido se disolvió en alcohol isopropílico (50 ml) y tolueno (10 ml) a 80°C, se enfrió a temperatura ambiente durante 1 hora, después se filtró, se lavó con (5:1 ) IPA:tolueno (2 x 5 ml) y se secó en una estufa de vacío para dar 5,99 g (76,9%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 13C RMN (CDCI3) d 157,9, 144,3, 138,1 , 134,7, 132,9, 129,7, 129,6, 129,0, 122,4, 121 ,7; 121 ,3, 118,8, 70,7, 67,6, 64,5, 25,4 EJEMPLO 12 Preparación 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1 ,4]dioxinof2,3- flquinolin-2-illmetilo
Una solución de [(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]- metanol (0,13 g, 0,57 mmol), cloruro de tosilo (0,16 g, 0,82 mmol) y trietilamina (0,65 mi, 4,7 mmol) en CH2CI2 (8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió CHCI3 (30 mi) y H20 (30 mi). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CHCI3 (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación sobre Si02, eluyendo con (1:1) hexano:EtOAc, dio 0,19 g (88%) del compuesto del título en forma de un jarabe pardo. Rf=0,43 (CHCI3:/PrOH); pf: 115-117°C; 1H RMN (CDCI3) d 8,12 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,51 (d, J=9 Hz, 1H), 7,20-7,60 (m, 4H), 4,5-4,6 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 3H), 4,1-4,2 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); 13C RMN (DMSO) d 156,9, 145,4, 143,6, 137,9, 134,7, 132,2, 130,4, 128,7, 128,0, 121,8, 121,6, 121,3, 121,3, 118,3, 70,9, 68,6, 64,1, 60,1, 24,9, 21,4, 21,1, 14,4; GC/MS385, 213, 186, 174, 145, 130, 117, 102,91,77,65,52,41,30; IR (KBr): umax 3625, 3374, 2924, 1732, 1628, 1601, 1573, 1485, 1359, 1251, 1177, 1096, 1049, 941, 818, 664, 554 cm"1; EJEMPLO 13 Formación de 3-(1,2,3.6-tetrahidropir¡din-4-iO-1H-indol
Una mezcla de indol (1,01 g, 8,59 mmol), clorhidrato de 4-piperidona monohidrato (1,99 g, 12,9 mmol) y KOH (1,74 g, 31 mmol) en CH3OH (9 mi) se calentó a reflujo durante 21 horas. Después enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió H20 (14 mi). La suspensión se filtró, el sólido se lavó con (1:1) MeOH:H20 (20 mi) y se secó al aire para dar 1,49 g (87%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (DMSO) d 11,1 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 6,16 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 2,9 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,38 (m, 2H); 3C RMN (DMSO)5137,0, 130,1, 124,7, 122,3, 121,1, 120,1, 119,9, 119,1, 116,7, 111,7; 45,0, 43,0, 40,1, 39,9, 39,7, 39,5, 39,3, 39,3, 39,1, 38,9, 28,3. EJEMPLO 14 Preparación de (2S)-2Í4-(1 H-indol-3-il)-3.6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetin-8-metil-2.3- dih¡dro-1,4-dioxinoí2,3-f1quinolina
Una solución de 4-metilbencenosulfonato [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]-metilo (0,192 g, 0,499 mmol), 3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol (0,119 g, 0,601 mmol) y K2C03 (0,104 g, 0,753 mmol) en (1:1) THF:DMF (1,4 mi) se secó a 80-83°C durante 10 horas. Después de este tiempo, se añadió H20 (3 mi) y la suspensión se filtró. El sólido filtrado se lavó con CH3OH (2 x 3 mi), Et.20 (2 x 5 mi) y se secó al aire para dar 0,148 g (72%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño. R,= 0,18(EtOAc); 1H RMN (DMSO) d 11,1 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,25-7,50 (m, 4H), 6,9-7,2 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,4-4,7 (m, 2H), 4,0-4,2 (m, 1H), 2,7-3,0 (m, 4H), 2,4-2,7 (m, 8H); 3C RMN (DMSO) d 156,8, 146,8, 143,6, 138,4, 137,3, 135,6, 130,0, 128,9, 125,0, 123,1, 121,8, 121,6, 121,5, 121,2, 120,4, 119,6, 118,5, 117,9, 116,2, 112,1, 72,1, 66,8, 58,0, 53,8, 51,1, 28,9, 24,9; IR (KBr): umax 3410, 3240, 3059, 2848, 1601, 1484, 1403, 1352, 1255, 1096, 982, EJEMPLO 15 Preparación de (2S 2r4-M H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetill-8-metil-2.3- dih¡dro-1 ,4-dioxinor2,3-f|quinolina
Una solución de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]-metilo (2,0 g, 4,44 mmol), 3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol (1 ,01 g, 5,09 mmol) y diisoprilmetilamina (0,86 g, 6,65 mmol) en DMSO (10 ml) se calentó a 80-83°C. Después de 10 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 65-70°C antes de la adición de CH3OH (3 ml). La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con CH3OH y se secó en una estufa de vacío para dar 1 ,3 g (71%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EJEMPLO 16 Preparación de (2F -1 -(benciloxi)-3-í5-bromo-2-metil-6-auinolinil)oxil1-2-Dropanol de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol
Una solución de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol (2,50 g, 10,5 mmol), (S)-bencil glicidil éter (2,1 g, 12,8 mmol) y trietilamina (0,54 g, 5,3 mmol) en DMA (25 ml) se calentó en un baño de aceite a 80-83°C durante 2 días. La solución se enfrió y se purificó en agua (20 ml) mientras se agitaba. El precipitado pardo formado se filtró, se lavó con agua (10 ml) y se secó en una estufa de vacío para dar 3,0 g (71 %) del compuesto del título en forma de un sólido castaño. EJEMPLO 17 Preparación de 1-(benciloxi)-3-f5-bromo-2-metil-6-quinolinil)oxin-2-propanol a partir de la sal de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol
Una solución de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol (1 ,0 g, 4,2 mmol), bencil glicidil éter (0,83 g, 5,1 mmol) y trietilamina (0,21 g, 2,1 mmol) en DMA (15 mi) se calentó en un baño de aceite a 90-95°C durante 18 horas. La solución se enfrió y se purificó en agua (30 mi) y Et20 (100 mi). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et20 (2 x 50 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1 ,3 g (74%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño. EJEMPLO 18 Preparación de (2R)-2-r(benciloxi)met¡n-8-metil-2.3-dihidroH .41dioxinor2,3- flauinolina catalizada con paladio
Una mezcla de (2R)-1-(benciloxi)-3-[5-bromo-2-metil-6-quinolinil)oxil]-2-propanol (2,9 g, 7,2 mmol) y NaH (0,48 g, 12 mmol) en tolueno (15 mi) se agitó en un baño de aceite a 50-52°C durante 40 minutos. Esto después se introdujo por medio de una cánula en una mezcla de Pd(OAc)2 (82 mg, 0,36 mmol) y BINAP racémico (451 mg, 0,724 mmol) en tolueno (10 mi) en un baño de aceite a 50-52°C. La mezcla de reacción resultante se desgasificó 3 veces con Ar antes de calentarse a 100-120°C en un baño de aceite. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron NH4CI saturado (60 mi) y EtOAc (60 mi). Esto se agitó durante 20 minutos antes de filtrarse a través de una capa de celite. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación sobre S1O2, eluyendo con (3:1 ) hexano:EtOAc, dio 1 ,4 g (56%) del compuesto del título en forma de un aceite pardo. EJEMPLO 19 Preparación de 2[(benciloxi)metil1-8-metil-2,3-dihidrori ,41d¡oxinoí2,3-f|quinolina catalizada con paladio
Una mezcla de 1-(benciloxi)-3-[5-bromo-2-metil-6-quinolinil)oxil]-2-propanol (1 ,1 g, 2,7 mmol) y NaH (175 g, 4,4 mmol) en tolueno (10 mi) se agitó en un baño de aceite a 50-52°C durante 30 minutos. Esto después se introdujo por medio de una cánula en una mezcla de Pd(OAc)2 (31 mg, 0,14 mmol) y (R)-Tol-BINAP (186 mg, 0,274 mmol) en tolueno (10 mi) en un baño de aceite a 50-52°C. La mezcla de reacción resultante se desgasificó 3 veces con Ar antes de calentarse a 100-120°C en un baño de aceite. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron NH4CI saturado (30 mi) y EtOAc (30 mi). Esto se filtró a través de un lecho de celite. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación sobre Si02, eluyendo con (3:1) hexano:EtOAc, dio 0,52 g (58%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
EJEMPLO 20 Preparación de 4-metilbencenosulfonato r8-metil-2,3-d¡h¡dro[1 ,41dioxinof2,3- flquinolin-2-illnnetilo
Una solución de [8-metil-2,3-dihÍdro[1 ,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metanol (0,13 g, 0,57 mmol), cloruro de tosilo (0,16 g, 0,82 mmol) y trietilamina (0,65 mi, 4,7 mmol) en CH2CI2 (8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió CHCI3 (30 mi) y H2O (30 mi). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CHCI3 (20 mi). La capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación sobre S1O2, eluyendo con (1 :1 ) hexano:EtOAc, dio 0,19 g (88%) del compuesto del título en forma de un jarabe pardo. Rf = 0,44 (EtOAc); 1H RMN (CDCI3) d 8,12 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,76 (m, 2H), 7,51 (d, J=9 Hz, 1 H), 7,20-7,60 (m, 4H), 4,5-4,6 (m, H), 4,2-4,4 (m, 3H), 4,1 -4,2 (m, 1 H), 2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). EJEMPLO 21 Preparación de r8-metil-2,3-d¡hidro[1 ,41diox¡no[2,3-f1quinolin-2-¡nmetanol catalizada con ácido de Lewis
A una solución de 2[(benciloxi)metil-8-metil-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-fjquinolina (0,30 g, 0,94 mmol) en CH2CI2 (8 mi) enfriada en un baño de hielo, se le añadió FeCb (0,77 g, 4,7 mmol). Después de 1 hora, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más. Se añadieron CH2CI2 (30 mi) y NaOH 1 N (25 mi) para producir una suspensión, que después se filtró. El filtrado sólido se lavó con CH3OH (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La purificación sobre S1O2, eluyendo con (10:1 ) CHCI3: PrOH, dio 0,15 g (68%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Claims (56)
- REIVINDICACIONES en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3, R4 y R6 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; La línea de puntos representa un doble enlace opcional; A y D se seleccionan entre carbono sustituido con R1 y nitrógeno, con la condición de que al menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G son carbono sustituido con R1; y Z es N o CR6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: a) halogenar un compuesto de la fórmula: en la que R' es alquilo de 1 -6 átomos de carbono; con un reactivo de halogenación para producir un compuesto de la fórmula: en la que X es Br, Cl o I; b) desalquilar el compuesto de Fórmula 3 en un ácido para producir un compuesto de la fórmula: c) alquilar el compuesto de Fórmula 4 con ésteres de glicidilo protegidos con R" , donde R" es bencilo o bencilo sustituido, para producir un compuesto de la fórmula: d) ciclar el compuesto de Fórmula 5 con catalizador de paladio o cobre para producir un compuesto de la fórmula: e) desbencilar el compuesto de Fórmula 6 para producir el compuesto de la fórmula: 7 f) activar el resto hidroxi del compuesto de Fórmula 7 con un reactivo de sulfonilación para producir un compuesto de la fórmula: 8 en la que L es Br, Cl, I o OR"\ donde R'" es un grupo aril- o alquil-sulfonilo; y g) acoplar el compuesto de Fórmula 8 con el azaheterociclo apropiado de Fórmula 9 9 en presencia de una base para proporcionar un compuesto de Fórmula I y aislarlo opcionalmente como la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de fórmula la: en la que R , A, D, E, G, Z y la línea de puntos son como se han definido en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprenden las etapas de: a) halogenar un compuesto de la fórmula: en la que R' es alquilo de 1-6 átomos de carbono; con un reactivo de halogenación en un disolvente para producir un compuesto de la fórmula: en la que X es Br, Cl o I; b) desalquilar el compuesto de Fórmula 3 en un ácido para producir un compuesto de la fórmula: c) alquilar el compuesto de Fórmula 4 con éteres de glicidilo protegidos con R" , donde R" es bencilo o bencilo sustituido, para producir un compuesto de la fórmula: d) ciclar el compuesto de Fórmula 5a con catalizador de paladio o cobre, para producir un compuesto de la fórmula: 6a e) desbencilar el compuesto de Fórmula 6a para producir el compuesto de la fórmula: 7a activar el resto hidroxi del compuesto de Fórmula 7a con un reactivo de Ifonilación para producir un compuesto de la fórmula: 8a en la que R'" es un aril- o alquil-sulfonato; y g) acoplar el compuesto de Fórmula 8a con el azaheterociclo apropiado de Fórmula 9 9 en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de Fórmula la, y opcionalmente aislarlo como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de fórmula 1b: Ib sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: halogenar un compuesto de la fórmula: 2a en la que R' es alquilo de1-6 átomos de carbono; con un reactivo de halogenación para producir un compuesto de la fórmula: en la que X es Br, Cl o I; b) desalquilar el compuesto de Fórmula 3 en un ácido para prod compuesto de la fórmula: 4a c) alquilar el compuesto de Fórmula 4a con éteres de glicidilo protegidos con , donde R" es bencilo o bencilo sustituido; para producir un compuesto de la fórmula: 5b d) ciclar el compuesto de Fórmula 5b con catalizador de paladio o cobre para producir un compuesto de la fórmula: 6b e) desbencilar el compuesto de Fórmula 6b para producir un compuesto de la fórmula: 7b f) activar el resto hidroxi del compuesto de Fórmula 7b con un reactivo de sulfonilación para producir un compuesto de la fórmula: 8b en la que R"' es un aril- o alquil-sulfonato; y g) acoplar el compuesto de Fórmula 8b con 3-tetrahidropiridinil-indol en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de Fórmula Ib, y opcionalmente aislarlo como la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 4. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el compuesto de Fórmula 7 se activa con cloruro de arilo o alquilo o con un anhídrido aril o alquil sulfónico en presencia de una base.
- 5. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde el compuesto de Fórmula 7, 7a o 7b se activa con cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de 2-, 3- o 4-nitrobencenosulfonilo, cloruro de 2- o 4-bromobencenosulfonilo o anhídrido trifluorometilsulfónico.
- 6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5, donde el compuesto de Fórmula 7, 7a o 7b se activa con cloruro de 4-bromobencenosulfonilo.
- 7. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, donde la base en la etapa (f) es trietilamina o piridina en cloruro de metileno, tetrahidrofurano o tolueno. en la que R1"6, A, D, E, G, Z y la línea de puntos con como se han definido en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: a) halogenar un compuesto de la fórmula: en la que R' es alquilo de 1-6 átomos de carbono; con un reactivo de halogenacion para producir un compuesto de la fórmula: en la que X es Br, Cl o I; b) desalquilar el compuesto de Fórmula 3 en un ácido para producir un compuesto de la fórmula: c) alquilar el compuesto de Fórmula 4 con ésteres de glicidilo protegidos con
- ( ) R" , donde R" es bencilo o bencilo sustituido, para producir un compuesto de la fórmula: d) ciclar el compuesto de Fórmula 5 con catalizador de paladio o cobre para producir un compuesto de la fórmula: 6 e) desbencilar el compuesto de Fórmula 6 para producir el compuesto de la fórmula: 7 f) activar el resto hidroxi del compuesto de Fórmula 7 con un reactivo de sulfonilación para producir un compuesto de la fórmula: 10 en la que X1 es I, Br o Cl, y g) acoplar el compuesto de Fórmula 8 con el azaheterociclo apropiado de Fórmula 9 en presencia de una base para proporcionar un compuesto de Fórmula I
- Un método para preparar un compuesto de fórmula la: en la que R1"6, A, D, E, G, Z y la línea de puntos son como se han definido en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprenden las etapas de: a) halogenar un compuesto de la fórmula: en la que R' es alquilo de 1-6 átomos de carbono; con un reactivo de halogenación en un disolvente para producir un compuesto de la fórmula: en la que X es Br, Cl o I; b) desalquilar el compuesto de Fórmula 3 en un ácido para producir un compuesto de la fórmula: c) alquilar el compuesto de Fórmula 4 con éteres de glicidilo protegidos con R" , donde R" es bencilo o bencilo sustituido, para producir un compuesto de la fórmula: d) ciclar el compuesto de Fórmula 5a con catalizador de paladio o cobre, para producir un compuesto de la fórmula: 6a e) desbencilar el compuesto de Fórmula 6a para producir el compuesto de la fórmula: f) activar el resto hidroxi del compuesto de Fórmula 7a con un reactivo de sulfonilación para producir un compuesto de la fórmula: 10a en la que X1 es I, Br o Cl; y g) acoplar el compuesto de Fórmula 8a con el azaheterociclo apropiado Fórmula 9 en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de Fórmula la.
- 10. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de fórmula 1b: Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: a) halogenar un compuesto de la fórmula: 2a en la que R' es alquilo de1-6 átomos de carbono; con un reactivo de halogenación para producir un compuesto de la fórmula: 3a en la que X es Br, Cl o I; b) desalquilar el compuesto de Fórmula 3 en un ácido para producir compuesto de la fórmula: 4a c) alquilar el compuesto de Fórmula 4a con éteres de glicidilo protegidos con R , donde R" es bencilo o bencilo sustituido; para producir un compuesto de la fórmula: 5b ciclar el compuesto de Fórmula 5b con catalizador de paladio o cobre para ucir un compuesto de la fórmula: Bb e) desbencilar el compuesto de Fórmula 6b para producir un compuesto de la fórmula: 7b f) activar el resto hidroxi del compuesto de Fórmula 7b con un reactivo de sulfonilación para producir un compuesto de la fórmula: 10b en la que X1 es I, Br o Cl; y g) acoplar el compuesto de Fórmula 10b con 3-tetrahidropiridinil-indol en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de Fórmula Ib.
- 1 1. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 10, donde al compuesto de fórmula 7, 7a o 7b se activa con un reactivo de halogenación.
- 12. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 1 1 , donde el compuesto de fórmula 7, 7a o 7b se activa con un haluro con triyoduro fosforoso, tribromuro fosforoso, pentacloruro fosforoso cloruro de tionilo.
- 13. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la base en la etapa (g) es carbonato sódico, carbonato potásico o una base de Hünig.
- 14. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde el compuesto de fórmula 2 o 2a se halógena con una N-halosuccinimida.
- 15. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la base en la etapa (g) es carbonato sódico, carbonato potásico o una base de Hünig.
- 16. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde la reacción de halogenación de la etapa (a) se realiza con una solución de NaHS03 al 10% y el producto precipita con NaH.
- 17. Un método de acuerdo con una cualquiera délas reivindicaciones 1 a 16, donde el compuesto de Fórmula 3 o 3a se desalquila con un ácido de Lewis.
- 18. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde el compuesto de Fórmula 3 o 3a se desalquilaron un ácido prótico.
- 19. Un método de acuerdo con la reivindicación 18, donde el ácido prótico es HBr.
- 20. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, donde el compuesto de Fórmula 3 o 3a se calienta a reflujo en HBr durante de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas.
- 21. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde el compuesto de Fórmula 4 o 4a se alquila con éter bencílico o bencil-glicidil éter sustituido en un disolvente polar.
- 22. Un método de acuerdo con la reivindicación 21 , donde el disolvente polar es dimetilsulfóxido, dimetilformamida o dimetilacetamida.
- 23. Un método de acuerdo con una cualquiera délas reivindicaciones 1 a 22, donde el compuesto de fórmula 4 o 4a se alquila con bencil glicidil éter, 4-bromobencil glicidil éter, 4-clorobencil glicidil éter, 3,4-dimetoxibencil glicidil éter, 2-o 4-nitrobencil glicidil éter o 4-metoxi-fenil glicidil éter.
- 24. Un método de acuerdo con una cualquiera délas reivindicaciones 1 a 23, donde la alquilación del compuesto de Fórmula 4 o 4a se realiza en presencia de una base.
- 25. Un método de acuerdo con la reivindicación 24, donde la base es trietilamina, carbonato sódico o carbonato potásico.
- 26. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, donde el compuesto de Fórmula 5 o 5a se cicla usando un catalizador de paladio en presencia de un ligando de fosfina y una base.
- 27. Un método de acuerdo con la reivindicación 26, donde el catalizador de paladio es tris(dibencil¡deno-acetona)dipaladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio o acetato de paladio, seleccionándose los ligandos de fosfina entre el grupo compuesto por (+) 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo y enantiómeros separados del mismo; (±) 2,20-b¡s(di-p-tolil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo y enantiómeros separados del mismo; 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; 1 ,3-bis(difenil-fosfino)propano; y 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano.
- 28. Un método de acuerdo con la reivindicación 26 ó 27, donde la base es hidruro sódico, hidruro de litio, hidruro potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de titanio, í-butóxido potásico, o fosfato potásico tribásico.
- 29. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, donde el compuesto de Fórmula 5 o 5a se cicla usando catalizador de cobre en presencia de una base.
- 30. Un método de acuerdo con la reivindicación 29, donde el catalizador de cobre es yoduro de cobre.
- 31. Un método de acuerdo con la reivindicación 29 ó 30, donde la base es hidruro sódico, hidruro de litio o hidruro potásico.
- 32. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , donde el compuesto se Fórmula 6, 6a o 6b se desvencija con un ácido de Lewis, un ácido prótico fuerte o en condiciones de escisión reactiva.
- 33. Un método de acuerdo con la reivindicación 32, donde el ácido de Lewis es tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro férrico o yoduro de trimetilsililo.
- 34. Un método de acuerdo con la reivindicación 32, donde el ácido prótico es ácido bromhídrico o ácido clorhídrico.
- 35. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 , donde a) el compuesto de Fórmula 5 se cicla usando un catalizador de cobre en presencia de NaH para proporcionar el compuesto de Fórmula 6, y b) el compuesto de Fórmula 6 se desbencila con HCI para proporcionar el compuesto de Fórmula 7.
- 36. Un método de acuerdo con la reivindicación 32, donde la escisión reductiva se realiza usando un catalizador de paladio y reactivos de transferencia de hidrógeno.
- 37. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, donde el catalizador de paladio es Pd/C.
- 38. Un método de acuerdo con la reivindicación 36 ó 37, donde el reactivo de transferencia es ciclohexeno, metilciclohexeno, formiato amónico o hidrógeno.
- 39. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, donde el catalizador de paladio es Pd/C y el reactivo de transferencia es ciclohexeno.
- Un método para preparar un compuesto de la fórmula 5 5 en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; A y D se seleccionan entre carbono sustituido con R1 y nitrógeno, con la condición de que al menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G son carbono; sustituido con R1; R" es bencilo o bencilo sustituido; y X es halógeno; que comprende alquilar un compuesto de fórmula 4 4 éteres de glicidilo protegidos con R"
- 41. Un método de acuerdo con la reivindicación 40, donde A es nitrógeno, y D es carbono sustituido con R .
- Un método para preparar un compuesto de la fórmula 6: 6 en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; A y D se seleccionan entre carbono sustituido con R1 y nitrógeno, con la condición de que al menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G son carbono; sustituido con R1; y R" es bencilo o bencilo sustituido; que comprende ciclar un compuesto de Fórmula 5 con un catalizador de paladio o cobre.
- 43. Un método de acuerdo con la reivindicación 42, donde el catalizador es un catalizador de paladio.
- 44. Un método de acuerdo con la reivindicación 42 ó 43, donde A es nitrógeno y D es carbono sustituido con R1.
- 45. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 10: 10 en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; A y D se seleccionan entre carbono sustituido con R1 y nitrógeno, con la condición de que al menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G son carbono; sustituido con R1; y X1 es I, Cl o Br: que comprende activar un compuesto de Fórmula 7 a haluro con un reactivo de halogenación.
- 46. Un método de acuerdo con la reivindicación 45, donde el agente de halogenación es halofosforoso.
- 47. Un método de acuerdo con la reivindicación 46, donde el halofosforoso es triyoduro fosforoso, tribromuro fosforoso o pentacloruro fosforoso.
- 48. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47, donde A es nitrógeno y D es carbono sustituido con R1.
- 49. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 8: 8 en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; A y D se seleccionan entre carbono sustituido con R1 y nitrógeno, con la condición de que al menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G son carbono; sustituido con R ; y R'" es aril- o alquil- sulfonato; que comprende activar el resto hidroxi del compuesto de Fórmula 7 7 con cloruro de aril o alquil sulfonilo o con un anhídrido aril o alquiisulfónico en presencia de una base.
- 50. Un método de acuerdo con la reivindicación 49, donde A es nitrógeno y D es carbono sustituido con R1.
- 51 . Un método para preparar un compuesto de la fórmula 7: 7 en la que R es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; A y D se seleccionan entre carbono sustituido con R1 y nitrógeno, con la condición de que al menos uno de A y D sea nitrógeno; y E y G son carbono; sustituido con R1; que comprende desbencilar un compuesto de Fórmula 6 en la que R" es bencilo o bencilo sustituido.
- 52. Un método de acuerdo con la reivindicación 51 , donde A es nitrógeno y D es carbono sustituido con R1.
- 53. Un compuesto de la fórmula II en la que: R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; A y D se seleccionan entre carbono sustituido con R1 y nitrógeno, con la condición de que al menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G son carbono; sustituido con R1; R7 es hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos decarbono, o alcoxi déla fórmula ; donde Rg es hidroxi, éter bencílico, ésteres de bencilosustituido talo como 4-bromo-bencil éter,3,4-dimetoxibencil éter, 2- o 4-nitrobencil éter o 4-metoxifenilo; y RQ es halógeno o hidrógeno; y sales de los mismos.
- 54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, donde A es nitrógeno y D es carbono sustituido con R1.
- 55. Un compuesto de la fórmula III en la que: R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; A y D se seleccionan entre carbono sustituido con R1 y nitrógeno, con la condición de que al menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G son carbono; sustituido con R1; y Río es hidroxi, haluro o alquil- o aril-sulfonatos; y sales del mismo.
- 56. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 51 , donde A es nitrógeno y D es carbono sustituido con R .
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