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CN1246120A - 咪唑并哒嗪类化合物 - Google Patents

咪唑并哒嗪类化合物 Download PDF

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CN1246120A
CN1246120A CN97181815A CN97181815A CN1246120A CN 1246120 A CN1246120 A CN 1246120A CN 97181815 A CN97181815 A CN 97181815A CN 97181815 A CN97181815 A CN 97181815A CN 1246120 A CN1246120 A CN 1246120A
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chlorine
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J·塞恩－比尔芬格
B·科尔
G·哈瑙尔
S·波斯蒂乌斯
W·奥普弗库赫
G·格伦德勒
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Abstract

适合用于控制螺杆菌的式(Ⅰ)化合物,其中取代基和符号具有在说明书中指定的意义。

Description

咪唑并哒嗪类化合物
本发明的申请领域
本发明涉及用于制药工业中作为药物生产的活性化合物的化合物。
已知的技术背景
欧洲专利申请632 040描述具有抗菌作用的咪唑衍生物。
本发明的描述
本发明涉及式I化合物、这些化合物的盐、其N-氧化物以及N-氧化物的盐：
Figure A9718181500081
其中R1为氢、1-4C-烷基、被R11取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基羰基、磺基(-SO3H)或由R11和R12取代的单环或双环系，所述环系选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、咪唑啉、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、四唑、吡喃己糖、苯、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、萘、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、噻唑并吡啶和咪唑并吡啶，其中
R11为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧
   基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、氨基、1-4C-烷基羰基-氨
   基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、1-4C-烷氧
   基羰基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷基亚磺酰基、1-4C-烷基磺
   酰基、磺基(-SO3H)、硝基、胍基、苯基、由R111取代的苯
   基、吡啶基、由R111取代的吡啶基、咪唑基二酮、噻唑基、
   由R111取代的1-4C-烷基、-N(R112)R113或
   -CO-N(R112)R113和
R12为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、氨基、羟基、苯基
   或三氟甲基，
其中
R111为羟基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰
   基、卤素、氨基磺酰基或-N(R112)R113，
R112为氢、1-4C-烷基、甲酰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基
   羰基和
R113为氢或1-4C-烷基，或其中
R112和R113并包括与它们连接的氮原子一起为哌啶子基或吗啉
   代，R2为氢、1-4C-烷基或卤素，A为2-7C-亚烷基，X为表示键的线、O(氧)或S(硫)，Y为O(氧)、S(硫)或N-1-4C-烷基和Z为O(氧)或S(硫)。
1-4C-烷基代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷基羰基代表除羰基外还含有一个上述提及的1-4C-烷基的基团。可以提及的实例为乙酰基。
1-4C-烷氧基代表除氧原子外还含有一个上述提及的1-4C-烷基的基团。可以提及的实例为甲氧基和乙氧基。
1-4C-烷氧基羰基代表除羰基外还含有一个上述提及的1-4C-烷氧基的基团。可以提及的实例为甲氧基羰基和乙氧基羰基。
本发明意义上的吡喃己糖为己糖(如像半乳糖、甘露糖或特别是葡萄糖)，它们以吡喃糖苷形式存在并通过甙键与分子的其它部分连接。特别优选吡喃葡萄糖。
3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表被1-4C-烷氧基取代的1-4C-烷氧基。可以提及的实例为甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基和甲氧基丙氧基。
1-4C-烷基羰基氨基代表被一个上述提及的1-4C-烷基羰基取代的氨基。可以提及的实例为乙酰基氨基(乙酰氨基)。
1-4C-烷硫基代表除硫原子外还含有一个上述提及的1-4C-烷基的基团。可以提及的实例为甲硫基和乙硫基。
1-4C-烷基亚磺酰基代表除亚磺酰基(-SO-)外还含有一个上述提及的1-4C-烷基的基团。可以提及的实例为甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
1-4C-烷基磺酰基代表除磺酰基(-SO2-)外还含有一个上述提及的1-4C-烷基的基团。可以提及的实例为甲基磺酰基和乙基磺酰基。
可以提及的由R111取代的1-4C-烷基的实例为2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基甲基、羧甲基、2-羟乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、二甲氨基甲基和2-二甲氨基乙基。
2-7-亚烷基代表具有2-7个碳原子的直链或支链亚烷基。可以提及的实例为亚庚基、异亚庚基(2-甲基亚己基)、亚己基、异亚己基(2-甲基亚戊基)、新亚己基(2，2-二甲基亚丁基)、亚戊基、异亚戊基(3-甲基亚丁基)、新亚戊基(2，2-二甲基亚丙基)、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、亚丙基、异亚丙基和亚乙基。优选亚乙基(-CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，特别优选亚丙基(-CH2CH2CH2-)。
环系或双环系R1可以通过任何合理的位置与X连接。另一方面，环系或双环系R1中的取代基R11和R12也可以连接于任何合理的位置。可以提及R1的实例为：2-吡咯基、3-吡咯基、1-甲基-3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-甲基-3-呋喃基、2-二甲基-氨基甲基-5-甲基-3-呋喃基、5-(2-二甲氨基乙基)-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-甲基-3-吡唑基、1-(2-二甲氨基乙基)-3-吡唑基、2-咪唑基、1-甲基-2-咪唑基、5-硝基-1-咪唑基、2-甲基-5-硝基-1-咪唑基、4，5-二苯基-1-咪唑基、2-咪唑啉基、2-噁唑基、4-噁唑基、4，5-二甲基-2-噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3，5-二甲基-4-异噁唑基、2-噻唑基、4，5-二甲基-2-噻唑基、4-甲基-5-羧甲基-2-噻唑基、3，4-二甲基-2-噻唑基、2-噻唑啉基、3-异噻唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-甲基-1，2，4-三唑-3-基、1-(2-二甲氨基乙基)-1，2，3-三唑-4-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、4-甲基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-基、5-甲基-1，2，4-三唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基-1-氧化物、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基、5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-四唑基、1-甲基-5-四唑基、1-苯基-5-四唑基、1-(2-二甲氨基乙基)-5-四唑基、1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-四唑基、1-羧甲基-5-四唑基、1-(2-羟乙基)-5-四唑基、苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-4-三氟甲基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-氨基-苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、2-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、2-异丙基苯基、4-异丙基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、4-硝基苯基、2-硝基-4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲硫基苯基、3-二甲氨基甲基苯基、3-哌啶子基甲基苯基、3-羧甲基苯基、4-羧乙基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、3-羟基-2-吡啶基、3-羧基-2-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、3-三氟甲基-2-吡啶基、2-吡啶基-1-氧化物、2-嘧啶基、2-氨基-4-嘧啶基、4-氨基-2-嘧啶基、2，4-二氨基-6-嘧啶基、4-氨基-6-羟基-2-嘧啶基、4，6-二羟基-2-嘧啶基、2，4-二羟基-5-嘧啶基、2-氨基-4-乙氨基-6-嘧啶基、4-甲基-2-嘧啶基、4，6-二甲基-2-嘧啶基、2-乙硫基-6-甲基-4-嘧啶基、2-羟基-4-嘧啶基、5-甲氧基-4-嘧啶基、4-三氟甲基-2-嘧啶基、1，3，4-三嗪-2-基、5，6-二羟基-1，3，4-三嗪-2-基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基，8-喹啉基、7-三氟甲基-4-喹啉基、4-喹唑啉基、4-羟基-2-喹唑啉基、2-喹喔啉基、2-苯并咪唑基、5-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-苯并咪唑基、5-磺基-2-苯并咪唑基、5-甲氧基-2-苯并咪唑基、5-(2-噻唑基)-2-苯并咪唑基、5-甲硫基-2-苯并咪唑基、5-甲磺酰基-2-苯并咪唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、5-氯-2-苯并噻唑基、6-硝基-2-苯并噻唑基、6-氨基-2-苯并噻唑基、6-甲氧基-2-苯并噻唑基、6-乙氧基-2-苯并噻唑基和2-咪唑并吡啶基。
可以进一步提及的示例性取代基R1(如它们为由R11取代的1-4C-烷基)为下列取代基：2-羟乙基、2-羧乙基、2-氨基乙基、2-二甲氨基乙基、2-二乙氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、环丙基甲基、2-氧代丙基和2，2，2-三氟乙基。
适当的式I化合物的盐为酸加成盐和与碱形成的盐。在酸加成盐中，特别提及的为由常规用于药剂中的无机酸和有机酸的药理上不可耐受的盐制备而成。根据本领域技术人员熟知的方法，可以将最初以加工产物如在工业规模制备本发明的化合物时获得的药理上可耐受的盐转化为药理上可耐受的盐。那些适合的盐为与酸形成的水溶性的以及水不溶性的酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，其中根据在盐的制备中涉及的一元或多元酸和所需的具体的盐，使用的盐的量为等摩尔量比例或不同的摩尔量比例。
对于具有(a)羧基或具有(b)磺基的式I化合物而言，与碱形成的盐也是适合的盐。可以提及的与碱形成的盐的实例为锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、葡甲胺盐或鈲盐，同样在盐的制备中使用的碱的量为等摩尔量比例或不同的摩尔量比例。
本发明的一个实施方案(实施方案a)为式I化合物，其中X为表示键的线，R1为氢、1-4C-烷基或由R11取代的1-4C-烷基。
本发明的另一个实施方案(实施方案b)为式I化合物，其中X为O(氧)，R1为氢或1-4C-烷基。
本发明的再一个实施方案(实施方案c)为式I化合物，其中X为S(硫)。
本发明的另外一个实施方案(实施方案d)为式I化合物，其中Y为O(氧)，Z为O(氧)，。
本发明的又一个实施方案(实施方案e)为式I化合物，其中Y为S(硫)，Z为S(硫)。
本发明的还一个实施方案(实施方案f)为式I化合物，其中Y为N-1-4C-烷基，Z为S(硫)。
本发明的再一个实施方案(实施方案g)为式I化合物，其中Y为O(氧)，Z为S(硫)。
优选的式I化合物为其中取代基R2位于吡啶环的3-位的化合物。
此外优选的式I化合物为这样的化合物，其中与吡啶环的桥连基团-Y-A-Z-是通过6位与3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪连接。
因此，根据本发明优选的化合物为式I*的化合物和这些化合物的盐、它们的N-氧化物以及它们的N-氧化物盐：
Figure A9718181500141
其中R1、R2、A、X、Y和Z具有指定的意义。
另外优选的式I或式I*化合物为其中A为亚乙基或亚丙基的化合物。
特别强调的化合物为这样的式I化合物、这些化合物的盐、它们的N-氧化物及其N-氧化物的盐，其中R1为氢、1-4C-烷基、被R11取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、磺基(-SO3H)或由R11和R12取代的单环或双环系，所述环系选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、咪唑啉、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、四唑、吡喃己糖、苯、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪、嘧啶、吡嗪、萘、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并噻唑、噻唑并吡啶和咪唑并吡啶，其中
R11为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧
   基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、氨基、1-4C-烷基羰基氨
   基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、1-4C-烷氧
   基羰基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷基磺酰基、硝基、苯基、由
   R111取代的苯基、吡啶基、由R111取代的吡啶基、咪唑基
   二酮、噻唑基、由R111取代的1-4C-烷基、-N(R112)R113或
   -CO-N(R112)R113和
R12为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、氨基、羟基或苯基，
其中
R111为羟基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、卤素、氨基磺
   酰基或-N(R112)R113，
R112为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基和
R113为氢或1-4C-烷基，R2为氢、1-4C-烷基或卤素，A为2-7C-亚烷基，X为表示键的线、O(氧)或S(硫)，Y为O(氧)、S(硫)或N-1-4C-烷基和Z为O(氧)或S(硫)。
特别强调的化合物是这样的式I化合物、这些化合物的盐、它们的N-氧化物及其N-氧化物的盐，其中R1为氢、1-4C-烷基、被R11取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、磺基(-SO3H)或由R11和R12取代的单环或双环系，所述环系选自咪唑、四唑、吡喃己糖、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、苯并咪唑和噻唑并吡啶，其中
R11为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧
   基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、氨基、卤素、三氟甲基、
   羟基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷基磺
   酰基、苯基、由R111取代的苯基、吡啶基、由R111取代的
   吡啶基、咪唑基二酮、噻唑基、由R111取代的1-4C-烷基或
   -N(R112)R113和
R12为氢、1-4C-烷基、氨基或羟基，
其中
R111为羟基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或-N(R112)R113，
R112为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基和
R113为氢或1-4C-烷基，R2为氢、1-4C-烷基或卤素，A为2-5C-亚烷基，X为表示键的线、O(氧)或S(硫)，Y为O(氧)、S(硫)或N-1-4C-烷基和Z为O(氧)或S(硫)。
优选的为这样的式I*化合物、这些化合物的盐、它们的N-氧化物及其N-氧化物的盐：其中R1为氢、1-4C-烷基、被R11取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、磺基(-SO3H)或由R11和R12取代的单环或双环系，所述环系选自咪唑、四唑、吡啶、嘧啶和苯并咪唑，其中
R11为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧
   基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷基磺酰基、苯基、由R111取代
   的苯基、吡啶基、由R111取代的吡啶基或噻唑基和
R12为氢，
其中
R111为羟基或1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基或卤素，A为2-4C-亚烷基，X为表示键的线、O(氧)或S(硫)，Y为O(氧)、S(硫)或N-1-4C-烷基和Z为O(氧)或S(硫)。
将本发明的示例性化合物列于下列表中：
表1
式I*化合物，其中X为表示键的线并具有下列意义：
R1    R2     Y           A       Z
H    甲基    O         亚乙基    O
H    甲基    O         亚丙基    O
H    氯      O         亚乙基    O
H    氯      O         亚丙基    O
H    甲基    O         亚乙基    S
H    甲基    O         亚丙基    S
H    氯      O         亚乙基    S
H    氯      O         亚丙基    S
H    甲基    S         亚乙基    S
H    甲基    S         亚丙基    S
H    氯      S         亚乙基    S
H    氯      S         亚丙基    S
H    甲基    N-甲基    亚乙基    S
H    甲基    N-甲基    亚丙基    S
H    氯      N-甲基    亚乙基    S
H    氯      N-甲基    亚丙基    S
表2
式I*化合物，其中X＝O，Y＝O，Z＝O，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                            R2
甲氧基乙氧基乙基                             甲基
乙酰基                                       甲基
2-嘧啶基                                     甲基
2-苯并咪唑基                                 甲基
H                                            甲基
甲基                                         甲基
甲氧基乙基                                   甲基
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                  甲基
4-吡啶基                                     甲基
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                       甲基
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                  甲基
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                     甲基
1-苯基-1H-四唑-5-基                          甲基
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                   甲基
甲氧基乙氧基乙基                             氯
乙酰基                                       氯
2-嘧啶基                                     氯
2-苯并咪唑基                                 氯
H                                            氯
甲基                                         氯
甲氧基乙基                                   氯
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                  氯
4-吡啶基                                      氯
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                        氯
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                   氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                      氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                           氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基             氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                    氯
表3
式I*化合物，其中X＝O，Y＝O，Z＝O，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                           R2
甲氧基乙氧基乙基                            甲基
乙酰基                                      甲基
2-嘧啶基                                    甲基
2-苯并咪唑基                                甲基
H                                           甲基
甲基                                        甲基
甲氧基乙基                                  甲基
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                 甲基
4-吡啶基                                    甲基
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                      甲基
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                 甲基
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                    甲基
1-苯基-1H-四唑-5-基                         甲基
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基           甲基
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                  甲基
甲氧基乙氧基乙基                               氯
乙酰基                                         氯
2-嘧啶基                                       氯
2-苯并咪唑基                                   氯
H                                              氯
甲基                                           氯
甲氧基乙基                                     氯
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                    氯
4-吡啶基                                       氯
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                         氯
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                    氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                       氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                            氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                     氯
表4
式I*化合物，其中X＝S，Y＝O，Z＝O，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                          R2
甲氧基乙氧基乙基                           甲基
乙酰基                                     甲基
2-嘧啶基                                   甲基
2-苯并咪唑基                               甲基
H                                          甲基
甲基                                       甲基
甲氧基乙基                                 甲基
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                甲基
4-吡啶基                                        甲基
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                          甲基
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                     甲基
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                        甲基
1-苯基-1H-四唑-5-基                             甲基
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               甲基
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                      甲基
甲氧基乙氧基乙基                                氯
乙酰基                                          氯
2-嘧啶基                                        氯
2-苯并咪唑基                                    氯
H                                               氯
甲基                                            氯
甲氧基乙基                                      氯
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                     氯
4-吡啶基                                        氯
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                          氯
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                     氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                        氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                             氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                      氯
表5
式I*化合物，其中X＝S，Y＝O，Z＝O，A＝亚丙基，并具有下列意义：R1                                       R2甲氧基乙氧基乙基                        甲基乙酰基                                  甲基2-嘧啶基                                甲基2-苯并咪唑基                            甲基H                                       甲基甲基                                    甲基甲氧基乙基                              甲基1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基             甲基4-吡啶基                                甲基5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                  甲基5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基             甲基5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                甲基1-苯基-1H-四唑-5-基                     甲基1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基       甲基1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              甲基甲氧基乙氧基乙基                        氯乙酰基                                  氯2-嘧啶基                                氯2-苯并咪唑基                            氯H                                       氯甲基                                    氯甲氧基乙基                              氯1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基             氯4-吡啶基                                氯5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                  氯5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基             氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                        氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                             氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                      氯
表6
式I*化合物，其中X＝O，Y＝O，Z＝S，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                               R2
甲氧基乙氧基乙基                                甲基
乙酰基                                          甲基
2-嘧啶基                                        甲基
2-苯并咪唑基                                    甲基
H                                               甲基
甲基                                            甲基
甲氧基乙基                                      甲基
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                     甲基
4-吡啶基                                        甲基
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                          甲基
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                     甲基
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                        甲基
1-苯基-1H-四唑-5-基                             甲基
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               甲基
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                      甲基
甲氧基乙氧基乙基                                氯
乙酰基                                          氯
2-嘧啶基                                        氯
2-苯并咪唑基                                氯
H                                           氯
甲基                                        氯
甲氧基乙基                                  氯
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                 氯
4-吡啶基                                    氯
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                      氯
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                 氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                    氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                         氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基           氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                  氯
表7
式I*化合物，其中X＝O，Y＝O，Z＝S，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                       R2
甲氧基乙氧基乙基                        甲基
乙酰基                                  甲基
2-嘧啶基                                甲基
2-苯并咪唑基                            甲基
H                                       甲基
甲基                                    甲基
甲氧基乙基                              甲基
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基             甲基
4-吡啶基                                甲基
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                  甲基
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                     甲基
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                        甲基
1-苯基-1H-四唑-5-基                             甲基
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               甲基
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                      甲基
甲氧基乙氧基乙基                                氯
乙酰基                                          氯
2-嘧啶基                                        氯
2-苯并咪唑基                                    氯
H                                               氯
甲基                                            氯
甲氧基乙基                                      氯
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                     氯
4-吡啶基                                        氯
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                          氯
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                     氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                        氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                             氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                      氯
表8
式I*化合物，其中X＝S，Y＝O，Z＝S，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                              R2
甲氧基乙氧基乙基                               甲基
乙酰基                                         甲基
2-嘧啶基                                      甲基
2-苯并咪唑基                                  甲基
H                                             甲基
甲基                                          甲基
甲氧基乙基                                    甲基
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                   甲基
4-吡啶基                                      甲基
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                        甲基
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                   甲基
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                      甲基
1-苯基-1H-四唑-5-基                           甲基
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基             甲基
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                    甲基
甲氧基乙氧基乙基                              氯
乙酰基                                        氯
2-嘧啶基                                      氯
2-苯并咪唑基                                  氯
H                                             氯
甲基                                          氯
甲氧基乙基                                    氯
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                   氯
4-吡啶基                                      氯
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                        氯
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                   氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                      氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                           氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基             氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              氯
表9
式I*化合物，其中X＝S，Y＝O，Z＝S，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                       R2
甲氧基乙氧基乙基                        甲基
乙酰基                                  甲基
2-嘧啶基                                甲基
2-苯并咪唑基                            甲基
H                                       甲基
甲基                                    甲基
甲氧基乙基                              甲基
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基             甲基
4-吡啶基                                甲基
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                  甲基
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基             甲基
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                甲基
1-苯基-1H-四唑-5-基                     甲基
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基       甲基
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              甲基
甲氧基乙氧基乙基                        氯
乙酰基                                  氯
2-嘧啶基                                氯
2-苯并咪唑基                            氯
H                                       氯
甲基                                    氯
甲氧基乙基                              氯
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                    氯
4-吡啶基                                       氯
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                         氯
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                    氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                       氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                            氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                     氯
表10
式I*化合物，其中X＝O，Y＝N-甲基，Z＝S，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                      R2
甲氧基乙氧基乙基                       甲基
乙酰基                                 甲基
2-嘧啶基                               甲基
2-苯并咪唑基                           甲基
H                                      甲基
甲基                                   甲基
甲氧基乙基                             甲基
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基            甲基
4-吡啶基                               甲基
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                 甲基
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基            甲基
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基               甲基
1-苯基-1H-四唑-5-基                    甲基
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基      甲基
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                      甲基
甲氧基乙氧基乙基                                氯
乙酰基                                          氯
2-嘧啶基                                        氯
2-苯并咪唑基                                    氯
H                                               氯
甲基                                            氯
甲氧基乙基                                      氯
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                     氯
4-吡啶基                                        氯
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                          氯
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                     氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                        氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                             氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                      氯
表11
式I*化合物，其中X＝O，Y＝N-甲基，Z＝S，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                       R2
甲氧基乙氧基乙基                        甲基
乙酰基                                  甲基
2-嘧啶基                                甲基
2-苯并咪唑基                            甲基
H                                       甲基
甲基                                    甲基
甲氧基乙基                              甲基
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                甲基
4-吡啶基                                   甲基
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                     甲基
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                甲基
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                   甲基
1-苯基-1H-四唑-5-基                        甲基
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                 甲基
甲氧基乙氧基乙基                           氯
乙酰基                                     氯
2-嘧啶基                                   氯
2-苯并咪唑基                               氯
H                                          氯
甲基                                       氯
甲氧基乙基                                 氯
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                氯
4-吡啶基                                   氯
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                     氯
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                   氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                        氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                 氯
表12
式I*化合物，其中X＝O，Y＝S，Z＝S，A＝亚乙基，并具有下列意义：R1                                     R2甲氧基乙氧基乙基                      甲基乙酰基                                甲基2-嘧啶基                              甲基2-苯并咪唑基                          甲基H                                     甲基甲基                                  甲基甲氧基乙基                            甲基1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基           甲基4-吡啶基                              甲基5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                甲基5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基           甲基5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基              甲基1-苯基-1H-四唑-5-基                   甲基1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基     甲基1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基甲氧基乙氧基乙基                      氯乙酰基                                氯2-嘧啶基                              氯2-苯并咪唑基                          氯H                                     氯甲基                                  氯甲氧基乙基                            氯1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基           氯4-吡啶基                              氯5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                氯5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基           氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                   氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                        氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                 氯
表13
式I*化合物，其中X＝O，Y＝S，Z＝S，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                     R2
甲氧基乙氧基乙基                      甲基
乙酰基                                甲基
2-嘧啶基                              甲基
2-苯并咪唑基                          甲基
H                                     甲基
甲基                                  甲基
甲氧基乙基                            甲基
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基           甲基
4-吡啶基                              甲基
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                甲基
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基           甲基
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基              甲基
1-苯基-1H-四唑-5-基                   甲基
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基     甲基
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基
甲氧基乙氧基乙基                      氯
乙酰基                                氯
2-嘧啶基                              氯
2-苯并咪唑基                                    氯
H                                               氯
甲基                                            氯
甲氧基乙基                                      氯
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                     氯
4-吡啶基                                        氯
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                          氯
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                     氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                        氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                             氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                      氯
表14
式I*化合物，其中X＝S，Y＝S，Z＝S，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                     R2
甲氧基乙氧基乙基                      甲基
乙酰基                                甲基
2-嘧啶基                              甲基
2-苯并咪唑基                          甲基
H                                     甲基
甲基                                  甲基
甲氧基乙基                            甲基
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基           甲基
4-吡啶基                              甲基
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                甲基
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                    甲基
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                       甲基
1-苯基-1H-四唑-5-基                            甲基
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              甲基
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                     甲基
甲氧基乙氧基乙基                               氯
乙酰基                                         氯
2-嘧啶基                                       氯
2-苯并咪唑基                                   氯
H                                              氯
甲基                                           氯
甲氧基乙基                                     氯
1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                    氯
4-吡啶基                                       氯
5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                         氯
5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                    氯
5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                       氯
1-苯基-1H-四唑-5-基                            氯
1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                     氯
表15
式I*化合物，其中X＝S，Y＝S，Z＝S，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                         R2
甲氧基乙氧基乙基                          甲基
乙酰基                                    甲基2-嘧啶基                                     甲基2-苯并咪唑基                                 甲基H                                            甲基甲基                                         甲基甲氧基乙基                                   甲基1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                  甲基4-吡啶基                                     甲基5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                       甲基5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                  甲基5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                     甲基1-苯基-1H-四唑-5-基                          甲基1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                   甲基甲氧基乙氧基乙基                             氯乙酰基                                       氯2-嘧啶基                                     氯2-苯并咪唑基                                 氯H                                            氯甲基                                         氯甲氧基乙基                                   氯1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-基                  氯4-吡啶基                                     氯5-甲硫基-苯并咪唑-2-基                       氯5-(噻唑-2-基)-苯并咪唑-2-基                  氯5-甲磺酰基-苯并咪唑-2-基                     氯1-苯基-1H-四唑-5-基                          氯1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            氯
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                     氯
表16
式I*化合物，其中X＝O，Y＝O，Z＝O，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                             R2
2-羟乙基                                      甲基
2-羧乙基                                      甲基
2-氨基乙基                                    甲基
2-二甲氨基乙基                                甲基
2-二乙氨基乙基                                甲基
2-乙酰氨基乙基                                甲基
环丙基甲基                                    甲基
2-氧代丙基                                    甲基
2，2，2-三氟乙基                              甲基
咪唑-2，4-二酮-5-基                           甲基
4，6-二甲基嘧啶-2-基                          甲基
4-甲基嘧啶-2-基                               甲基
4，6-二氨基嘧啶-2-基                          甲基
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                  甲基
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                甲基
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                甲基
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基
2-羟乙基                                      氯
2-羧乙基                                      氯
2-氨基乙基                                    氯
2-二甲氨基乙基                             氯
2-二乙氨基乙基                             氯
2-乙酰氨基乙基                             氯
环丙基甲基                                 氯
2-氧代丙基                                 氯
2，2，2-三氟乙基                           氯
咪唑-2，4-二酮-5-基                        氯
4，6-二甲基嘧啶-2-基                       氯
4-甲基嘧啶-2-基                            氯
4，6-二氨基嘧啶-2-基                       氯
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基               氯
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基             氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基             氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基         氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基         氯
表17
式I*化合物，其中X＝O，Y＝O，Z＝O，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                      R2
2-羟乙基                               甲基
2-羧乙基                               甲基
2-氨基乙基                             甲基
2-二甲氨基乙基                         甲基
2-二乙氨基乙基                         甲基
2-乙酰氨基乙基                         甲基
环丙基甲基                             甲基2-氧代丙基                              甲基2，2，2-三氟乙基                        甲基咪唑-2，4-二酮-5-基                     甲基4，6-二甲基嘧啶-2-基                    甲基4-甲基嘧啶-2-基                         甲基4，6-二氨基嘧啶-2-基                    甲基4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基            甲基1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基      甲基1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基      甲基2-羟乙基                                氯2-羧乙基                                氯2-氨基乙基                              氯2-二甲氨基乙基                          氯2-二乙氨基乙基                          氯2-乙酰氨基乙基                          氯环丙基甲基                              氯2-氧代丙基                              氯2，2，2-三氟乙基                        氯咪唑-2，4-二酮-5-基                     氯4，6-二甲基嘧啶-2-基                    氯4-甲基嘧啶-2-基                         氯4，6-二氨基嘧啶-2-基                    氯4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基            氯1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          氯1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            氯
表18
式I*化合物，其中X＝S，Y＝O，Z＝O，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                           R2
2-羟乙基                                    甲基
2-羧乙基                                    甲基
2-氨基乙基                                  甲基
2-二甲氨基乙基                              甲基
2-二乙氨基乙基                              甲基
2-乙酰氨基乙基                              甲基
环丙基甲基                                  甲基
2-氧代丙基                                  甲基
2，2，2-三氟乙基                            甲基
咪唑-2，4-二酮-5-基                         甲基
4，6-二甲基嘧啶-2-基                        甲基
4-甲基嘧啶-2-基                             甲基
4，6-二氨基嘧啶-2-基                        甲基
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                甲基
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              甲基
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              甲基
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基
2-羟乙基                                    氯
2-羧乙基                                    氯
2-氨基乙基                                     氯
2-二甲氨基乙基                                 氯
2-二乙氨基乙基                                 氯
2-乙酰氨基乙基                                 氯
环丙基甲基                                     氯
2-氧代丙基                                     氯
2，2，2-三氟乙基                               氯
咪唑-2，4-二酮-5-基                            氯
4，6-二甲基嘧啶-2-基                           氯
4-甲基嘧啶-2-基                                氯
4，6-二氨基嘧啶-2-基                           氯
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                   氯
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                 氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                 氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基             氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基             氯
表19
式I*化合物，其中X＝S，Y＝O，Z＝O，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                         R2
2-羟乙基                                  甲基
2-羧乙基                                  甲基
2-氨基乙基                                甲基
2-二甲氨基乙基                            甲基
2-二乙氨基乙基                            甲基
2-乙酰氨基乙基                            甲基环丙基甲基                            甲基2-氧代丙基                            甲基2，2，2-三氟乙基                      甲基咪唑-2，4-酮-5-基                     甲基4，6-二甲基嘧啶-2-基                  甲基4-甲基嘧啶-2-基                       甲基4，6-二氨基嘧啶-2-基                  甲基4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基          甲基1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基        甲基1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基        甲基1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基    甲基1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基    甲基2-羟乙基                              氯2-羧乙基                              氯2-氨基乙基                            氯2-二甲氨基乙基                        氯2-二乙氨基乙基                        氯2-乙酰氨基乙基                        氯环丙基甲基                            氯2-氧代丙基                            氯2，2，2-三氟乙基                      氯咪唑-2，4-二酮-5-基                   氯4，6-二甲基嘧啶-2-基                  氯4-甲基嘧啶-2-基                       氯4，6-二氨基嘧啶-2-基                  氯4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基          氯1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基        氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                   氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
表20
式I*化合物，其中X＝O，Y＝O，Z＝S，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                    R2
2-羟乙基                             甲基
2-羧乙基                             甲基
2-氨基乙基                           甲基
2-二甲氨基乙基                       甲基
2-二乙氨基乙基                       甲基
2-乙酰氨基乙基                       甲基
环丙基甲基                           甲基
2-氧代丙基                           甲基
2，2，2-三氟乙基                     甲基
咪唑-2，4-二酮-5-基                  甲基
4，6-二甲基嘧啶-2-基                 甲基
4-甲基嘧啶-2-基                      甲基
4，6-二氨基嘧啶-2-基                 甲基
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基         甲基
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基       甲基
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基       甲基
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基   甲基
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基   甲基
2-羟乙基                             氯
2-羧乙基                                         氯
2-氨基乙基                                       氯
2-二甲氨基乙基                                   氯
2-二乙氨基乙基                                   氯
2-乙酰氨基乙基                                   氯
环丙基甲基                                       氯
2-氧代丙基                                       氯
2，2，2-三氟乙基                                 氯
咪唑-2，4-二酮-5-基                              氯
4，6-二甲基嘧啶-2-基                             氯
4-甲基嘧啶-2-基                                  氯
4，6-二氨基嘧啶-2-基                             氯
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                     氯
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                   氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                   氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
表21
式I*化合物，其中X＝O，Y＝O，Z＝S，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                         R2
2-羟乙基                                  甲基
2-羧乙基                                  甲基
2-氨基乙基                                甲基
2-二甲氨基乙基                            甲基
2-二乙氨基乙基                            甲基2-乙酰氨基乙基                              甲基环丙基甲基                                  甲基2-氧代丙基                                  甲基2，2，2-三氟乙基                            甲基咪唑-2，4-二酮-5-基                         甲基4，6-二甲基嘧啶-2-基                        甲基4-甲基嘧啶-2-基                             甲基4，6-二氨基嘧啶-2-基                        甲基4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                甲基1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              甲基1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              甲基1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基2-羟乙基                                    氯2-羧乙基                                    氯2-氨基乙基                                  氯2-二甲氨基乙基                              氯2-二乙氨基乙基                              氯2-乙酰氨基乙基                              氯环丙基甲基                                  氯2-氧代丙基                                  氯2，2，2-三氟乙基                            氯咪唑-2，4-二酮-5-基                         氯4，6-二甲基嘧啶-2-基                        氯4-甲基嘧啶-2-基                             氯4，6-二氨基嘧啶-2-基                        氯4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                氯
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                  氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                  氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              氯
表22
式I*化合物，其中X＝S，Y＝O，Z＝S，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                         R2
2-羟乙基                                  甲基
2-羧乙基                                  甲基
2-氨基乙基                                甲基
2-二甲氨基乙基                            甲基
2-二乙氨基乙基                            甲基
2-乙酰氨基乙基                            甲基
环丙基甲基                                甲基
2-氧代丙基                                甲基
2，2，2-三氟乙基                          甲基
咪唑-2，4-二酮-5-基                       甲基
4，6-二甲基嘧啶-2-基                      甲基
4-甲基嘧啶-2-基                           甲基
4，6-二氨基嘧啶-2-基                      甲基
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基              甲基
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基        甲基
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基        甲基
2-羟乙基                                  氯
2-羧乙基                                  氯
2-氨基乙基                                氯
2-二甲氨基乙基                            氯
2-二乙氨基乙基                            氯
2-乙酰氨基乙基                            氯
环丙基甲基                                氯
2-氧代丙基                                氯
2，2，2-三氟乙基                          氯
咪唑-2，4-二酮-5-基                       氯
4，6-二甲基嘧啶-2-基                      氯
4-甲基嘧啶-2-基                           氯
4，6-二氨基嘧啶-2-基                      氯
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基              氯
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基        氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基        氯
表23
式I*化合物，其中X＝S，Y＝O，Z＝S，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                        R2
2-羟乙基                                 甲基
2-羧乙基                                 甲基
2-氨基乙基                               甲基
2-二甲氨基乙基                           甲基2-二乙氨基乙基                          甲基2-乙酰氨基乙基                          甲基环丙基甲基                              甲基2-氧代丙基                              甲基2，2，2-三氟乙基                        甲基咪唑-2，4-二酮-5-基                     甲基4，6-二甲基嘧啶-2-基                    甲基4-甲基嘧啶-2-基                         甲基4，6-二氨基嘧啶-2-基                    甲基4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基            甲基1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基      甲基1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基      甲基2-羟乙基                                氯2-羧乙基                                氯2-氨基乙基                              氯2-二甲氨基乙基                          氯2-二乙氨基乙基                          氯2-乙酰氨基乙基                          氯环丙基甲基                              氯2-氧代丙基                              氯2，2，2-三氟乙基                        氯咪唑-2，4-二酮-5-基                     氯4，6-二甲基嘧啶-2-基                    氯4-甲基嘧啶-2-基                         氯4，6-二氨基嘧啶-2-基                    氯
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                   氯
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                 氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                 氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基             氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基             氯
表24
式I*化合物，其中X＝O，Y＝N-甲基，Z＝S，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                       R2
2-羟乙基                                甲基
2-羧乙基                                甲基
2-氨基乙基                              甲基
2-二甲氨基乙基                          甲基
2-二乙氨基乙基                          甲基
2-乙酰氨基乙基                          甲基
环丙基甲基                              甲基
2-氧代丙基                              甲基
2，2，2-三氟乙基                        甲基
咪唑-2，4-二酮-5-基                     甲基
4，6-二甲基嘧啶-2-基                    甲基
4-甲基嘧啶-2-基                         甲基
4，6-二氨基嘧啶-2-基                    甲基
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基            甲基
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基      甲基
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基
2-羟乙基                                    氯
2-羧乙基                                    氯
2-氨基乙基                                  氯
2-二甲氨基乙基                              氯
2-二乙氨基乙基                              氯
2-乙酰氨基乙基                              氯
环丙基甲基                                  氯
2-氧代丙基                                  氯
2，2，2-三氟乙基                            氯
咪唑-2，4-二酮-5-基                         氯
4，6-二甲基嘧啶-2-基                        氯
4-甲基嘧啶-2-基                             氯
4，6-二氨基嘧啶-2-基                        氯
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                氯
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          氯
表25
式I*化合物，其中X＝O，Y＝N-甲基，Z＝S，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                    R2
2-羟乙基                             甲基
2-羧乙基                             甲基
2-氨基乙基                           甲基2-二甲氨基乙基                            甲基2-二乙氨基乙基                            甲基2-乙酰氨基乙基                            甲基环丙基甲基                                甲基2-氧代丙基                                甲基2，2，2-三氟乙基                          甲基咪唑-2，4-二酮-5-基                       甲基4，6-二甲基嘧啶-2-基                      甲基4-甲基嘧啶-2-基                           甲基4，6-二氨基嘧啶-2-基                      甲基4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基              甲基1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基        甲基1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基        甲基2-羟乙基                                  氯2-羧乙基                                  氯2-氨基乙基                                氯2-二甲氨基乙基                            氯2-二乙氨基乙基                            氯2-乙酰氨基乙基                            氯环丙基甲基                                氯2-氧代丙基                                氯2，2，2-三氟乙基                          氯咪唑-2，4-二酮-5-基                       氯4，6-二甲基嘧啶-2-基                      氯4-甲基嘧啶-2-基                           氯
4，6-二氨基嘧啶-2-基                             氯
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                     氯
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                   氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                   氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
表26
式I*化合物，其中X＝S，Y＝S，Z＝S，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                       R2
2-羟乙基                                甲基
2-羧乙基                                甲基
2-氨基乙基                              甲基
2-二甲氨基乙基                          甲基
2-二乙氨基乙基                          甲基
2-乙酰氨基乙基                          甲基
环丙基甲基                              甲基
2-氧代丙基                              甲基
2，2，2-三氟乙基                        甲基
咪唑-2，4-二酮-5-基                     甲基
4，6-二甲基嘧啶-2-基                    甲基
4-甲基嘧啶-2-基                         甲基
4，6-二氨基嘧啶-2-基                    甲基
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基            甲基
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基
2-羟乙基                                      氯
2-羧乙基                                      氯
2-氨基乙基                                    氯
2-二甲氨基乙基                                氯
2-二乙氨基乙基                                氯
2-乙酰氨基乙基                                氯
环丙基甲基                                    氯
2-氧代丙基                                    氯
2，2，2-三氟乙基                              氯
咪唑-2，4-二酮-5-基                           氯
4，6-二甲基嘧啶-2-基                          氯
4-甲基嘧啶-2-基                               氯
4，6-二氨基嘧啶-2-基                          氯
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                  氯
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            氯
表27
式I*化合物，其中X＝O，Y＝S，Z＝S，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                     R2
2-羟乙基                              甲基
2-羧乙基                              甲基2-氨基乙基                               甲基2-二甲氨基乙基                           甲基2-二乙氨基乙基                           甲基2-乙酰氨基乙基                           甲基环丙基甲基                               甲基2-氧代丙基                               甲基2，2，2-三氟乙基                         甲基咪唑-2，4-二酮-5-基                      甲基4，6-二甲基嘧啶-2-基                     甲基4-甲基嘧啶-2-基                          甲基4，6-二氨基嘧啶-2-基                     甲基4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基             甲基1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基           甲基1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基           甲基1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基       甲基1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基       甲基2-羟乙基                                 氯2-羧乙基                                 氯2-氨基乙基                               氯2-二甲氨基乙基                           氯2-二乙氨基乙基                           氯2-乙酰氨基乙基                           氯环丙基甲基                               氯2-氧代丙基                               氯2，2，2-三氟乙基                         氯咪唑-2，4-二酮-5-基                      氯4，6-二甲基嘧啶-2-基                     氯
4-甲基嘧啶-2-基                             氯
4，6-二氨基嘧啶-2-基                        氯
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                氯
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基              氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          氯
表28
式I*化合物，其中X＝S，Y＝S，Z＝S，A＝亚乙基，并具有下列意义：
R1                                         R2
2-羟乙基                                  甲基
2-羧乙基                                  甲基
2-氨基乙基                                甲基
2-二甲氨基乙基                            甲基
2-二乙氨基乙基                            甲基
2-乙酰氨基乙基                            甲基
环丙基甲基                                甲基
2-氧代丙基                                甲基
2，2，2-三氟乙基                          甲基
咪唑-2，4-二酮-5-基                       甲基
4，6-二甲基嘧啶-2-基                      甲基
4-甲基嘧啶-2-基                           甲基
4，6-二氨基嘧啶-2-基                      甲基
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基              甲基
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基            甲基
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               甲基
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基           甲基
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基           甲基
2-羟乙基                                     氯
2-羧乙基                                     氯
2-氨基乙基                                   氯
2-二甲氨基乙基                               氯
2-二乙氨基乙基                               氯
2-乙酰氨基乙基                               氯
环丙基甲基                                   氯
2-氧代丙基                                   氯
2，2，2-三氟乙基                             氯
咪唑-2，4-二酮-5-基                          氯
4，6-二甲基嘧啶-2-基                         氯
4-甲基嘧啶-2-基                              氯
4，6-二氨基嘧啶-2-基                         氯
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                 氯
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基               氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基           氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基           氯
表29
式I*化合物，其中X＝S，Y＝S，Z＝S，A＝亚丙基，并具有下列意义：
R1                                R2
2-羟乙基                         甲基2-羧乙基                                甲基2-氨基乙基                              甲基2-二甲氨基乙基                          甲基2-二乙氨基乙基                          甲基2-乙酰氨基乙基                          甲基环丙基甲基                              甲基2-氧代丙基                              甲基2，2，2-三氟乙基                        甲基咪唑-2，4-二酮-5-基                     甲基4，6-二甲基嘧啶-2-基                    甲基4-甲基嘧啶-2-基                         甲基4，6-二氨基嘧啶-2-基                    甲基4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基            甲基1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基          甲基1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基      甲基1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基      甲基2-羟乙基                                氯2-羧乙基                                氯2-氨基乙基                              氯2-二甲氨基乙基                          氯2-二乙氨基乙基                          氯2-乙酰氨基乙基                          氯环丙基甲基                              氯2-氧代丙基                              氯2，2，2-三氟乙基                        氯咪唑-2，4-二酮-5-基                     氯
4，6-二甲基嘧啶-2-基                                氯
4-甲基嘧啶-2-基                                     氯
4，6-二氨基嘧啶-2-基                                氯
4-羟基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基                        氯
1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                      氯
1-(4-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                      氯
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                  氯
1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基                  氯和表1-29中的化合物盐、它们的N-氧化物以及N-氧化物的盐。
用类似于国际专利申请WO 95/34554和WO 95/15324中所述方法或用其中所述的或者类似地可获得的原料化合物，可以制备本发明的化合物。具体地讲，根据下列实施例的详述或使用类似的方法步骤并使类似地获得的原料化合物反应，可以制备本发明的化合物。
下列实施例更详细说明本发明，而不限制本发明。M.p代表熔点，min代表分钟，h代表小时，dec.代表分解，DBU代表1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
实施例
原料化合物
A1. [4(3-巯基丙基硫烷基(sulfany1)-3-甲基吡啶-2-基]-甲醇
于氮气下，用1，3-丙二硫醇(432.8g，4mol)处理碳酸钾(691g，5mol)的1.5L水溶液，并加热至80℃。然后在此温度、剧烈搅拌下，用约2小时滴加(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇盐酸盐(194.1g，1mol)的400ml水溶液。于80-85℃，将该混合物再搅拌18小时，然后冷却至室温。分离水相后，用甲苯(1.5L)处理有机相，用水(2×1L)洗涤。然后用2M盐酸(2L)萃取有机相。浓缩盐酸相，使残留物从异丙醇中重结晶。分离得到159g(60％)目标化合物。将该粗品产物不经进一步纯化用于合成实施例1的化合物。
A2. 6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)-丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪
于室温下，将3.6ml(49.8mmol)亚硫酰氯的30ml二氯甲烷溶液滴加至15.0g(38.3mmol){3-甲基-4-[3-(3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-硫烷基)丙基硫烷基]吡啶-2-基}甲醇的400ml无水二氯甲烷溶液中，然后将该混合物再搅拌18小时。随后将其冷却至0℃，小心滴加碳酸钠水液(100ml)。蒸馏去除二氯甲烷。然后用400ml水处理该悬浮液，于0℃搅拌30分钟。滤出沉淀，用水洗涤，于40℃、真空干燥，然后悬浮于300ml丙酮中。过滤并干燥后，分离得到为米色粉末的目标化合物15.3g(97％)。M.p.：155-156℃。
B1. 3-(2，3-二甲基-1-氧代吡啶-4-基氧基)丙-1-醇
于0℃，用2小时将1，3-丙二醇(193ml，2.66mol)的50ml无水二甲基甲酰胺溶液滴加至氢化钠(24g，80％强度悬浮液，0.8mol)的110ml二甲基甲酰胺悬浮液中。于室温，将该悬浮液搅拌18小时，随后加热至50℃。用15分钟逐份加入4-氯-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物(84g，0.53mol)。于搅拌下将该混合物加热至120℃ 1.5小时。冷却至50℃后，加入甲醇(500ml)。然后滤出盐，用甲醇洗涤。在高真空下蒸馏浓缩滤液，残留物经硅胶层析纯化。使用下列洗脱梯度：1)乙酸乙酯/甲醇/氨＝19∶1∶0.6，2)乙酸乙酯/甲醇/氨＝18∶3∶0.6和3)乙酸乙酯/甲醇/氨＝15∶5∶0.4。浓缩Rf＝0.25(乙酸乙酯/甲醇/氨＝50∶20∶1)的组分，并两次溶于250ml的甲苯中，并再次浓缩。分离得到76.2g(72％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.72-84℃。将该粗品产物不经再纯化用于进一步反应。
B2. 3-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基氧基)丙-1-醇
将47g(0.24mol)3-(2，3-二甲基-1-氧基吡啶-4-基氧基)丙-1-醇和176ml(1.87mol)乙酸酐加热至90℃ 5小时。然后蒸馏去除过量的乙酸酐。将残留物溶于40ml水和100ml浓盐酸中，并加热至80℃ 16小时。然后于室温下用异丙醇处理三次，每次150ml，并水喷射真空再次浓缩。然后滤出沉淀，用异丙醇洗涤并干燥。将如此分离的32g盐酸盐悬浮于500ml异丙醇中，用38g碳酸钾处理，于80℃搅拌1.5小时。过滤热的溶液，将滤液浓缩至干。分离得到26.5g(56％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.65-70℃。将该粗品产物不经再纯化用于下一步反应。
B3. [4-(3-氯丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲醇
a)2-氯甲基-4-(3-氯丙氧基)-3-甲基-吡啶
于0℃，将2.3ml(31.7mmol)亚硫酰氯的5ml二氯甲烷溶液加至2.5g(12.6mmol)3-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基氧基)丙-1-醇的20ml二氯甲烷溶液中，随后于室温下将该混合物搅拌16小时。然后加入水(20ml)，用碳酸氢钠溶液将该混合物的pH调至8，用3×20ml二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留的油状物(2.8g)不经进一步纯化用于阶段b)。
b)4-(3-氯丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲基乙酸酯
将得自阶段a)的油状物(2.8g，11.9mmol)与20ml冰乙酸和2.3g(23.9mmol)乙酸钾一起加热至100℃ 6小时。然后浓缩该混合物，将残留物溶于乙酸乙酯(30ml)和碳酸氢钠溶液(30ml)中。然后用2M盐酸将该溶液的pH调至7，用3×50ml乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留的油状物(2.8g)不经进一步纯化用于阶段c)。
c)[4-(3-氯丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲醇
用1.5g(20.8mmol)碳酸钾处理2.7g(10.4mmol)得自阶段b)的油状物的25ml甲醇溶液，于室温下搅拌4小时。然后滤除盐，浓缩滤液。残留物经硅胶层析(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇/氨＝19∶1∶0.4)纯化。分离得到1.3g(57％)为无色油状物的目标化合物，放置较长时间后部分结晶。将该产物不经另外纯化用于下一步反应(实施例15)。
B4. 3-硝基-6-三苯甲基硫烷基咪唑并[1，2-b]哒嗪
于氩气下，将8.0g(40.3mmol)6-氯-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪、16.7g(60.4mmol)三苯基-甲烷硫醇和16.7g(120mmol)碳酸钾的150ml二氧六环液加热至90℃ 5小时。冷却至室温后，过滤该混合物，浓缩滤液。将残留物溶于少量的乙酸乙酯中，用100ml二异丙基醚处理。18小时后，滤除结晶沉淀并干燥。分离得到12.69g(72％)目标化合物。M.p.：168-170℃。
B5. 3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-硫醇
于氩气下，用0.73ml(4.56mmol)三乙基硅烷和1.0ml(13mmol)三氟乙酸处理1.0g(2.28mmol)3-硝基-6-三苯甲基硫烷基咪唑并[1，2-b]哒嗪的10ml无水二氯甲烷溶液，于室温下搅拌3小时。然后加入10ml 2N氢氧化钠溶液，用3×20ml乙酸乙酯萃取该混合物。随后用盐酸将水相的pH调至2，接着用3×20ml乙酸乙酯萃取。用20ml水洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥并浓缩。通过加入少量的乙醚使残留物结晶。分离得到0.34g(76％)为淡黄色固体的目标化合物。M.p.：175-177℃。
C1. 3-氯-4-[(2-氯乙基)甲氨基]吡啶-2-基甲基乙酸酯
于100℃，将3.0g(10.3mmol)(3-氯-2-氯甲基吡啶-4-基)-(2-氯乙基)甲胺盐酸盐和3.0g(31mmol)乙酸钾在50ml冰乙酸中加热27小时。然后蒸除冰乙酸，将残留物溶于60ml乙酸乙酯/水(1∶1)中。用碳酸氢钠溶液将该混合物的pH调至8，用3×30ml乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)。浓缩Rf＝0.25的组分(产率：1.84g，64％)，将其直接用于实施例C2化合物的合成。
C2. {3-氯-4-[(2-氯乙基)甲氨基]吡啶-2-基}甲醇
于室温下，将1.83g的3-氯-4-[(2-氯乙基)甲氨基]吡啶-2-基甲基乙酸酯和250mg碳酸钾在20ml甲醇中的溶液搅拌8小时。然后过滤该混合物，浓缩滤液。用乙醚研磨残留物。分离得到1.43g(92％)为米色固体的目标化合物。M.p.91-96℃。
C3. (2-氯乙基)-[3-氯-2-(嘧啶-2-基-硫烷基甲基)吡啶-4-基]甲胺盐酸盐
于回流下，将5.05g(19.9mmol)(3-氯-2-氯甲基吡啶-4-基)-(2-氯乙基)甲胺和2.23g(19.9mmol)2-巯基嘧啶的100ml异丙醇溶液加热1.5小时。然后将其冷却至室温并浓缩，将残留物溶于少量的乙酸乙酯/甲醇(1∶1)中。然后加入醚制氯化氢溶液，随后将该混合物冷却至0℃。滤出沉淀，用乙醚洗涤并干燥。分离得到4.24g(58％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.：177-180℃。对于进一步反应而言，通过用2N氢氧化钠溶液萃取使该碱从盐酸盐中游离出来。
C4. [2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-3-氯-吡啶-4-基]-(2-氯乙基)甲胺二盐酸盐
根据实施例C3所述的方法，用1.80g(7.1mmol)(3-氯-2-氯甲基吡啶-4-基)-(2-氯乙基)甲胺和1.06g(7.1mmol)2-巯基苯并咪唑的40ml异丙醇液作原料，从二异丙基醚中结晶后，得到2.9g(98％)为米色固体的目标化合物。M.p.：202℃(分解)。
D1. 2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-3-氯-吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇
a)2-[(3-氯-2-氯甲基-吡啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇
于4℃，将溶于二氯甲烷(50ml)中的亚硫酰氯(7.4ml，101.5mmol)滴加至(2-[(3-氯-2-羟甲基-吡啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇(10.0g，46.1mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。于该温度下，将该溶液搅拌1小时，用冰水研磨，用饱和的碳酸氢钠溶液中和。分离有机层后，用二氯甲烷萃取水相。用水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。将残留物不经另外的纯化用于步骤b)所述的合成。
b)2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-3-氯-吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇
于回流下，使步骤a)分离的2-[(3-氯-2-氯甲基-吡啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇(10.2g)和2-巯基-苯并咪唑(5.8g，39mmol)的2-丙醇(250ml)溶液沸腾2小时。冷却至4℃后，滤出沉淀，用2-丙醇洗涤并真空干燥。将残留物溶于水中，用碳酸氢钠水溶液调至pH为8，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。使该残留物从乙酸乙酯中结晶，得到为灰白色固体的目标化合物，7.9g(58％)。M.p.132-5℃。
D2. 3-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-3-氯-吡啶4-基]-甲基-氨基}-丙醇
a)3-[(3-氯-2-氯甲基-吡啶-4-基)-甲基-氨基]-丙醇
于4℃，将溶于二氯甲烷(25ml)中的亚硫酰氯(3.5ml，47.6mmol)滴加至3-[(3-氯-2-羟甲基-吡啶-4-基)-甲基-氨基]-丙醇(5.0g，21.6mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中。于该温度下，将该溶液搅拌1小时，用冰水研磨，用饱和的碳酸氢钠溶液中和。分离有机层后，用二氯甲烷萃取水相。用水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。将残留物不经另外的纯化用于步骤b)所述的合成。
b)3-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-3-氯-吡啶-4-基]-甲基-氨基}-丙醇
于回流下，使步骤a)分离的3-[(3-氯-2-氯甲基-吡啶-4-基)-甲基-氨基]-丙醇(5.3g)和2-巯基-苯并咪唑(2.2g，14.6mmol)的2-丙醇(150ml)溶液沸腾2小时。冷却至4℃后，滤出沉淀，用2-丙醇洗涤并真空干燥。将残留物溶于水中，用碳酸氢钠水溶液调至pH为8，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。使该残留物从乙酸乙酯中结晶，得到为灰白色固体的目标化合物，3.6g(46％)。M.p.127-30℃。
D3. 2-[(3-氯-2-羟甲基-吡啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇
a)2-[(2-羟甲基-吡啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇
于140℃，将(4-氯-吡啶-2-基)甲醇(20.0g，139mmol)和2-甲氨基-乙醇(11.7ml，146mmol)混合液搅拌1小时。冷却至室温后，将粘的油状物不经另外的纯化用于步骤b)所述的合成。
b)2-[(3-氯-2-羟甲基-吡啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇
用3小时，将N-氯琥珀酰亚胺(25g，187mmol)分5份加至2-[(2-羟甲基-吡啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇(30g在步骤a)中分离的粗品产物，140mmol)的乙酸(170ml)溶液中。继续搅拌1小时，真空蒸发溶剂。用6N氢氧化钠溶液处理残留物，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经层析(硅胶，甲苯/二氧六环2∶1)，得到为棕色固体的目标化合物。M.p.49-53℃。
D4. 3-[(3-氯-2-羟甲基-吡啶-4-基)-甲基-氨基]-丙醇
根据实施例D3所述，用(4-氯-吡啶-2-基)-甲醇(15.3g，106mmol)和3-甲氨基-丙醇(10.0g，112mmol)作原料，分两个步骤并随后用N-氯代琥珀酰亚胺(19g，143mmol)使粗品产物氯化，制备目标化合物。产率：6.4g(26％)，无色油状物。
终产物
1.{3-甲基-4-[3-(3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基硫烷基)丙基硫烷基]吡啶-2-基}甲醇
于氮气下，将10.9g氢化钠(80％强度的悬浮液)悬浮于350ml四氢呋喃中。于室温、剧烈搅拌下，用2小时滴加73g(0.31mol)[4-(3-巯基丙基硫烷基)-3-甲基吡啶-2-基]甲醇的四氢呋喃(350ml)溶液。然后于室温下将该悬浮液再搅拌2.5小时。随后用3.5小时滴加51.6g(0.26mol)6-氯-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪的四氢呋喃(1000ml)溶液，于室温下将该混合物再搅拌18小时。然后将该混合物冷却至0℃，在剧烈搅拌下小心用水(500ml)处理。随后蒸除有机溶剂。再用500ml水稀释含水残留物，冷却至0℃。滤出米色沉淀，用水洗涤，于40℃经高真空干燥。然后将粗品产物溶于热甲苯(1.2L)中，用活性炭(25g)和硅藻土(15g)使其澄清。在沸腾下过滤，浓缩溶液至750ml，用二异丙基醚(1.2L)处理。完全沉淀后，在搅拌下将该悬浮液冷却至0℃。滤出沉淀，然后于40℃真空干燥。对于进一步纯化而言，将产物悬浮于热甲醇(1.2L)中，冷却至室温后用二异丙基醚(500ml)再次处理。过滤并真空干燥后，分离得到82g(80％)目标化合物，m.p.127-129℃。
2. 6-{3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-3-甲基吡啶-4-基硫烷基]丙基-硫烷基}-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐
于回流下，将6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基]丙基-硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.39g，0.95mmol)和2-巯基-1H-苯并咪唑(160mg，1.05mmol)的异丙醇(50ml)悬浮液加热回流7小时。冷却至室温后，滤出沉淀，用异丙醇洗涤并于40℃真空干燥。分离得到为米色固体的目标化合物(0.46g，86％)。M.p.200-207℃(分解)。
3. 6-{3-[3-甲基-2-(吡啶-4-基硫烷基甲基)吡啶-4-基硫烷基]丙基硫烷基}-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐
根据实施例2所述，使0.53g(1.3mmol)6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪和0.15g(1.3mmol)4-巯基吡啶在30ml异丙醇中反应。分离得到0.59g(87％)熔点为174-178℃的目标化合物。
4. 6-{3[3-甲基-2-(嘧啶-2-基硫烷基甲基)吡啶-4-基硫烷基]丙基硫烷基}-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪
于回流下，将6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.23g，3.0mmol)、2-巯基嘧啶(330mg，2.9mmol)和三乙胺(335mg，3.3mmol)的异丙醇(100ml)悬浮液加热4.5小时。冷却后，于室温下将该悬浮液再搅拌18小时，然后于0℃搅拌0.5小时。滤出沉淀，用异丙醇洗涤，于40℃真空干燥。然后将结晶固体悬浮于水(50ml)和碳酸钠溶液(10ml)中。过滤并于40℃真空干燥后，分离得到为淡米色固体的目标化合物。产率1.40g(93％)，m.p.143-147℃。
5. 6-{3-[3-甲基-2-(5-噻唑-2-基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)吡啶-4-基硫烷基]丙基硫烷基}-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐
根据实施例2所述，使0.77g(1.87mmol)6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪和0.35g(1.5mmol)6-噻唑-2-基-1H-苯并咪唑-2-硫醇在25ml异丙醇和20ml二甲基甲酰胺中反应。分离得到0.60g(62％)熔点为232-234℃的目标化合物。
6. 6-{3-[3-甲基-2-(5-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)吡啶-4-基硫烷基]丙基硫烷基}-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐
根据实施例2所述，使0.79g(1.93mmol)6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪和0.41g(1.1mmol)6-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-硫醇在35ml异丙醇中反应。分离得到0.97g(97％)熔点为193-195℃的目标化合物。
7. 6-{3-[2-(5-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-3-甲基吡啶-4-基硫烷基]-丙基硫烷基}-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪
将6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.9g，2.2mmol)、6-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(0.4g，1.75mmol)的异丙醇(30ml)和二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液加热至95℃6小时。冷却后，于室温下将该悬浮液再搅拌18小时。然后蒸除溶剂。将残留物溶于0.2M氢氧化钠溶液(40ml)中，剧烈搅拌(15分钟)。滤出沉淀，用水洗涤，在真空中经氢氧化钾干燥。然后将该固体在热甲醇中悬浮两次，每次20ml。过滤并于40℃真空干燥后，分离为淡米色固体的目标化合物。产率0.91g(86％)，m.p.155-156℃。
8. 6-{3-[2-(2-甲氧基乙基硫烷基甲基)-3-甲基-吡啶-4-基硫烷基]丙基硫烷基}-3-硝基-咪唑并[1，2-b]哒嗪富马酸盐
于70℃、氮气下，将1-溴-2-甲氧基乙烷(0.47ml，5mmol)和硫代乙酸钾(0.57g，5mmol)的无水乙醇(10ml)溶液搅拌2小时。然后加入0.95ml 30％强度的甲醇钠溶液，于70℃将该混合物再搅拌30分钟。随后将该反应混合物直接加至1.0g(2.4mmol)6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪的20ml异丙醇悬浮液中，于70℃再搅拌30分钟。将其冷却至室温后，用50ml水处理，用3×50ml乙酸乙酯萃取。用20ml水洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：甲苯/二氧六环＝2∶1)。收集Rf＝0.17的组分并浓缩。将残留物溶于丙酮(10ml)中，用165mg富马酸的20ml丙酮热溶液处理。冷却至0℃后，分离得到为米色结晶的目标化合物。产率：0.47g(33％)，m.p.：132-134℃。
9. 6-(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基硫烷基甲基]-3-甲基-吡啶-4-基硫烷基}丙基硫烷基)-3-硝基-咪唑并[1，2-b]哒嗪富马酸盐
根据实施例8指定的方法，用1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基乙烷(0.8ml，5.9mmol)、硫代乙酸钾(0.68g，5.9mmol)、甲醇钠(1.12ml，30％强度的溶液)、乙醇(12ml)、6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.2g，2.9mmol)、异丙醇(25ml)、富马酸(150mg)和丙酮(20ml)作原料，分离得到为富马酸盐的目标化合物。M.p.：128-129℃。
10. S-{3-甲基-4-[3-(3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基硫烷基)丙基硫烷基]-吡啶-2-基甲基}硫代乙酸酯
于室温下，将硫代乙酸钾(0.44g，3.75mmol)和碳酸钾(0.87g，6.25mmol)的10ml二甲基甲酰胺悬浮液搅拌30分钟，用1.03g(2.5mmol)6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪的10ml二甲基甲酰胺溶液处理。于室温下，将该悬浮液再搅拌18小时。然后加入水(100ml)，将该混合物冷却至0℃并过滤。于40℃真空干燥其固体后，将其再悬浮于热的二异丙基醚中。冷却至室温后，再次滤出该固体并干燥。分离得到为淡米色固体的目标化合物1.02g(98％)。M.p.：138-140℃。
11. 6-氨基-2-{3-甲基-4-[3-(3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基硫烷基)丙基硫烷基}吡啶-2-基-甲基硫烷基}-3H-嘧啶-4-酮
于回流下，将0.7g(1.7mmol)6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪、0.275g(1.7mmol)6-氨基-2-巯基-3H-嘧啶-4-酮一水合物和0.18g(1.7mmol)碳酸钠的20ml异丙醇中的悬浮液加热2.5小时。然后将该悬浮液加至250ml水中，于室温下搅拌30分钟。滤出沉淀，用水洗涤，高真空下干燥，并悬浮于热甲醇中。过滤并再次干燥后，分离得到0.83g(94％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.：244-246℃。
12. {3-甲基-4-[3-(3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基硫烷基)丙基硫烷基}吡啶-2-基-甲基}-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
于氮气下，将0.42g(2.3mmol)1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖钠盐和1.0g(2.5mmol)6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪的20ml异丙醇中的悬浮液回流5小时。然后于0℃下将该悬浮液搅拌1小时，然后过滤。将该固体溶于水(10ml)中，用50ml二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合液萃取三次，每次50ml。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，浓缩至20ml体积。然后于-15℃将该悬浮液搅拌30分钟。滤出沉淀，用二氯甲烷洗涤，并高真空下干燥。分离得到0.3g(23％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.：110-115℃。
13. 6-[3-(2，3-二甲基-1-氧基吡啶-4-基氧基)丙氧基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪
于室温下，将氢化钠(0.54g，80％强度的悬浮液，18mmol)逐份加至3-(2，3-二甲基-1-氧基吡啶-4-基氧基)-丙-1-醇(3.26g，16.5mmol)的275ml无水二甲基甲酰胺悬浮液中，随后将该混合物搅拌2.5小时。然后于室温下，用1小时滴加6-氯-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(2.98g，15mmol)的75ml二甲基甲酰胺溶液，将该混合物再搅拌16小时。随后滴加水(150ml)，蒸除四氢呋喃。在剧烈搅拌下再加入500ml水到残留物中。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取滤液。用水(150ml)洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物和干燥的沉淀一起溶于热甲醇(175ml)中，用少量的活性炭使溶液澄清，过滤并冷却至0℃。滤出沉淀并干燥。分离得到3.26g(60％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.：213-215℃。
14. 3-甲基-4-[3-(3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-氧基)丙氧基]吡啶-2-基甲基乙酸酯
将2.7g(7.5mmol)6-[3-(2，3-二甲基-1-氧基吡啶-4-基氧基)丙氧基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪和7.2ml(75mmol)乙酸酐加热至90℃ 5小时。冷却至室温后，加入冰水(80ml)，然后用6N氢氧化钠溶液将该混合物的pH调至9-10。抽滤滤出沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物溶于热甲苯(35ml)中，用活性炭使溶液澄清，浓缩为30ml体积，冷却至室温。然后加入二异丙基醚(50ml)，于0℃将该混合物搅拌1小时。滤出沉淀，用二异丙基醚洗涤并干燥。分离得到2.29g(76％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.：148-151℃。
15. {3-甲基-4-[3-(3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基硫烷基)丙氧基]吡啶-2-基}甲醇
于氮气环境下，将570mg(2.9mmol)3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-硫醇、500mg(2.3mmol)[4-(3-氯丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲醇和0.4ml(2.9mmol)三乙胺在10ml二甲基甲酰胺中加热至100℃1小时。冷却至室温后，加入水(100ml)，用3×50ml乙酸乙酯萃取该混合物。使残留的油状物从甲醇中结晶。分离得到600mg(69％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.：135-136℃。
16. (3-氯-4-{甲基-[2-(3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基硫烷基)乙基]氨基}-吡啶-2-基)-甲醇
于氩气环境下，将0.33g(1.28mmol){3-氯-4-[(2-氯-乙基)甲氨基]吡啶-2-基}甲醇和0.33g(1.68mmol)3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-硫醇溶于10ml无水二甲基甲酰胺中，用0.25ml(1.53mmol)DBU处理该溶液，于50℃搅拌5小时。然后将其冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。滤出沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗涤并干燥。分离得到0.36g(71％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.：1 89-191℃。
17. [2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-3-氯-吡啶-4-基]甲基-[2-(3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基硫烷基)乙基]胺
根据实施例16所述的方法，使0.44g(1.0mmol)[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-3-氯-吡啶-4-基]-(2-氯乙基)甲胺、0.24g(1.2mmol)3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-硫醇以及0.52ml(3.5mmol)DBU在10ml二甲基甲酰胺中反应。从二异丙基醚中结晶后，得到0.35g(66％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.：184-185℃。
18. [3-氯-2-(嘧啶-2-基硫烷基甲基)吡啶-4-基]甲基-[2-(3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基硫烷基)乙基]胺
根据实施例16所述的方法，使0.34g(1.02mmol)(2-氯乙基)-[3-氯-2-(嘧啶-2-基硫烷基甲基)吡啶-4-基]甲胺、0.20g(1.02mmol)3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-硫醇以及0.15ml(1.02mmol)DBU在10ml二甲基甲酰胺中反应。从二异丙基醚中结晶后，得到0.31g(62％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.：174-175℃。
19. 6-{3-[3-甲基-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基甲基)吡啶-4-基硫烷基]丙基硫烷基}-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐
于回流、氮气环境下，将0.61g(1.5mmol)6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪和0.275g(1.5mmol)1-苯基-1H-四唑-5-硫醇在30ml异丙醇中加热2小时。然后将该混合物冷却至0℃，再搅拌0.5小时，随后过滤。用异丙醇洗涤沉淀并真空干燥。得到0.84g(95％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.：204-207℃。
20. 4-(5-{3-甲基-4-[3-(3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基硫烷基)丙基硫烷基]-吡啶-2-基-甲基硫烷基}四唑-1-基)苯酚
于回流、氮气环境下，将0.61g(1.5mmol)6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪和0.30g(1.5mmol)4-(5-巯基四唑-1-基)苯酚在30ml异丙醇中加热2小时。然后浓缩该混合物。将残留物溶于30ml水中，用2N氢氧化钠溶液将pH调至9，用4×30ml二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于200ml热乙腈中，用活性炭使溶液澄清，过滤并浓缩至50ml体积，冷却至0℃。滤出沉淀，用乙腈洗涤并干燥。分离得到0.64g(75％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.：92℃(分解)。
21. 6-(3-{3-甲基-2-[1-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基]吡啶-4-基硫烷基}-丙基硫烷基)-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐
于回流、氮气环境下，将2.13g(5.2mmol)6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪和1.0g(5.2mmol)1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-硫醇在100ml异丙醇中加热3小时。然后将该混合物冷却至0℃，再搅拌0.5小时，然后过滤。将沉淀溶于75ml热水中，用活性炭使溶液澄清，趁热过滤并浓缩至干。使残留物从异丙醇中结晶，过滤并真空干燥。分离得到1.44g(45％)为淡米色固体的目标化合物。M.p.：180-182℃。
22. 6-{3-[3-甲基-2-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)吡啶-4-基硫烷基]丙基-硫烷基}-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪
于回流、氮气环境下，将2.3g(5.6mmol)6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪和1.0g(5.6mmol)1-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-硫醇在100ml异丙醇中加热2小时。然后将该混合物冷却至室温，用1L水处理，用4×200ml乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇/氨＝19∶1∶0.6)。浓缩Rf＝0.35的组分并从甲醇中结晶。分离得到0.45g为淡米色固体的目标化合物。M.p.：146-149℃。
23. 6-[3-(2-甲氧基甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)-丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪
将甲醇钠(0.69ml，30％强度的溶液)加至6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.23g，3mmol)的甲醇(75ml)悬浮液中。于回流下加热16小时并冷却至室温后，真空蒸发溶剂。残留物经层析(硅胶，甲苯/二氧六环5∶1)，从二异丙基醚/乙酸乙酯中结晶，得到为灰白色结晶的目标化合物，0.34g(28％)。M.p.：107-110℃。
24. 6-{3-[2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基硫烷基甲基)-3-甲基-吡啶-4-基硫烷基]-丙基硫烷基}-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪
于氮气环境、回流下，将4，6-二甲基-嘧啶-2-硫醇(0.35g，2.5mmol)和6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.03g，2.5mmol)的2-丙醇(50ml)悬浮液中加热4小时。冷却后，用冰水(100ml)处理该混合物，用40％强度的氢氧化钠溶液将pH调至10，用乙酸乙酯萃取。用碳酸钠溶液洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物从乙腈中结晶得到为无色固体的目标化合物，0.93g(76％)。M.p.：145-7℃。
25. 6-{3-[3-甲基-2-(4-甲基-嘧啶-2-基硫烷基甲基)-吡啶-4-基硫烷基]-丙基硫烷基}-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪
于氮气环境、回流下，将4-甲基-嘧啶-2-硫醇盐酸盐(0.46g，2.8mmol)和6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.03g，2.5mmol)的2-丙醇(50ml)悬浮液加热4小时。冷却后，用冰水(100ml)处理该混合物，用40％强度的氢氧化钠溶液将pH调至10，用乙酸乙酯萃取。用碳酸钠溶液洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经层析(硅胶，甲苯/二氧六环2∶1)，从乙腈中结晶得到为无色固体的目标化合物，0.49g(39％)。M.p.136-8℃。
26. 2-{3-甲基-4-[3-(3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基硫烷基)-丙基硫烷基]-吡啶-2-基甲基-硫烷基}-嘧啶-4，6-二胺盐酸盐
于回流、氮气下，将4，6-二氨基-嘧啶-2-硫醇(0.36g，2.5mmol)和6-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基硫烷基)丙基硫烷基]-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.03g，2.5mmol)的2-丙醇(50ml)悬浮液加热6小时。冷却至4℃后，过滤沉淀，用冷2-丙醇洗涤并真空干燥。用热乙腈(15ml)研磨粗品产物，过滤并再次真空干燥，得到为灰白色固体的目标化合物，1.25g(90％)。M.p.215-224℃。
27. [2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-3-氯吡啶-4-基]-甲基-[2-(3-硝基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氧基)-乙基]胺盐酸盐
用氢化钠(1.4g，80％强度的悬浮液)处理2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷甲基)-3-氯吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇(7.5g，21.5mmol)的二甲基甲酰胺(75ml)溶液，并于室温下搅拌1小时。然后用20分钟滴加6-氯-3-硝基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4.3g，21.5mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，并继续搅拌2小时。用水(750ml)处理该溶液，用乙酸乙酯充分萃取。用水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经层析(硅胶，甲苯/二氧六环/氨2∶1∶0.1)并从乙酸乙酯中结晶。将粗品产物溶于沸腾的2-丙醇(250ml)中，用活性炭处理。过滤并冷却至35℃后，加入饱和的氯化氢的乙醚(1.5ml)溶液，将该混合物冷却至4℃。滤出沉淀，用2-丙醇洗涤并真空干燥，得到为微黄色固体的目标化合物，3.6g(31％)。M.p.211-2℃。
28. [2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-3-氯吡啶-4-基]-甲基-[3-(3-硝基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氧基)-丙基]胺盐酸盐
根据实施例27给出的方法，用3-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷甲基)-3-氯吡啶-4-基]-甲基-氨基}-丙-1-醇(3.0g，8.2mmol)(见实施例D2)、6-氯-3-硝基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.72g，8.7mmol)和氢化钠(0.62g，80％强度的悬浮液)作原料，制备并纯化该目标化合物。产率：1.95g(42％)。M.p.202-03℃。
                   商业可利用性
式I化合物和它们的盐抗螺杆菌的良好的活性使得它们可以作为活性化合物用在治疗螺杆菌引起的疾病的人类药物中。
因此，本发明进一步涉及治疗患有螺杆菌引起的疾病的哺乳动物特别是人的方法。该方法包括给予患病的个体治疗活性并且是药理可耐受量的一种或多种式I化合物和/或它们的药理上可耐受的盐。
本发明还涉及式I化合物及它们的药理上可耐受的盐在治疗螺杆菌引起的疾病中的用途。
同样本发明包括式I化合物及它们的药理上可耐受的盐在用于控制螺杆菌引起的疾病的药物生产中的用途。
本发明还涉及控制螺杆菌的药物，该药物包含一种或多种通式I化合物和/或它们的药理上可耐受的盐。
在证明式I化合物为有效的螺杆菌菌株中，特别可提及的是幽门螺杆菌。
根据本领域技术人员已知并熟悉的方法可以制备所述药物。作为药物，药理活性的式I化合物和它们的盐(活性化合物)可以单独使用，或者最好与适当的药用辅助剂混合使用，如以片剂、包衣片剂、胶囊剂、乳液、混悬剂、凝聚剂或溶液的形式使用，在这些剂型中活性化合物的含量最好为0.1至95％。
根据其专业知识，本领域的技术人员对适合所需药用制剂的辅助剂是熟悉的。除溶剂、胶凝剂、片剂辅助剂和其它的活性化合物载体外，还可能使用如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂或渗透促进剂和配位剂(如环糊精)。
所述活性化合物可以通过如胃肠外(如静脉)或特别是经口给药。
一般而言，在人类用药中，所述活性化合物的每日给药剂量约为0.2-50、优选1-30mg/kg体重，如果适当的话，可以以数个(优选2-6个)单独剂量给予以获得所需结果。
也可以将本发明的化合物与中和胃酸和/或抑制胃酸分泌的物质和/或常规的适合控制幽门螺杆菌的物质以固定或自由的组合共同给药。
可以提及的中和胃酸的物质的实例如碳酸氢钠或其它的抗酸药(如氢氧化铝、铝酸镁或水化铝酸镁)。可以提及的抑制胃酸分泌的药物如H2阻断剂(如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+ATP酶抑制剂(如兰索拉唑、奥美拉唑或特别是潘托拉唑)以及也称为外周抗胆碱能药(如哌仑西平、替伦折平)。
可以提及的常规用于控制幽门螺杆菌的物质如特别是抗菌活性物质像青霉素G、庆大霉素、红霉素、甲红霉素-克拉霉素、呋喃西林、磺甲硝咪唑、呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝唑和阿莫西林或铋盐像柠檬酸铋。
                     生物学研究
根据Tomoyuki lwahi等(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1991，490-496)中所述的方法，用Columbia琼脂(Oxoid)并使其生长4天，对式I化合物抗幽门螺杆菌的活性进行研究。表A列出研究的化合物的MIC 50近似值(化合物号与说明书中实施例的编号一致)。
根据E.Dick-Hegedus和A.Lee(Scand.J.Gastroenterol.1991，26，909-915)中所述方法，用小鼠研究式I化合物体内抗猫螺杆菌的活性。将这些化合物以3×50mg/kg的剂量经口给药4天。下列表A列出研究的化合物的清除率：
表A
  化合物   MIC50，mg/l    清除％
    1     0.05     100
    4     01     100
    9     0.1     100
    13     0.5     100
    15     0.05     100
    17     0.1     100
    18     0.1     100
    25     0.05     100
    27     0.1     100

Claims (10)

1.式I化合物或该化合物的盐及其N-氧化物或N-氧化物的盐：
Figure A9718181500021
其中R1为氢、1-4C-烷基、被R11取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基羰基、磺基(-SO3H)或由R11和R12取代的单环或双环系，所述环系选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、咪唑啉、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、四唑、吡喃己糖、苯、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、萘、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、噻唑并吡啶和咪唑并吡啶，其中
R11为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧
   基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、氨基、1-4C-烷基羰基氨
   基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、1-4C-烷氧
   基羰基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷基亚磺酰基、1-4C-烷基磺
   酰基、磺基(-SO3H)、硝基、胍基、苯基、由R111取代的苯
   基、吡啶基、由R111取代的吡啶基、咪唑基二酮、噻唑基、
   由R111取代的1-4C-烷基、-N(R112)R113或
   -CO-N(R112)R113和
R12为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、氨基、羟基、苯基
   或三氟甲基，
其中
R111为羟基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰
   基、卤素、氨基磺酰基或-N(R112)R113，
R112为氢、1-4C-烷基、甲酰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基
   羰基和
R113为氢或1-4C-烷基，或其中
R112和R113并包括与它们连接的氮原子一起为哌啶子基或吗啉
   代，R2为氢、1-4C-烷基或卤素，A为2-7C-亚烷基，X为表示键的线、O(氧)或S(硫)，Y为O(氧)、S(硫)或N-1-4C-烷基和Z为O(氧)或S(硫)。
2.为式I*的权利要求1的化合物或该化合物的盐及其N-氧化物或N-氧化物的盐：
Figure A9718181500031
其中R1、R2、A、X、Y和Z具有权利要求1中指定的意义。
3.权利要求1所要求的化合物或该化合物的盐及其N-氧化物或N-氧化物的盐其中R1为氢、1-4C-烷基、被R11取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、磺基(-SO3H)或由R11和R12取代的单环或双环系，所述环系选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、咪唑啉、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、四唑、吡喃己糖、苯、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪、嘧啶、吡嗪、萘、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并噻唑、噻唑并吡啶和咪唑并吡啶，其中
R11为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧
   基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、氨基、1-4C-烷基羰基氨
   基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、1-4C-烷氧
   基羰基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷基磺酰基、硝基、苯基、由
   R111取代的苯基、吡啶基、由R111取代的吡啶基、咪唑基
   二酮、噻唑基、由R111取代的1-4C-烷基、-N(R112)R113或
   -CO-N(R112)R113和
R12为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、氨基、羟基或苯基，
其中
R111为羟基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、卤素、氨基磺
   酰基或-N(R112)R113，
R112为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基和
R113为氢或1-4C-烷基，R2为氢、1-4C-烷基或卤素，A为2-7C-亚烷基，X为表示键的线、O(氧)或S(硫)，Y为O(氧)、S(硫)或N-1-4C-烷基和Z为O(氧)或S(硫)。
4.权利要求1所要求的化合物或该化合物的盐及其N-氧化物或N-氧化物的盐其中R1为氢、1-4C-烷基、被R11取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、磺基(-SO3H)或由R11和R12取代的单环或双环系，所述环系选自咪唑、四唑、吡喃己糖、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、苯并咪唑和噻唑并吡啶，其中
R11为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧
   基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、氨基、卤素、三氟甲基、
   羟基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷基磺
   酰基、苯基、由R111取代的苯基、吡啶基、由R111取代的
   吡啶基、咪唑基二酮、噻唑基、由R111取代的1-4C-烷基或
   -N(R112)R113和
R12为氢、1-4C-烷基、氨基或羟基，
其中
R111为羟基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或-N(R112)R113，
R112为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基和
R113为氢或1-4C-烷基，R2为氢、1-4C-烷基或卤素，A为2-5C-亚烷基，X为表示键的线、O(氧)或S(硫)，Y为O(氧)、S(硫)或N-1-4C-烷基和Z为O(氧)或S(硫)。
5.为式I*的权利要求1的化合物或该化合物的盐及其N-氧化物或N-氧化物的盐：
Figure A9718181500051
其中R1为氢、1-4C-烷基、被R11取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、磺基(-SO3H)或由R11和R12取代的单环或双环系，所述环系选自咪唑、四唑、吡啶、嘧啶和苯并咪唑，其中
R11为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧
   基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷基磺酰基、苯基、由R111取代
   的苯基、吡啶基、由R111取代的吡啶基或噻唑基和
R12为氢，
其中
R111为羟基或1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基或卤素，A为2-4C-亚烷基，X为表示键的线、O(氧)或S(硫)，Y为O(氧)、S(硫)或N-1-4C-烷基和Z为O(氧)或S(硫)。
6.为式I*的权利要求1的化合物或该化合物的盐及其N-氧化物或N-氧化物的盐：其中R1为苯并咪唑-2-基，R2为1-4C-烷基或卤素，A为2-4C-亚烷基，X为表示键的线、O(氧)或S(硫)，Y为O(氧)、S(硫)或N-1-4C-烷基和Z为O(氧)或S(硫)。
7.权利要求1的式I化合物，其中X为S(硫)，Y为S(硫)，且Z为S(硫)。
8.权利要求1的式I化合物，其中A为2-C-亚烷基，X为S(硫)，Y为N-1-4C-烷基，且Z为O(氧)。
9.含有权利要求1的化合物以及常规药用辅助剂或赋形剂的药物。
10.权利要求1的化合物在控制螺杆菌中的用途。
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