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CN1242060C - 基体颗粒 - Google Patents

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CN1242060C
CN1242060C CNB988124491A CN98812449A CN1242060C CN 1242060 C CN1242060 C CN 1242060C CN B988124491 A CNB988124491 A CN B988124491A CN 98812449 A CN98812449 A CN 98812449A CN 1242060 C CN1242060 C CN 1242060C
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enzyme
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matrix
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Abstract

描述了包含蛋白质芯料的颗粒。该蛋白质芯料包含与糖或糖醇和结构剂例如多糖和多肽混合在一起的蛋白质基体。该蛋白质基体可以被涂在晶种或蛋白质颗粒可以是均质的。该蛋白质可以是酶或治疗蛋白质例如激素。另外描述了制备颗粒的方法。

Description

基体颗粒
蛋白质，例如药学上重要的蛋白质(如激素)和工业上重要的蛋白质(如酶)正得到越来越多的应用。酶被应用在包括例如淀粉工业、乳品加工业、洗涤剂工业在内的几种工业中。众所周知，洗涤剂工业中的酶，尤其是蛋白水解酶的使用，特别是由于现有酶的尘污对健康有危害，已经引起了对洗涤剂工厂的工人之工业卫生问题的关注。
自从酶被引入洗涤剂行业中以来，工业上已经使酶成粒和包被得到了许多发展。
美国专利4,106,991描述了一种酶颗粒的改进配方，其是通过经过成粒在组合物中包含了基于整个组合物的干重2-40％w/w的精细分割的纤维素纤维。另外，该专利描述了蜡质物可以被包被到粒化的颗粒上。
美国专利4,689,297描述了一种含有颗粒的酶，该颗粒包括一种微粒(这是一个最大尺寸为150-2,000微米的水分散性芯料)，围绕芯料颗粒的均一的酶层(其量占整个芯料颗粒重量的10％-35％)，一层均一包绕在酶层的大分子成膜水溶性或水分散性的包被剂，其中酶和包被剂的总含量为芯料颗粒重量的25-55％。在该专利中描述的芯料材料包括粘土、包含在涂有一层糊精的玉米淀粉层中的糖结晶、结块的马铃薯淀粉、微粒盐、结块的柠檬酸三钠、盘状结晶的NaCl薄片、膨润土颗粒或小块、含膨润土的颗粒、高岭土和硅藻土或柠檬酸钠结晶。成膜材料可以是脂肪酸酯、烷氧基化醇、聚乙烯醇或乙氧基化烷基酚。
美国专利4,740,469描述了一种酶颗粒组合物，该组合物基本上由1-35重量％的酶和0.5-30重量％的平均长度为100-500微米、细度范围为0.05-0.7旦尼尔的合成纤维材料，以及平衡量的添加剂和填充物组成。颗粒组合物还可以含有熔化的蜡质材料，例如聚乙二醇，和可选的着色剂例如二氧化钛。
美国专利5,324,649描述了具有芯料、酶层和外包被层的含酶颗粒。酶层和可选的芯料和外包被层含有乙烯基聚合物。
WO 91/09941描述了一种含酶制剂，其中在制剂中至少50％的酶活性以酶结晶形式存在。制剂可以是浆液或颗粒。
WO 97/12958公开了一种微粒酶组合物。微粒由流化床附聚作用制成，该附聚作用产生有许多载体或晶种的颗粒，晶种被酶包被并被粘合剂粘合在一起。
在流化床涂布机中制备成粒酶的两种已知方法包括流化床附聚方法和流化床喷涂方法。在流化床附聚方法中，一种或多种酶和一种粘合剂被喷涂到细微的粉末载体固体上，通过把载体颗粒附聚在一起，使之大小增加。在这些聚合物中，粘合剂和酶起到把多个载体颗粒桥接成不规则大小和形状的颗粒的作用。在流化床喷涂方法中，酶可以和任选的粘合剂一起被涂到均一的芯料颗粒上。
需要产生具有改善的稳定性的酶颗粒，尤其是在高湿度和温度下含漂白剂的洗涤剂中的酶颗粒。目前的流化床喷涂酶颗粒在颗粒表面附近的一层相对薄的包被中含有酶。这种几何构造使得在装卸和运输操作中富集层中的酶更容易从颗粒中被切去，在工作环境中增加了空气传播的酶之气溶胶形成的可能性和水平。这一几何构造也使得酶更容易受到渗透的潮气和失活物质的攻击。
然而，即使考虑到工业上提供的这些发展(如上所述)，一直需要具有另外的有益特性的低粉尘酶颗粒。在酶成粒工业中需要另外的有益特性是低残留颗粒配方(其中低残留被定义为不易于在衣物或其它材料上留下的显著不溶性残留物)，和在例如含漂白剂的洗涤剂配方中储存时稳定性的提高，这种洗涤剂配方含例如过氧漂白剂，例如过硼酸钠或过碳酸钠。同时具有所有的这些所需特性是一项特别具有挑战性的任务，例如，许多迟发释放或低粉尘的试剂例如纤维性纤维素或高岭土易残留不溶性残留物。
因而，这就需要例如一种洗涤剂酶颗粒，其是不起粉尘的，同时当贮存在洗涤剂中时是稳定的，并且在可控制的粒径分布内容易生产。为了赋予处理和混合入洗涤剂所需的良好的流动性，并在一旦配制入洗涤剂后抗离析和沉降，需要可控制粒径分布的颗粒。控制的粒径分布和颗粒的均一形状对促进获得低粉尘颗粒也能起到重要的作用。
因此，本发明的目的是提供一种低粉尘、低残留、高溶解性的酶颗粒，该酶颗粒具有增强的稳定性，尤其是在含漂白剂的洗涤剂中。本发明的另一目的是提供一种形成这种改善的颗粒的方法。
发明概述
本发明提供一种包含蛋白质芯料的颗粒，该蛋白质芯料包含蛋白质基体。该蛋白质基体包含一种与糖或糖醇和结构剂的组合混合在一起的蛋白质。可选地，在蛋白质芯料上可以涂一层屏障层，或者在蛋白质芯料中包含有屏障材料。另外，可选地，可以在晶种、蛋白质基体和/或屏障层上涂一层包被。优选地，结构剂是多糖或多肽。
本发明还提供一种包含蛋白质芯料的颗粒，该蛋白质芯料包含涂在晶种上的蛋白质基体。该蛋白质基体包含一种与糖或糖醇和结构剂的组合混合在一起的蛋白质。可选地，在蛋白质芯料上可以涂一层屏障层或者在蛋白质芯料中包含有屏障材料。另外，可选地，可以在晶种、蛋白质基体和/或屏障层上涂一层包被。优选地，结构剂是多糖或多肽。
本发明还提供一种包含酶芯料的颗粒，该酶芯料包含酶基体。该酶基体包含一种与糖或糖醇和结构剂的组合混合在一起的酶。可选地，在酶芯料上可以涂一层屏障层或者在酶芯料中包含有屏障材料。另外，可选地，可以在晶种、酶基体和/或屏障层上涂一层包被。优选地，结构剂是多糖或多肽。
本发明还提供一种包含酶芯料的颗粒，该酶芯料包含涂在晶种上的酶基体。该酶基体包含一种与糖或糖醇和结构剂的组合混合在一起的酶。可选地，在酶芯料上可以涂一层屏障层或者在酶芯料中包含有屏障材料。另外，可选地，可以在晶种、酶基体和/或屏障层上涂一层包被。优选地，结构剂是多糖或多肽。
还提供一种生产上述颗粒的方法，该方法包括提供一种晶种，并在晶种上包被蛋白质基体，该蛋白质基体含有与糖或糖醇和结构剂混合在一起的蛋白质。可选地，在蛋白质芯料上可以涂一层屏障层。另外，可选地，可以在晶种、蛋白质基体和/或屏障层上涂一层包被。
另外，还提供了一种生产上述颗粒的方法，包括提供一种均一的蛋白质基体芯料，其中包含与糖或糖醇和结构剂混合在一起的蛋白质。可选地，在蛋白质芯料上可以涂一层屏障层或者在蛋白质芯料中包含有屏障材料。另外，可选地，可以在晶种、蛋白质基体和/或屏障层上涂一层包被。
发明详述
本发明的一个实施方案是一种包含蛋白质芯料的颗粒，该蛋白质芯料包含蛋白质基体。该蛋白质基体包含一种与糖或糖醇和结构剂的组合混合在一起的蛋白质。可选地，在酶芯料上可以涂一层屏障层或者在酶芯料中包含有屏障材料。另外，可选地，可以在晶种、酶基体和/或屏障层上涂一层包被。优选地，结构剂是多糖或多肽。
本发明的另一个实施方案是一种包含蛋白质芯料的颗粒，该蛋白质芯料包含涂在晶种上的蛋白质基体。该蛋白质基体包含一种与糖或糖醇和结构剂的组合混合在一起的蛋白质。可选地，在酶芯料上可以涂一层屏障层或者在酶芯料中包含有屏障材料。另外，可选地，可以在晶种、酶基体和/或屏障层上涂一层包被。优选地，结构剂是多糖或多肽。
本发明的另一个实施方案是一种包含酶芯料的颗粒，该酶芯料包含酶基体。该酶基体包含一种与糖或糖醇和结构剂的组合混合在一起的酶。可选地，在酶芯料上可以涂一层屏障层或者在酶芯料中包含有屏障材料。另外，可选地，可以在晶种、酶基体和/或屏障层上涂一层包被。优选地，结构剂是多糖或多肽。
本发明的另一个实施方案是一种包含酶芯料的颗粒，该酶芯料包含涂在晶种上的酶基体。该酶基体包含一种与糖或糖醇和结构剂的组合混合在一起的酶。可选地，在酶芯料上可以涂一层屏障层或者在酶芯料中包含有屏障材料。另外，可选地，可以在晶种、酶基体和/或屏障层上涂一层包被。优选地，结构剂是多糖或多肽。
“蛋白质芯料”、“酶芯料”或“芯料”包括蛋白质基体，例如在酶芯料情况下是酶基体。基体可以是均一分布在芯料中或涂在晶种上。在晶种和基体中间，或基体和屏障层之间可以有一层或多层包被，例如聚乙烯醇(PVA)包被。
晶种是酶基体可以涂在其上的惰性颗粒，包含无机盐类、糖类、糖醇类、小有机分子例如有机酸类或有机盐类、矿物质类例如粘土类或硅酸盐类、这些物质中两个或多个的组合。用来结合进晶种的合适的可溶性成分包括：氯化钠、氯化钾、硫酸铵、硫酸钠、倍半碳酸钠、脲、柠檬酸、柠檬酸盐、山梨醇、甘露醇、油酸盐、蔗糖、乳糖等。可溶的成分可以与可分散的成分例如滑石粉、高岭土或膨润土结合。可以用多种成粒技术来制备晶种，包括：结晶、沉降、盘涂(pan-coating)、流化床包被、流化床附聚、旋转粉化、挤出、造粒、成球化、转鼓成粒和高剪切附聚。在本发明的颗粒中，如果使用晶种，晶种对颗粒的比率是1∶1。
“蛋白质基体”、“酶基体”或“基体”是一种或多种蛋白质例如酶，糖或糖醇和结构剂的混合物。蛋白质、糖或糖醇和结构剂可以在例如溶液中混合或混合成浆液。可以应用溶液中的蛋白质，或以浆液形式作为结晶或沉淀蛋白质悬浮液应用。本发明的基体包含量为颗粒重量的约20-80％。
通过把蛋白质包埋基体中，可以更好地保护蛋白质免受磨损和活性损失的双重危险。然而，以前在糖或糖醇基体中使酶成粒是不可能的，因为糖和糖醇表现出“粘合剂”特性，即，它们是粘的，并易于把微粒结合在一起(在附聚成粒的情况下是有意形成)。
另外，为了达到低粉尘颗粒蛋白质产品，有必要控制颗粒的形状和粒径分布。均一和可重复的粒径和形状也有助于颗粒的稳定性，因为颗粒的破碎和重附聚会把一些蛋白质带到颗粒的表面。
令人惊奇的是，已经发现通过把结构剂添加到糖基体配方中，蛋白质可以以很快的速度均一涂布到各个晶种上而不会附聚或磨损。基于起始晶种粒径分布和待加固体的量可精确控制所得的粒径。产生的颗粒在形状上近似球形，具有高粘结强度，并能够抗磨损和潮湿及失活物质的渗透。
合适的糖包括糖例如蔗糖、葡萄糖、果糖、棉子糖、海藻糖、乳糖和麦芽糖。合适的糖醇包括山梨醇、甘露醇和肌醇。在基体中的糖或糖醇的量优选是蛋白质基体重量的0.1-90％。在基体中的糖或糖醇可以是添加到蛋白质上的糖或糖醇，或是来自存在有蛋白质的发酵液。
结构剂可以是多糖或多肽。这类化合物同时具有所需的高分子量和高水溶解性。不受理论的限制，据认为结构剂的高分子量对这两个重要特性有贡献，而只有糖或糖醇基体将不能：(1)为微粒提供粘度和强度，显著降低微粒产生粉尘的趋势；和(2)借助于在基体结构中形成聚合物网或“笼”起到对水和小分子的扩散屏障层的作用。这会显著提高颗粒的稳定性。
选择的特定颗粒结构剂-多糖和多肽-通常还具有抗粘着特性，该特性对降低糖或糖醇粘合剂的特性是非常有益的，并使得基体层-例如在流化床包被-迅速形成而不会附聚。
糖和糖醇及结构剂还具有高的水溶解性或分散性。可以容易地制备基体配方，其包括糖或糖醇、结构剂和作为溶液或具有高的总固体浓度的浆液的酶。可以配制的总溶液或浆液固体浓度为20-25％w/w或更高。这些浓缩的混合物是非常需要的，这样它们可以最小的蒸发水分形成颗粒，这有利于所有的成粒和干燥工艺。
优选的结构剂包括淀粉、改性淀粉、角叉藻聚糖、纤维素、改性纤维素、阿拉伯树胶、瓜尔胶、金合欢胶、黄原胶、刺槐豆胶、脱乙酰壳多糖、明胶、胶原、酪蛋白、聚天冬氨酸和聚谷氨酸。优选地，结构剂具有低的变应原性。在本发明的颗粒中可以使用两种或多种结构剂的组合。
在本发明范围内的蛋白质包括药学上重要的蛋白质，例如激素类或其他治疗用蛋白质类和在工业上重要的蛋白质类例如酶。
在本发明中可以使用任何酶或多种酶的组合。优选的酶包括能够水解底物例如污垢的酶。这些酶被称为水解酶，包括但不限于蛋白酶(细菌蛋白酶、真菌蛋白酶、酸性蛋白酶、中性蛋白酶或碱性蛋白酶)、淀粉酶(α或β)、脂肪酶、纤维素酶和它们的混合物。特别优选的酶是枯草杆菌蛋白酶和纤维素酶。最优选的是例如在美国专利4,760,025、欧洲专利130 756 B1和欧洲专利申请WO 91/06637中描述的枯草杆菌蛋白酶，在此引用作为参考，以及纤维素酶例如MultifectL250TM和PuradaxTM，这两种纤维素酶可以从Genecor International购得。本发明可以使用的其他酶包括氧化酶、转移酶、脱水酶、还原酶、半纤维素酶和异构酶。
本发明的颗粒的基体还可以包括一种或多种合成聚合物或其它本领域技术人员公知的赋形剂。适合的合成聚合物包括聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯基吡络烷酮、聚乙二醇和聚环氧乙烷/聚环氧丙烷。
基体还可以包括增塑剂和抗附聚剂。可用在本发明的合适的增塑剂包括多元醇例如甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、脲、或其它已知的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二甲酯或水。合适的抗附聚剂包括细微的不溶性或微溶材料，例如滑石粉、TiO2、粘土、无定型二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸和碳酸钙。
本发明的颗粒还包含屏障层。屏障层被用来减缓或防止可对蛋白质或酶有不利影响的物质扩散进基体中。屏障层由屏障材料制成，并能够包被在蛋白质芯料上或者是在蛋白质芯料中包含有屏障材料。合适的屏障层材料包括，例如，无机盐类或有机酸或盐类。没有蛋白质的基体也可以用作屏障层。
本发明的颗粒还可以含有一种或多种包被层。例如，该包被层可以是一种或多种中间包被层，或者是该包被可以是一种或多种外包被层，或者是其组合。取决于酶颗粒的最终用途，包被层可以起到颗粒组合物多个功能的任何之一种。例如，包被可以使酶需耐受漂白引起的氧化，当颗粒导入到含水介质中时产生所需的溶解速率，或提供抗环境潮气的屏障以增强酶的储存稳定性，降低微生物在颗粒中生长的可能性。
适合的包被包含水溶性或水分散性成膜聚合物，如聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚环氧乙烷，阿拉伯树胶，黄原胶，角叉藻聚糖，脱乙酰壳多糖，胶乳聚合物和肠包衣。而且，包被剂可与其他相同或不同的活化剂结合使用。
适合加入颗粒包被层中的PVA包括从低粘度至高粘度的部分水解、完全水解和中度水解的PVA。优选外包被层含有低粘度的部分水解PVA。其他可使用的乙烯基聚合物包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮。有用的共聚物包括，例如PVA-甲基丙烯酸甲酯共聚物和PVP-PVA共聚物。
本发明的包被层还可含有一种或多种下列成分：增塑剂、增充剂、润滑剂、色料和可选的附加酶。适合用于本发明包被层中的增塑剂包括，例如多元醇如糖、糖醇、或聚乙二醇(PEG)、脲、二醇、丙二醇或其他已知的增塑剂如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二甲酯或水。适合用于本发明包被层中的色料包括(但不限于)增白剂粉末，如二氧化钛或碳酸钙，或有色色料和染料或其组合。优选的这种色料是经溶解低残留的色料。合适的增充剂包括糖(如蔗糖)、或淀粉水解产物(如麦芽糖糊精和玉米糖浆固体物)、粘土(如高岭土)和硼润土和滑石。合适的润滑剂包括非离子表面活性剂如商品名为Neodol的表面活性剂，牛脂醇，脂肪酸，脂肪酸盐如硬脂酸镁和脂肪酸酯。
可以向本发明的酶颗粒中加入附加成分。附加成分可包括：金属盐；增溶剂；催化剂；抗氧化剂；染料；抑制剂；粘合剂；香料；酶保护剂/清除剂如硫酸铵、柠檬酸铵、脲、盐酸胍、碳酸胍、氨基磺酸胍、硫脲二氧化物、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺，氨基酸如甘氨酸、谷氨酸钠等，蛋白质如牛血清白蛋白、酪蛋白等；表面活性剂包括阴离子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和长链脂肪酸盐；助洗剂；碱金属或无机电解质；漂白剂；上蓝剂和荧光染料和增白剂；和抗结块剂。
本文公开的颗粒可通过酶造粒领域的技术人员已知的方法来制造，包括盘涂、流态床涂布、造粒、盘式造粒、喷雾干燥、挤出、离心挤出、成球化、转鼓造粒(drum granulation)、高剪切附聚、或这些方法的组合。
下列实施例是代表性的而非对本发明的限制。本领域技术人员可根据本文的描述选择其他酶、基体、晶种、方法和包被剂。
实施例
实施例1
碱性蛋白酶的实验室流化床喷涂
将1119克特制(non-pareil)的微粒(通过把蔗糖和玉米淀粉胶体混合物喷到蔗糖晶体上，接着喷涂最后一层PVA和玉米淀粉包被，然后筛分到20到50目而制备)加入到Vector FL1流化床涂布机并流态化。把159克含15％w/w Elvanol 51-05(由Dow Chemical销售的PVA)的水溶液加到1128克含有19.7％总干固体和8.4％w/w活性蛋白酶的蛋白酶水溶液中。在下面的条件下将蛋白酶/PVA溶液喷涂到特制的微粒上：
          流体进料速度            18g/分钟
          雾化压力                54磅/平方英寸
          入口空气温度设定值      100℃
          出口空气温度范围        55到58℃
          入口空气速率            81cfm
然后把包被的微粒用含444克(40％w/w)七水硫酸镁的水溶液包被。在下面的条件下进行包被：
          流体进料速度            23g/分钟
          雾化压力                54磅/平方英寸
          入口空气温度设定值        100℃
          出口空气温度范围          55到58℃
          入口空气速率              80cfm
然后把包被硫酸镁的微粒用含146克(6.2％w/w)二氧化钛、118克(5％w/w)甲基纤维素(MethocelA15-LV，Dow Chemical)，24克(1％w/w)Neodol 23/6.5(Shell Chemical Co.)和39克(1.67％w/w)分子量为600的聚乙二醇的2356克水溶液粉饰性包被。在下面的条件下进行包被：
          流体进料速度            24g/分钟
          雾化压力                54磅/平方英寸
          入口空气温度设定值      100℃
          出口空气温度范围        51到58℃
          入口空气速率            88cfm
收集总重为1912克的酶颗粒作为批次A。该次试验的物料衡算是78％。
实施例2
碱性蛋白酶/蔗糖-淀粉基体的实验室流化床喷涂
将404克筛分到50到70目的无定型硫酸钠晶体加入到Vector FL1流化床涂布机并流态化。把781克含19.7％总干固体和8.4％w/w活性蛋白酶的蛋白酶水溶液加入到1605克含670克蔗糖、186克常用的黄色标记淀粉和74克曾在190°F下“蒸煮”15分钟充分水合的Ethylex2015(A.E.Staley，Decatur，伊利诺伊州)的水溶液中。在合并溶液中的酶固体与其他固体的比率保持与实施例1相同，但是总量减少了，这是本实施例中多出一个步骤的原因。在下面的条件下将合并的溶液喷涂到硫酸钠上：
          流体进料速度            27g/分钟
          雾化压力                54磅/平方英寸
          入口空气温度设定值      100℃
          出口空气温度范围        56到61℃
          入口空气速率            80cfm
然后把包被的微粒用含444克(40％w/w)七水硫酸镁的水溶液包被。在下面的条件下进行包被：
          流体进料速度            27g/分钟
          雾化压力                50磅/平方英寸
          入口空气温度设定值      100℃
          出口空气温度范围        54到57℃
          入口空气速率            79cfm
然后把包被有硫酸镁的微粒用含146克(6.2％w/w)二氧化钛、118克(5％w/w)甲基纤维素，24克(1％w/w)Neodol 23/6.5和39克(1.67％w/w)分子量为600的聚乙二醇的2356克水溶液粉饰性包被。在下面的条件下粉饰性包被：
          流体进料速度            23g/分钟
          雾化压力                56磅/平方英寸
          入口空气温度设定值      100℃
          出口空气温度范围        53到58℃
          入口空气速率            83cfm
收集总重为2050克的酶颗粒作为批次B。该试验的物料衡算是88.6％。
实施例3
批次分析
分析实施例1和2的颗粒以测定它们产生的粉尘量和在三天的加压稳定性试验中的稳定性。这些步骤的方法如下，结果见表1。
加速稳定性试验
配制入含漂白剂洗涤剂的许多酶颗粒之稳定性一般极佳，在30到37℃下70％到80％R.H.下贮存6周活性损失通常不大于约10％到20％。然而，为了有助于颗粒制剂的开发和筛选，需要有一个测定相对颗粒稳定性的加速方法。加速稳定性试验(AST)的条件比酶颗粒或洗涤剂在真正储存或运输中可能经受的条件远为苛刻。AST是一种“压力试验”，旨在区分制剂之间的差异，否则这些差异在数周甚至数月也不明显。
在该实验中，由下面的成分制备试验洗涤剂基料：
72％WFK-1洗涤剂基料       (WFK，Forschunginstitut fuer
                          Reinigungstechnologie e.V.，
                          Krefeld，德国)
25％一水过硼酸钠          (Degussa Corp.，Allendale Park，
                          新泽西州)
3％TAED漂白激活剂(Warwick International Mostyn，英国)
(＝四乙酰基乙二胺)
对于要测试的每一种酶样品准备三支相同的试管，向15ml锥型试管中加入1克实验基料和30mg酶颗粒，并用手颠转有帽试管5-8次以混合。用1/16英寸的钻头在试管帽上钻孔。立即对这三支试管中的一支进行检测，并将另外两支储存在50℃和70％R.H.的湿润室中。储存一天后，对这两支储存的试管中的一支进行检测；另一支在储存3天后进行检测。通过与在第0天的原始活性相除报告储存1天和3天的储存稳定性，以百分率表示。
酶活性的测定是向每支试管中加入30ml 0.25M MES(pH 5.5)，其中含20μl过氧化氢酶HP L5000(Genencor International，Rochester，NY)，并温育40分钟以灭活过硼酸盐。然后，向980μl 0.1M的Tris pH8.6中加入10μl试管混合物和10μl sAAPF蛋白酶底物，然后，在25℃下温育超过3分钟，在410nm下测定光吸收。吸收值对时间曲线的斜率乘以稀释倍数和对特定蛋白酶的消光系数，得到以浓度为mg/ml的酶活性。
Heubach磨损试验和淘析粉尘试验
测定酶颗粒粉尘的两种常用方法是Heubach磨损试验和淘析试验。这些试验旨在对酶颗粒产生空气传播的蛋白质气溶胶的趋势进行定量，该气溶胶可能加强洗涤剂工厂的工人中的过敏反应。设计这些试验以重现商业规模的机械作用，一般为把酶颗粒混合入洗涤剂的处理、传输和混合操作。
在淘析试验中，把60克酶颗粒放置在高175cm直径3.54cm的玻璃管的玻璃料上，并在0.8米/秒的恒定干空气流下流化40分钟。
在Heubach磨损试验中，将13.5g颗粒放置在装有一个旋转叶片和四个钢珠的小圆柱形室中；依靠叶片和钢珠推动颗粒，同时干空气以20升/分钟的速度穿过测试室20分钟。
在这两个试验中，被空气从微粒上剥去的粉尘被15cm烧结玻璃纤维俘获，随后测定重量并用上述的sAAPF方法测定活性。Heubach法中的酶粉尘记录为每克颗粒ng酶。利用酶特定转化系数将淘析的酶粉尘从活性转化为每60g颗粒的GU值。
表1
  批次   酶芯料  盐层   包被聚合物   在50℃下三天的漂白洗涤剂稳定性   Heubach总粉尘(mg/叶片)  Heubach酶粉尘(ng/g)   淘析粉尘(GU/60g)
  A   包被  MgSO4   MC   34％   1.8  2160   623
  B   基体  MgSO4   MC   69％   0.63  1058   130
实施例4
碱性蛋白酶/蔗糖-淀粉基体的中试规模流化床喷涂
将73.4kg筛分到35到50目的蔗糖晶体加入到改造的GlattWSG-120流化床涂布机并流态化。把174.67kg含19.98％总干固体和6.365％w/w活性蛋白酶的蛋白酶水溶液加入到117kg含36.25kg蔗糖、29kg常用的黄色标记淀粉和7.25kg曾在190°F下“蒸煮”15分钟充分水化的Ethylex 2015的水溶液中。在下面的条件下将合并的溶液喷涂到蔗糖上：
          流体进料速度              1.0升/分钟
          雾化压力                  75磅/平方英寸
          入口空气温度设定值        NA
          产品温度设定值            70℃
          入口空气速率              70立方米/分钟
然后把包被的微粒用含75kg(40.3％w/w)七水硫酸镁的水溶液包被。在下面的条件下进行包被：
          流体进料速度              2.3升/分钟
          雾化压力                  50磅/平方英寸
          入口空气温度设定值        NA
          产品温度设定值            70℃
          入口空气速率              70立方米/分钟
然后把包被有硫酸镁的微粒用含12.97kg(6.2％w/w)二氧化钛、10.59kg(5％w/w)甲基纤维素，2.12kg(1％w/w)Neodol 23/6.5和3.57kg(1.67％w/w)分子量为600的聚乙二醇的208.93kg水溶液粉饰性包被。在下面的条件下粉饰性包被：
          流体进料速度              1.1升/分钟
          雾化压力                  75磅/平方英寸
          入口空气温度设定值        NA
          产品温度设定值            75℃
          入口空气速率              70立方米/分钟
收集总重为199.35kg的酶颗粒作为批次D。该试验的物料衡算是83.84％。
实施例5
碱性蛋白酶/蔗糖-淀粉基体的中试规模流化床喷涂
A.将65.75kg筛分到35到50目的蔗糖晶体加入到改造的GlattWSG-120流化床涂布机并流态化。把180.42kg含20.74％总干固体和6.71％w/w活性蛋白酶的蛋白酶水溶液加入到145.13kg含37.57kg蔗糖、29.94kg常用的黄色标记淀粉和7.62kg曾在190°F下“蒸煮”15分钟充分水化的Ethylex 2015的水溶液中。在下面的条件下将合并的溶液喷涂到蔗糖上：
          流体进料速度              1.0升/分钟
          雾化压力                  75磅/平方英寸
          入口空气温度设定值        NA
          产品温度设定值            70℃
          入口空气速率              58立方米/分钟
B.然后把包被的微粒用含86.95kg(40.3％w/w)七水硫酸镁的水溶液包被。在下面的条件下进行包被：
          流体进料速度              1.7升/分钟
          雾化压力                  50磅/平方英寸
          入口空气温度设定值        NA
          产品温度设定值            50℃
          入口空气速率              58立方米/分钟
然后把包被有硫酸镁的微粒用含16.97kg(6.2％w/w)二氧化钛、6.84kg(2.5％w/w)甲基纤维素，6.84kg(2.5％w/w)麦芽糖糊精M150(DE＝15，购自Grain Processing Corp.Muscatine，衣阿华州)、2.74kg(1％w/w)Neodol 23/6.5和4.57kg(1.67％w/w)分子量为600的聚乙二醇的240.79kg水溶液。在下面的条件下涂布表面包被：
          流体进料速度              1.2升/分钟
          雾化压力                  75磅/平方英寸
          入口空气温度设定值        NA
          产品温度设定值            60℃
          入口空气速率              58立方米/分钟
收集总重为199.35kg的酶颗粒作为批次E。该试验的总体物料衡算是97.13％。
实施例6
碱性蛋白酶/蔗糖-淀粉基体的中试规模流化床喷涂
按照实施例5的A部分制备酶芯料。
在下面的三种颗粒中，将七水硫酸镁以50％的溶液的形式喷涂以构成终颗粒重量的15％。条件如下：
          雾化压力                  50磅/平方英寸
          入口空气温度设定值        NA
          产品温度设定值            47-54℃
          入口空气速率              58立方米/分钟
将包被聚合物以15％w/w的可溶性固体溶液的形式涂布，分批进行以产生下面的包被组合物，该组合物占终颗粒的重量百分数见表2。条件如下：
          雾化压力                  50磅/平方英寸
          入口空气温度设定值        NA
          产品温度设定值            46-55℃
          入口空气速率              58立方米/分钟
表2
  批次   MC(％)   MD(％)   蔗糖(％)   PEG(％)   Neodol(％)   TiO2(％)
  F   2.5   2.5   1.7   1.0   5.0
  G   1.5   3.0   1.7   1.5   5.0
  H   2.5   2.5   1.7   1.0
如实施例3所述分析颗粒，结果见表3。
表3
  批次   酶芯料  盐层   包被聚合物   在50℃下三天的漂白洗涤剂稳定性   Heubach总粉尘(mg/叶片)  Heubach酶粉尘(ng/g)   淘析粉尘(GU/60g)
  F   基体  MgSO4   MC、MD、PEG、Neodol、TiO2   65％   0.6  481   23
  G   基体  4   MC、蔗糖、PEG、Neodol、TiO2   55％   8.2  437   101
  H   基体  MgSO4+5％TiO2   MC、MD、PEG、Neodol   73％   0.5  370   34
实施例7
在改造的Glatt WSG120流化床喷涂机中生产三批基体颗粒。在批次J中，将50.5kg-35/+35目的蔗糖晶种加进涂布机并流态化。通过如前面的实施例一样蒸煮0.4kg Ethylex 2015淀粉，再加入46.7kg蔗糖和23.4kg干黄色标记玉米淀粉，并加入水，制备基体载体溶液，溶液最终重量为337.4kg。基体载体溶液与243.2kg含51.89g/l GG36枯草杆菌蛋白酶和19％总固体的蛋白酶水溶液合并，以形成酶基体溶液。在下面的条件下将酶基体溶液喷涂到蔗糖晶种上。
床层温度          60℃
流化空气          48scfm
喷射速度斜升      在240分钟内从0.3到1.0升/分钟
雾化空气          在240分钟内50-75磅/平方英寸(表压)
在135.9kg水中溶解58.3kg硫酸铵制备硫酸铵溶液，并在下面的条件下在基体包被的晶种上喷涂：
          床层温度                 70℃
          流化空气          48-57scfm
          喷射速度          1.5升/分钟
          雾化空气          75磅/平方英寸(表压)
最后，在水中溶解或悬浮17.9kg Elvanol 51-05聚乙烯醇、22.4kg二氧化钛、和4.5kg Neodol 23.5-6T非离子表面活性剂至净重224.1kg。在下面的条件下涂布这一包被溶液：
          床层温度          72℃
          流化空气          56scfm
          喷射速度          在300分钟内从0.5到1.2升/分钟
          雾化空气          75磅/平方英寸(表压)
完成包被后，从涂布机收获255.5kg颗粒并进行筛分，以截留-16/+50目。在4.54％w/w活性枯草杆菌蛋白酶检测颗粒，并测定粉尘和稳定性，记录在下表中。
在基本上相同的工艺条件下在改造的Glatt WSG 120涂布机中生产另外两批基体颗粒，批次K和L，配方的改变记录在下表中。生产的包被颗粒如实施例1所述。
下表4总结了四种配方并记录了每种样品的稳定性和粉尘。
表4
  参数   包被颗粒  基体颗粒批次J   基体颗粒批次K   基体颗粒批次L
  重量(kg)
  蔗糖晶种   NA  50.5   38.2   58.8
  蔗糖   NA  46.7   17.8   24.1
  干淀粉   NA  23.4   41.8   53.6
  凝胶化的淀粉   NA  0.4   0   0
  酶液体   NA  243   88   133
  酶活性(g/l)   NA  51.9   49.9   67.1
  盐   NA  58.3   48.4   38.7
  TiO2   NA  22.4   7.9   12.6
  PVA(Elvanol 51-05)   NA  17.9   10.8   10.8
  Neodol 23.5-6T   NA  4.5   2.7   2.5
  比率(％或％w/w)
  酶有效载荷   2.00  4.54   2.70   3.35
  干淀粉：蔗糖   NA  0.50   2.34   2.22
  凝胶化淀粉：蔗糖   NA  0.01   0   0
  盐的类型   (NH4)2SO4  (NH4)2SO4   MgSO4   MgSO4
  盐的水平(％w/w)   20  22   30   20
  PVA   6.8  7.0   6.7   5.4
  TiO2   5.4  8.8   4.9   6.4
  Neodol   1.4  1.7   1.7   1.3
  3天的稳定性(％)   29.8  95.2   67.9   79.9
  Heubach稳定性
  总粉尘(mg/叶片)  0.4   0.4   0.4
  酶粉尘(ng/g)  56   174   78
实施例8
淀粉酶/淀粉基体的中试规模流化床喷涂
将26kg筛分到35到50目的蔗糖晶体加入到Deseret 60流化床涂布机并流态化。把15.3kg含31％总干固体和12.5％w/w活性淀粉酶的淀粉酶水溶液加入到43.5kg含23.5kg玉米淀粉的水溶液中。在下面的条件下将合并的溶液喷涂到蔗糖上：
          流体进料速度            0.8kg/分钟
          雾化压力                75磅/平方英寸
          入口空气温度设定值      NA
          产品温度设定值          45℃
          入口空气速率            1300cfm
然后把包被的微粒用含66.7kg(40％w/w)七水硫酸镁的水溶液包被。在下面的条件下进行包被：
          流体进料速度            1.1kg/分钟
          雾化压力                60磅/平方英寸
          入口空气温度设定值      NA
          产品温度设定值          47℃
          入口空气速率            1800cfm
然后把包被有硫酸镁的微粒用含7.1kg(6.2％w/w)二氧化钛、2.9kg(2.5％w/w)甲基纤维素，2.9kg(2.5％)Purecote B790、1.2kg(1.5％w/w)Neodol 23/6.5，和2.0kg(1.67％w/w)重均分子量为600的聚乙二醇的92.6kg水溶液。在下面的条件下进行表面包被：
          流体进料速度            0.5kg/分钟
          雾化压力                75磅/平方英寸
          入口空气温度设定值      NA
          产品温度设定值          47℃
          入口空气速率            1800cfm
实施例9
中试规模流化床喷涂淀粉酶/淀粉基体
将26kg筛分到35到50目的蔗糖晶体加入到Deseret 60流化床涂布机并流态化。把15.3kg含31％总干固体和12.5％w/w活性淀粉酶的淀粉酶水溶液加入到59.3kg含7.8kg蔗糖和23.5kg玉米淀粉的水溶液中。在下面的条件下将合并的溶液喷涂到蔗糖上：
          流体进料速度            0.8kg/分钟
          雾化压力                75磅/平方英寸
          入口空气温度设定值      NA
          产品温度设定值          45℃
          入口空气速率            1300cfm
如实施例8描述的完全一样进行MgSO4和表面包被。
实施例10
将47.37kg筛分到35到50目的蔗糖晶体加入到改造的Glatt WSG120流化床喷射涂布机中，并在40-60m3/分钟和45摄氏度下进行流化。通过把常见的黄色标记玉米淀粉在105kg含有30,000TAU/g或85.7mg/g淀粉酶同发酵及回收工艺中产生的24.2mg/ml糖之淀粉酶UF浓缩液(LAT)成浆，制备淀粉酶悬浮液。在下面的条件下将酶悬浮液包被到蔗糖晶种上(当表示一个范围时，在斜升(ramp)阶段值线性增加)上：
    斜升时间              90分钟
    流体进料速度          0.9-1.35升/分钟
    雾化压力              45-75磅/平方英寸
    入口空气温度          调节到维持出口气体温度
    出口空气温度          45℃
    流化空气速率          46-60立方米/分钟
把酶悬浮液涂布到蔗糖晶体后，在下面的条件下将80kg50％的七水硫酸镁的溶液喷涂到流化的颗粒上：
    斜升时间              30分钟
    流体进料速度        1.12-2.15升/分钟
    雾化压力            60磅/平方英寸
    入口空气温度        调节到维持出口气体温度
    出口空气温度        45℃
    流化空气速率        60立方米/分钟
最后，向174.91kg加热的水中加入5.29kg Methocel A-15甲基纤维素(Dow Chemical)、12.71kg二氧化钛(DuPont)、5.29kg PureCote B-790改性淀粉(Grain Processing Corp.)、2.12kg Neodol 23-6.5T(Shell)和3.54kg分子量为600的聚乙二醇(Union Carbide)制备包被溶液，并冷却到约20摄氏度以充分溶解聚合物。在下面的条件下涂布包被溶液：
    斜升时间            60分钟
    流体进料速度        0.75-1.3升/分钟
    雾化压力            75磅/平方英寸
    入口空气温度        调节到维持出口气体温度
    出口空气温度        45℃
    流化空气速率        60m3/分钟
从涂布机收获产生的180kg包被的淀粉酶基体颗粒，酶的得率为85％。
在阅读本说明书后对本领域技术人员而言上述描述和实施例的各种其他实施例和改动将是显而易见的，而且不会偏离本发明的精神和范围，这就是说所有这些实施例和改动都将包括在附加的权利要求中。在本文中参考的所有刊物和专利都被全部引用并作为参考。

Claims (35)

1.一种颗粒，包含
a)芯料；
b)蛋白质基体，其含有与糖或糖醇和多糖结构剂的组合混合在一起的蛋白质溶液或浆液；所述蛋白质基体覆盖在芯料上；和
c)外屏障层或包围所述蛋白质基体的包被。
2.权利要求1的颗粒，其中蛋白质溶液或浆液与糖和多糖结构剂混合在一起。
3.权利要求2的颗粒，其中所述糖选自葡萄糖、果糖、棉子糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖和蔗糖。
4.权利要求3的颗粒，其中糖是蔗糖。
5.权利要求1的颗粒，其中多糖结构剂选自淀粉、改性淀粉、纤维素、改性纤维素、角叉胶、阿拉伯树脂、黄原胶、刺槐豆胶和瓜尔胶。
6.权利要求5的颗粒，其中多糖为淀粉或改性淀粉。
7.权利要求1的颗粒，其中蛋白质溶液或浆液是酶。
8.权利要求7的颗粒，其中酶选自蛋白酶、淀粉酶、脂酶和纤维素酶。
9.权利要求7的颗粒，其中酶与糖和多糖结构剂混合在一起。
10.权利要求1的颗粒，其中包被选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚环氧乙烷、脱乙酰壳多糖、阿拉伯树胶、黄原胶和角叉胶。
11.权利要求10的颗粒，其中包被含有纤维素衍生物。
12.权利要求11的颗粒，其中所述纤维素衍生物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、和羟丙基纤维素。
13.权利要求1的颗粒，其还包含选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚环氧乙烷/聚环氧丙烷的合成聚合物。
14.一种分层的颗粒，含有
a)包层在种粒上的酶基体，其中所述基体占分层颗粒的20-80％重量百分比，且含有与加入的糖和多糖结构剂之组合混合在一起的酶溶液或浆液，所述酶溶液或浆液选自蛋白酶、淀粉酶、脂酶和纤维素酶，所述多糖结构剂选自淀粉、改性淀粉、纤维素、改性纤维素、角叉胶、阿拉伯胶、黄原胶、刺槐豆胶和瓜尔胶；和
b)外屏障或包被。
15.权利要求14的分层的颗粒，其中所述糖选自葡萄糖、果糖、棉子糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖和蔗糖。
16.权利要求14的分层的颗粒，其中所述糖为蔗糖，多糖为淀粉或改性淀粉。
17.权利要求14的分层的颗粒，其中酶溶液或浆液为蛋白酶。
18.权利要求14的分层的颗粒，其中酶溶液或浆液为纤维素酶。
19.权利要求1的颗粒，其中糖或糖醇与多糖结构剂在蛋白质基体中的比例为蛋白质基体的0.1-90％重量百分比。
20.权利要求14的分层的颗粒，其中糖与多糖结构剂在酶基体中的比例为酶基体的0.1-90％重量百分比。
21.权利要求1的颗粒，其具有蛋白质基体上的屏障层。
22.权利要求21的颗粒，其中屏障层选自无机盐、有机盐、以及糖或糖醇与结构剂的组合。
23.权利要求1的颗粒，其中屏障层为无机盐。
24.权利要求23的颗粒，其中无机盐为硫酸镁。
25.权利要求14的颗粒，其具有酶基体层上的屏障层。
26.权利要求25的颗粒，其中屏障层选自无机盐、有机盐、以及糖与结构剂的组合。
27.权利要求14的颗粒，其中屏障层为无机盐。
28.权利要求27的颗粒，其中无机盐为硫酸镁。
29.权利要求1的颗粒，其具有蛋白质层上的屏障层和屏障层上的包被。
30.权利要求14的颗粒，其具有蛋白质层上的屏障层和屏障层上的包被。
31.权利要求14的颗粒，其中酶溶液或浆液为淀粉酶。
32.权利要求1的颗粒，其中屏障层为无机盐和二氧化钛。
33.权利要求14的颗粒，其中屏障层为无机盐和二氧化钛。
34.一种分层的颗粒，含有
a)种粒；
b)种粒上的酶基体层，其中所述基体包括与添加的糖和至少一种多糖结构剂的组合混合在一起的至少一种酶溶液或浆液，其构成分层颗粒的约20-80％重量百分比；
c)在酶基体层上的屏障盐层；和
d)屏障盐层上的外包被层。
35.权利要求34的分层的颗粒，其中糖为蔗糖；多糖结构剂为一种或多种淀粉，屏障盐为硫酸镁，外包被选自一种或多种聚乙烯醇、二氧化钛和表面活性剂。
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