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CN1312853A - 一种新的改进的含酶颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含酶颗粒组合物,其含有:a)含有酶的核心,和b)包被核心的基本连续的保护性层或包衣,其含有至少60%水溶性化合物,该化合物分子量低于500g/mol,pH低于11,在20℃湿度常数高于81%。本发明使酶的储存稳定性提高。

Description

一种新的改进的含酶颗粒
发明的技术领域
本发明涉及一种含酶颗粒，以保护酶使之在储存颗粒时不致失活，即增加酶的储存稳定性。本发明进一步涉及一种制备这些颗粒的方法，及这些颗粒的一些工业用途，如将这些颗粒用于洗涤剂组合物。
本发明的技术背景
酶-尤其是来源于微生物的酶-的工业用途已经越来越普遍了。酶已用于多种工业，包括如，淀粉制造工业和洗涤剂工业。
已知酶在储存过程中易于被周围基质(如洗涤剂)中的成分(如氧或漂白剂)降解或失活，这些成分能使酶氧化或失活。进而，已知需要减少含酶颗粒细粉的形成。
自从在洗涤剂工业中引入酶以来，通过对酶制粒和包衣，已作了大量努力以促进酶产品的配制，以保护酶不致降解并控制酶细粉的形成。
许多颗粒含有一个核心，在其上加有许多含酶层。此核心本身也可以含有酶。为发挥此结构的理想性质，如颜色、粉尘的形成、溶解速率、大小、酶的稳定性、物理强度等，经常在核心-酶结构中加入另外的包衣层以提供这些性质。
本领域所述的一些包衣层是如以下文献所记载的复合的多成分组合物：
WO90/09440公开了一种含酶颗粒，包括：1)含有粘结剂(如高岭土)、填充剂(如无机盐)、制粒剂(如提供物理强度的纤维素纤维)和酶的包衣层(或壳)，2)另一抑制粉尘的包衣层(单-，二-，或三甘油酯)。
DE4322229公开了一种含有包衣的含酶颗粒，包衣层包含无机颜料、醇、乳化剂、颜料分散剂和水。
JP61162185公开了一种制备含酶颗粒的方法，此方法包括用含有酶、硫酸钠的溶液对核心包衣，此溶液中可选地还含有粘结剂和包衣剂。
其他使用聚合物或甚至是大颗粒以使颗粒的性质得以增强的包衣层如：WO97/23606公开了一种含酶颗粒，其中包括一层聚乙烯吡咯烷酮、PVA或PEG的外包衣层。
WO96/38527公开了一种含酶颗粒物质，其有包含水不溶性微粒和粘结剂的包衣层。
US5,324,649公开了一种含酶颗粒，其包含一聚乙烯醇或共聚物的外包衣层。
WO93/07263公开了一种含酶颗粒，其包含一乙烯基(共)聚合物的外包衣层。
WO92/12645公开了一种含有酶的T-颗粒，此颗粒包以高熔点的脂肪或蜡。
WO89/08694公开了一种含酶颗粒，此颗粒有包含脂肪酸的单-或二甘油酯的包衣层。
DD263790公开了一种含有蛋白酶的颗粒，此颗粒有脱脂乳和/或麦芽糖糊精包衣层。
WO87/07292公开了一种含酶颗粒，此颗粒有包含丙烯酸的共聚物，和/或填充剂和/或增塑剂的包衣层。
EP193829和US4,689,297公开了一种制备含酶颗粒的方法，包括用大分子、成膜的水溶性或水分散性包衣剂包裹此颗粒。
JP58179492公开了一种酶载体颗粒，此颗粒有一改性纤维素的包衣层。
WO89/08695公开了一种含酶颗粒，此颗粒有含有粘土的包衣层。
还有其他在先技术公开了使用非水性液体作为包衣层以得到颗粒的改进的性质，如：
WO96/16151公开了一种含酶颗粒，此颗粒有非水性液体的包衣层。
一些在先技术公开了包衣层中一些物质的使用，以为颗粒提供溶解性方面的特别的性质，如：
DE4344215公开了一种含酶颗粒，此颗粒有含有无机Ag-腐蚀抑制剂的包衣。
EP206417公开了一种含酶颗粒，此颗粒有包含pH7-10的碱性缓冲盐的包衣。此缓冲盐可以构成包衣的50-100％。
WO93/07263公开了一种含酶颗粒，此颗粒有净化剂层，优选硫酸铵。
EP-41 5652-A2及US5,093,021记载了用不溶性的和高度碱性的碱金属硅酸盐包衣的酶颗粒，所述碱金属硅酸盐可选地组合以碱金属碳酸盐。
在制备稳定的酶组合物的领域公开的在包衣层中使用适量的低分子水溶性化合物通常作为填充物质。然而并未意识到这些化合物的量和吸湿性对存在于用这些化合物包衣的酶颗粒中的酶的稳定性有重要的影响。
发明概述
我们在制备有改进的酶稳定性的研究中意外地发现，一种用连续层包衣或包裹的含酶颗粒，所用包衣材料为简单、具有显著的水溶性和低成本的材料，并有高的湿度常数(constant humidity)，会显著增加酶的储存稳定性，尤其在高湿度的条件下更是如此。
本发明因此首先提供一种含酶颗粒，其包含：
a)含有酶的核心和
b)一层包裹此核心的保护性的基本连续的层或包衣，包含至少60％水溶性化合物，该化合物的分子量低于每摩尔500克，pH低于11，吸湿常数在20℃高于81％。
与第一方面对应，本发明的第二方面是一种制备所述含酶颗粒的方法，包括用所述包衣材料包裹所述含有酶的核心。
与以上方面对应，本发明的另外方面涉及此含酶颗粒的应用，即在洗涤剂或动物饲料组合物或烘焙组合物中掺入此颗粒，还涉及一种清洁方法，包括将物体与含酶颗粒的水溶液接触。
对附图的描述
图1显示了根据本发明所述的颗粒的一个实施例的横断面，描述不同的颗粒层。
对本发明的详细描述
定义
本文使用术语“％RH”作为空气的相对湿度。100％RH是在一固定的温度以水分饱和的空气，％RH反映空气的水分饱和百分数。
术语一种化合物或物质的“湿度常数”(在本发明的上下文中有时缩写成CH)应理解为，在一给定的温度，在一封闭的空间内，在所述化合物的饱和水溶液与所述化合物的固相接触时，与化合物的饱和水溶液平衡的大气的％RH。此定义与“化学和物理学手册”(CRC出版公司Cleveland，美国)58版，PE46,1977-1978一致。相应地，一个化合物的CH20℃=50％表示50％湿度的空气将与20℃下化合物的饱和水溶液平衡。相应地术语湿度常数是对化合物的吸湿性的测定。
本文中术语化合物的“pH”应理解为所述化合物的10％W/W水溶液的pH。
本文中术语“水溶性化合物”应理解为这样的化合物，其在20℃，至少0.1g此化合物可以溶解在100g水中，优选至少0.5g每100g水，如至少1g每100g水。
保护性的包衣层
不局限于此理论，我们相信一个有高湿度常数值的包衣至少有一个重要的功能性质：此包衣能抑制水分进入含有酶的核心材料。包衣因此是潜在的有害基质(如洗涤剂和/或空气)的屏障包围在含酶颗粒的周围。水分和/或由水分带入的有害成分要到达颗粒中的酶处，在与酶接触并使之失活前水分必须通过包衣(即，外层必须吸收水分并在包衣的内表面释放)。因此有高湿度常数(CH)的包衣比用低湿度常数的包衣为酶提供了一个更好的保护，即高湿度常数的包衣将在周围介质更广泛的湿度条件范围内(％RH)抑制水分进入颗粒。我们相信，如果％RH高于包衣材料的CH，包衣将从周围介质吸收水分并允许水分转输到颗粒中。
对于会从周围介质吸收水分的包衣，如果核心材料也快速吸收所进入的水分，则水分吸收速率及对酶的破坏作用进一步增长，这就是许多已知核心材料的情况。因此由于核心材料膨胀或扩展，在包衣上形成裂缝、小孔或崩溃而促进水分吸收过程，因此使水分更容易接近核心中酶。选择湿度常数值高于周围空气预计的％RH的包衣层，会有效地降低此过程。
进一步，我们认为有高的湿度常数值的包衣可抑制微生物的进入，因此降低微生物在颗粒中生长的可能性。
如参见上文所提及的，本发明所述的适宜的包衣含有至少60％w/w水溶性的化合物，分子量低于500g/mol,pH低于11，湿度常数高于81％w/w。与高分子物质如聚合物相比，分子量低于500g/mol的水溶性化合物通常很价廉，并在包衣过程中易于操作。优选的水溶性化合物应有在30-500g/mol范围内的分子量，优选75-400g/mol，如100-300g/mol。
另外，在将颗粒引入水性介质中(如清洁或洗涤液)时，水溶性化合物比非水溶性盐如碳酸钙和矿物质或无机化合物如高岭土和/或二氧化钛更有利于酶的释放和/或溶解。相应地，优选的水溶性化合物是无机盐，如硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝酸盐、盐酸盐或碳酸盐或简单有机酸(少于10个碳原子，如6个或更少碳原子)的盐如柠檬酸盐、丙二酸盐或乙酸盐。这些盐的优选的阳离子是碱或碱土金属离子，然而也可以使用铵离子或第一过渡系列金属离子如锌。尤其优选碱或碱土金属的硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝酸盐、盐酸盐或碳酸盐，或简单有机酸盐如柠檬酸盐、丙二酸盐或乙酸盐。
适宜的溶解性应是在20℃100g水中至少溶解0.1g盐，优选至少0.5g/100g水，如1g/100g水。在本发明的一个最优选的实施例中，水溶性化合物的溶解度是20℃每100g的水中至少10g或至少20g化合物。高的溶解度更有利，由于它可降低将包衣涂在核心上后需蒸发掉的水，因而有利于包衣过程。另外重要的是在包衣前将化合物溶解在水相中，因为如果使用干态的水溶性化合物作为微粒粉末或作为浆液涂在核心上，这些粒子将在包衣中形成通道或开口，使水分进入到核心中。
水溶性化合物在水溶液中也应有适度的pH，因为包衣溶液的极端的pH值会腐蚀设备且对于操作有潜在的危险。因此水溶性化合物可以是弱碱性或弱酸性化合物。相应地当对水溶性化合物的10％w/w水溶液测定时，水溶性化合物的pH应低于11，优选低于10，如低于9，低于8或甚至低于7。一些可溶的盐，如碳酸钠，有很高的(高于11)pH，可能不适于作为本发明的包衣材料。碳酸氢盐虽然有低的pH，但在溶液中易于形成二氧化碳气体，这会干扰包衣过程，因此可能不适于作为包衣材料。
本发明适宜的水溶性化合物的具体例子是Na2HPO4(CH20℃=95％),Na3PO4(CH25℃=92％),(NH4)H2PO4(CH20℃=93.1％),KH2PO4(CH20℃=92％),Na2SO4(CH20℃=93％),K2SO4(CH25℃=99％),KHSO4(CH20℃=86％),ZnSO4(CH20 ℃=90％)和柠檬酸钠(CH25℃=86％)。由于硫酸钠和柠檬酸钠是价廉的药品，因而是最优选的水溶性化合物。
如上文所述，包衣含有至少60％w/w，如65％w/w或70％w/w水溶性化合物，优选至少可以是75％w/w，如至少80％w/w，至少85％w/w，如至少90％w/w或至少95％w/w。包衣可能甚至必须含有水溶性化合物。为使总的包衣材料保持适宜的湿度常数值，少量的其他适宜的化合物如惯用的包衣材料可以存在于包衣中。例如：尤其是以下的“另外的包衣层”一段所述的物质。其他惯用的包衣材料的例子可以在以下参考文献中找到：US4,106,991,EP170360,EP304332,EP304331,EP458849,EP458845,WO97/39116,WO92/12645A,WO89/08695,WO89/08694,WO87/07292,WO91/06638,WO92/13030,WO93/07260,WO93/07263,WO96/38527,WO96/16151,WO97/23606,US5,324,649,US4,689,297,EP206417,EP193829,DE4344215,DE4322229A,DD263790,JP61162185A和/或JP58179492。
在一个特定的实施例中，包衣可以含有少量能与从周围介质进入颗粒的会使酶失活(对酶有害)的成分反应的保护剂，即在此成分与酶接触并使酶失活前与此成分反应。保护剂可能能中和、还原对酶有害的成分或与其反应使其无害。典型的能使酶失活的成分是氧化剂如过硼酸盐、过碳酸盐、有机过酸等。
保护剂可以分成几类：碱性或中性物质，还原剂，抗氧化剂和/或第一过渡系列金属离子的盐。每个都可与其他同类或不同类的保护剂联合使用。碱性保护剂的例子如碱金属的硅酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，它们通过积极地中和例如氧化剂而提供化学清除效果。还原性保护剂的例子如亚硫酸盐、硫代亚硫酸盐或硫代硫酸盐，抗氧化剂的例子是蛋氨酸、丁基化羟基甲苯或丁基化羟基茴香醚。最优选的试剂是硫代硫酸盐，如硫代硫酸钠。保护剂在包衣中的量可以是1-40％w/w，优选5-30％，如10-20％。
与本发明的观点相对应，包衣不含任何酶，因为包衣的目的是保护包衣所包裹的酶。
包衣的保护作用依赖于包衣的厚度和包衣相对于含酶颗粒的剩余部分的量。包衣厚度增加可为酶提供更好的保护作用，但同时导致生产成本增加，并且当将含酶颗粒置于水性介质中时，颗粒在酶的溶解速率方面的性质有降低的危险。为达到有效的保护作用，包衣厚度也必须与核心的体积相适应，从而如得到最终颗粒的理想的体积。根据核心材料的体积，所用包衣的量可以是包衣颗粒总重量的1-75％w/w，以得到包衣颗粒的理想体积。对于小体积的核心材料，所用包衣重量可以是包衣颗粒的50-75％w/w或15-50％。通常优选包衣构成包衣颗粒的2-20％w/w，优选3-10％w/w，如6％。
包衣应通过形成大体上连续的层以包裹含酶核心。该层或包衣优选厚度均匀，基本连续意味着核心表面应几乎没有未包衣区域。
核心
核心含有酶。除酶之外，可以以任何途径或任何能提供理想的核心材料功能性质的材料构成核心，如核心可以含有在置于水性介质中能够快速释放酶的材料。在一个优选实施例中，由吸附酶的粒状载体(Ⅰ)和/或一种用于载体表面的含酶层(Ⅱ)构成核心，可选地还可以含有一种酶的保护性还原剂。甚至在核心材料中可以有另外的包衣，以为核心材料提供理想的功能性质。另一优选的核心是所谓的T-颗粒，其中酶和制粒材料混合以形成酶分布于核心中的颗粒，如US4,106,991的例1所描述的颗粒。可以使用任何惯用的方法和非酶材料制备核心。已知的惯用的核心和材料的例子是以下文献所述的：US4,106,991(尤其在这篇文献中所述)，EP170360,EP304332,EP304331,EP458849,EP458845,WO97/39116,WO92/12645,WO89/08695,WO89/08694,WO87/07292,WO91/06638,WO92/13030,WO93/07260,WO93/07263,WO96/38527,WO96/16151,WO97/23606,US5,324,649,US4,689,297,EP206417,EP193829,DE4344215,DE4322229A,DD263790,JP61162185A,JP58179492。
作为本发明的一个特别优选的实施例，可以按US4,106,991所述的方法通过在“安慰剂”载体(没有酶的载体)上使用酶层而制备核心。可选地，载体表面可以吸附另外的酶。
在本发明的一个特别优选的实施例中，含有酶的核心也可以含有上文针对包衣述及的保护剂，优选以适宜的量，如被包被颗粒重量的0.1-1％w/w，优选0.1-0.5％w/w，如0.33％w/w，与酶混合。
如上所述，核心可以通过包衣从周围环境吸收水分，这一过程可以使核心膨胀而在包衣产生裂缝并进一步吸收水分。核心甚至可以在高的相对湿度环境下溶解并成为流体。相应地，为给酶提供进一步的稳定性，应优选一种非吸收性的核心，即在75％RH，20℃的条件下测定时，能够吸收的水分应少于其自身干重的20％w/w，优选少于10％w/w，如少于8％w/w，或少于5％w/w。
酶
本发明的酶可以是任何酶或不同的酶的组合，其可得益于制粒并受到保护以避免不利的环境条件，以适用于特殊的用途。相应地，提及“酶”时，一般理解为包括一种或多种酶的组合。
应认为术语“酶”的意义包括酶的变体(制备的，如通过重组技术制备的)。如，在EP251,446(Genencor)、WO91/00345(Novo NordiskA/S)、EP525,610(Solvay)和WO94/02618(Gist-Brocades NV)公开了这些酶的变体的例子。
在本说明书及权利要求书中使用的酶的分类与生物化学和分子生物学国际联合会命名委员会的推荐意见(1992),AcademicPress,Inc.,1992一致。
相应地，适于掺入在本发明的颗粒中的酶的种类包括氧化还原酶(EC 1.-.-.-)、转移酶(EC 2.-.-.-)、水解酶(EC 3.-.-.-)、裂解酶(EC4.-.-.-)、异构酶(EC 5.-.-.-)和连接酶(EC 6.-.-.-)。
本发明优选的氧化还原酶是过氧化物酶(EC1.11.1)、漆酶(EC1.10.3.2)和葡萄糖氧化酶(EC1.1.3.4)，优选的转移酶是以下任一亚类的转移酶：
a)转移一碳基团的转移酶(EC 2.1)；
b)转移醛或酮基的转移酶(EC2.2)；酰基转移酶(EC2.3)；
c)糖基转移酶(EC2.4)；
d)转移烷基或芳基而非甲基的转移酶(EC2.5)；及
e)转移含氮基团的转移酶(EC2.6)。
本发明说明书中转移酶的一个最优选的种类是转谷氨酰胺酶(蛋白质-谷氨酰胺γ-谷氨酰基转移酶，EC2.3.2.13)。
适宜的转谷氨酰胺酶记载于WO96/06931(Novo Nordisk A/S)。
本发明说明书中优选的水解酶是：羧基酯水解酶(EC 3.1.1.-)，如脂酶(EC 3.1.1.3)；肌醇六磷酸酶(EC 3.1.3.-)，如3-肌醇六磷酸酶(EC 3.1.3.8)和6-肌醇六磷酸酶(EC 3.1.3.26)；糖苷酶(EC 3.2，属于此处“糖酶”所指的范围)，如α-淀粉酶(EC3.2.1.1)；肽酶(EC 3.4，也称为蛋白酶)；和其他羰基水解酶。
在本文中，用术语“糖酶”不仅指能分解糖链(如淀粉)，尤其是5-和6-元环结构(即糖苷酶，EC 3.2)的酶，也指能使糖类异构化，例如使6-元环结构如D-葡萄糖转化成5-元环结构如D-果糖的酶。
重要的糖酶包括以下各种(圆括号内为EC号)：
α-淀粉酶(EC 3.2.1.1),β-淀粉酶(EC 3.2.1.2)，葡聚糖1,4-α-葡萄糖苷酶(EC 3.2.1.3)，纤维素酶(EC 3.2.1.4)，内切-1,3(4)-β-葡聚糖酶(EC 3.2.1.6)，内切-1,4-β-木聚糖酶(EC 3.2.1.8)，葡聚糖酶(EC 3.2.1.11)，壳多糖酶(EC 3.2.1.14)，聚半乳糖醛酸酶(EC 3.2.1.15)，溶菌酶(EC 3.2.1.17),β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.21),α-半乳糖苷酶(EC 3.2.1.22),β-半乳糖苷酶(EC 3.2.1.23)，淀粉-1,6-葡糖苷酶(EC 3.2.1.33)，木聚糖1,4-β-木糖苷酶(EC 3.2.1.37)，葡聚糖内切-1,3-β-D葡糖苷酶(EC 3.2.1.39)，α-糊精内切-1,6-α-葡糖苷酶(EC3.2.1.41)，蔗糖-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.48)，葡聚糖内切-1,3-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.59)，葡聚糖1,4-β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.74)，葡聚糖内切-1,6-β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.75)，阿拉伯聚糖(arabinan)内切-1,5-α-L-阿拉伯糖苷酶(EC 3.2.1.99)，乳糖酶(EC 3.2.1.1 08)，脱乙酰壳多糖酶(chitosanase)(EC 3.2.1.132)和木糖异构酶(EC 5.3.1.5)。
市售的氧化还原酶(EC 1.-.-.-)的例子包括GluzymeTM(能从NovoNordisk A/S得到的酶)。能从其他供应商处得到另外的氧化还原酶。
市售的蛋白酶(肽酶)的例子包括EsperaseTM,AlcalaseTM,NeutraseTM,DurazymTM,SavinaseTM,Kannase,PyraseTM,PancreaticTrypsin NOVO(PTN),Bio-FeedTMPro和Clear-LensTMPro(所有都能从Novo Nordisk A/S Bagsvaerd,Denmark得到)。
其他市售的蛋白酶包括MaxataseTM,MaxacalTM,MaxapemTM,OpticleanTM和PurafectTM(可从Genencor国际公司或Gist-Brocades得到)。
市售的脂酶的例子包括LipolaseTM,LipolaseTMUltra,LipoPrime,LipozymeTM,PalataseTM,NovozymTM435和LecitaseTM(所有都能从Novo Nordisk A/S得到)。
其他市售的脂酶包括LumafastTM(来源于Gi stbrocades/Genencor国际公司的门多萨假单胞菌脂酶)；LipomaxTM(来源于Gistbrocades/Genencor国际公司的类产碱假单胞菌脂酶)；和来源于Solvay酶的芽孢杆菌脂酶。可以从其他供应商处得到另外的脂酶。
市售的糖酶的例子包括Alpha-GalTM,Bio-FeedTM Alpha,Bio-FeedTM Beta,Bio-FeedTM Plus,Bio-FeedTM Plus,NovozymeTM188,CelluclastTM,CellusoftTM,CeremylTM,CitrozymTM,DenimaxTM,DezymeTM,DextrozymeTM,FinizymTM,FungamylTM,GamanaseTM,GlucanexTM,LactozymTM,MaltogenaseTM,PentopanTM,PectinexTM,PromozymeTM,PulpzymeTM,NovamylTM,TermamylTM,AMGTM(Amyloglucosidase Novo),MaltogenaseTM,SweetzymeTM和AquazymTM(所有都能从Novo Nordisk A/S得到)。能从其他供应商处得到另外的糖酶。
将依赖颗粒的预定用途确定加入到本发明的颗粒中的酶量。对于许多用途，酶的含量应尽可能或可行地高。
酶在本发明的颗粒中的含量(以纯的酶蛋白计)一般在核心重量的0.5％-20％的范围内。
例如，当一种蛋白酶(或肽酶)加入本发明的颗粒中时，最终颗粒中的酶活性一般在每克1-50 KiloNovoProteaseUnit。相似地，例如对于α-淀粉酶，一般活性是每克10-500 KiloNovoUnit，对于脂酶，活性在每克50-400 KiloLipolaseUnit将是适宜的。所有的单位是本领域已知的。
另外的包衣
本发明的颗粒可以在本发明的保护性包衣的内或外表面有一、二或多层额外的包衣。
根据颗粒预计的用途，额外的包衣可以在颗粒中发挥多种功能。因此，额外的包衣可以达到一或多种以下效果：
(ⅰ)进一步降低本发明的没有附加包衣的颗粒形成细粉的趋势；
(ⅱ)通过漂白物质/系统(如，过硼酸盐，过碳酸盐，有机过酸等)进一步保护颗粒中的酶不受氧化；
(ⅲ)当颗粒置于液体介质(如水性介质)中时，以理想的速度溶解；
(ⅳ)为颗粒提供更好的物理强度。
可以使用具有理想性质的任何额外的常规包衣，从以下文献中可以得到通用包衣材料和包衣方法的例子：US4,106,991,EP170360,EP304332,EP304331,EP458849,EP458845,WO97/39116,WO92/12645,WO89/08695,WO89/08694,WO87/07292,WO91/06638,WO92/13030,WO93/07260,WO93/07263,WO96/38527,WO96/16151,WO97/23606,US5,324,649,US4,689,297,EP206417,EP193829,DE4344215,DE4322229A,DD263790,JP61162185A,JP58179492。
在本发明的一个适宜的颗粒的例子中，该附加的包衣层可以如US4,106,991所述的构成[如，有蜡质材料，如聚乙二醇(PEG)，可选地随之通过与增白剂如二氧化钛粉化]。
附加的包衣层可以进一步含有一或多种以下物质：抗氧化剂、氯清除剂、增塑剂、色素、润滑剂(如表面活性剂或抗静电剂)、附加的酶和芳香剂。
可用于本发明的包衣层中的增塑剂包括：多元醇如糖、糖醇或分子量小于1000的聚乙二醇；尿素，邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二丁酯或二甲酯，和水。
适宜的色素包括但不局限于：细微分散的增白剂，如二氧化钛或高岭土，着色颜粒，水溶性着色剂，及一或多种颜粒和水溶性着色剂的组合。
用于本发明时，术语“润滑剂”指任何降低表面摩擦、润滑颗粒表面、减少静电形成趋势和/或降低颗粒易碎性的试剂。润滑剂通过降低包衣中粘结剂的粘合性，也可以在促进包衣操作方面起相关作用。因此，润滑剂可以作为抗结块剂和湿润剂。
适宜的润滑剂的例子是聚乙二醇(PEG)和乙氧基化的脂肪醇。
在本发明的一个特别优选的实施例中，附加的包衣中只使用润滑剂。1)含有酶的核心，2)包衣，和3)附加的润滑剂包衣层，这种组合在酶的稳定性方面显示了特别优良的性质。
包衣方法
本发明也涉及一种工业化制造/生产本文所述含酶颗粒的方法。在本发明的包衣过程中可以使用惯用的包衣方法，这些方法记载于前述参考资料中。
一种制备含酶颗粒的方法包括以下步骤：
a)将含有酶的核心材料与含有本发明的水溶性化合物的液体介质混合，并
b)从混合物中去除液体介质中的挥发性成分，以使液体介质中的非挥发性成分沉积，成为核心材料上的固体包衣层。
在本发明的一个优选实施例中，通过流化床工艺制造含有酶的核心，该工艺包括以下步骤：
a)使含有酶的核心材料在流化床装置上流动，
b)通过将含有本发明的水溶性化合物的液体介质喷雾在流化床中引入液体介质，以使液体介质中的非挥发性成分沉积在核心材料上形成固体包衣层，和
c)从被包衣的核心材料中除去液体介质的挥发性成分。
在本发明的一个进一步优选的实施例中，用包括以下步骤的方法制备核心材料：
a)制备一种特殊的载体材料，
b)通过将含有酶的液体介质喷雾在流化床中引入液体介质，以使液体介质中包括酶的非挥发性成分作为含酶层沉积在载体上，和
c)从核心材料中除去液体介质的挥发性成分。
在一优选实施例中，颗粒载体材料可以含有粘结剂(如GlucidexTM21D，来源于Roquette Freres)，纤维材料(如纤维素纤维)和填充剂(如研细的硫酸钠和/或高岭土)。可以按US4,106,991的例1所述的方法制备/制粒和干燥颗粒载体。制粒后，干燥的颗粒载体可以适当地过筛，按大小分离以使载体大小均一。以载体的直径测定，优选的载体大小在0.1-2mm，如0.3-1.0mm范围内。
在另一优选的实施例中，在涂布酶层(Ⅱ)前颗粒载体上可以吸附附加的酶。可以通过以下步骤达到这种吸附：
a)通过将颗粒载体与含有酶的液体在搅拌器中接触使载体表面吸附酶；
b)用混合叶片使这些成分混合，
c)在流化床装置中通过使其流化干燥荷载有酶的载体。
常规的混合装置可以满意地用以将颗粒载体与含有酶的液体介质混合。混合装置可以是分批混合器或连续混合器，如对流式混合器[见，如Harnby等，工业化过程中的混合(Mixing in the ProcessIndustries),pp39-53(ISBN 0-408-11574-2)]。也可以使用非对流式混合装置，如转鼓式混合器或所谓的盘式成粒机(pan-granulator)。
可以在任何类型的流化设备中干燥荷载有酶的颗粒载体，涂布含酶层(Ⅱ)、包衣层(Ⅲ)和任何附加的包衣层(如在流化床设备或其他类型的流化装置，如Huttlin-型流化器中进行)。对适宜的流化床设备的描述，见Harnby等，工业化过程中的混合，pp54-77(ISBN O-408-11574-2)。
含酶颗粒的应用
本发明的含酶颗粒，对于单独储存的酶或掺入在另一种干燥产品中的酶都是有用的，需要改进的酶稳定性以得到颗粒的好的储存性质(增强其贮存期限)。尤其在相对潮湿的条件下，即在％RH高于55％RH-优选大于60％RH，如大于70％RH-的环境下，更是如此。尤其在高于75％RH，高于85％RH或高于95％RH的条件下，本发明是有用的。这种颗粒在含有氧化性化合物如过氧化物或超氧化物-如漂白剂(如过硼酸盐或过碳酸盐)，或含有其他反应性成分的干燥产品中也特别有用，这些物质与酶接触时会使酶失活。因此，本发明提供了一种含有本发明的颗粒的洗涤剂组合物。通过使物体与含酶颗粒的水溶液接触，该含酶颗粒对于清洁物体更有用(如棉纺织品或其他天然或合成纤维的织物)。最后，含酶颗粒在如动物饲料/草料或面包粉等产品中是有用的。
对于洗涤剂的公开
本发明的一种洗涤剂组合物包括本发明的含酶颗粒和表面活性剂。另外，它可选地含有助洗剂，另一种酶，抑泡沫剂，软化剂，染料转移抑制剂和其他通常用于洗涤剂中的成分，如污垢悬浮剂、污垢释放剂，荧光增白剂，磨料、杀菌剂、晦暗抑制剂、着色剂，和/或包裹的或未包裹的香料。
本发明的洗涤剂组合物可以是棒状或颗粒状。pH(在使用浓度的水溶液中测得)通常是中性或碱性，如在pH7-11范围内。
掺入到洗涤剂组合物中的本发明颗粒中的酶，通常的含量水平为酶蛋白占洗涤剂组合物重量的0.00001％-2％，优选占洗涤剂组合物重量的0.0001％-1％，更优选占洗涤剂组合物重量的0.001％-0.5％，进一步优选占洗涤剂组合物重量的0.01％-0.2％。
表面活性剂系统
表面活性剂系统可以含有非离子、阴离子、阳离子、两性和/或两性离子表面活性剂。表面活性剂系统优选含有阴离子表面活性剂或阴离子和非离子表面活性剂的组合，如50-100％阴离子表面活性剂和0-50％非离子表面活性剂。衣物洗涤剂组合物也可含有阳离子、两性、两性离子和半极性表面活性剂，及以上所述之外的非离子和/或阴离子表面活性剂。
表面活性剂通常的含量为重量的0.1％-60％。以下描述了一些表面活性剂的例子。
a)非离子表面活性剂：
表面活性剂可以含有烷基酚的聚环氧烷(如聚氧乙烯)缩合物。烷基基团可以含有直链或支链的约6-约14个碳原子。每摩尔烷基酚可以有约2-25摩尔环氧乙烷。
表面活性剂也可以含有伯和仲脂族醇与约1-约25摩尔环氧乙烷的缩合产物。脂族醇的烷基链可以是直链或支链，通常含有约8-22个碳原子。
进而，非离子表面活性剂可以含有烷基酚的聚氧乙烯缩合物、伯和仲脂族醇与约1-约25摩尔环氧乙烷的缩合产物、烷基多糖及这些物质的混合物。最优选的是有3-15个乙氧基基团的C8-C14烷基酚乙氧基化物，和有2-10个乙氧基基团的C8-C18醇乙氧基化物(优选平均C10)，及其混合物。
b)阴离子表面活性剂
适宜的阴离子表面活性剂包括烷基硫酸盐表面活性剂，它们是通式ROSO3M的水溶性盐或酸，其中R优选C10-C24烃基，优选有C10-C20烷基部分的烷基或羟基烷基，更优选C12-C18烷基或羟基烷基，M是H或阳离子，如碱金属阳离子(如钠、钾、锂)，或铵或取代的铵。其他阴离子表面活性剂包括皂的盐(包括如钠、钾、铵，和取代的铵盐，如单-,二，和三乙醇胺盐)、C8-C22伯-或仲链烷磺酸盐，C8-C24烯烃磺酸盐(olefinsulfonates)，经碱土金属柠檬酸盐的热解产物的磺化制得的磺化多羧酸。
烷基苯磺酸盐是适宜的，尤其是线性(直链)烷基苯磺酸盐(LAS)，其中烷基优选含有10-18个碳原子。衣物洗涤剂组合物通常含有占重量1％-约40％，优选约3％-约20％的阴离子表面活性剂。
助洗剂系统
本发明的组合物可以进一步含有助洗剂系统。任何常规的助洗剂系统均适用于此处，包括硅铝酸盐材料，硅酸盐，多羧酸盐和脂肪酸，如乙二胺四乙酸(EDTA)的材料，金属离子螯合剂如氨基多膦酸盐。此处也可以使用磷酸盐助洗剂。
适宜的助洗剂可以是无机离子交换材料，通常是无机的水合硅铝酸盐材料，尤其是水合的合成沸石如水合沸石A、X、B、HS或MAP。
去垢性的助洗剂盐通常占组合物重量的5％-80％，液体洗涤剂中助洗剂的含量优选5％-30％。
漂白剂
洗涤剂组合物也可以含有漂白剂，如氧漂白剂或卤素漂白剂。氧漂白剂可以是如过硼酸盐(如PB1或PB4)或过碳酸盐等释放过氧化氢的试剂，或可以是例如过羧酸。漂白剂颗粒大小可以是400-800微米。有漂白剂时，氧漂白化合物的量通常是约1％-25％。
释放过氧化氢的试剂可以与漂白活化剂如四乙酰基乙二胺(TAED),壬酰氧基苯磺酸盐(NOBS),3,5-trimethyl-hexsanoloxybenzene-sulfonate(ISONOBS)或五乙酰基葡萄糖(PAG)一起使用。
卤素漂白剂可以是，如次卤酸盐(hypohalite)漂白剂，如三氯异氰尿酸和二氯异氰尿酸的钠盐或钾盐，和N-氯代和N-溴代链烷磺胺。这些物质的加入量通常是终产品总重量的0.5-10％，优选1-5％。
本发明的颗粒状的洗涤剂组合物也可以是致密型的，即它们可以有比通常的颗粒洗涤剂高的密度，即550-9509/l。
本发明的组合物可以配制成例如手洗或机洗的洗涤剂组合物，包括洗衣添加剂组合物和适用于对被沾污的织物进行预处理的组合物，漂洗加入的织物软化剂组合物，和用于通常的家庭硬表面清洁和洗碗的组合物。
特别地，本发明的含酶颗粒可以掺入记载于WO97/04079、WO97/07202、WO97/41212和PCT/DK97/00345的洗涤剂组合物中。
材料和方法
制备载体材料
将3.0kg纤维性的纤维素(ArbocelTM FTC200)、3.0kg高岭土(SpeswhiteTM,English China Clay)和20.5kg细粉状硫酸钠与9.5kg糖类粘结剂(Glucidex 21D，来源于Roquette Freres)的21％w/w水溶液喷雾制备载体材料部分。将此混合物如US4,106,991的例1所述制粒并干燥。将干燥的颗粒状载体材料过筛，分离0.3-1.0mm的部分用于以后的工艺中。
在载体材料上吸附酶
将颗粒状的分级分离的载体材料转入有多切头(multiplechopper head)的Lodiger混合装置中，用含有0.4％w/w g非离子表面活性剂(Softanol 50)、约为33KNPU/g的液体SavinaseTM酶浓缩溶液喷雾。将含有酶的溶液以每公斤载体材料用溶液0.15kg的量喷雾到载体上。将非离子表面活性剂加到酶浓缩物中以促进酶吸附到载体上。用浸在载体中的压力喷头加入SavinaseTM浓缩物并直接喷雾到切碎机上。通过混合叶片混合载体和SavinaseTM浓缩物，在喷雾过程中持续运行混合叶片和压力喷头。所得产物转入Glatt WSG15流化床设备中(Glatt德国)，空气入口温度为62℃，干燥30分钟，或直到产品温度超过50℃，然后在1.2mm网孔的筛网上过筛，仅剩下0.8％w/w残余的大颗粒留在筛上。
测定酶稳定性
将各种含酶颗粒样品，与市售洗涤剂混合。将其中一个或多个样品立即封闭在玻璃瓶中并在-18℃以下储存。这些是参照样品，将其中的酶的稳定性定为100％。将其他样品置于有空调的厨柜中并在敞口玻璃瓶中以不同温度和湿度(％RH)储存预定的时间。完成预定的储存期后，从“气候稳定的”条件下取出样品，立即封闭玻璃瓶，并冷却到-18℃以下以停止任何酶的失活过程。当所有样品已经储存预定的时间后，用适当的酶活性测定方法分析包括参照样品的所有样品，将样品的检测结果计算为相对于参照样品实验结果的百分数。
酶的测定
此处所用的酶测定方法是蛋白酶活性测定法，此处所用的蛋白酶活性单位是Kilo Novo Protease Unit/克样品(KNPU/g)。测定相对于已知活性的标准酶(SavinaseTM)的活性。对于给定量的酶，通过测定由酶消化溶液中的二甲基酪蛋白(DMC)释放的游离氨基的形成速率(μmol/min)而使酶标准标准化。通过记录在420nm的吸收值的线性增长，以此反映同时发生在形成的游离氨基和加入的2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)之间的反应，监测形成速率。在50℃和pH8.3硼酸缓冲液的条件下，进行DMC的消化和颜色反应9分钟，然后测定3分钟。能从Novo Nordisk A/S,Denmark函索到AF220/1小手册，将此小、手册结合于此作为参考。
对于含有酶的洗涤剂的样品和标准化的酶标准物，使用一种改进的测定法，其中在40℃和含有3.1g/L硼酸(Merck),11.18g/L氯化钾(Merck),1.5mL/L 15％BriJ 35(Merck)和20g/L亚硫酸钠漂白清除剂的pH8.3硼酸缓冲液的条件下，进行反应。
对于测定Endolase活性(一种纤维素酶)，可以使用任何惯用的内切纤维素酶粘性降低的方法(如记载于B1087a-GB中的方法，可以通过从Novo Nordisk A/S-Denmark函索得到)。Endolase消化溶液中的CMC(羧甲基纤维素)从而降低溶液的粘性，粘性的降低与Endolase活性相关。
可以使用任何惯用的测定α-淀粉酶活性的方法测定α-淀粉酶活性(如Natalase)(如记载于AF318/l-GB的方法，可以通过从NovoNordisk A/S-Denmark函索得到)。α-淀粉酶裂解相邻的葡萄糖单位之间的1-6α键。通过使用如2-chlor-4-nitrophenyl-b-Dmaltoheptaosid底物和α-及β-葡糖苷酶，底物可以被完全消化成单糖和2-氯-4-硝基苯酚，从而形成可检测的颜色。有市售的进行这些测定的试剂盒。
测定包衣化合物的湿度常数值
通过在开口烧杯中制备有过量的固相化合物的饱和水溶液，测定水溶性化合物包衣材料的湿度常数值。在达到平衡，液相不再溶解此化合物，还可以见到化合物的固体颗粒后，将烧杯置于封闭的恒温湿度测定装置(如Novasina装置)中，测定在饱和溶液让的大气下选定温度的％RH。
实施例
用以下非限定性的实施例说明本发明。
例1
将干燥的含酶的颗粒载体的样品置于Glatt WSG5常规流化床设备中。用常规的顶部喷雾包衣技术，空气进口温度为70℃，空气出口温度为42℃，空气体积600m3/h，按顺序进行以下步骤：
a)将含有SavinaseTM,PVP/VA共聚物(Luviscol VA64)和二氧化钛的含酶水溶液通过喷雾，涂布在载体上，形成含酶的包衣层，酶溶液的喷雾速度为100g/分钟。每公斤载体使用大约210g SavinaseTM浓缩物(30KNPU/g),2.34g PVP/VA共聚物(Luviscol VA64)和2.5g二氧化钛(TiO2)，
b)每公斤载体使用80g柠檬酸钠的包衣层以下式方式涂布：通过喷雾将37％w/w柠檬酸钠水溶液涂布到a)的产品上，包衣溶液的喷雾速度是100g/分钟，
c)每公斤载体使用50g二氧化钛(Kronos 2044),50g高岭土(ECC Supreme),55gGlascol LS27(从Allied Colloids Ltd.-GB得到的46％混悬液)，30g PEG4000和1.67g Softano150的附加包衣，通过将这些成分的水溶液喷雾到产品b)上而进行涂布，包衣溶液的喷雾速度为100g/分钟，
d)按每公斤载体使用7.5gPEG 4000的比例，将PEG的溶液喷雾涂布到产品c)上，制备最终的包衣，包衣溶液的喷雾速度为100g/分钟。
最终的含酶颗粒干燥5分钟，并冷却到30℃，然后从流化床移出，筛取300-1200μm的部分。
制备两种不同类型的颗粒作为参照。重复步骤a)-d)制备第一种颗粒，不同之处在于步骤b)所述的包衣改为每公斤载体80g硫酸铵的包衣层，将37％w/w硫酸铵水溶液通过喷雾包覆到a)的产品上，包衣溶液的喷雾速度为100g/分钟。同样重复步骤a)-d)制备第二种颗粒，但不同之处在于步骤b)所述的包衣改为每公斤载体80g甲酸钠的包衣层，将37％w/w甲酸钠水溶液通过喷雾包覆到a)的产品上，包衣溶液的喷雾速度为100g/分钟。
例2
测定例1的含酶颗粒在一种含有过硼酸盐漂白剂和TAED的粉末状洗涤剂(A)和一种含有过碳酸盐漂白剂的粉末洗涤剂(B)中的储存稳定性。将100mg含酶颗粒的样品和10.0g洗涤剂样品混合构成试样。在敞口瓶中，在35℃和55％RH的相对湿度的恒温恒湿厨柜中放置样品。放置2和4周后从厨柜中取出完全相同的样品，用相同的参照样品一起测定酶(SavinaseTM)活性，参照样品储存在-18℃密封瓶中。结果示于表1，以相应参照样品的百分数的形式给出样品的酶活性。
表1
包衣化合物 洗涤剂A中的残余活性 洗涤剂B中的残余活性
    2周     4周     2周     4周
本发明的颗粒    柠檬酸钠     76％     51％     82％     69％
    参照颗粒     硫酸铵     56％     39％     70％     59％
    参照颗粒     甲酸钠     35％     21％     32％     21％
25℃的湿度常数：硫酸铵=79，甲酸钠=56，柠檬酸钠=86。结果显示有最高湿度常数的包衣提供最好的酶储存稳定性。
例3
测定例1样品的吸湿性，包括与例1-3的颗粒相同、但不含有任何硫酸铵、柠檬酸钠、或甲酸钠的盐包衣的参照样品。所有样品在敞口瓶中按3种不同条件保温1周：55％RH和35℃,60％RH和30℃,74％RH和37℃。然后通过称定样品保温前后的重量测定样品的吸水性。保温后在显微镜下测定样品。结果示于表2，其中显示了样品在不同湿度下的吸水性。这些结果清楚地显示：有不同包衣的完全相同的颗粒，在吸收多少水方面有大的不同，这提示柠檬酸钠有最低的吸水特性(最高的湿度常数值)。为进行比较，提供了有不同的核心材料并含硫酸铵包衣的颗粒样品(Purafect G)。结果显示如果包衣允许水分通过，核心会吸收大量的水。表2进一步列出显微镜检查结果，它显示当包衣吸收水(样品吸水量减去参照品吸水量)达到约为盐层重量(构成总配方量的6％)的50％时会最为清楚地观察到一些样品的包衣受到破坏(出现裂缝)。
表2
    样品 包衣(Ⅲ)              ％吸水 在下述情况下观察到包衣破坏
  55％RH  60％RH  70％RH
核心材料 无盐包衣     1.1     1.7     2.8     未破坏
参照颗粒 硫酸铵     1.4     2.2     6.1     70％RH
本发明颗粒 柠檬酸钠     1.2     1.9     3.4     未破坏
参照颗粒 甲酸钠     4.8     7.3    12.3     60％RH
Purafect G 市售产品     0.9     1.9     23.2     在70％RH液化
在25℃的湿度常数：硫酸铵=79，甲酸钠=56，柠檬酸钠=86
例4
按例1方法制备用柠檬酸钠包衣的含酶颗粒，不同之处在于包衣前在包衣溶液中加入柠檬酸将柠檬酸钠的pH调整到7.5。
例5
按例4方法制备含酶颗粒，不同之处在于用柠檬酸钠和硫代硫酸钠重量比为9∶1的混合物代替纯柠檬酸钠包衣。因此使用每公斤载体含有72g柠檬酸钠和8g硫代硫酸盐的包衣。
例6
按例4方法制备含酶颗粒，不同之处在于用柠檬酸钠和硫代硫酸钠重量比为4∶1的混合物代替纯柠檬酸钠包衣。因此使用每公斤载体含有64g柠檬酸钠和16g硫代硫酸盐的包衣。
例7
在含有过硼酸盐漂白剂和TAED的一种粉末洗涤剂(A)和含有过碳酸盐漂白剂的一种粉末洗涤剂(B)中检测例4-6的含酶颗粒和例1的硫酸铵参照颗粒的贮存稳定性。将100mg含酶颗粒样品(Purafect50mg)和10.0g洗涤剂样品混合构成实验样品。将样品在敞口瓶中，在温度35℃、湿度55％RH的恒温和控制湿度的厨柜中保温。在2周和4周后从中取出同样的样品，分析样品和同样的参照样品的酶活性(SavinaseTM)，该参照样品层原储存在-18℃以下的密封瓶中。结果示于表3，以相应参照样品的百分数的形式给出样品的酶活性。
表3
   包衣化合物 洗涤剂A中的残余活性 洗涤剂B中的残余活性
    2周     4周    2周 4周
例1的参照颗粒     硫酸铵     53％     36％     73％ 61％
本发明的颗粒 pH7.5的柠檬酸钠     80％     51％     74％ 68％
本发明的颗粒 90％柠檬酸钠，10％硫代硫酸盐     96％     78％     90％ 92％
本发明的颗粒 80％柠檬酸钠，20％硫代硫酸盐     103％     89％     95％ 92％
Purafect    G     市售产品     89％     79％     90％ 81％
在25℃的温度常数：硫酸铵=79，柠檬酸钠=86
例8
按例1方法制备含酶颗粒，不同之处在于：ⅰ)所用的将酶吸附到载体上及用于涂布酶层的酶溶液，含有相对于最终包衣颗粒的0.33％w/w的硫代硫酸钠，ⅱ)用80g/kg载体的硫酸钠包衣代替柠檬酸钠包衣，在45℃，以28.6％w/w硫酸钠水溶液涂布。
进而，制备与此例中的第一种颗粒相同的参照颗粒，不同之处在于用80g硫酸铵/kg载体的包衣代替硫酸钠包衣。
例9
测定例8的含酶颗粒与市售产品含有过硼酸钠漂白剂和TAED的一种粉末洗涤剂(A)，含有过碳酸钠漂白剂的一种粉末洗涤剂(B)，没有漂白剂的粉末洗涤剂(C)中的储存稳定性。将100mg含酶颗粒样品(50mg purafect G)和10.0g洗涤剂样品混合组成实验样品。含有漂白剂的样品在敞口瓶中保温，条件为35℃，温度55％RH，将没有漂白剂的样品在敞口瓶中保温，条件为37℃，湿度70％RH。将所有样品在恒温和控制湿度的厨柜中保温。2和4周后从橱柜中取出同样的样品，与同样的参照样品一起测定酶(SavinaseTM)活性，参照样品曾储存在低于-18℃的密封瓶中。结果示于表4，以相应参照样品的百分数的形式给出样品的酶活性。
表4
包衣化合物 洗涤剂A中的残余活性 洗涤剂B中的残余活性
    2周     4周     2周     4周
参照颗粒 硫酸铵     68％     49％     87％     78％
本发明颗粒 硫酸钠     90％     72％     98％     100％
Purafect G 市售产品     92％     83％
    洗涤剂C中的残余活性
参照颗粒 硫酸铵     74％     53％
本发明颗粒 硫酸钠     93％     92％
Purafect G 市售产品     83％     47％
在25℃的湿度常数：硫酸铵=79，硫酸钠=86
结果显示有高的湿度常数的包衣材料会提高稳定性。
例10
按例8方法制备用硫酸钠包衣的含酶颗粒，不同之处在于在制备中使用不同的超滤过的SavinaseTM浓缩溶液(约41KNPU/g)。
例11
按上述方法制备干燥的荷载有酶的颗粒载体，不同之处在于用于将酶吸附到载体上的酶溶液按每公斤最终的干燥载体使用5.33g硫代硫酸钠的比例加入。将荷载有酶和硫代硫酸钠的载体置于Glatt WSG5常规流化床装置中。使用常规的顶喷雾包衣技术，空气入口温度为70℃，空气出口温度为42℃，空气体积600m3/h，按顺序进行下述步骤：
a)将含有SavinaseTM,PVP/VA共聚物(Luviscol VA64)，二氧化钛和硫代硫酸钠的含酶水溶液通过喷雾，涂布在载体上，形成含酶的包衣层，含酶溶液的喷雾速度为100g/分钟。每公斤载体使用大约87gSavinaseTM浓缩物(41KNPU/g),2.67g PVP/VA共聚物(LuviscolVA64),1.67g二氧化钛(TiO2)和1.67g硫代硫酸钠，
b)每公斤载体使用267g硫酸钠的包衣层，通过喷雾约45℃的28.5％w/w硫酸钠水溶液而涂布到a)的产品上，包衣溶液的喷雾速度是100g/分，
c)按每公斤载体使用7.33g PEG 4000的比例，将PEG的溶液喷雾涂布到c)的产品上，制备最终的润滑剂包衣，包衣溶液的喷雾速度为100g/分钟。
最终的含酶颗粒干燥5分钟，然后冷却到30℃，此后从流化床中移出，筛取300-1200μm间的部分。
例12
测定例13和14的含酶颗粒以及两种市售产品在含有过硼酸盐漂白剂和TAED的一种粉末洗涤剂(A)，含有过碳酸盐漂白剂的一种粉末洗涤剂(B)，没有漂白剂的一种粉末洗涤剂(C)中的储存稳定性。将150mg含酶颗粒样品(75mg Purafect E和G)和10.0g洗涤剂样品混合构成实验样品。含有漂白剂的样品在敞口瓶中保温，条件为35℃，湿度55％RH，将没有漂白剂的样品在敞口瓶中保温，条件为37℃，湿度70％RH。将所有样品在恒温和控制湿度的厨柜中保温。2和4周后从橱柜中取出同样的样品，与同样的参照样品一起测定酶(SavinaseTM)活性，参照样品曾储存在低于-18℃的密封瓶中。结果示于表5，以相应参照样品的百分数的形式给出样品的酶活性。
表5
包衣化合物 洗涤剂A中的残余活性 洗涤剂B中的残余活性
    2周 4周     2周 4周
本发明颗粒(例10) 硫酸钠     82％     55％     85％ 77％
本发明颗粒(例11) 硫酸钠     98％     98％     96％ 96％
    Purafect    E 市售产品     88％     65％     51％ 41％
    Purafect    G 市售产品     95％     75％     73％ 62％
洗涤剂C中的残余活性
本发明的颗粒(例10) 硫酸钠     94％     80％
本发明的颗粒(例11) 硫酸钠     99％     95％
    Purafect    E 市售产品     65％     17％
    Purafect    G 市售产品      -      -
表5的结果显示涂布高湿度常数的厚包衣层能得到高的稳定性，即使只使用润滑剂作为附加的包衣也是如此。
例13
按US4,106,991中例1的方法制备20公斤未包衣的含有SavinaseTM(蛋白酶)的颗粒(TX类)，不同之处在于：
1)使用硫酸钠代替硫化钠作为填充物质，
2)酶浓缩物是晶状酶的含水混悬液，还含有粘结剂(Glucidex)和0.4％w/w蛋氨酸作为抗氧化剂。
将未包衣的酶颗粒转入50L Lodige混合器中，与含有25％硫酸钠、12％糊精、7％TiO2和56％水的2.0kg溶液/混悬液喷雾。在喷雾过程中用US4,106,991所述的切碎机处理颗粒团块。
然后将混合器处理过的颗粒转入Glatt WSG5流化床并干燥。随后将15kg干燥的颗粒以三步法连续包衣，参数如例1所述。
a)在第一步将含酶颗粒用11.0kg含有27.1％硫酸钠、3.9％TiO2,1.0％糊精和加至100％的水的溶液/混悬液包衣。在喷雾过程中将盐溶液控制在45-50℃，以避免硫酸钠结晶。然后用含有85％w/w硫酸钠的包衣包被含酶颗粒。
b)通过用3.5kg含有6.3％甲基羟丙基纤维素(Aqualon 8MP5C)、6.3％PEG 4000和水加至100％的溶液喷雾，涂布另外一层包衣，作为抑制灰尘的薄膜，
c)在最后一步中，将颗粒用24％PEG 4000的水溶液0.46kg喷雾。
例14
按例13的方法制备作为参照的基准颗粒，但不用混合器进行处理，不进行流化床包衣，而按US4,106,991例22的方法，使用7％PEG 4000和12.5％的TiO2/高岭土1∶1混合物的溶液常规地包衣。
例15
按例4所述方法测定例13和14的颗粒在含有过硼酸盐的洗涤剂(A)和过碳酸盐的洗涤剂(B)中的贮存稳定性。
表6
包衣化合物 洗涤剂A中的残余活性 洗涤剂B中的残余活性
    2周     4周     2周     4周
例13颗粒 硫酸钠     98     92     103     99
例14颗粒 参照颗粒     69     43     63     48
Purafect    G 市售产品     90     73     97     83
例16
将15kg干燥的吸附在颗粒载体上的酶置于Glatt WSG常规流化床设备中。应用常规的顶喷雾包衣技术，空气进口温度为70℃，空气出口温度为42℃，空气体积600m3/h，按顺序进行以下步骤进行：
a)通过用含酶溶液喷雾颗粒载体，将含酶层涂布在载体上，使用的含酶溶液含有2.07kg液体Savinase浓缩物(82％干物质，24KNPU/g),50g Glucidex 21D和54g二氧化钛，酶溶液的喷雾速度为100g/分钟。
b)在第二步骤，通过用14.7kg含有27％硫酸钠、3.9％TiO2、1.0％Glucidex 21D和加至100％的水的溶液喷雾涂布盐层。溶液的温度控制在45-50℃，以避免盐结晶。
c)在下一步中，通过用3.4kg含有6.3％甲基羟丙基纤维素、6.3％PEG 4000和水加至100％的溶液喷雾，为盐包衣的颗粒涂布一层抑制粉尘的薄膜。
d)在最后一步中，用0.46kg 24％PEG 4000水溶液，将颗粒喷雾。
在此制备过程中使用的所有酶浓缩物，按相当于最终颗粒0.3％w/w的比例加入硫代硫酸钠。
例17
按例16的方法制备此例，不同之处在于包衣(b)所用溶液降低到11.0kg。
例18
按例16的方法制备此例，不同之处在于包衣(b)所用溶液降低到7.35kg。
例19
按例16步骤(a)的方法制备此例，即没有盐包衣和抑制粉尘薄膜。
例20
测定例16-19的颗粒的储存稳定性，与例9所述的参照在三种洗涤剂比较中的储存稳定性进行比较。
表7
包衣化合物 洗涤剂A中的残余活性(％) 洗涤剂B中的残余活性(％)
2周 4周 2周 4周
例16 硫酸钠 99 99 98 98
例17 硫酸钠(相对于例16的75％) 100 96 94 97
例18 硫酸钠(相对于例16的50％) 97 94 96 97
例19 没有硫酸钠的参照颗粒 60 44 55 43
例14 参照颗粒 69 43 63 48
Purafect    G 市售产品 90 73 97 83
包衣化合物 洗涤剂C中的残余活性(％)
2周 4周
例16 硫酸钠 94 82
例17 硫酸钠(相对于例16的75％) 92 71
例18 硫酸钠(相对于例16的50％) 93 76
例19 没有硫酸钠的参照颗粒 79 49
例14 参照颗粒 88 62
Purafect    G 市售产品 89 47
例21
按US4,106,991中例1的方法制备含有Endolase(纤维素酶)的颗粒，不同之处为：
a)填充剂为硫酸钠，
b)使用液体酶浓缩物作为成粒液体，
c)颗粒中进一步加入10％w/w糖类粘结剂和0.5％w/w硫代硫酸钠。
按US106,991中例22所述方法，使用7.2％w/w PEG 4000和13.0％w/w的TiO2与高岭土1∶1混合物的溶液常规包被此颗粒。
例22
按例21方法制备含有Endolase(纤维素酶)的颗粒。按例16的步骤(b)-(d)包被此基础颗粒，不同之处在于在步骤(b)中使用10.6kg盐溶液。
例23
测定例21和例22的颗粒在含有过硼酸钠的洗涤剂(A)中的储存稳定性，条件如例9所述。
表8
包衣化合物 洗涤剂A中的残余活性(％)
1周 3周 5周
例21 参照颗粒 97 28 23
例22 硫酸钠 100 70
例24
按US4,106,991中例1的方法制备含有Natalase(淀粉酶)颗粒，不同之处如下：
1)使用硫酸钠代替氯化钠作为填充剂，
2)酶浓缩物是结晶状的酶的混悬水溶液，其还作为含有粘结剂(Glucidex)的制粒液体使用，
3)在颗粒中进一步加入0.4％w/w硫代硫酸钠(按未包衣颗粒的％计)。
按US106,991中例22所述方法，用7％PEG 4000和12.5％TiO2与高岭土1∶1混合物的溶液常规包被此颗粒。
例25
按例24所述方法制备含有Natalase的颗粒。将1300g含有Natalase的基础颗粒转入UniGlatt流化床中，在此用50℃盐溶液喷雾以包被盐包衣液，该盐溶液中含有：
234g硫酸钠
9g Glucidex 21D
25g TiO2
585g水
喷雾条件为空气入口温度70℃，空气出口温度42℃。喷雾后颗粒进一步在流化床中干燥5分钟。
例26
测定例24和25的颗粒在含有过碳酸盐的洗涤剂(B)中的储存稳定性，条件如例9所述。
表9
包衣化合物 洗涤剂B中的残余活性
1周 2周 4周
例24 参照颗粒 82 79 69
例25 硫酸钠 98 97 94
例27
按US4,106,991中例1所述的方法制备含有Savinase的未包衣颗粒(颗粒A)，不同之处在于：
1)用氯化钠代替硫酸钠作为填充剂，
2)酶浓缩物是含有晶状酶的混悬水溶液，其中还含有糖类粘结剂(Glucidex)和蛋氨酸作为抗氧化剂。
按以下步骤用流化床将未包衣颗粒包被上盐层：
a)将15kg未包衣颗粒用Glatt WSG-5流化床流化处理，空气流速为550m3/h。空气入口温度为70℃。
b)在50℃制备2.0kg硫酸钠溶解在5.0kg水中的水溶液。将2.1kg此溶液喷雾在流化处理的颗粒上，溶液流速为100g/min。在液体喷雾过程中，产品温度约为42℃。加入溶液后，使水从包衣的颗粒上蒸发(直至产品温度在流化床中快速升高)。取出已包衣颗粒的2.0kg(颗粒A1)样品，重复包衣过程，用另外的1.75kg盐溶液对留在流化床中的颗粒喷雾以在此颗粒上添加另外的包衣。取出进一步包衣的颗粒(颗粒A2)的2.0kg样品，再次重复包衣过程，用剩余的3.15kg盐溶液喷雾留在流化床中的颗粒，以在剩余颗粒上再加上一层包衣层(颗粒A3)。
例28
按例9方法，测定在一含有过硼酸钠的模型粉末洗涤剂中的颗粒在35℃、相对湿度55％的开口盒中的储存稳定性。
表10
残余的Savinase活性％
颗粒 2周 4周
未包衣的Savinase颗粒 47 36
A1(4.0％硫酸钠) 68 42
A2(7.8％硫酸钠) 77 55
A3(15.8％硫酸钠) 92 75
以未包衣的颗粒在完全蒸发除去水的条件下盐的％w/w计算％盐。从例10得知：盐包衣可显著改善Savinase颗粒中的酶稳定性，并且增加盐的量会提高稳定性。

Claims (24)

1．一种含酶颗粒，其特征在于含有：
a)含有酶的核心，和
b)包被核心的基本连续的保护性层或包衣，其含有至少60％水溶性化合物，该化合物的分子量低于500g/mol,pH低于11，并且在20℃的湿度常数高于81％。
2．根据权利要求1所述的颗粒，其中所述的水溶性化合物的分子量为30-500g/mol。
3．根据权利要求2所述的颗粒，其中所述的水溶性化合物的分子量为75-400g/mol。
4．根据前述任一权利要求所述的颗粒，其中所述的水溶性化合物的溶解性至少为0.1g/100g水。
5．根据前述任一权利要求所述的颗粒，其中所述的水溶性化合物的溶解性至少为10g/100g水。
6．根据前述任一权利要求所述的颗粒，其中所述的水溶性化合物的湿度常数在20℃高于90％。
7．根据前述任一权利要求所述的颗粒，其中所述的核心是非吸收性的核心。
8．根据权利要求1所述的颗粒，其中所述的盐选自碱金属或碱土金属离子的硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝酸盐、盐酸盐、碳酸盐和简单有机酸盐。
9．根据权利要求1所述的颗粒，其中所述的盐选自Na2HPO4,Na3PO4,(NH4)H2PO4,KH2PO4,Na2SO4,K2SO4,KHSO4,ZnSO4和柠檬酸钠。
10．根据前述任一权利要求所述的颗粒，其中所述的包衣层还含有一或多种能使从周围介质进入颗粒中的对酶有害的成分失活的保护剂。
11．根据权利要求10所述的颗粒，其中所述的有害成分是洗涤剂漂白成分。
12．根据权利要求11所述的颗粒，其中所述的保护剂选自包括还原剂、抗氧化剂和过渡金属的盐的组。
13．根据权利要求12所述的颗粒，其中所述的还原剂是硫代硫酸盐。
14．根据前述任一权利要求所述的颗粒，其中所述的包衣构成被包被颗粒的1-75％w/w。
15．根据前述任一权利要求所述的颗粒，其中所述的含酶核心含有颗粒载体和含酶层。
16．根据权利要求15所述的颗粒，其中有另外的酶吸附在载体内。
17．根据权利要求16所述的颗粒，其中所述的被吸附的酶和/或含酶层含有保护性的还原剂。
18．根据前述任一权利要求所述的颗粒，其中所述的酶选自氧化还原酶(EC 1.-.-.-)、转移酶(EC 2.-.-.-)、水解酶(EC 3.-.-.-)、裂解酶(EC4.-.-.-)、异构酶(EC 5.-.-.-)和连接酶(EC 6.-.-.-)。
19．根据前述任一权利要求所述的颗粒，其中还含有另外的包衣层。
20．根据权利要求19所述的颗粒，其中所述的另外的包衣层是润滑剂。
21．制备权利要求1-20所述的颗粒的方法，包括：
a)将含有酶的核心材料与含有所述水溶性化合物的液体介质混合，并
b)从混合物中除去液体介质中的挥发性成分，以使液体介质中的非挥发性成分沉积，成为核心材料上的固体包衣层。
22．根据权利要求21所述的方法，其中所述颗粒是通过流化床工艺得到的，该工艺包括：
a)使含有酶的核心材料在流化床装置上流化，
b)通过喷雾将含有本发明的水溶性化合物的液体介质引入流化床，以使液体介质中的非挥发性成分沉积在核心材料上形成固体包衣层，
c)从包衣后的核心材料中除去液体介质中的挥发性成分。
23．一种洗涤剂组合物，其中含有权利要求1-20中任一项所述的含酶颗粒组合物。
24．一种清洁方法，包括使物体与含有权利要求1-20中任一项所述的颗粒组合物的水溶液接触。
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