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CN1240353A - 用于外用的局部麻醉药 - Google Patents

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CN1240353A CN97180639A CN97180639A CN1240353A CN 1240353 A CN1240353 A CN 1240353A CN 97180639 A CN97180639 A CN 97180639A CN 97180639 A CN97180639 A CN 97180639A CN 1240353 A CN1240353 A CN 1240353A
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Abstract

一种通过混合a)从利多卡因、丙胺卡因及它们医药上允许的盐中选出的活性成分,b)透皮吸收促进剂,c)乙醇和/或异丙醇和d)水的外用局部麻醉药;乙醇和/或异丙醇对水的混合比率优选0.5～1.2重量比,pH优选调节至6.0～8.5。于是提供了透皮吸收型外用局麻药,它在用药和剥离时使用很方便,可用于广泛的皮肤表面,它有优秀的透皮吸收并快速起效,同时具有优良的稳定性。

Description

用于外用的局部麻醉药
技术范围
本发明涉及用于外用的局部麻醉药。具体地说，本发明涉及一种外用局部麻醉药，它可以方便地适用于广泛的皮肤表面，它具有优异的透皮吸收并快速起效，同时具有优良的稳定性。
背景技术
透皮吸收型外用局麻药具有以下优点，例如，与其它通过注射，如皮内或皮下注射的局麻药相比，它在给药时不需要任何特别的技术，不引起疼痛，而且可以麻醉广泛的皮肤表面。因此，外用透皮吸收性局麻药已被深入研究(日本公开特许公报Nos.57-81408，4-305523和6-40947)。在一些医疗单位如医院中，用于外用的局麻药有时是按如下方法应用的，将一种有效的局麻成分和一种软膏、乳剂、或凝胶的物质混合，制成院内或临床制剂的局麻药，它在给药时用一种非常密封的树脂薄膜，诸如聚偏二氯乙烯薄膜进行密封(“ODT方法”；皮肤，34(2)，237-242(1992))。最近已研制出一种带状的制剂，并已有商品供于医学应用。
但是，传统的药物制剂已被发现存在下述问题。即，所有相应专利文献中描述的药物制剂都在透皮吸收和快速起效方面不足。对于院内的局麻药剂，例如软膏、乳剂(霜)、或凝胶形态物质，一些药剂稳定性差，以致于它们只能在使用时配制。而且，其它的一些药剂不便于应用，它们需要很长时间才产生局麻作用。更进一步，带状制剂不适于麻醉广泛的皮肤表面。虽然其混合的局麻药浓度很高(30～60％)，带状制剂在透皮吸收和快速起效方面仍然不足。
发明的公开
鉴于上述观点，本发明的目的在于提供一种透皮吸收型外用局麻药，它在用药和剥离时使用很方便，适用于广泛的皮肤表面，它具有优异的透皮吸收并快速起效，同时具有优良的稳定性。
本发明者们为了达到上述目标进行了努力研究，结果发现，将从利多卡因、丙胺卡因及它们的医药上允许的盐中选出的活性成分混合于含有水和诸如乙醇及异丙醇的低级醇的混合溶液中、所得的溶液中还含有一种透皮吸收促进剂的药物制剂，此制剂用作透皮吸收型局麻药，它能够促进活性成分的透皮吸收并缩短产生局麻作用所需的时间，而且药剂中所含的上述成分具有良好的稳定性，从而完成了本发明。
即，本发明的目的在于将局麻药用于外用，它含有a)从利多卡因、丙胺卡因及它们医药上允许的盐中选出的活性成分，b)透皮吸收促进剂，c)乙醇和/或异丙醇，和d)水。
特别地，本发明的外用局麻药中所含的b)透皮吸收促进剂优选碳数8～18的脂肪酸及其医药上允许的盐。在这些化合物中，更优选碳数为8的辛酸、碳数为18的油酸及它们医药上允许的盐。
特别地，对于本发明的外用局麻药中所含的c)乙醇和/或异丙醇及d)水，乙醇和/或异丙醇对水的重量比率优选0.5～1.2的范围。本发明的外用局麻药的pH优选6.0～8.5的范围。
作为药物形态，本发明的外用局麻药优选以凝胶剂型使用。
下面将详细说明本发明。
本发明的外用局麻药含有a)从利多卡因、丙胺卡因及它们医药上允许的盐中选出的活性成分，b)透皮吸收促进剂，c)乙醇和/或异丙醇，和d)水。上述a)至d)的相应成分将在以下依次说明。a)利多卡因、丙胺卡因及它们医药上允许的盐
利多卡因和丙胺卡因都是已知的局麻药。这些化合物很容易通过化学合成方法得到。所以，以上所述的化学合成产物可用于本发明的外用局麻药。一般来说，这些化合物有商品供应。因此，也可以将市售的产品用于本发明。作为活性成分，本发明的外用局麻药可单独含有利多卡因或丙胺卡因、或它们的混合物。但是，本发明的外用局麻药还可含有利多卡因和丙胺卡因的一种或多种医药上允许的盐以代替它们或辅助它们。作为医药上允许的盐，具体地说例如包括利多卡因的盐酸盐和丙胺卡因的盐酸盐。
在本发明的外用局麻药中，从利多卡因、丙胺卡因及它们医药上允许的盐中选出的活性成分的含量优选为药物制剂总重量的2～12％，更优选5～10％，然而，活性成分的含量可能因药物形态或剂型、药物应用的部位、和药物使用的方法等的不同而不同。b)透皮吸收促进剂
作为本发明的外用局麻药中所含的透皮吸收促进剂，没有特殊的限定，只要其功能是促进作为活性成分的利多卡因、丙胺卡因及它们医药上允许的盐的吸收，而且吸收促进剂是医药上允许的化合物。具体地说，优选的透皮吸收促进剂包括碳数8～18的脂肪酸及其医药上允许的盐。碳数8～18的脂肪酸例如有辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸。在这些化合物中，更优选用于本发明的外用局麻药的例如碳数为8的辛酸和碳数为18的油酸。这些脂肪酸的医药上允许的盐例如有钠盐、钾盐、钙盐、铝盐和锌盐。
本发明外用局麻药的透皮吸收促进剂的含量优选1.0～7.0％总药剂重量，更优选2.0～4.0％总药剂重量；但是，当碳数8～18的脂肪酸或其医药上允许的盐用作透皮吸收促进剂时，透皮吸收促进剂的含量可因活性成分类型和含量的不同而不同。c)乙醇和/或异丙醇、和d)水
本发明的外用局麻药含有作为基质的乙醇和/异丙醇及水。本发明外用局麻药中作为基质的乙醇和/异丙醇和水的混合比例优选乙醇和/异丙醇对水的重量比为0.5～1.2，更优选0.6～1.0。
本发明外用局麻药中乙醇和/或异丙醇和水的总含量，即基质的总含量优选59～90％总药剂重量，更优选72～80％总药剂重量。但是，乙醇和/或异丙醇和水的总含量可因活性成分和透皮吸收促进剂类型和含量的不同而不同。
本发明的外用局麻药含有上述的相应成分a)至d)。然而，根据需要，在不影响本发明效果的情况下，本发明的外用局麻药还可含有一般外用局麻药所含的任意成分。这种任意成分首先例如有pH调节剂。考虑到透皮吸收的问题，本发明外用局麻药的优选pH范围为6.0～8.5，更优选6.0～8.0。为了将pH调节在上述优选范围内，本发明的外用局麻药可以含有一种或多种从各种pH调节剂中选出的物质，它们例如有盐酸、乳酸、二异丙醇胺和三乙醇胺。根据相应的药剂总量，pH调节剂的含量优选不超过8.0％重量，更优选0.05～5.5％。
除了上述pH调节剂，本发明外用局麻药中所含有的任意成分还有与本发明外用局麻药应用的各种类型或形态的药剂相适应的适当成分。本发明外用局麻药应用的各种类型或形态的药剂例如有软膏、霜、凝胶、液体制剂、敷剂和膏药。然而，本发明外用局麻药的优选剂型为凝胶剂。与各种药剂类型或形态相适应的适当任意成分在不影响本发明效果的范围内应用。
例如，当本发明的外用局麻药是本发明的优选形式凝胶剂时，可用的任意成分例如有多元醇、诸如聚乙烯醇和纤维素衍生物的高分子添加剂。可用的聚乙烯醇优选分子量1700～2400的。可用纤维素例如有羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。具体地说，可用的多元醇例如有甘油、丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇。
如果需要，可以往本发明的外用局麻药中加入诸如焦油染料的着色剂，不管何种类型或形态的药剂。这样就可制得有色的药物制剂。具体地说，可用的着色剂包括药事法律所规定的着色材料。这些着色材料，作为焦油染料例如有苋菜红、胭脂、焰红染料B和玫瑰红。
制造本发明外用局麻药的方法可包括与本发明外用局麻药应用的各种类型或形态的药剂相适应的一般制造方法。具体地说，例如当本发明的外用局麻药是优选的凝胶剂时，可应用以下方法。但是，本发明制造外用局麻药时并不仅限于下述方法。
首先，将透皮吸收促进剂和从利多卡因、丙胺卡因及它们医药上允许的盐中选出的活性成分溶于含乙醇和/或异丙醇和水的混合溶液中。或者，将活性成分和透皮吸收促进剂分别溶于乙醇和/或异丙醇、或水、或它们的混合溶液中，然后将所得的溶液互相混合。在这之后，将诸如高分子添加剂或多元醇的胶凝剂溶于乙醇和/或异丙醇、水、或它们的混合溶液中所得的溶液和上述含有活性成分和透皮吸收促进剂的溶液混合，得到凝胶剂。在此过程中，如果需要也可事先往胶凝溶液中加入一部分活性成分和/或透皮吸收促进剂。在上述溶解和/或混合过程中，可以进行加热和搅拌。更进一步，如果需要可以在上述生产方法的溶解和/或混合过程中加入诸如pH调节剂、着色剂、多元醇和香料等的任意成分。
上述的本发明外用局麻药对皮肤刺激小，由于它对皮肤具有充分的吸收性，可用于广泛的皮肤表面。因此，本发明的外用局麻药可以很好和方便地使用，例如因它可被方便地剥离，可以简单地应用。使用时本发明的外用局麻药形成一层涂敷层。所以，活性成分透皮吸收良好，能在短时间内产生麻醉作用。更进一步，制成制剂时本发明外用局麻药的稳定性良好。
附图的简单说明
图1显示在按本发明制得的含有利多卡因的凝胶剂中，pH值和透皮吸收利多卡因的量(微克/厘米2)的关系。
图2吸收在按本发明制得的含有利多卡因的凝胶剂中，醇/水重量比率和透皮吸收利多卡因的量(微克/厘米2)的关系。实施本发明最佳的形式
以下就参考例和实施例对本发明进行更详细的说明。实施例1～16
外用局麻药，例如利多卡因凝胶按表1所示的配方制造。即，溶解或混悬及混合A组的各个成分得到一溶液(溶液A)，加热和溶解或混悬B组的各个成分得到又一溶液(溶液B)。将溶液A加入上述溶液B中，然后搅拌得到均匀的混合物。将C组中的各个成分加入此均匀混合物中，然后搅拌和匀化制得凝胶剂。在这之后测定所得各个凝胶剂的pH。接着测定所得各个凝胶剂的醇(乙醇和/或异丙醇)对所含水的重量比(如果需要，下文指“醇/水重量比”)。醇/水重量比和pH一起在表1的中部显示。
表1
    成分                            混合量(％重量)
                               实施例
    1     2     3     4     5     6     7     8     9     10     11     12   13     14     15   16
A   利多卡因油酸乙醇异丙醇     5.0-33.0-     10.00.8-30.0     10.00.633.0-     10.00.833.0-     10.00.833.0-     10.00.833.0-     10.00.833.0-     10.00.833.0-     10.00.833.0-     10.00.5-28.0     10.0-42.0-     5.02.015.0-   10.00.833.0-     10.00.833.0-     10.02.010.0-   10.03.044.0-
B   辛酸钠聚乙烯醇羧甲基纤维素钠纯水     2.410.01.048.53     2.410.0-46.6     2.610.0-41.6     2.410.0-38.4     2.410.0-40.0     2.410.0-41.4     2.410.0-42.6     2.410.0-43.4     2.410.0-41.2     3.010.0-47.5     2.010.0-35.8     -20.0-58.0   2.410.0-36.6     2.410.0-39.2     2.010.0-64.5   -10.0-32.9
C   盐酸乳酸三乙醇胺     0.07--     0.2--     -2.2-     -5.4-     -3.8-     -2.4-     -1.2-     -0.4-     -0.62.0     -1.0-     0.2--     ---   -7.2-     --4.6     -1.5-   0.1--
醇/水重量比     0.688.0     0.646.2     0.797.1     0.866.0     0.836.5     0.807.1     0.777.6     0.768.0     0.808.4     0.597.7     1.177.8     0.267.7   0.905.2     0.849.1     0.167.3   1.347.5
    评价麻醉效果(％)吸收量(微克/厘米2) 8371 100107 100108 100115 100113 100108 100115 10093 8380 10097 100102 017 3334 3343 1725 5066
比较例
作为比较例，用表2所示的成分制造按相当于目前用作院内制剂的外用局麻药利多卡因乳剂。
即，将表2中A组的成分充分混合，然后往此混合物中均匀掺入B组的成分制得利多卡因乳剂。用作B成分的Sonne基质是一种由SONYBOD制药有限公司生产的乳化剂的软膏基质，它含有甘油单硬脂酸酯、硬脂醇、鲸蜡醇、轻质无水硅酸、鲸蜡、丙二醇、聚氧乙烯鲸蜡醚和纯化水。
表2
  成分    混合量(％重量)
    (A)利多卡因甘油     10.030.0
    (B)Sonne基质     60.0
  评价麻醉作用(％)吸收量(微克/厘米2) 3330
本发明外用局麻药的评价
对于实施例和比较例中所得的含有利多卡因的外用局麻药制剂，按以下方法通过表现实验分别评价其麻醉作用、透皮吸收和稳定性。(1)麻醉作用实验
将Hartley型豚鼠(四周龄，雄性)用剃毛的方法(也可用脱毛剂)除去毛发。将药物制剂(0.75克)均匀地贴在每只豚鼠的背部(9平方厘米，3厘米×3厘米)。用药30分钟后剥去药剂。剥去药剂后，用曼多林(mandolin)线刺激用药的背部6次，观察有无皮肤收缩反应。没有观察到收缩反应的次数用相对于总次数(6次)的百分率表示。此百分率作为麻醉作用。对每种药剂用两只豚鼠实施麻醉作用实验求得平均值。(2)透皮吸收实验
完成麻醉作用实验后，对所有豚鼠用浸有醇的棉花充分擦拭用药的背部。在这之后，将皮肤的中心部分(4平方厘米，2厘米×2厘米)切下。用高效液相色谱方法(HPLC方法)测出切下皮肤中局麻药或其盐的浓度，从而算出每单位面积的吸收量(微克/平方厘米)。对每种制剂用两只豚鼠进行上述实验求得平均值。
(1)麻醉作用实验和(2)透皮吸收实验的结果如表1和2的最下部所示。从实施例中所得的每种利多卡因凝胶剂的透皮吸收实验结果得到本发明中利多卡因凝胶剂pH值和豚鼠的利多卡因透皮吸收量(微克/平方厘米)的关系图(图1)。同样地，得到本发明中利多卡因凝胶剂醇/水重量比和豚鼠的利多卡因透皮吸收量的关系图(2)。
从以上结果可见，与比较例所得的利多卡因凝胶剂相比，对豚鼠给予各实施例所得的利多卡因凝胶剂时，给药30分钟后透皮吸收的利多卡因量很大，并得到优良的麻醉作用。将此结果和目前用作院内制剂的利多卡因乳剂以ODT方法所得的结果进行比较，这里的利多卡因乳剂和比较例中所得的利多卡因乳剂有大致相同的成分，事实是给予乳剂后需2小时以达到充分的麻醉作用〔皮肤，34(2)，237-242(1992)〕，可以确定本发明外用局麻药达到麻醉作用的所需时间是很短的。更进一步还发现，醇/水重量比0.5～1.2、或pH值6～8.5的利多卡因凝胶剂在透皮吸收和麻醉作用方面尤其优秀。
用于豚鼠实验的各实施例所得的利多卡因凝胶剂使用极其方便，例如当它们应用和剥离的时候。因此，可以确定本发明的外用局麻药可以以方便的形式使用。(3)稳定性实验
将实施例1和实施例5～10所得的利多卡因凝胶剂分别置于小玻璃瓶中，密封。在这之后，将它们在50℃的恒温箱中贮藏1个月。1个月后，从恒温箱中取出所有玻璃瓶，打开观察各个利多卡因凝胶剂在外观上(脱色和析出)有无变化。用高效液相色谱方法(HPLC)测定各个利多卡因凝胶的利多卡因含量，以确定相应利多卡因制剂在50℃下贮藏1个月后利多卡因的含量相应于原制剂中的利多卡因含量的百分数。百分数为利多卡因的残余率(％)。评价结果如表3所示。
表3
                              实施例序号
    评价项目   1   5   6   7   8   9   10
    有无外观改变脱色析出 无无 无无 无无 无无 无无 无无 无无
利多卡因残余率(％)   98   98   98   99   100    98   100
从以上结果可见，在50℃下放置1个月后，各实施例所得的利多卡因凝胶剂没有观察到外观上的改变，既没有脱色也没有析出。对于上述实施例所得的任何利多卡因凝胶剂，在上述条件贮藏后药剂中的利多卡因残余率大约为100％。因此，可确定本发明的外用局麻药也具有优良的稳定性。
产业上的利用性
本发明的透皮吸收型外用局麻药使用方便，当它给药和剥离时，它可用于广泛的皮肤表面，它具有优秀的透皮吸收并快速起效，同时也具有优良的稳定性。

Claims (6)

1.一种外用局部麻醉药，含有a)从利多卡因、丙胺卡因及它们医药上允许的盐中选出的活性成分，b)透皮吸收促进剂，c)乙醇和/或异丙醇和d)水。
2.根据权利要求1的外用局部麻醉药，其中乙醇和/或异丙醇对水的含量比是0.5～1.2重量比。
3.根据权利要求1或2的外用局部麻醉药，其pH在6.0～8.5的范围。
4.根据权利要求1～3任一项的外用局部麻醉药，其中透皮吸收促进剂从碳数8～18的脂肪酸及其医药上允许的盐中选出。
5.根据权利要求4的外用局部麻醉药，其中脂肪酸为辛酸或油酸。
6.根据权利要求1～5任一项的外用局部麻醉药，其为凝胶剂。
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