CN1139111A

CN1139111A - 新的吡啶化合物，其制备方法及其药物组合物

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Publication number: CN1139111A
Application number: CN96104624A
Authority: CN
Inventors: M-C·维奥德; G·吉尔奥迈特; D·马泽斯; H·宛德波尔; P·佩纳德; B·法伊弗; P·德拉格兰奇
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-12
Publication date: 1997-01-01
Anticipated expiration: 2016-04-12
Also published as: AU5062996A; EP0737685B1; NO961457D0; NZ286360A; CA2174033A1; GR3034620T3; US5714495A; EP0737685A1; CN1058967C; ES2150642T3; FR2732969B1; NO961457L; DE69609371D1; CA2174033C; DK0737685T5; JPH08291172A; PT737685E; DK0737685T3; JP3723274B2; AU700071B2

Abstract

本发明涉及式(I)化合物：其中：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅和X定义如说明书，其制备方法和含该化合物的药品。

Description

新的吡啶化合物，其制备方法及其药物组合物

本发明涉及新的吡啶化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。

本发明描述被证明为非常有效的退黑激素能受体配体。

近十年中，很多研究已证实退黑激素(5-甲氧基-N-乙酰嘧胺)在控制昼夜节律和内分泌功能中的基本作用，而且退黑激素受体已被表征及定位。

除了它们对昼夜节律紊乱(J.Neurosu rg 1985，63，pp321-341)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100pp 222-226)具有改善作用外，退黑激素能系统的配体对中枢神经系统具有有利药理性质，特别是抗焦虑和抗精神活动性质(Neuropharmacology ofPineal Secretions，1990，8(3-4)，pp 264-272)和止痛性质(Pharmacopsychiat.，1987，220，pp 222-223)以及在治疗帕金森氏病(J.Neurosurg 1985，63，pp321-341)和阿尔茨海默氏病(Brain Research，1990，528，pp170-174)方面的特性。类似地，这些化合物对某些癌症(Melatonin-Clinical Perspectives，QxfordUniversty Press，1988，pp 164-165)，对非卵(Science1987，227，pp714-720)和对糖尿病(Clinicalendocrinology，1986，24，pp 359-364)也具有活性。

因而，对从事与退黑激素能系统疾病有关的病理学治疗的临床医师来说，可作用于退黑激素能系统的化合物是极好的药品。

N-〔2-(1H-吡咯并〔3，2-c〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺被文献公开(Farmaco Ed.Sci，1964，19，pp 741-750)。

4-甲基-1-苯基吡咯并〔2，3-b〕吡啶衍生物也被文献公开(Yakhontov L.N.et al：Chemical Alstracts，vol 64(1)1966colonne 19584a(Khim.Gyeterotsikl.Soedin.，akad，Nauk，LatvSSR，1966(1)pp80-4)和Chemical Akstiacts，Vol 64(1)1966 column5057d(Biol.aktivn.soedin.akad.Nank.SSR，1965，pp83-90)，但是，未提及它们的药理活性，这些化合物被作为制备12-氮杂-β-咔啉衍生物的中间体而描述。

本发明涉及式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：

其中

·R₁，R₂，R₃和R₄，各自独立，表示氢或选自卤素，羟基，R_a和-O-R_a的基团；其中R_a选自烷基，由一个或多个卤原子取代的烷基，三烷基甲硅烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，取代芳基，芳烷基和取代的芳烷基；

·R₅表示式-A-B-Y基团，其中

-A表示未取代或由一个或多个烷基取代的(C₁-C₆)亚烷基链，

-B表示B₁，B₂或B₃基团：

其中Z表示氧或硫，R₆表示氢或选自烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基和芳烷基，

·Y表示选自烷基，由一个或多个卤原子取代的烷基，链烯基。炔基，环烷基和环烷基烷基的基团Y₁；当B表示基团B₁或B₂时，Y也可表示氢，

·以及X表示氧，硫或基团

其中R₇表示氢或选自烷基，芳基，取代芳基，芳烷基和取代的芳烷基的基团；或者R₇表示定义如上的式-A-B-Y基团，在这种情况下，R₅表示选自定义如上的R₁，R₂，R₃和R₄所定义的基团，

限制条件是

-式(1)化合物不能是N-〔2-(1H-吡咯并〔3，2-c〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺，

以及当式(I)的吡啶环的氮原子在杂环的7-位，R₁为杂环4-位烷基而R₂，R₃和R₄表示氢时，R₇不能表示苯基，

其中具体定义如下：

-术语“烷基”和“烷氧基”表示含有1到6个碳原子的直链或支链基团，

-术语“链烯基”和“炔基”表示含有2到6个碳原子的直链或支链不饱和基团，

-术语“环烷基”表示3到8个碳原子的基团，

术语“芳基”表示苯基，萘基或吡啶基，

-限定“芳基”和“芳烷基”的术语“取代的”表示这些基团的其芳环上可被一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基，羟基和被一个或多个卤原子取代的烷基取代。

本发明特别涉及下述式(I)化合物，其中，共同或单独地，

-R₁，R₂和R₃同时表示氢，

-R₁，R₂和R₃之一表示选自卤素，烷氧基和烷基的基团而另两个表示氢原子，

-A表示亚甲基链链，

-A表示亚乙基，

-A表示1，3-亚丙基链，

-B表示-N(R₆)-C(＝Z)-

-B表示-N(R₆)-C(＝Z)-NH-

-B表示C(＝Z)-N(R₆)-

-Z表示氧，

-Z表示硫，

-Y表示烷基，

-Y表示环烷基，

-X表示氧，

-X表示硫，

以及X表示-N(R₇)-基。

例如，本发明涉及与下列式(1)到(11)相应的特定的式(I)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₇，A，B和Y定义如式(I)。

本发明更特别地涉及其中R₁，R₂，R₃和R₄同时表示氢或取代基R₁，R₂，R₃或R₄之一表示选自卤素，烷氧基和烷基的基团而其他取代基R₁，R₂，R₃或R₄为氢的特定的式(1)到(11)化合物。

例如，本发明涉及与下列式(12)和(13)相应的特定的式(I)化合物：

其中R₇，B和Y定义如式(I)。

式(I)化合物中的烷基基团可特别地选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基，

式(I)中存在的烷氧基可选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。

式(I)中存在的卤素可选自溴，氯，氟和碘，

式(I)中存在的环烷基可选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基；

以及式(I)中存在的亚烷基可选自亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基和1，6-亚己基。

在可用来与本发明化合物形成加成盐的药学上可接受的酸中，可提及的非限制性例子为盐酸，硫酸，磷酸，酒石酸，苹果酸，马来酸，富马酸，草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟脑酚和柠檬酸，

在可用来与本发明化合物形成加成盐的药学上可接受的碱中，可提及的非限制性例子为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙或氢氧化铝，碱金属碳酸盐，碱土金属碳酸盐和有机碱如三乙胺，苄基胺，二乙醇胺，叔丁胺，二环己基胺和精氨酸。

本发明也涉及式(1)化合物的制备方法，在该方法中，当B表示如式(I)定义的B₁或B₂基团时，式(II)表示的胺：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，A和X定义如式(I)，与-式(IIIa)或(IIIb)化合物

其中酸酐(IIIb)可为混合酐或对称酐，其中Y₁定义如式(I)而Hal表示卤原子，反应于是得到式(I/a)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，A，Y₁和X定义如上，然后将式(I/a)化合物与Lawesson试剂反应得到式(I/b)化合物：其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，A，Y₁和X定义如上，-或与甲酸反应，得到式(I/C)化合物：其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，A和X定义如上，-或与式(IV)化合物

Z＝C＝N-Y (IV)其中Y和Z定义如式(I)，反应于是得到化合物(I/d)：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，A，X，Y和Z定义如上，

在该方法中，当B表示如式(I)定义的B₃时，式(V)表示的化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，A和X定义如式(I)，与式(VI)表示的胺：其中R₆和Y定义如式(I)，反应，得到式(I/e)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，A，X和Y定义如上，然后将式(I/e)化合物与Lawesson试剂反应，得到式(I/f)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，A，X和Y定义如上，

显然，式(I)的R₇表示定义如式(I)的式-A-B-Y基团时，制备方法与上述相似，一方面，式(IIIa)，(IIIb)，甲酸和(IV)反应剂，或者，另一方面，式(VI)反应剂，分别与式-A-NH-R₆或-A-COOH基团反应，连接于式(I)吡咯并吡啶杂环的1-位，

得到的式(I)化合物可被：

-按照一种或一种以上选自结晶，层析，萃取，过滤和通过活性炭或树脂的纯化方法纯化，

-分离，适当时，以纯的形式或以混合物的形式，分离成为其可能的对映体或非对映体，

-或与药学上可接受的酸或碱成盐。

本发明也涉及通过将式(I/h)化合物，其中R₆为氢原子的特定的式(I)化合物，烷基化制备式(I/g)化合物，其中R₆不为氢的特定的式(I)化合物，的方法。

本发明也涉及式(I)化合物的制备方法，该方法中，式(VII)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和X定义如式(I)而Hal表示卤原子，与式(VIII)化合物

其中R₄和R₅定义如式(I)，缩合，得到的式(I)化合物可被：

-按照一种或一种以上选自结晶，层抑，萃取，过滤和通过活性炭或树脂的纯化方法纯化，

-分离，适当时，以纯的形式或以混合物的形式，被分离成为其可能的对映体或非对映体。

-或与药学上可接受的酸或碱成盐。

例如，本发明涉及式(I′)化合物的制备方法

其中R₁，R₂，R₃，R₅和R₇定义如式(I)，

该方法中，当B表示如式(I)定义的B₁或B₂基团时，式(II′)表示的胺：

其中R₁，R₂，R₃，R₆，R₇和A定义如式(I)，与-式(IIIa)或(IIIb)化合物：

其中酸酐(IIIb)可为混合酐或对称酐，其中Y₁定义如式(I)而Hal表示卤原子，反应于是得到式(I/a′)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₆，R₇，A和Y₁，定义如上，

然后将式(I/a′)化合物与Lawesson试剂反应得到式(I/b′)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₆，R₇，A和Y₁定义如上，-或与甲酸反应，得到式(I/c′)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₆，R₇和A定义如上，-或与式(IV)化合物：

Z＝C＝N-Y (IV)其中Y和Z定义如式(I)，反应于是得到化合物(I/d′)：

其中R₁，R₂，R₃，R₆，A，Y和Z定义如上，

在该方法中，当B表示如式(I)定义的B₃时，式(V′)表示的化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₇和A定义如式(I)，与式(VI)表示的胺：

其中R₆和Y定义如式(I)，反应，得到式(I/e′)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₆，R₇，A和Y定义如上，然后将式(I/e′)化合物与Lawesson试剂反应，得到式(I/f′)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₆，R₇，A和Y定义如下，

式(I/a′)，(I/b′)，(I/c′)，(I/d′)，(I/e′)和(I/f′)化合物共同组成式(I′)化合物

如果需要，将式(I′)化合物

-按照一种或一种以上选目结晶，层析，萃取，过滤和通过活性炭或树脂的纯化方法纯化，

-或与药学上可接受的酸或碱加成盐。

本发明也涉及通过将式(I/h′)化合物，其中R₆为氢原子的特定的式(I′)化合物，烷基化制备式(I/g′)化合物，其中R₆不为氢的特定的式(I)化合物，的方法。

例如，本发明涉及式(I″)化合物的制备方法

其中R₁，R₂，R₃和R₅定义如式(I)

在该方法中，当B表示如式(I)定义的B₁或B₂基团时，式(II″)表示的胺：

其中R₁，R₂，R₃，R₆和A定义如式(I)，与-式(IIIa)或(IIIb)化合物：

其中酸酐(IIIb)可为混合酐或对称酐，

其中Y₁定义如式(I)而Hal表示卤原子，反应，于是得到式(I/a″)化合物：其中R₁，R₂，R₃，R₆，A和Y₁定义如上，

然后将式(I/a″)化合物与Lawesson试剂反应得到式(I/b″)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₆，A和Y₁定义如上，-或与甲酸反应，得到式(I/c″)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₆和A定义如上，-或与式(IV)化合物： Z＝C＝N-Y (IV)其中Y和Z定义如上，反应，于是得到式(I/d″)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₆，A，Y和Z定义如上，和在该方法中，当B表示如式(I)定义的B3时，式(V″)表示的化合物：

其中R₁，R₂，R₃和A定义如式(I)，与式(VI)表示的胺：其中R₆和Y定义如式(I)，反应，得到式(I/e″)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₆，A和Y定义如上，

然后将式(I/e″)化合物与Lawesson试剂反应，得到式(I/f″)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₆，A，X和Y定义如上，

式(I/a″)，(I/b″)，(I/c″)，(I/d″)，(I/e″)和(I/f″)化合物共同组成式(II″)化合物，

如果需要，将式(I″)化合物

-分离，合适时，以纯的形式或混合物的形式，分离成其可能的对映体或非对映体，

-或与药学上可接受的酸或碱成盐。

本发明也涉及通过将(I/h″)化合物，其中R₆为氢原子的特定的式(I″)化合物，烷基化制备式(I/g″)化合物，其中R₆不为氢的特定的式(I)化合物，的方法。

本发明也涉及特定的式(I)化合物，式(I/i)化合物的制备方法，其中R_a，R₄，R₅和X定义如式(I)，该方法包括，将基团R_a接在(I/i)化合物上，

其中R₄，R₅和X定义如上，

如果需要，将式(I/i)化合物

-或与药学上可接受的酸或碱成盐。

例如，可使用式(VII)化合物进行基团R_a的接上

Ra-W (VII)

其中R_a定义如上，W表示卤素或离去基团。

式(I/j)化合物

其中R₄，R₅和X定义如式(I)

可由相应的烷氧基化的化合物脱羧而获得。

例如，上述脱羧可在BBr₃或AlX″₃混合物，R_bSH的作用下进行，其中X″为卤素而R_b为烷基。

本发明也涉及特别的式(I)化合物，式(I/k)化合物的制备方法，

其中R₄，R₅和X定义如式(I)，

该方法包括，将特定的式(I)化合物，式(I/l)化合物酸处理，

其中R₄，R₅和X定义如上而R₁′为卤原子，

如果需要，将式(I/k)化合物，

-或与药学上可接受的酸或碱成盐。

本发明也涉及特定的式(I)化合物，式(I/k″)化合物的制备：

其中R₄和R₅定义如式(I)，该方法包括将特定的式(I)化合物，式(I/l″)酸处理，

其中R₄和R₅定义如上而R′为卤原子，

如果需要，将式(I/k″)化合物，

-或与药学上可接受的酸或碱成盐。

用于上述制备方法的原料既为市售的，也可由本领域技术人员按照文献及下列制备例得到。

例如，式(II)化合物可由本领域技术人员将式(II/a)硝基化合物还原，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，A和X定义如式(I)，或将式(II/b)化合物氢化，

其中R₁，R₂，R₃，R₄和X定义如式(I)而A′表示未取代或由一个或一个以上的烷基取代的(C₁-C₅)亚烷基链，而制得。

例如式(II′)化合物可由本领域技术人员将式(II/a′)硝基化合物还原，其中R₁，R₂，R₃，R₇和A定义如式(I)，或将式(II/b′)化合物氢化，其中R₁，R₂，R₃和R₇定义如式(I)而A′表示未取代或由一个或一个以上的烷基取代的(C₁-C₅)亚烷基醚，而制得。

例如式(II″)化合物可由本领域技术人员将式(II/a″)硝基化合物还原，

其中R₁，R₂，R₃和A定义如式(I)，或将式(II/b″)化合物氢化，

其中R₁，R₂和R₃定义如式(I)而A′表示未取代的或由一个或一个以上的烷基取代的(C₁-C₅)亚烷基链，而制得。

例如，当R₄为氢时，式(II/a)化合物可由下述步骤容易地制备，将式(II/c)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和X定义如式(1)，还原，得到式(II/d)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和X定义如上，然后将其与N，N-二甲基甲酰胺反应，得到式(II/e)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，和X定义如上，然后将其与式(II/f)硝基化合物：

A₂-NO₂ (II/f)

其中A₂为未取代的或由一个或一个以上的烷基取代的(C₁-C₅)烷基，任意地氢化后，得到定义如上的式(II/a)化合物。

例如，式(II/a′)化合物可由下述步骤容易地制备，

将式(II/c′)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和R₇定义如式(I)，还原，得到式(II/d′)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和R₇定义如上，然后将其与N，N-二甲基甲酰胺反应，得到式(II/e′)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和R₇定义如上，然后将其与式(Il/f′)硝基化合物：

A₂-NO₂ (II/f′)

其中A₂为未取代的或由一个或一个以上的烷基取代的(C₁-C₅)烷基，任意地氢化后，得到定义如上的式(II/a′)化合物。

当A表示亚乙基时，式(II/b)化合物可由本领域技术人员容易地制备如下，

将式(II/g)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和X定义如式(I)，环化，得到式(Il/h)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和X定义如上，然后，将与其甲苯磺酰氯反应，得到式(II/i)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和X定义如上，而T₅表示甲苯磺酰基，然后将其与1，4-二氮杂环〔2-2-2〕辛烷反应，得到式(II/i)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和X定义如上，然后将其卤化，得到式(II/k)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和X定义如上，而Hal表示卤原子，由该化合物制备其A表示亚乙基链的相应的式(II/b)氰基衍生物：

其中R₁，R₂，R₃和X定义如上。

当A表示亚乙基时，式(II/b″)化合物可由本领域技术人员容易地制备如下，

将式(II/g″)化合物：

其中R₁，R₂和R₃定义如式(I)，环化，得到式(II/h″)化合物：

其中R₁，R₂和R₃定义如上，然后将其与甲苯磺酰氯反应，得到式(II/i″)化合物：

其中R₁，R₂和R₃定义如上，而T_s表示甲苯磺酰基，然后将其与1，4-二氮杂环〔2-2-2〕辛烷反应，得到式(II/j″)化合物：

其中R₁，R₂和R₃定义如上，然后将其卤化，得到式(II/k″)化合物：

其中R₁，R₂和R₃定义如上，而Hal表示卤原子，由该化合物制备其A表示亚乙基链的相应的式(II/b″)氰基衍生物：

其中R₁，R₂和R₃定义如上。

式(I)化合物具有在临床上非常有利的药理活性。

本发明化合物以及含有它的药物组合物被证实可用于退黑激素能系统疾病的治疗。

本发明的衍生物的药理学研究实际上已经显示，它们无毒，对退黑激素受体具有选择性和非常高的亲合性，对中枢神经系统具有相当大的活性，特别地，对睡眠紊乱治疗性质，抗焦虑，抑制精神和止痛性质以及对微循环系统的治疗性质已被发现。本发明产物可用于治疗紧张，睡眠紊乱，焦虑，季节性抑郁症，心血管疾病，由时区改变导致的失眠和疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲紊乱，银屑病，肥胖，失眠，精神病，癫痫，帕金森氏病，老年性痴呆，与正常或病理衰老有关的各种疾病，偏头痛，记忆丧失，阿尔茨海默化病和大脑循环疾病。在另一活性领域，本发明表现出具有排卵和免疫调节性质，它们可用于抗癌的治疗中。

该化合物将优选地用于治疗季节性抑郁症，睡眠紊乱，心血管疾病，由时区改变导致的失眠和疲劳，食欲紊乱和肥胖。

例如，该化合物可用于治疗季节性抑郁症和睡眠紊乱。

本发明的另一主题是含与一种或一种以上药学上可接受的赋形剂混合的式(I)化合物或其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐的药物组合物。

在本发明药物组合物中，可被特别指出的是适于口服，肠胃外，鼻，经皮或透皮，直肠，经舌，眼或呼吸给药的药物组合物，特别是包衣或不包衣的片剂，舌下片剂，香粉剂，小袋剂，明胶胶囊，舌部药剂(glossettes)，锭剂，栓剂，乳膏，软膏，皮肤凝胶和饮用或注射用安瓿剂。

剂量随患者的性别、年龄和体重，给药途径，所治疗病症的性质，或可能的联合治疗而变化，其范围在每24小时0.1mg到1g之间，更特别地在1到100mg之间，例如1到10mg之间。

下列实施例说明本发明，而不以任何方式限制本发明

制备例1：3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

步骤A：1甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

氩气氛下，将吡咯并〔2，3-b〕吡啶(2.00g；16.93mmol)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(15.0cm³)，在0℃，30分钟内，加入氢化钠(60％油中)(0.96g、40.0mmol；1.5eq)。在0℃搅拌30分钟后，滴加入碘代甲烷(1.49cm³；24.02mmol；1.5eq)。温热至室温后，将反应介质持续搅拌1小时，然后减压蒸去二甲基甲酰胺，将残渣溶于水中，用二氯甲烷萃取。用硅胶柱提纯(石油醚(PE))∶(乙酸乙酯(EtoAc))(7∶3)，使标题化合物以99％的产率被分离。产物为桔黄色油状物。

红外(IR)光谱分析

(薄膜)：V＝1597cm^-1(c＝c，Ar)

NMR光谱分析(¹H NMR)(CDCl₃))δ(ppm)3.85(s，3H，CH₃)，6.40(d，1H，H-3，J_3-2＝3.3Hz)，7.01(dd，1H，H-5，J_5-4＝7.4Hz，J_5-6＝5.2Hz)，7.13(d，1H，H-2，J_2-3＝3.3Hz)，7.85(d，1H，H-4，J_4-5＝7.4Hz)，8.29(d，1H，H-6，J_6-5＝5.2Hz).

步骤B：3，3-二溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶

将上一步骤中制得的化合物(5.5g；42.3mmol)的叔丁醇(80cm³)溶液中加入吡啶鎓过溴酸盐(40.58g；127.0mmol；3.0eq)。将此介质在室温下搅拌2小时。减压蒸发浓缩溶剂后，将粗产品溶于水中，然后用乙酸乙酯萃取。蒸发后，得到桔黄色固体、收率93％。

熔点(m.p.)：180℃

IR(KBr)：V＝1738cm^-1(C＝O)，¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.33(s，3H，CH₃)，7.11(dd，1H，H-5，J_5-4＝7.4 Hz，J_5-6＝5.2Hz)，7.85(d，1H，H-4，J_4-5＝7.4Hz)，8.27(d，1H，H-6，J_6-5＝5.2Hz).

步骤C：3，3，5-三溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶

α)用从步骤B制备的化合物合成

将步骤B制得的化合物(12.46g；40.7mmol)溶于DMF150cm³)中。在滴加入溴(4.17cm³；81.4mmol；2eq)后，在室温条件下将反应介质持续搅拌15h。减压蒸掉溶剂，将产物溶于水中，用二氯甲烷萃取。将溶剂蒸发掉，立即用石油醚洗涤残留的桔黄色固体。干燥后，得到标题化合物，收率85％。

β)用从步骤A制备的化合物合成。

将步骤A制得的化合物(2.00g；15.1mmol)溶于叔丁醇(132cm³)中。缓缓加入等量水(132cm³)。用滴液漏斗滴加入溴(9.28cm³；181.2mmol；12.0eq)。在室温下搅拌24小时后，减压蒸去叔丁醇。将混和物溶于NaHCO₃中调PH值至中性，然后过滤，干燥后得到标题化合物，收率91％。m.p.＝210℃IR(KBr)：ν＝1747cm^-1(C＝O)¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.33(s，3H，CH₃)，7.95(d，1H，H-4，J_4-6＝2.2Hz)，8.31(d，1H，H-6，J_6-4＝2.2Hz).

步骤D：5-溴-1-甲基-2-氧代-2，3二氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶

将上步制得的化合物(0.327g；0.85mmol)溶解于乙酸中。在室温及氩气氛下加入锌(4.3g；8.5mmol；10eq)。在同样温度条件下搅拌30分钟，然后过滤反应介质并减压蒸发。将粗产物在中性PH值下用乙酸乙酯萃取，然后用硅胶柱(PE∶EtOAc 7∶3)提纯。得到标题化合物，为桔黄色固体，收率98％。m.p.＝149℃IR(KBr)：ν＝1713cm^-1(C＝O).¹H NMR(CDCl₃)δ＝3.28(s，3H，CH₃)，3.55(s，2H，CH₂)，7.59(s，1H，H-4)，8.25(s，1H，H-6).

步骤E：5-溴-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在2g(8.81mmol)上步制得的化合物在40cm³无水四氢呋喃(THF)中的溶液中滴加26.4cm³(52.85mmol；6eq)二甲基甲硼烷硫醚配合物的THF溶液(2M)。回流2小时后，将溶剂蒸发掉，将反应粗产物溶于20cm³甲醇及30cm³2NHCl中。回流30分钟后，将甲醇蒸发掉，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和反应介质。将产物用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相，然后浓缩，此反应粗产物直接用于氧化步骤。

将4.72g(17.61mmol)二水合乙酸锰(III)悬浮于77cm³冰醋酸中。将上述反应粗产物溶于81cm³冰醋酸中制成溶液，加入到此混悬液中。在75℃下放置1小时，蒸去溶剂。将此中间产物水解，用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥、浓缩。用硅胶柱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂)，得到淡黄色固态产物。

产率：74％m.p.＝48℃IR(KBr)：ν＝3015cm^-1(C＝C)，v＝1575cm^-1(C＝C)¹H NMR(CDCl₃：δ3.87(s，3H，CH₃)，6.39(d，1H，J_2-3＝3，3Hz，H-3)，7.18(d，1H，J_3-2＝3.3Hz，H-2)，8.01(d，1H，J_4-6＝2.2Hz，H-4)，8.34(d，1H，J_6-4＝2.2Hz，H-6).

步骤F：1-甲基-5-甲氧吡咯并〔2，3-b〕吡啶

向1.37g(6.49mmol)上步制得的化合物于23.6cm³甲醇和36.5

cm³无水DMF的溶液中加入18.6g(344.02mmol)甲醇钠和1.86g

(12.98mmol)溴化铜。回流1小时后在真空条件下挥发掉溶剂，将

粗产物用50cm³水水解然后用盐酸(6N)中和。产物用二氯甲烷萃

取。有机相用硫酸镁干燥、浓缩。用硅胶柱提纯(洗脱液∶

EtoAc∶PE，1∶1)，得到930mg黄色液状预期的产物。Yield：88％IR(NaCl)：ν＝3100cm^-1(C＝C)，ν＝1590cm^-1(C＝C)¹H NMR(CDCl₃)：δ3.86(s，3H，CH₃)，3.88(s，3H，CH₃)，6.36(d，1H，J_3-2＝3.3Hz，H-3)，7.15(d，1H，J_2-3＝3.3Hz，H-2)，7.41(d，1H，J_4-6＝2.7Hz，H-4)，8.12(d，1H，J_6-4＝2.7Hz，H-6).

步骤G：3-甲酰基-5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

将20.6cm³ DMF冷却到℃，在其中缓慢加入1.09cm³(1.80g；11.73mmol)磷酰氯，无温度升高。然后再滴加溶于17cm³ DMF的1.73g(10.67mmol)上步制得的化合物。在80℃保持15分钟后，蒸去溶剂，将粗产物水解，用氢氧化钠溶液(50％)中和，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥、浓缩。经硅胶柱提纯(洗脱液：EtOAc)后地环己烷/异丙醇混和液(60cm³/5cm³)中重结晶。得到标题醛类化合物，为白色固体。

产率：71％

m.p.＝105～106℃IR(KBr) ν＝3100cm^-1(C＝C)，ν＝1660cm^-1(C＝O)¹H NMR(CDCl₃)：δ3.92(s，3H，CH₃)，3.95(s，3H，CH₃)，7.79(s，1H，H-2)，8.06(d，1H，J_4-6＝2.9Hz，H-4)，8.19(d，1H，J_6-4＝2.9Hz，H-6)，9.95(s，1H，CHO).

步骤H：5-甲氧基-1-甲基-3-(2-硝基乙烯基)-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

将1.44g(7.55mmol)上步制备的化合物溶于36cm³硝基甲烷中。加入1.16g(18.93mmol)无水乙酸铵，将此混合物在120℃保持3小时30分钟。完全冷却后，产物在介质中析出。用烧结漏斗过滤，用乙醚洗涤几次。得到1.47g黄色固体。

产率：83％

熔点＝185℃IR(KBr)：ν＝1610cm^-1(NO₂)¹H NMR(CDCl₃)：δ3.93(s，3H，CH₃)，3.95(s，3H，CH₃)，7.49(d，1H，J_4-6＝2.6Hz，H-4)，7.63(s，1H，H-2)，7.65(d，1H，J＝14.2 Hz，CH)，8.20(d，1H，J＝14.2Hz，CH)，8.21(d，1H，J_6-4＝2.6Hz，H-6).

步骤I：5-甲氧基-1-甲基-3-(2-硝基乙基)吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在100mg(4.29 10^-4mmol)上步制备的化合物溶于7.8cm³氯份和2.7cm³异丙醇的溶液中加入215mg硅胶(230～400目)并接着分批加入40mg(1.07mmol)氢化硼钠。室温放置30分钟后，再加入40mg(1.07mmol)氢化硼钠。30分钟后，用硅藻土过滤混合液，将滤液浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱液∶EtOAc：PE1∶1)得到65mg预期的产物，为淡黄色固体。

产率：64％

熔点＝59-60℃¹H NMR(CDCl₃)：δ 3.43(t，2H，J＝7.1Hz，CH₂)，3.82(s，3H，CH₃)，3.90(s，3H，CH₃)，4.63(t，2H，J＝7.1Hz，CH₂)，7.02(s，1H，H-2)，7.32(d，1H，J_4-6＝2.9Hz，H-4)，8.13(d，1H，J_6-4＝2.9Hz，H-6).

步骤J：3-(2-氮基乙基)-5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

α)从步骤I制备的化合物合成

将50mg(2.12×10^-4mol)上步制备的化合物溶于1cm³甲醇中。加入10mg阮内镍后，将此混合物在氢气压下在60℃保持2.5小时。冷却后，用硅藻土将镍滤去，用二氯甲烷漂洗。将滤液浓缩得到40mg油状的预期的胺，此产物不需纯化，用于下步反应。

产率：92％IR(NaCl)：ν＝3300-3000cm^-1(NH₂)RMN ¹H(CDCl₃)：δ1.56(broad s，2H，NH₂)，2.84(t，2H，J＝6.7Hz，CH₂)，3.00(t，2H， J＝6.7Hz，CH₂)，3.82(s，3H，CH₃)，3.89(s，3H，CH₃)，7.00(s，1H，H-2)，7.38(d，1H，J_4-6＝2.8Hz，H-4)，8.11(d，1H，J_6-4＝2.8Hz，H-6).

β)从步骤H制备的化合物合成

将从步骤H制得的化合物溶于4cm³四氢呋喃和4cm³二恶烷中制成溶液，然后加入悬浮390mg(2.36mmol)氢化铝锂的2cm³四氧呋喃中。完全加入后，原料被耗尽。逐渐加入0.09cm³水，0.09cm³的15％氢氧化钠和0.27cm³水，将过量的氢化物破坏。15分钟后，将沉淀过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩，得到油状的70mg胺类化合物，此产物不需纯化，将在下步合成中使用。

产率：79％

制备例2：3-(2-氨基乙基)-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

制备例2

步骤A：3-(2-硝基乙烯基)-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

按制备例1制备，但要从步骤H开始，并用3甲酰-1H吡咯并〔2，3-b〕吡啶(Verbiscar A.J.，J.Med.Chem.，15，1972，149-152)作为原料。

产率：88％

熔点：分解温度＞225℃IR(KBr)：ν＝3300-3000cm^-1(NH)；ν＝1615cm^-1(NO₂)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.26(dd，1H，J_5，4＝4.7Hz，J_5，6＝8.1Hz，H-5)，8.07(d，1H，J＝13.5Hz，CH)，8.37(d＋s，3H，J＝13.5Hz，CH＋H-6＋H-2)，8.49(d，1H，J_5-4＝8.1Hz，H-4)，12.7(broads，1H，NH).

步骤B：3-(2-硝基乙基)-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

产率：61％

熔点＝145℃IR(KBr)：ν＝3300-2500cm^-1(NH)；ν＝1525cm^-1(NO₂)¹H NMR(CDCl₃)：δ3.49(t，1H，J＝7.1Hz，CH₂)，4.67(t，1H，J＝7.1Hz，CH₂)，7.13(dd，1H，J_5-4＝7.8Hz，J_5-6＝4.6Hz，H-5)，7.23(s，1H，H-2)，7.92(dd，1H，J_4-6＝1.3Hz，J_4-5＝7.8Hz，H-4)，8.35(dd，1H，J_6-4＝1.3Hz，J_6-5＝4.6Hz，H-6)，10.25(broad s，1H，NH).

步骤C：3-(2-氨基乙基)-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

产率：化学计量

油状IR(NaCl)：ν＝3300-3000cm^-1(NH₂)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70(broads，2H，NH₂)，2.69-2.84(m，4H，2xCH₂)，7.00(dd，1H，J_5-4＝7.8Hz，J_5-6＝4.7Hz，H-5)，7.21(s，1H，H-2)，7.92(dd，1H，J_4-6＝1.5Hz，J_4-5＝7.8Hz，H-4)，8.16(dd，1H，J_6-4＝1.5Hz，J_6-5＝4.7Hz，H6)，11.29(broads，1H，NH).

制备例3：3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

制备例3

步骤A：3，3，5三溴-2氧代-1，3-二氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶

将1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶(10g；0.084mmol)加入到叔丁醇(660cm³)和水(660cm³)中制成溶液，在室温下滴加入溴(54cm³；1.05mmol)。搅拌19小时后，蒸去叔丁醇，将残留的水相用饱和碳酸氢化钠水溶液碱化。过滤得到所需化合物，在存在有五氧化二磷的真空状态下蒸干，得到26.7g棕色油状标题化合物。

产率：85％

熔点＝157℃IR(KBr)：ν＝3300-3000cm^-1(NH₂)，ν＝1746cm^-1(C＝O)¹H NMR(CDCl₃)：δ7.98(d，1H，J_4-6＝2.7Hz，H-4)，8.33(d，1H，J_6-4＝2.7Hz，H-6)，10.39(s，1H，NH)

步骤B：5-溴-2-氧代-1，3-二氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶

将上步制得的化合物15g；13.5mmol加入到乙酸(100cm³)中制成溶液，在氩气氛和室温条件下，分批加入锌粉(8.8g；135mmol)。剧烈搅拌3小时后，用水将反应介质水解，用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸镁干燥后，将有机相蒸发并加入甲苯共蒸发。残留的固体用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂∶MeOH，95∶5)，得到桔黄色固体状标题化合物(2.2g)。

产率：76％

熔点＝250℃IR(KBR)：ν：3300-3000cm^-1(NH)，ν：1728cm^-1(C＝O)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ4.10(s，2H，CH₂)，7.67(d，1H，J_4-6＝2.3Hz，H-4)，8.07(d，1H，J_6-4＝2.3Hz，H-6)，11.06(s，1H，NH).

步骤C：5溴-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在0℃下，向上步制备的化合物(2g；9.4mmol)在四氢呋喃(50cm³)的悬浮液中，在氩气氛条件下和在无水介质中，滴加氢硼化物四氢呋喃配合物于四氢呋喃(37.6cm³；37.6mmol)中的溶液将反应物在室温条件下搅拌35分钟，蒸发至干。将残渣溶于6N的盐酸水溶液中加热至固体完全溶解。冷却后，溶液用6N氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥、蒸发。将残渣溶于乙酸中(20cm³)，在室温下，加入到乙酸锰(III)二水合物(4.1g；15.28mmol)在乙酸(20cm³)中的悬浮液中。在75℃搅拌45分钟，将溶液蒸干，并用甲苯共蒸发；将残渣溶于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取(4次)，有机相用硫酸镁干燥、蒸发。将所得残渣用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：PE∶EtOAc，6∶1)，得到920mg微黄色固体。

产率：50％

熔点＝176℃IR(KBr)：ν＝3300-3000cm^-1(NH)¹H NMR(CDCl₃)：δ6.39(d，1H，J_3-2＝2.9Hz，H-3)，7.30(d，1H，J_2-3＝2.9Hz，H-2)，8.01(d，1H，J_4-6＝2.2Hz，H-4)，8.29(d，1H，J_6-4＝2.2Hz，H-6)，10.9(s，1H，NH).

步骤D：5-甲氧基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

上步制备的化合物(986mg；5.0mmol)，甲醇钠(14.3g；265mmol)和溴化亚铜(1.43g；10.01mmol)的混合物悬浮于二甲基甲酰胺(32cm³)和甲醇(20cm³)中，然后加热回流2小时30分钟。蒸去溶剂后，将残渣溶于水中并用乙酸乙酯萃取；用2N盐酸水溶液将水相调到PH值呈中性，然后用乙酸乙酯萃取2次以上。用水洗有机相，用MgSO₄干燥，蒸发得到固体，经硅胶柱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 99∶1)，即得该甲氧基化产物，为微黄色固体(530mg)。

产率：72％

熔点＝162℃IR(KBr)：ν＝3300-3000cm^-1(NH)¹H NMR(CDCl₃)：δ3.83(s，3H，OCH₃)，6.38(d，1H，J_3-2＝2.9Hz，H-3)，7.28(d，1H，J_2，3＝2.9Hz，H-2)，7.41(d，1H，J_4-6＝2.6Hz，H-4)，8.06(d，1H，J_6-4＝2.6Hz，H-6)，10.26(s，1H，NH).

步骤E：3-甲酰-5-甲氧基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在氩气氛、无水介质中，维持0℃的条件下，将磷酰氯(1.5cm³；15.5mmol)滴加入二甲基甲酰胺中。十分钟后，用套管将上步制备的化合物溶于二甲基甲酰胺(5cm³)中制成的溶液加入。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后逐渐加热到80℃。将混合物搅拌2小时后蒸干，置于水中，水相用50％氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗，用硫酸镁干燥后蒸干，残渣用硅胶柱纯化(洗脱液：PE/EtOAc，2∶1，然后1∶1然后1∶2)。得到黄色固态化合物(113mg)。

产率：41％

m.p.191℃以上分解IR(KBr)：ν＝3300-3000cm^-1(NH)，1657cm^-1(C＝O)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ3.79(s，3H，OCH₃)，7.85(d，1H，J_4，6＝3.0Hz，H-4)，8.04(d，1H，J_6-4＝3.0Hz，H-6)，8.32(s，1H，H-2)，9.83(s，1H，CHO)，12.50(s，1H，NH).

步骤F：5-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在乙酸胺(285mg；3.7mmol)的存在下，将上步制备的化合物(260mg；1.48mmol)溶于硝基甲烷(8cm³)中，在90℃加热3小时。蒸去溶剂后，得到硝基乙烯基化合物，为黄色固体(166mg)

产率：51％m.p.＝231℃IR(KBr)：ν＝3300-3000cm^-1(NH)，ν＝1500cm^-1(NO₂)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ3.91(s，3H，OCH₃)，7.97(d，1H，J_4，6＝2.7Hz，H-4)，8.08(d，1H，J_6，4＝2.7Hz，H-6)，8.14(d，1H，J＝13.4Hz，CH)，8.30(s，1H，H-2)，8.37(d，1H，J＝13.4Hz，CH)，12.57(s，1H，NH).

步骤G：5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在二氧化硅存在下，在氩气氛和无水介质中，将上步制备的硝基乙烯基衍生物(155mg；0.71mmol)悬浮于异丙醇(14cm³)和氯仿(4.3cm³)中。分批加入氢硼化钠(140mg；3.55mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应液用硅藻土过滤，固体残渣用氯仿和异丙酰洗涤数次。挥去溶剂后用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂∶MeOH 99∶1)；得到标题化合物，为白色固体(90mg)

产率：58％

m.p.＝125℃以上分解1H(KBr)：ν＝3300-3000cm^-1(NH)；ν＝1540cm^-1(NO₂)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ3.31(t，2H，J＝7.1Hz，CH₂),3.81(s，3H，OCH₃)，4.82(t,2H，J＝7.1Hz，CH₂)，7.67(s，1H，H-2)，8.05(d，1H，J_4-6＝2.8Hz，H-4)，8.40(d，1H，J_6-4＝2.8Hz，H-6)，12.0(s，1H，NH).

步骤H：3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在氢气氛、在阮内镍存在下，在60℃下将上步制备的化合物(85mg；0.38mmol)在甲醇(2cm³)中剧烈搅拌22小时，将反应液用硅藻土过滤，固体残渣用甲醇洗涤。蒸去溶剂后，在氩气氛下将固体残渣(72mg；0.38mmol)悬浮于二氯甲烷中。

制备例4：7-氯-3-氰基甲基呋喃并〔2，3-c〕吡啶

步骤A：2-氯-3-(环氧乙烷-2-基-甲氧基)吡啶

在0℃下，将15g(132mmol)2-氯-3-吡啶溶于100cm³

DMF中，用刮勺分批加入6.34g(158.6mmol)60％氢化钠(预洗过)。

在氩气氛、室温条件下将此混合液搅拌45min。将溶于25cm³ DMF

的103.5cm³(1.32mmol)3-氯-1，2-环氧丙烷加入其中，

在60℃下继续搅拌3小时。冷却到室温后，将DMF蒸去，将混合

物用200cm³水水解然后用CH₂Cl₂萃取。有机相用MgSO₄干燥，然

后蒸发，将此环氧化物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：EtOAc∶

PE7∶3)。得到20.1g纯产物，为白色固体。

收率：81％

熔点：34～36℃IR(KBr)：ν＝3030cm^-1(CH₂ epoxide)，ν＝1280 and 1200cm^-1(C-O-C)¹H NMR(CDCl₃)：δ2.78(dd，1H，J＝2.9Hz，J＝4.6Hz，Ar-O-CH₂-CH-CH₂)；2.88(t，1H，J＝4.6Hz，Ar-O-CH₂-CH-CH₂)，3.32-3.36(m，1H，CH-CH₂)，4.00(dd，1H，J＝5.9Hz，J＝11.4Hz，Ar-O-CH₂-CH)，4.32(dd，1H，J＝2.9Hz，J＝11.4Hz，Ar-O-CH₂-CH)，7.14(dd，1H，J＝4.4Hz，J＝8.1Hz，H_pyr)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz，H_pyr)，7.97(d，1H，J＝4.4Hz，H_pyr).

步骤B：7-氯-3-羟基甲基-2，3-二氢呋喃并〔2，3-c〕吡啶

将1g(5.39mmol)上步制备的化合物溶于10cm³四氢呋喃中，在-78℃下，15分钟内，加入溶解于8cm³ THF的5.4cm³(10.8mmol)二异丙基酰胺锂(2M)。搅拌5分钟后，在78℃下将混合物用20cm³水水解，然后将混合物升至室温。将THF蒸去，用CH₂Cl₂萃取后，有机相用MgSO₄干燥，蒸发，用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：EtOAc∶PE∶3∶1)，得到0.7g标题化合物，为白色固体。

产率：70％m.p.＝110-112℃IR(KBr)：ν＝3500-3000cm^-1(OH)：ν＝1215cm^-1(C-O-C)¹H NMR(CDCl₃)：δ1.96(t，1H，J＝4.1Hz，OH)，3.72-3.81(m，1H，CH)，3.82-3.86(m，2H，CH₂-OH)，4.60(dd，1H，J＝5.9Hz，J＝8.8Hz，O-CH₂)，4.78(t，1H，J＝8.8Hz，O-CH₂)，7.17(d，1H，J＝5.1Hz，H_pyr)，7.93(d，1H，J＝5.1Hz，H_pyr).MS m/z 186(M＋1).

步骤C：7-氯-3-苯甲磺酰氧基甲基-2，3-二氢呋喃并〔2，3-c〕吡啶

在0℃下，将1.54g(8.08mmol)甲苯磺酰氯溶于15cm³无水CH₂Cl₂中形成的溶液，加入到上步制备的化合物溶于25cm³CH₂Cl₂和2.25cm³(16.2mmol)三乙胺制成的混合物中。在室温下持续搅拌24小时。在真空下蒸发后，将粗产物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱液：PE∶EtOAc，3∶1)，分离出1.72g纯产物，为白色固体。

收率：94％m.p.＝139-140℃IR(KBr)：ν＝1634 and 1171cm^-1(O-SO₂)¹H NMR(CDCl₃)：δ2.45(s，3H，CH₃)，3.88-3.97(m，1H，CH)，4.09-4.21(m，2H，CH₂OTS)，4.44(dd，1H，J＝9.9Hz，J＝6.0Hz，O-CH₂)，4.71(t，1H，J＝9.9Hz，O-CH₂)，7.06(d，1H，J＝4.9Hz，H_pyr)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz，H_arom)，7.71(d，2H，J＝8.2Hz，H_arom)，7.75(d，1H，J＝4.9Hz，H_pyr).MS m/z 340(M＋1)

步骤D：7-氯-3-亚甲基-2，3-二氢呋喃并〔2，3

-c〕吡啶

将3g(8.84mmol)上步制备的化合物溶于30cm³乙腈中，随后，在室温下，加入1，4-二氮杂环〔2.2.2〕辛烷。在惰性气氛下，在80℃持续搅拌4小时。在真空下蒸发后，粗产品用硅胶色谱柱法提纯(洗脱液：PE/EtOAc 1/1)得到1.28g纯产物，为白色固体。

产率：87％m.p.＝98-100℃IR(KBr)：ν＝1640cm^-1(C＝CH₂)¹H NMR(CDCl₃)：δ5.24(t，2H，J＝2.9 Hz，O-CH₂)，5.31(m，1H，＝CH₂)，5.67(m，1H，CH₂)，7.24(d，1H，J＝4.4Hz，H_pyr)，7.99(d，1H，J＝4.4Hz，H_pyr).步骤E：3-溴甲基-7-氯呋喃并〔2，3-c〕吡啶

将1g(5.97mmol)上制备的化合物溶于30cm³ CCl₄中，在其中加入一刮勺2，2′-偶氮二异丁腈和6.56(1.08mmol)N-溴丁二酰亚胺。在惰性气体条件下，将反应物用75W灯加热回流4小时。冷却到室温后，将溶剂蒸去。将混合物用50cm³水水解，然后用CH₂Cl₂萃取。有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发。粗产品用胶色谱法纯化(洗脱液：PE∶EtOAc，8∶2)。得到1.08g纯产物，为白色固体。

收率：74％m.p.＝105℃¹H NMR(CDCl₃)：δ4.51(s，2H，CH₂)，7.55(d，1H，J＝5.4Hz，H_pyr)，7.80(s，1H，CH)，8.28(d，1H，J＝5.4Hz，H_pyr).

步骤F：7-氯-3-氰甲基呋喃并〔2，3-c〕吡啶

在室温下，将270mg(4.15mmol)KCN加入680mg(2.77mmol)上步制备的化合物在15cm³DMF的溶液中。连续搅拌5小时。将DMF在真空条件下蒸去，粗产物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：PE∶EtOAc 6∶4)。得到477mg产物，为白色固体。

收率：90％IR(KBr)：ν＝2230cm^-1(CN)¹H NMR(CDCl₃)：δ3.69(s，2H，CH₂)；7.44(d，1H，J＝5.2Hz，H_pyr)；7.76(s，1H，CH)；8.20(d，1H，J＝5.2Hz，H_pyr).

制备例5：3-(2-氨基乙基)-4-甲基-1-苯基吡咯并〔2，3-c〕吡啶

制备例6：3-(2氨基乙基)-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

制备例7：3-(2-氨基乙基)-1，4-二甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

制备例8：3-(2-氨基乙基)-1，2-二甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

制备例9：3-(2-氨基丁基)-1-苯基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

制备例10：3-(2氨基乙基)-5-甲氧基-1-甲基2苯基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

制备例11：3-(2氨基乙基)-2-苯基吡咯并〔2，3b〕吡啶

步骤A：1-苯磺酰基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在0℃、氩气氛下，在无水介质中，将氢氧化钠碎粉

(5.3g，132mmol)悬浮于二氯甲烷(55cm³)中；连续加入氯化苄

基三乙基铵(250mg；1.1mmol)和7-氮杂吲哚(5g；42.3mmol)。

接着滴入溶于二氯甲烷(17cm³)中的苯磺酰氯(6.8cm³；

52.9mmol)。在0℃搅拌15分钟，然后在室温下搅拌2小时。介

质用烧结漏斗过滤，固体用二氯甲烷洗涤。蒸去溶剂后，残渣用硅

胶柱色谱法纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯3∶1)得到10.7g

白色固体。

收率：98％m.p.＝134℃IR(KBr)：ν＝1370cm^-1(SO₂)，ν＝1175cm^-1(SO₂)¹H NMR(CDCl₃)：δ6.45(d，1H，J_3.2＝2.8Hz，H-3)，7.48-7.63(未分解多重峰.，5H芳氢，H-2，H-4)，7.11(dd，1H，J_5-6＝4.4Hz，J_5-4＝8.0Hz，H-5)，7.76(d，1H，J＝7.4Hz，芳氢)，8.15(d，1H，J＝7.4Hz，芳氢)，8.32(d，1H，J_6-5＝4.4Hz，H-6).

步骤B：1-苯磺酰基-2-三甲基甲锡烷基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在氩气氛、无水介质中将上步制备的化合物溶于存在N，N，N′，N′-四甲基1，2-乙二胺(2.9cm³；19.4mmol)的四氢呋喃(100cm³)中；在-22℃下将2M二异丙基氨化锂溶液加入到上述混合物中。在-22℃下搅拌30分钟后，加入溶于四氢呋喃(40cm³)中的氯化四甲基锡；将反应液搅拌30分钟，然后加入水。用二氯甲烷萃取(3次)后，有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发，用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯8∶1)；得到6.15g白色固体。

收率：76％m.p.＝139-140CIR(KBr)：ν＝1364cm^-1(SO₂)，ν＝1167cm^-1(SO₂)¹H NMR(CDCl₃)：δ0.49(s，9H，Sn(CH₃)₃)，6.73(s，1H，H-3)，7.10(dd，1H，J_5-6＝4.4Hz，J_5-4＝8.1Hz，H-5)，7.42-7.56(m，4H，3 芳氢，H-4)，7.75，(d，1H，J＝7.35Hz，芳氢)，8.12(d，1H，J＝7.35Hz，芳氢)，8.31(d，1H，J_6-5＝4.4Hz，H-6).

步骤C：1-苯磺酰基2-苯基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在氩气氛、无水介质中将上步制得的化合物(6.44g；15.3mmol)、碘代苯(2cm³；18.36mmol)，氯化苄基三乙基胺(3.5g；15.3mmol)和氯化双(三苯磷)钯(II)溶于乙腈(180cm³)，加热回流44小时；再加入氯化双(三苯磷)钯(II)(540mg；0.76mmol)后，再加热回流20小时。蒸干反应介质，在硅胶柱上纯化残渣(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯5∶1)可得2.7g棕色固体。

产率：53％m.p.＝66℃IR(KBr)：v＝1399cm^-1(SO₂)，v＝1187cm^-1(SO₂)¹H NMR(CDCl₃)：δ6.50(s，1H，H-3)，7.16-7.56(m，10H，芳氢)，7.77(dd，1H，J＝1.5Hz，J_5-4＝8.1Hz，H-5)，7.87(d，1H，J_4-5＝8.1Hz，H-4)，8.47(d，1H，J＝6.4Hz，H-6)

步骤D：3-甲酰基2-苯基-1-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在氩气氛下，在0℃下和无水介质条件下将三氯氧化磷(0.550cm³，5.86mmol)滴加到DMF中(10cm³)；将此混合物在0℃下搅拌10分钟，然后溶于DMF(30cm³)的上步制备产物(1.31g；3.9mmol)加入其中。将此介质在℃搅拌30分钟然后加热到80℃保持14小时；在甲苯存在条件下将反应物蒸干，将残渣溶于水中用50％氢氧化钠碱化；水相用乙酸乙酯萃取(4次)。将不溶于水和乙酸乙酯的残渣在加热条件下溶于6M盐酸，此酸溶液用50％氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发，将固体用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇99∶1)

产率：76％

熔点：高于250℃IR(KBr)：ν＝3447cm^-1(NH)，ν＝1667cm^-1(C＝O)¹H NMR(CDCl₃)：δ7.30(dd，1H，J_5-6＝5.2Hz，J_5-4＝7.7Hz，H-5)，7.58-7.62(m，3H，芳氢)，7.80-7.83(m，2H，芳氢)，8.38(d，1H，J_6-5＝5.2Hz，H-6)，8.50(d，1H，J＝8.6Hz，H-4)，9.96(s，1H，CHO)，12.94(s，1H，H-1).

步骤E：3-(2-硝基乙烯基)-2-苯基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在氩气氛、无水介质中，在乙酸铵(705mg；9.1mmol)存在下，将上步制备的化合物(675mg；3.Ommol)溶解于硝基甲烷(45cm³)中。回流20小时后，将反应物冷却到0℃，用烧结漏斗过滤，将得到的黄色固体用二氯甲烷和水洗涤。干燥后，得到593mg黄色固体。

收率：74％

熔点：高于250℃IR(KBr)：ν＝3431cm^-1(NH)，ν＝1584cm^-1(NO₂)，v＝1315cm^-1(NO₂)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.29-8.53〔系列未分解的多重峰，芳氢和烯氢，10H)，13.10(s，1H，H-1).

步骤F：3-(2-硝基乙基)-2-苯基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在氩气氛、无水介质中，在230-400目硅石(1.14g)和氢硼化钠(210mg，5.5mmol)的存在下，将上步制备的化合物(585mg，2.2mmol)悬浮于氯仿(46cm³)和异丙醇(23cm³)中。在室温下搅拌4小时，加入乙酸直至气体停止产生；将混合物用硅藻土过滤，将固体残渣用二氯甲烷和甲醇洗涤。蒸发掉溶剂，用硅胶柱纯化(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇99∶1)，得到554mg白色固体。

产率：94％m.p.＝180℃IR(KBr)：ν＝3449cm^-1(NH)，ν＝1539cm^-1(NO₂)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ3.52(t，2H，J＝7.3Hz，CH₂)，4.81(t，2H，J＝7.3Hz，CH₂-NO₂)，7.09(dd，1H，J＝5.2Hz，J＝8.6Hz，H-5)，7.41-7.66未分解的多重峰，5H芳氢)，8.07(d，1H，J＝8.6Hz，H-4)，8.23(d，1H，J＝5.2Hz，H-6)，11.92(s，1H，H-1).

步骤G：3-(2-氨基乙基)-2-苯基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在氢气压为55psi，在一定量的氧化铂催化剂存在下，将上步制备的化合物(50mg；0.19mmol)置于乙酸中搅拌。在室温下搅拌21小时，用硅藻土过滤，蒸掉溶剂，得到油状物，直接用于乙酰化反应。

制备例12：3-(2-氨基乙基)-5-溴1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

步骤A：5-溴-3-二甲基氨基甲基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

将制备例3步骤C中制备的5-溴-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶(1.0g；5.1mmol)、多聚甲醛(330mg)和氯化二甲基铵(840mg)在叔丁醇(30cm³)中的混合物加热回流24小时。再加入多聚甲醛(110mg)和氯化二甲基铵(380cm³)，然后将反应介质回流搅拌18小时。将反应介质蒸发至干；将残渣溶于水中加入浓盐酸使PH＝1。将水相用乙醚洗涤3次，然后用氢氧化钠调PH值至10。用乙酸乙酯将水相萃取(3次)，将有机相用硫酸镁干燥，然后蒸干，得到油状物直接用于下步反应。

步骤B：3-(5-溴-1H吡咯并〔2，3-b〕吡啶)甲基三甲铵碘化物。

将上步制备的化合物(5.1mmol，相当于使用的5-溴-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶的量)置于丙酮(20cm³)和碘代甲烷(0.635cm³；10.2mmol)中。加入少量甲醇防止铵的附聚作用。将此反应混合物在室温下搅拌24小时然后蒸干，得到白色固体，于下步反应使用。

步骤C：5-溴-3-氰基甲基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在氰化钾(1.65g；25.5mmol＝5倍于5-溴-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶的量)存在下，将上步制备的化合物溶于二甲基甲酰胺(25cm³)中。在室温下搅拌24小时，然后在50℃保持48小时，在反应介质中加入氰化钾(1.65g；25.5mmol)然后在50℃搅拌15小时。在甲苯存在下，蒸发反应混合物，将残渣置于乙酸乙酯中，用水洗涤(3次)，然后用盐水洗涤(1次)。将有机相用硫酸镁干燥，蒸发，得到固体。用硅胶柱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到460mg白色固体。

收率：3步后为38％m.p.＝169℃IR(KBr)：ν＝2260cm^-1(CN)，ν＝3132cm^-1(NH)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ4.07(s，2H，CH₂-CN)，7.56(s，1H，H-2)，8.30(s，1H，H-4)，8.32(s，1H，H-6)，11.94(s，1H，H-1).

步骤D：3-(2-氨基乙基)-5溴-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在氩气氛、0℃下，将上步制备的化合物(100mg；0.42mmol)溶于无水四氢呋喃中，在其中滴加入甲硼烷基四氢呋喃溶液(1.26cm³的1.0M溶液；1.26mmol)。将反应物在回流下搅拌6小时，然后蒸发至干；将残渣置于6M盐酸中加热至沉淀溶解。将溶液冷却后，加入50％氢氧化钠调PH到10；水相用乙酸乙酯萃取(2次)。用硫酸镁干燥后，蒸发有机相，得到油状物，于下步反应中使用。

制备例13：1-氨基乙基吡咯并〔2，3-b〕吡啶步骤A：1溴乙基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

在惰性气体条件下，将7-氮杂吲哚(或吡咯并〔2，3-b〕

吡啶)(1g；8.47mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(DMF)

(5cm³)中，将氢化钠(油中60％)(0.51g；21.2mmol)缓慢加

入到反应混合物中。在室温下搅拌1小时。将7-氮杂吲哚形成的

阴离子溶液用等压滴液漏斗滴加到1，2-二溴乙烷(7.3cm³；

84.7mmol)溶于DMF(4cm³)制成的溶液中。蒸发掉DMF后，

将残渣用H₂O水解，然后用乙酸乙酯萃取；有机相用MgSO₄干燥。

蒸掉溶剂，用硅胶柱纯化(PE/EtOAc，8∶2)。将标题化合物以67

％的收率分离，为油状物。¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)：3.76(t，2H，CH₂，J_CH2-CH2＝6.6Hz)，4.68(t，2H，CH₂，J_CH2-CH2＝6.6Hz)，6.46(d，1H，H-3，J_3-2＝2.7Hz)，7.07(dd，1H，H-5，J_5-6＝4.8Hz，J_5-4＝7.9Hz)，7.27(d，1H，H-2，J_2-3＝3.7Hz)，7.91(dd，1H，H-4，J_4-5＝7.9Hz，J_4-6＝1.5Hz)，8.30(dd，1H，H-6，J_6-5＝4.8Hz，J_6-4＝1.5Hz).

步骤B：1-叠氮基乙基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

将上步制备的化合物(1.2g；5.33mmol)溶解于DMF

(30cm³)，在惰性气体条件下，将其加入叠氮化钠(NaN₃)

(1.04g；16mmol)溶于DMF(30cm³)中制成的溶液中。在室温

下反应15小时。蒸掉溶剂，用水解，用EtOAc萃取，有机相用MgSO₄

干燥，然后蒸干，粗产物用硅胶柱纯化(PE/EtOAc 8/2)，得到标

题化合物，为油状，产率84％¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)：3.60(t，2H，CH₂，J_CH2-CH2＝5.2Hz)，4.31(t，2H，CH₂，J_CH2-CH2＝5.2Hz)，4.31(t，2H，CH₂，J_CH2-CH2＝5.2Hz)，6.38(d，1H，H-3，J_3-2＝3.3Hz)，6.96(dd，1H，H-5，J_5-4＝7.7Hz，J_5-6＝4.7Hz)，7.13(d，1H，H-2，J_2-3＝3.3Hz)，7.8(dd，1H，H-4，J_4-5＝7.7Hz，J_4-6＝1.5Hz)，8.22(dd，1H，H-6，J_6-4＝1.5Hz，J_6-5＝4.7Hz).

步骤C：1-氢基乙基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

将上步制备的化合物(1.15g；6.14mmol)溶解于乙醇(7cm³)

中。加入Lindlar钯(165mg，15％重量比)，将反应介质置于氢气

氛中，在室温下保持2小时。用硅藻土过滤，蒸干，得到化学计量

的油状标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)：3.17(t，2H，CH₂，J_CH2-CH2＝5.9Hz)，4.3(t，2H，CH₂，J_CH2-CH2＝5.9Hz)，6.44(d，1H，H-3，J_3-2＝3.3Hz)，7.04(dd，1H，H-5，J_5-4＝7.7Hz，J_5-6＝4.8Hz)，7.23(d，1H，H-2，J_2-3＝3.3Hz)，7.89(dd，1H，H-4，J_4-5＝7.7Hz，J_4-6＝1.5Hz)，8.27(dd，1H，H-6，J_6-4＝1.5Hz，J_6-5＝4.8Hz).

制备例14：3-氰基甲基-5-甲氧基呋喃并〔2，3-b〕

吡啶

步骤A：2-碘代5-(环氧乙基-2-甲氧基)吡啶将1.84g(8.33mmol)5-羟基-2-碘代吡啶溶于18cm³DMF，冷却到0℃。分批加入220mg(9.10mmol)氢化钠。在室温下保持30分钟后，滴加入6.5cm³(7.70g；53.26mmol)3-氯-1，2-环氧丙烷溶于3cm³ DMF制成的溶液。在60℃保持2小时。蒸去溶剂。将残渣置于H₂O中，用CH₂Cl₂萃取。干燥后浓缩有机相，将产物于硅胶柱上纯化；洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚5∶5。

得到2g桔黄色固体(熔点＝43-44℃)

产率：84％

步骤B：(2，3-二氢-5-碘代呋喃并〔2，3-b〕吡啶)甲醇

将lg(3.01mmol)上步制备的化合物溶于10cm³无水四氢呋喃，冷却到-78℃。滴加入5cm³四氢呋喃稀释的3.01cm³(7.22mmol)2M二异丙酰胺锂。在-78℃下保持2小时，将混合物用20cm³水水解，用CH₂Cl₂萃取。用MgSO₄干燥后，浓缩有机相。产物用普通硅胶柱纯化：洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚2∶1得到620mg黄色固体(熔点＝120℃)，产率＝62％

步骤C：5-碘代-3-甲苯磺酰氧基甲基呋喃并〔2，3-b〕吡啶

将1.85g(6.68 10^-3mmol)上步制备的化合物溶于60cm³无水二氯甲烷，冷却到0℃。滴入2.3cm³(2.03g；20.03mmol)三乙胺，随后滴入1.91g(10.01mmol)甲苯磺酰氯溶于20cm³二氯甲烷制成的溶液。在室温下保持30分钟后，蒸发掉溶剂，产物用普通硅胶柱纯化；洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚1∶3。得到2.54g白色固体，产率：88％

步骤D：5-甲氧基-3甲基呋喃并〔2，3-b〕吡啶

将2.54g(5.89mmol)上步制备的化合物溶于25cm³DMF，在其中加入了1.27g(23.57mmol)甲醇钠。在80℃保持1小时30分钟后，加入320mg(5.89mmol；eq)甲基氧化钠。3小时后，将溶剂蒸中，将残渣溶于水中，用CH₂Cl₂萃取。有机相用MgSO₄干燥。蒸掉溶剂后，将溶剂在硅胶柱上纯化；洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚1∶3。

得到580mg无色油状物，产率＝60％

步骤E：3-溴甲基-5-甲氧基呋喃并〔2，3-b〕吡啶

将在7cm³无水四氯化碳中的350mg(2.14mmol)上步制备的化合物400mg(2.5mmol)水重结晶的NBS(N溴丁二酰亚铵)和一满勺2，2′-偶氮双-2-甲基丙腈加热回流9小时30分。将溶剂蒸掉，将残渣用硅胶柱纯化；洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚5∶95。

制得340mg桔黄色固体(熔点：86-87℃)，产率：65％

步骤F：3-氰基甲基-5-甲氧基呋喃并〔2，3-b〕吡啶

将340mg(1.40mmol)上步制备的化合物溶于10cm³DMF，在其中加入150mg(2.25mmol)氰化钾。在室温下保持10小时，蒸发掉溶剂，将残渣用硅胶柱纯化。洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚1∶2

得220mg白色固体(熔点：95-96℃)，产率：83％

制备例15：3-氰基甲基-7-甲氧基呋喃并〔2，3-c〕吡啶

步骤A：3-甲基-7-甲氧基-2，3-二氢呋喃并〔2，3-c〕吡啶

在室温下，将制备例4步骤C制备的化合物(2.25g；6.65mmol)溶解于30cm³N，N-二甲基甲酰胺在其中加入1.44g(26.6mmol)甲醇钠。在隋性气体条件下在80℃下连续搅拌。在真空条件下蒸发。粗产物用CH₂Cl₂萃取。有机相用MgSO₄干燥，然后在真空下蒸发。产物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：PE∶EtOAc6∶4)，得到0.84g黄色油状纯产物。

产率：78％MSm/z 164(M＋1)¹H NMR(CDCl₃)：δ2，18(s，3H，CH₃)，4，08(s，3H，O-CH₃)，7，03(d，1H，J＝6Hz，H_pyr)，7，87(d，1H，J＝5，1Hz，H_pyr).

步骤B：3-溴甲基-7-甲氧呋喃并〔2，3-c〕吡啶：

将上步制备的化合物(0.84g；5.15mmol)溶于15cm³ CCl₄，在其中加入一满勺AIBN和0.963g(5.411mmol)N-溴丁二酰亚胺。反应介质在惰性气体条件下，用75W灯加热回流4小时。冷却到室温后，将溶剂蒸干，将混合物用30cm³水水解然后用CH₂Cl₂萃取。有机相用MgSO₄干燥，然后蒸干，粗产物硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：EP∶EtOAc，8∶2)。回收到0.573g标题化合物。

产率：46％m.p.：110-111℃IR(cm-1)(KBr)：1230 et 1210(C-O-C-)¹H NMR(CDCl₃)δ4，07(s，3H，O-CH₃)，4，51(s，2H，CH₂)，7，19(d，1H J＝5，15Hz，H_pyr)，7，69(s，1H，CH)，7，94(d，1H，J＝5，15H_pyr)，

步骤C：3-氰基甲基-7-甲氧基呋喃并〔2，3-c〕吡啶

在室温下，将155mg(2.38mmol)KCN加入360mg(1.48mmol)上步所得化合物在10cm³ DMF中的溶液中。继续搅拌5小时，真空蒸除DMF，然后将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：PE∶EtOAc 6∶4)。得到210mg白色固体状预期产物

产率：75％IR(KBr)：2235cm^-1(CN)¹H NMR(CDCl₃)：δ3，72(s，2H，CH₂)，4，11(s，3H，O-CH₃)，7，12(d，1H，J＝5，5Hz，H_pyr)，7，72(s，1H，CH)，7，97(d，1H，J＝5，5Hz，H_pyr).

制备例16：4-乙酰氨基-1-三甲基甲硅烷基-1-丁炔

步骤A：O-甲基-3-丁炔-1-醇

在0℃，将二氯甲烷(15cm³)中的甲苯碘酰氯(1.5g；7.85mmol)加入3丁炔-1-醇(0.540cm³；7.13mmol)和三乙胺(2cm³；14.3mmol)在二氯甲烷(15cm³)中的溶液中。在室温下搅拌6小时后，将反应物用水水解并用二氯甲烷萃取(两次)。将有机相用水洗涤(3次)，用硫酸镁干燥，蒸发。将残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯5∶1)，得到一个油状物(1.37g)。

产率：86％

步骤B：O-甲苯磺酰基-4-三甲基甲硅烷基-3-丁炔-1醇

在-78℃，在氢气氛及无水介质中，将1.6M己烷(18.9cm³；30.2mmol)中的丁基锂滴入上步所得化合物(6.45g；28.8mmol)的四氢呋喃(130cm³)溶液中。-78℃搅拌1小时后，慢慢地加入三甲基甲硅烷基氯(5.5cm³；43.1mmol)。将反应产物在-78℃搅拌15分钟，在室温搅拌1小时后，用水水解。将反应介质用二氯甲烷萃取(两次)并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯95∶5)，得到7.71g油状物。

产率：90％

步骤C：4-叠氮基-1-三甲基甲硅烷基-1-丁炔

在室温，在氩气氛及无水介质中，将上步所得化合物(5.45g；18.4mmol)和叠氮化钠(3.6g；55.2mmol)在二甲基甲酰胺(25cm³)中的混合物搅拌48小时。将反应介质用乙酸乙酯稀释并用水洗涤(5次)。用硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，得到一个油状物(3.08g)，该产物直接被还原。

步骤D：4-氨基-1-三甲基甲硅烷基-1-丁炔

在氩气氛及无水介质中，将上步所得化合物(1.96g，11.7mmol)在乙醚(80cm³)中的溶液滴入氢化铝锂(560mgg，14.6mmol)在乙醚(40cm³)中的悬浮液中。室温搅拌6小时后，用0.570cm³水；0.570cm³ 15％氢氧化钠和1.71cm³水水解反应物；用硅藻土过滤反应介质，并用乙醚和1，4-二噁烷洗涤残留物。蒸发溶剂，得到一个油状物，该产物直接被乙酰化。

步骤E：4-乙酰氨基-1-三甲基甲硅烷基-1-丁炔

在0℃，在氩气氛及无水介质中，将乙酸酐(1.3cm³；14.0mmol)慢慢地加入上步所得化合物溶于二氯甲烷(30cm³)和吡啶(2.6cm³)中形成的溶液中。室温搅拌22小时后，将反应介质用水水解并用二氯甲烷萃取。将有机相用水(5次)和盐水(两次)连续地洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将油状残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到1.50g白色固体。

产率：70％，3步m.p.＝84℃IR(KBr)：ν：3268cm^-1(NH)，ν：1655cm^-1(C＝O)¹H NMR(CDCl₃)：δ0.15(s，9H，Si(CH₃)₃)，1.99(s，3H，COCH₃)，2.43(t，2H，J_3-4＝6.0Hz，H-3)，3.38(q，2H，J_4-3＝J_4-5＝6.0Hz，H-4)，5.76(s，1H，NH).制备例17：4-氨基3-碘代吡啶步骤A：4-叔-丁酰氨基吡啶

在0℃，在氩气氛及无水介质中，将二氮甲烷(2cm³)中的新戊酰氯(1.4cm³；11.7mmol)慢慢加入4-氨基吡啶(1g；10.6mmol)和三乙胺(1.9cm³；13.25mmol)在二氯甲烷(15cm³)中的溶液中。将反应物在0℃搅拌10分钟，在室温搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤(两次)。用硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，将残留物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇99∶1)得到1.7g白色固体。

产率：91％

熔点：135℃

步骤B：3-碘4叔丁酰氨基吡啶

在-78℃，在氩气氛及无水介质中，将1.6M丁基锂在己烷(37cm³；59.25mmol)中的溶液滴入上步所得化合物(4.4g；24.7mmol)和四亚甲基二胺(8.9cm³；59.25mmol)在四氢呋喃(100cm³)中的溶液中。在-20℃到-10℃的温度下搅拌1小时30分钟后，在-78℃，通过输送装置将碘(9.4g；37.05mmol)在THF(20cm³)中的溶液加入反应物中。将反应介质在-78℃搅拌10分钟，在室温搅拌30分钟，随后加入水；将反应介质用乙酸乙酯萃取(两次)并将有机相用饱和硫代硫酸钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，将残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯1∶1)，得到6.16g白色固体。

产率：82％

熔点：158℃

步骤C：4-氨基-3-碘代吡啶

将上步所得化合物(2.21g；7.3mmol)在10％硫酸水溶液(73cm³)中的悬浮液搅拌回流15小时。冷却后，将该溶液用50％氢氧化钠碱化并用乙酸乙酯萃取(两次)。用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇95∶5)得到1.54g白色固体。

产率：97％m.p.：80-81℃IR(KBr)：ν：3525cm^-1(NH₂)¹H NMR(CDCl₃)：δ4.69(s，2H，NH₂)，6.59(d，1H，J_5-6＝5.15Hz，H-5)，8.11(d，1H，J_6-5＝5.15Hz，H-6)，8.57(s，1H，H-2).

实施例1：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

在0℃，将0.08cm³吡啶和0.04cm³乙酸酐(4.0×10^-4mol；42mg)

加入70mg(3.42×10^-4mol)制备例1所得化合放在0.7cm³无水

二氯甲烷中的溶液中。在0℃放置30分钟后，将反应介质用1cm³

水水解，用饱和碳酸氢钠中和，并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥

后，蒸发有机相。用硅胶柱纯化产物，得到固体状产物(70mg)

产率：83％m.p.＝115-116℃IR(KBr)：ν＝3300cm^-1(NH)，ν＝1630cm^-1(C＝O)¹H NMR(CDCl₃)：δ1.98(s，3H，CO-CH₃)；2.91(t，2H，J＝6.8Hz，CH₂)，3.56(q，2H，J＝6.8Hz，CH₂)，3.83(s，3H，CH₃)，3.91(s，3H，CH₃)，5.50(broad s，1H，NH)，6.99(s，1H，H-2)，7.38(d，1H，J_4-6＝2.7Hz，H-4)，8.12(d，1H，J_6-4＝2.7Hz，H-6).MSm/z 248(M＋1)

实施例2：N-〔2-(1H-吡咯并〔2，3-〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

除原料用制备例2产物外，按实施例1操作，得到标题化合物。

产率：54％m.p.＝168℃¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.75(s，3H，CH₃)；2.78(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，3.29(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)7.05(dd，1H，J_5-4＝7.8Hz，J_5-6＝4.7Hz，H-5)，7.22(s，1H，H-2)，7.95(d，1H，J_4-5＝7.8Hz，H-4)，8.13(d，1H，J_6-5＝4.7Hz，H-6).MS m/z 204(M＋1)

实施例3：N-〔2-(5-甲氧基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

在0℃，氩气氛下，先将吡啶(86cm³)后将乙酸酐(43cm³；0.46mmol)加入制备例3化合物在二氯甲烷(1cm³)中的悬浮液中(该溶液变得透明)；将反应物在0℃搅拌2小时30分钟，在室温搅拌1小时(出现沉淀)；将反应介质用水水解。将水相用二氯甲烷萃取两次，用乙酸乙酯萃取两次，并用水洗涤有机相。用MgSO₄干燥，蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂∶MeOH9∶1)残留物。得到微黄色固体状标题化合物(33mg)。

产率：37％两步m.p.＝159℃IR(KBR)：ν＝3300-3000cm^-1(NH)，ν＝1630cm^-1(CO)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.73(s，3H，CO-CH₃)；2.81(t，2H，J＝7.6Hz，CH₂)，3.38(q，2H，J＝7.6Hz，CH₂)，3.93(s，3H，OCH₃)，7.63(d，1H，J_2，1＝2.4Hz，H-2)，7.95(d，1H，J_4，6＝2.7Hz，H-4)，8.37(t，1H，J＝7.6Hz，NH-CO)，8.40(d，1H，J_6，4＝2.7Hz，H-6)，11.9(broads，1H，H-1)MS(m/z)：234(M＋1)

实施例4：N-〔2-(7-氯呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

将31mg(0.52mmol)阮内镍和125mg(1.56mmol)乙酸钠连续地加入200mg(1.04mmol)制备例4所得的化合物在10cm³乙酸酐中的溶液中。在50℃氢气氛下，连续搅拌12小时。冷却至室温后，用硅藻土滤去催化剂。蒸干后，将产物用25cm³水水解并用CH₂Cl₂萃取。将有机相用MgSO₄干燥，然后真空蒸发。将产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂∶MeOH 95∶5)。得到187mg固体状纯产物。

产率：75％m.p.＝104℃IR(KBr)：ν＝3310cm^-1(NH)，ν＝1660cm^-1(C＝O)¹H NMR(CDCl₃＋D₂O)：δ1.97(s，3H，CH₃)，2.92(t，2H，J＝7.0Hz，CH₂)，3.57(t，2H，J＝7.0Hz，CH₂)，7.48(d，1H，J＝5.3Hz，H_pyr)，7.66(s，1H，CH)，8.21(d，1H， J＝5.3Hz，H_pyr).MS m/z239(M＋1)

实施例5：N-〔2-(呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

将200mg(0.84mmol)实施例4中所得化合物溶于15cm³乙酸中，接着加入308mg(4.7mmol)锌。在60℃，在氩气氛下，连续搅拌5小时。冷却至室温后，用棉绒滤除催化剂。蒸干后，将产物用5％NaHCO₃水解，并用CH₂Cl₂萃取。将有机相用MgSO₄干燥，然后真空蒸发。将产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂∶MeOH，95∶5)，得到144mg固体状纯产物。

产率：84％m.p.90℃IR(KBr)：ν＝3290cm^-1(NH)，ν＝1660cm^-1(C＝O)¹H NMR(CDCl₃＋D₂O)：δ1.95(s，3H，CH₃)，2.91(t，2H，J＝6.7Hz，CH₂)，3.57(t，2H，J＝6.7Hz，CH₂)，7.52(d，1H，J＝5.1Hz，H_pyr)，7.58(s，1H，H_pyr)，8.42(d，1H，J＝5.1Hz，H_pyr)，8.85(s，1H，H_pyr).MS m/z 205(M＋1)

实施例6到22：

以合适的酰氯或酸酐代替乙酸酐，按实施例1操作，得到下列实施例的化合物：

实施例6：N-〔2-(5甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕丙酰胺

实施例7：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕丁酰胺

实施例8：N-〔2-(5-甲氧基1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3基)乙基〕戊酰胺

实施例9：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕己酰胺

实施例10：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶3-基)乙基〕2-碘乙酰胺

实施例11：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶3-基)乙基〕三氟乙酰胺

实施例12：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕异戊酰胺

实施例13：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺

在0℃，将0.37cm³(2.63mmol)三乙胺和0.24cm³(2.63mmol)环丙基甲酰氯加入450mg(2.19mmol)制备例1化合物在9cm³无水二氯甲烷中的溶液中。在0℃放置1小时后，将反应介质用水水解，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥后，蒸发有机相。用硅胶柱纯化(洗脱剂＝乙酸乙酯)后得到黄色固体状产物。

产率：77％m.p.：133℃IR(KBr)：ν＝3233cm^-1(NH)，ν＝1639cm^-1(C＝O).¹H NMR(CDCl₃)：δ0.64-0.70(m，2H，环丙基)，0.91-0.97(m，2H，环丙基)，1.18-1.26(m，1H，环丙基)，2.88(t，2H，J＝6.6Hz，Ar-CH₂-)，3.54(q，2H，J＝6.6Hz，-CH₂-NH)，3.79(s，3H，N-CH₃)，3.85(s，3H，OCH₃)，5.65-5.78(未分解的多重峰，1H，NH)，6.97(s，1H，H-2)，7.35(d，1H，J＝2.9Hz，H-4)，8.08(d，1H，J＝2.9Hz，H-6).MS m/z：274(M＋1)

实施例14：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺

实施例15：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶3-基)乙基〕环戊基甲酰胺

实施例16：N-〔2-(5甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶3-基)乙基〕环己基甲酰胺

实施例17：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3基)乙基〕环丙基甲基甲酰胺

实施例18：N-〔2-(5-甲氧基1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕烯丙基甲酰胺

实施例19：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕异丁酰胺

实施例20：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶3-基)乙基〕丙烯基甲酰胺

实施例21：N-〔2-(5-甲氧基-1甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕溴乙酰胺

实施例22：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕庚酰胺

实施例23：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕甲酰胺

以甲酸代替乙酸酐，按实施例1操作，得到标题化合物。

实施例24到32：

以合适的异硫氰酸酯或异氰酸酯代替乙酸酐，按实施例1操作，得到下列实施例化合物：

实施例24：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′-甲基脲

实施例25：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′-乙基脲

实施例26：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′-丙基脲

在0℃，将0.40cm³(2.75mmol)三乙胺和0.26cm³(2.75

mol)异氰酸丙酯加入470mg(2.29mol)制备例1化合物在

5cm³无水二氯甲烷中的溶液中。在0℃放置2小时后，将反应介质

用水水解，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用二氯甲烷萃取。用硫酸

镁干燥后，蒸发有机相。用硅胶柱纯化(洗脱剂＝乙酸乙酯)后，

得到黄色固体状产物(490mg)。

产率：74％m.p.：102-103℃IR(KBr)：ν＝3233cm^-1(NH)，ν＝1625cm^-1(C＝O).¹H NMR(CDCl₃)：δ0.88(t，3H，J＝7.4Hz，CH₃)，1.46 (六重峰2H，J＝7.4Hz，CH₂-CH₃)，2.90(t，2H，J＝6.6Hz，Ar-CH₂)，3.07(q，2H，J＝6.6Hz，CH₂-NH-CO-)，3.48(q，2H，J＝7.4Hz，CO-NH-CH₂)，3.79(s，3H，N-CH₃)，3.88(s，3H，OCH₃)，4.20-4.29未分解的多重峰，1H，NH)，4.31-4.40(未分解的多重峰，1H，NH)，6.97(s，1H，H-2)，7.37(d，1H，J＝2.9Hz，H-4)，8.09(d，1H，J＝2.9Hz，H-6).MS m/z：291(M＋1)

实施例27：N-〔2-(5甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′-丁基脲

实施例28：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′-甲基硫脲

实施例29：N-〔2-(5-甲氧基1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′-乙基硫脲

实施例30：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′丙基硫脲

实施例31：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′丁基硫脲

实施例32：N-〔2-(5甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′-环丙基脲

实施例33到38：

使用合适的反应剂，按实施例2操作，得到下列实施例化合物：

实施例33：N-〔2-(1-H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕丙酰胺

实施例34：N-〔2-(1-H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺

实施例35：N-〔2-(1-H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺

实施例36：N-〔2-(1-H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕三氟乙酰胺

实施例37：N-〔2-(1-H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′-甲基脲

实施例38：N-〔2-(1-H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′丙基脲

实施例39到44：

使用合适的反应剂，按实施例操作，得到下列实施例化合物：

实施例39：N-〔2-(5-甲氧基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3基)乙基〕丙酰胺

实施例40：N-〔2-(5-甲氧基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺

实施例41：N-〔2-(5-甲氧基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺

实施例42：N-〔2-(5-甲氧基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕三氟乙酰胺

实施例43：N-〔2-(5-甲氧基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′-甲基脲

实施例44：N-〔2-(5-甲氧基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕N′-丙基脲

实施例45到50：

使用合适的反应剂，按实施例4操作，得到下列实施例化合物：

实施例45：N-〔2-(7-氯呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕丙酰胺

实施例46：N-〔2-(7-氯呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺

实施例47：N-〔2-(7-氯呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺

实施例48：N-〔2-(7-氯呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕三氟乙酰胺

实施例49：N-〔2-(7-氯呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕N′-甲基脲

实施例50：N-〔2-(7-氯呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕N′-丙基脲

实施例51到56：

由实施例45到50的化合物开始，按实施例5操作，得到下列实施例化合物：

实施例51：N-〔2-(呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕丙酰胺

实施例52：N-〔2-(呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺

实施例53：N-〔2-(呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺

实施例54：N-〔2-(呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕三氟乙酰胺

实施例55：N-〔2-(呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕N′-甲基脲

实施例56：N-〔2-(呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)乙基〕N′-丙基脲

实施例57到62：

由制备例5到10化合物开始，按实施例1操作，得到下列实施例化合物：

实施例57：N-〔2-(4-甲基-1-苯基吡咯并〔3，2-c〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例58：N-〔2-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例59：N-〔2-(1，4-二甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例60：N-〔2-(1，2二甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例61：N-〔2-(1-苯基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例62：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基-2-苯基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例63到71：

使用上述合成方法，使用合适的反应剂，得到下列实施例化合物。

实施例63：N-〔2-(5-乙氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例64：N-〔2-(5-丙氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例65：N-〔2-(5-丁氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例66：N-〔2-(5-烯丙氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例67：N-〔2-(5-(丁-2-烯氧基)-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例68：N-〔2-(5-(丙-2-烯氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

施实例69：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基2-乙基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例70：N-〔2-(5-甲氧基1甲基-2-苄基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例71：N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基-2-(4氟苄基)吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例72：N-〔2-(2-苯基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

在0℃，在氩气氛和无水介质中，将乙酸酐(0.015cm³；0.15mmol)慢慢地加入制备例11化合物在二氯甲烷(3cm³)和含有吡啶(0.030cm³)的数滴1，4-二噁烷中的混合物中。室温搅拌3小时后，将反应混合物用水水解，并用乙酸乙酯萃取；将有机相用水洗涤(两次)，并用硫酸镁干燥.蒸发溶剂，用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇98∶2)，得到30mg白色固体。

产率：57％两步m.p.：217℃IR(KBr)：ν＝3642cm^-1(NH)，ν＝1636cm^-1(C＝O).¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.75(s，3H，CH₃)，2.95(t，2H，J＝7.7Hz，CH₂-CH₂-NH)3.31(q，2H，J＝7.7Hz，CH₂-NH)，7.07(dd，1H，J_5-6＝5.4Hz，J_5-4＝8.7Hz，H-5)，7.39(m，1H，芳氢)，7.50(t，2H，J＝8.5Hz，芳氢)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz，芳氢)，7.96(d，1H，J_4-5＝8.7Hz，H-4)，7.98(t，1H，J＝7.7Hz，NH-COCH₃)，8.21(d，1H，J_6-5＝5.4Hz，H-6)，11.75(s，1H，H-1).MS m/z：280(M＋1)

实施例73：N-〔2-(5-溴-1H-吡咯并〔2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺

在0℃氩气氛下，将吡啶(0.064cm³)和乙酸酐(0.032cm³；0.34mmol)加入制备例12制备的化合物在二氯甲烷(5cm³)和数滴1，4-二噁烷中的悬浮液中；将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应介质用水水解，并用乙酸乙酯萃取(两次)。用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇98∶2)，得到白色固体(60mg)。

产率：51％两步m.p.：209℃IR(KBr)：ν＝3264 and 3151cm^-1(NH)，ν＝1643cm^-1(C＝O).¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.77(s，3H，COCH₃)，2.77(t，2H，J＝7.4Hz，CH₂)，3.28(q，2H，J＝7.4Hz，CH₂-NH)，7.33(s，1H，H-2)，7.88(t，1H，J＝7.4Hz，NH-CO-)，8.16(d，1H，J＝2.6Hz，H-4)，8.22(d，1H，J＝2.6Hz，H-6)，11.59(s，1H，H-1).MS m/z：283(M＋1)

实施例74：N-〔2-(吡咯并〔2，3-b〕吡啶-1-基)-乙基〕乙酰胺

将制备例13所得化合物(500mg；310mmol)溶于6cm³二氯甲烷。加入冰浴中的0.752cm³吡啶和0.879cm³乙酸酐。将此混合搅拌2小时。将其用水水解，并用二氯甲烷萃取。掺入二氯甲烷并用甲苯蒸除吡啶。将产物用硅胶柱纯化(洗脱剂CH₂Cl₂、CH₂Cl₂/MeOH5％)，然后用环己烷重结晶。

产率：73％m.p.：85℃¹H NMR(CDCl₃)：δ2.15(s，3H，COCH₃)，3.65-3.75(m，2H，CH₂-NH)，4.41-4.50(m，2H，N-CH₂)，6.50(d，1H，H₃)，6.72-6.80(m，1H，N-H)，7.12(dd，1H，H_5arom)，7.22(d，1H，H₂)，7.98(d，1H，H₄)，8.32(d，1H，H₆)MS m/z：204(M＋1)IR：ν＝3302cm^-1(NH)，ν＝1635cm^-1(C＝O).

实施例75：N-〔2-(5-甲氧基呋喃并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

在310mg(1.65mmol)制备例14化合物于25cm³乙酸酐中的溶液中加入43mg(8.24×10^-4mmol)在乙醇然后在乙酸酐中预洗过的阮内镍，然后加入203mg(2.47mmol)乙酸钠。在50℃在氢气氛中，连续搅拌4小时45分钟，滤除溶剂。将残留物转入水中，并用CH₂Cl₂萃取。用硫酸镁干燥后，浓缩有机相。将产物用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯洗脱。用环己烷重结晶后，得到290mg白色固体(m.p.＝85℃)

产率：75％IR：3312cm^-1(NH)；1632cm^-1(C＝O)；1620cm^-1(C＝O)¹H NMR(CDCl₃)：2.01(s，3H，CH₃)，2.94(t，2H，CH₂-CH₂-NH)，3.02(q，2H，CH₂-CH₂-NH)，4.19(s，3H，CH₃-O)，5.35-5.55未分解的多重峰1H，NH)，7.18(d，1H，J＝5.5Hz，H₂)，7.99(d，1H，J＝5.5Hz，H₃).MS m/z：235(M＋1)

实施例76到80：

使用适于上述实施例中所述流程的反应剂，按相似的方法，得到下列实施例化合物。

实施例76：N-〔2-(7-甲氧基呋喃并〔2，3-c〕吡啶-3-基)-乙基〕乙酰胺

在176mg(0.935mmol)制备例15得到的化合物于10cm³乙酸酐中的溶液中连续地加入27mg(0.467mmol)阮内镍和115mg(1.4mmol)乙酸钠。在50℃氢气氛下，连续搅拌4小时。冷却至室温后，用硅藻土滤除催化剂。蒸干后，将产物用25cm³水水解并用CH₂Cl₂萃取。将有机相用硫酸镁干燥并用CH₂Cl₂萃取。通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂∶MeOH95∶5)，得到176mg固体状产物。

产率：82％m.p.：99-100℃IR(KBr)：3030cm^-1(NH)；1610cm^-1(C＝O)；1080cm^-1(C-O-C)¹H NMR(CDCl₃＋D₂O)：δ1.89(s，3H，CH₃)，2.83(t，2H，J＝6.6Hz，CH₂)，3.50(t，2H，J＝6.6Hz，CH₂)，4.07(s，3H，O-CH₃)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，H_pyr)，7.48(s，1H，CH)，7.87(d，1H，J＝5.5Hz，H_pyr).

实施例77：N-〔2-(5-甲氧基-2-苯基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例78：N-〔2-(2-三甲基甲硅烷基吡咯并〔3，2-c〕吡啶-3-基〕乙酰胺

在100℃，在氩气氛及无水介质中，将存在于三乙胺(0.380cm³；2.7mmol)中的制备例16(200mg；0.91mmol)和17(334mg；1.82mmol)化合物与六甲基磷酰二胺(4cm³)中的双(三苯基膦)钯(II)氯化物(64mg；0.091mmol)搅拌15小时；反应开始进行不久将64mg双(三苯基膦)钯(II)氯化物和0.380cm³三乙胺加入反应介质。将反应物在100℃搅拌22小时，然后用乙酸乙酯和甲醇稀释；将有机相用水洗涤(6次)，用硫酸镁干燥，蒸发。将残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇85∶15)，得到75mg米色固体。

产率：30％

m.p.75℃以上分解IR(KBr)：ν：3253cm^-1(NH)；ν：1653cm^-1(C＝O)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ0.37(s，9H，Si(CH₃)₃)，1.79(s，3H，COCH₃)，2.94(t，2H，J＝6.6Hz，CH₂-N)，3.23(q，2H，J＝6.6Hz，Ar-CH₂)，7.40(d，1H，J_7-6＝5.8Hz，H-7)，8.03(t，1H，J＝6.6Hz，NH-CO)，8.15(d，1H，J_6-7＝5.8Hz，H-6)，8.90(s，1H，H-4)，11.20(s，1H，H-1).MS m/z：276(M＋1)

实施例79：N-〔2-(5-苯基吡咯并〔3，2-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

F：181℃

实施例80：N-〔2-(5-甲氧基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺

药理研究

实例A：急性毒性研究

在对一组8只小鼠(26±2克)给药后评定急性毒性。在给药的第一天及给药后的两星期的每一天中，以有规律的间隔观察动物。计算50％动物死亡导致的LD50。

对所研究的大部分化合物来说，试验化合物的LD₅₀大于1000mg·kg^-1，这说明本发明化合物毒性很低。

实例B：与退黑激素受体结合的研究

B1)对羊结节部细胞的研究

按照标准的技术，对羊结节部细胞进行本发明化合物与退黑激素受体结合的研究。实际上，在哺乳动物中，腺垂体结节部以退黑激素受体的密度高为特征(Journal of Neuroendocrinology1989，vol.(1)，pp 1-4)。

程序

1)制备羊结节部膜并将其用作饱和实验中的靶组织以测定对2-〔¹²⁵I〕-碘退黑激素的结合的能力和亲和力。

2)将羊结节部膜作为靶组织，用于各种试验化合物的与2-碘退黑激素结合的比较实验。

各实验都以三份进行，以不同的浓度范围试验各化合物。

统计学处理后，所得结果可测定试验化合物的亲和力。

结果

结果显示本发明化合物对退黑激素受体具有很强的亲和力，其亲和力强于退黑激素本身的亲和力。

B2)对鸡(Gall us domesticus)脑细胞膜的研究

实验动物为12天龄的鸡(Gallus domesticus)。它们到达当天的13.00h到17.00h间，将它们处死。迅速将脑取出并在-200℃冷冻并在-80℃贮存。按Yuan和Pang的方法(Journal ofEndocrinology 1991，128，pp475-482)制备膜。在25℃，在膜的存在下，将2-〔¹²⁵I〕-碘退黑激素在PH7.4的缓冲溶液中温育60分钟。之后，过滤膜悬浮液(Whatman GF/C)。使用Beckman^LS6000液体闪烁计数器测量留在滤器上的放射性。

使用的物质为：

-2-〔¹²⁵I〕-碘退黑激素

-退黑激素

-普通物质

-试验化合物

在初级筛选中，以2种化合物浓度(10^-7和10^-5M)试验。各个结果为n＝3次的不同测量的平均值。试验化合物还要作其药效(IC₅₀)的定量测定。该数值是在10种不同的浓度下得到的。

结果，得到优选的本发明化合物的IC50值。该数值与亲和力有关，显示试验化合物的结合非常强。

实例C：四板实验

将本发明化合物经食管对每组4只小鼠的实验动物给药。每组都接收胶糖浆状物。被研究的化合物给药后30分钟，将实验动物放在地板由四块金属板组成的房间。实验动物每次从一块板到另一块板都接收一个轻微的放电(0.35mA)。记录一分钟内通过的次数。给药后，本发明化合物显著地增加了通过次数，这说明本发明衍生物具有抗焦虑活性。

实例D：本发明化合物对大鼠运动的二十四小时节律的作用

退黑激素的作用涉及，经交替出现的白天/黑夜周节，大部分生理的，生化的和行为的二十四小时节律，这使建立药理模型寻找退黑激素配体成为可能。

通过一些参数，特别是通过运动活性的二十四小时节律，经表示内源的昼液生物种的活性的可靠标志，来试验化合物的作用。

在该研究中，通过特别的实验方法，即将大鼠置于短暂隔离(永性黑暗)的方法，评定该化合物的活性。

实验程序

当一月龄的雄性Long Evans大鼠运到实验室时，将它们置于每24小时见光12小时的见光周期(12：12LD)。

适应2到3周后，将它置于装有用于检测运动活性期的与记录系统连接的轮盘的笼中，由此检查昼夜(LD)或二十四小时(DD)节律。

一旦12：12LD见光周期的节律记录稳定地运转使将大鼠置于永久性黑暗中(DD)。

两到三周后，自由活动时，无作用曲线(体内生物钟反射的节律)被清楚地确认，将试验化合物每日对大鼠给药。

由于活动节律作用可观察到：

-由见光节律作用的活动节律，

-对于永久性黑暗节律的作用曲线的消失，

-每日使用试验化合物产生的节律，短时或长期效果。

应用计算机软件可以：

-测量活动的持续时间和强度，动物在自由、在无作用条件下以及处理期间的节律的周期，

-通过频谱分析，可证实二十四小时和非二十四小时神经元组的存在。

结果

该实验清楚地显示，本发明化合物对退黑激素能系统的二十四小时节律有强的功效。

实例E：本发明化合物对局部缺血的激循环的作用

本项研究在结扎髂总动脉后的雄性大鼠(Spragne-Dawley)睾提肌上进行。

将该肌肉置于透明的容器中，在其中注入用5/95％CO₂/N₂混合气体平衡的碳酸氢盐缓冲溶液。测量第一次或第二次冲洗Chromaster时，血红细胞的速度和小动脉的直径，计算小动脉血的流量。相同的数据可由四种类型的小静脉得到。

-相同类型的测量被同时进行；

-在常规冲洗的睾提肌上；

-在结扎后的睾提肌上，即结扎后2，7，14及21天后的局部缺血的睾提肌上。

两组动物被研究：

-未处理的对照组

-以每天0.1mg·mg^-1的量口服本发明化合物的处理组。

相对于对照组，在处理动物中未观察到其正常灌注的睾提肌中的血红细胞速度或脉管直径有差异。

另一方面，在局部缺血的睾提肌中，相对于对照组，被处理的动物的小动脉的平均直径被扩张。在处理21天的情况下，血红细胞的速度仍正常。

实际上，在处理动物中，结扎7天后的血红细胞速度和血流量与非局部缺血睾提肌中得到的值无明显差异。该结果是在不改变小动脉血压的情况下得到的。

该结果表明，用本发明化合物长期处理可改善局部缺血区域的微循环和血的冲洗。

实例F：免疫反应的兴奋作用

将羊血红细胞对每组六只小鼠的实验动物给药。六天中给各组小鼠皮下注射本发明化合物，给对照组安慰剂。使小鼠独处四周，之后，不再注射本发明化合物而再次注射羊血红细胞。再次注射后3天评定免疫反应。用本发明化合物处理的组的统计学结果较好。

实例G：抗心律失常活性

程序：

(Ref：LAWSON J.W.et al.J.Pharmacol.Exper.Therap.1968.160，pp 22-31)

在暴露于氯仿醉前30分钟时，将试验化合物对每组3只小鼠的实验动物腹膜内给药。然后观察动物15分钟。无心律失常的记录，心律为200次跳动/分钟以上(对照组：400-480次跳动/分钟)，至少两只动物显示明显的保护作用。

实例H：药物组合物：片剂

制备1000片含单剂量为5mg的N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺的片剂N-〔2-(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶

-3-基)乙基〕乙酰胺…………………………5g

小麦淀粉………………………………………………20g

玉米淀粉………………………………………………20g

乳糖……………………………………………………30g

硬脂酸镁………………………………………………2g

二氧化硅………………………………………………1g

羟丙基纤维素…………………………………………2g

Claims

1.式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：

其中

R₁，R₂，R₃和R₄，各自独立，表示氢或选自卤素，羟基，R_a和-O-R_a的基团；其中R_a选自烷基，由一个或多个卤原子取代的烷基，三烷基甲硅烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，取代芳基，芳烷基和取代的芳烷基；

·R₅表示式-A-B-Y基团，其中

-A表示未取代或由一个或多个烷基取代的(C₁-C₆)亚烷基链，

-B表示B₁，B₂或B₃基团：其中Z表示氧或硫，R₆表示氢或选自烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基和芳烷基，

·Y表示选自烷基，由一个或多个卤原子取代的烷基，链烯基，炔基，环烷基和环烷基烷基的基团Y₁；当B表示基团B₁或B₂时，Y也可表示氢，

·以及X表示氧，硫或基团

限制条件是

-式(I)化合物不能是N-〔2(1H-吡咯并〔3，2-c〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺，

-以及当式(I)的吡啶环的氮原子在杂环的7-位，R₁为杂环4-位烷基而R₂，R₃和R₄表示氢时，R₇不能表示苯基，

其中具体定义如下：

-术语“环烷基”表示3到8个碳原子的基团，

-术语“芳基”表示苯基，萘基或吡啶基，

-限定“芳基”和“芳烷基”的术语“取代的”表示这些基团在其芳环上可被一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基，羟基和被一个或多个卤原子取代的烷基取代。

2.权利要求1所要求的式(I)化合物，其中该化合物由下列式(12)和(13)表示：

其中R₇，B和Y定义如权利要求1。

3.权利要求1所要求的化合物，其中该化合物为N-〔2(5-甲氧基-1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺。

4.权利要求1所要求的化合物，其中该化合物为N-〔2-(7氯呋喃并〔2，3-b〕吡啶-3-基)乙基〕乙酰胺。

5.制备权利要求1所要求的化合物的方法，在该方法中，当B表示如权利要求1定义的B₁或B₂基团时，将式(II)表示的胺：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，A和X定义如权利要求1，-与式(IIIa)或(IIIb)化合物：

其中酸酐(IIIb)可为混合酐或对称酐，

其中Y₁定义如权利要求1而Hal表示卤原子，反应，于是得到式(I/a)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，A，Y₁和X定义如上，

然后将式(I/a)化合物与Lawesson试剂反应得到式(I/b)化合物：其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，A，Y₁和X定义如上，-或与甲酸反应，得到式(I/c)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，A和X定义如上，

-或与式(IV)化合物

Z＝C＝N-Y (IV)

其中Y和Z定义如权利要求1，反应，于是得到式(I/d)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₆，A，X，Y和Z定义如上，在该方法中，当B表示如式权利要求定义的B₃时，式(V)表示的化合物：其中R₁，R₂，R₃，R₄，A和X定义如权利要求1，与式(VI)表示的胺：

其中R₆和Y定义如权利要求1，反应，得到式(I/e)化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，A，X和Y义如上，

显然，当定义如权利要求1的R₇表示定义如权利要求1，的式-A-B-Y基团时，制备方法与上述相似，一方面，式(IIIa)，(IIIb)，甲酸和(IV)反应剂，划者，另一方面，式(VI)反应剂，分别与式-A-NH-R₆或-A-COOH反应，连接于权利要求1中的吡咯并吡啶杂环的1-位，

如果需要得到的式(I)化合物可被：

-或与药学上可接受的酸或碱成盐。

6.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(VII)化合物

其中R₁，R₂，R₃和X定义如权利要求1，而Hal表示卤原子，与式(VIII)化合物

其中R₄和R₅定义如权利要求1，缩合，

如果需要，得到的式(I)化合物可被：

-分离，适当时，以纯的形式或以混合物的形式，分离成为其可能的对映体或非对映体。

-或与药学上可接受的酸或碱成盐。

7.制备特定的权利要求1所要求的式(I)化合物，式(I/i)化合物的方法，其中R_a，R₄，R₅和X定义如权利要求1，该方法包括将基团R_a接在式(I/i)化合物上，

其中R₄，R₅和X定义如上，

如果需要得到的式(I/i)化合物可被：

-或与药学上可接受的酸或碱成盐。

8.制备特定的权利要求1所要求的式(I)化合物，式(I/k)化合物的方法，

其中R₄，R₅和X定义如权利要求1，

该方法包括将特定的权利要求1的式(I)化合物，式(I/l)化合物的酸处理，

其中R₄，R₅和X定义如上而R′₁是卤原子，

如果需要，得到的式(I/k)化合物可被：

-或与药学上可接受的酸或碱成盐。

9.含与一种或一种以上药学上可接受的赋形剂混合的，权利要求1所要求的式(I)化合物，或其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐的药物组合物。

10.权利要求9所要求的药物组合物，其中该药物组合物被用于治疗退黑激素系统疾病。