CN113906032A

CN113906032A - 用于制备对映异构体富集的jak抑制剂的方法

Info

Publication number: CN113906032A
Application number: CN202080024598.1A
Authority: CN
Inventors: R·S·莱维斯; M·R·卡拉; K·E·卡沃里斯; 董勇; A·J·摩根; C·J·考登
Original assignee: Concert Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Sun Pharmaceutical Industry Co ltd
Priority date: 2019-02-06
Filing date: 2020-02-06
Publication date: 2022-01-07
Also published as: EP3921318A1; IL285278A; WO2020163653A1; CN120987947A; AU2026200160A1; US20240300963A1; AU2020219797B2; CA3129096A1; JP2025084852A; AU2020219797A1; US20220306636A1; JP2022520047A; KR20210124345A; US12325707B2

Abstract

披露了用于制备鲁索替尼和鲁索替尼的氘代类似物的改进的方法和中间体。

Description

用于制备对映异构体富集的JAK抑制剂的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年2月6日提交的美国临时专利申请号62/802,129和2019年5月21日提交的美国临时专利申请号62/850,981的权益和优先权。将这些申请的内容通过引用以其整体并入本文。

背景技术

磷酸鲁索替尼是杂芳基取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶，也称为3(R)-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐并且称为(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐，其抑制杰纳斯(Janus)相关激酶(JAK)JAK1和JAK2。这些激酶介导对造血功能和免疫功能重要的许多细胞因子和生长因子的信号传导。JAK信号传导涉及将STAT(信号转导子和转录激活子)募集到细胞因子受体、激活并且随后将STAT定位到细胞核，从而导致基因表达的调节。

磷酸鲁索替尼已经在美国和欧洲被批准用于治疗骨髓纤维化和用于治疗真性红细胞增多症。鲁索替尼目前处于治疗移植物抗宿主病和其他病症的临床试验中。

磷酸鲁索替尼的氘代类似物(在本文中称为CTP-543或化合物(I))目前处于治疗斑秃的临床试验中。

由于鲁索替尼和氘代鲁索替尼类似物的有益活性，因此持续需要用于合成鲁索替尼及其氘代形式的改进的方法。

发明内容

本发明提供了用于合成鲁索替尼及其氘代形式的改进的方法。本发明进一步提供了可用于合成鲁索替尼及其氘代形式的中间体。

在一方面，本发明提供了一种用于制备式I的化合物：

或其盐的方法，

该方法包括使式II的化合物：

或其盐在酸的存在下反应，使得形成式I的化合物；其中在式I和式II中，Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；并且在式II中每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分(即，这两个R¹与它们附接的氧原子一起形成5或6元杂环)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。在某些实施例中，该酸选自三氟乙酸(TFA)、磷酸、三氟乙酸酐(TFAA)、或其组合。在某些实施例中，该酸选自三氟乙酸(TFA)、磷酸、盐酸、或其组合。在某些实施例中，该酸是盐酸。

在一方面，本发明提供了一种用于制备式I的化合物：

或其盐的方法，

该方法包括使式II’的化合物：

或其盐在酸的存在下反应，使得形成式I的化合物；其中在式I和式II’中，Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；并且在式II’中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基(例如，甲基或乙基)、或C₂-C₁₀烯基(例如，烯丙基)，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环(例如，1,3-二氧戊环-2-基环、或1,3-二噁烷-2-基环、或1,3-苯并二氧戊环-2-基环，各自任选地被一个或多个甲基取代)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。在某些实施例中，该酸选自盐酸、三氟乙酸(TFA)、磷酸、或其组合。在某些实施例中，Y¹是氢；每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在其他实施例中，Y¹是氘；每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在某些实施例中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基；在进一步的实施例中，每个R^1’是甲基或乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，每个R⁶是保护基团。在某些实施例中，该保护基团是叔丁氧基羰基。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备式II的化合物(或其盐)的方法：

该方法包括使式III的化合物(或其盐)：

与氢源(例如，氢气)在氢化催化剂的存在下反应；其中Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备式II’的化合物(或其盐)的方法：

该方法包括使式III’的化合物(或其盐)：

与氢源(例如，氢气)在氢化催化剂的存在下反应；其中在式II’和III’中，Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；每个R^1’是C₁-C₁₀烷基(例如，甲基或乙基)、或C₂-C₁₀烯基(例如，烯丙基)，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环(例如，1,3-二氧戊环-2-基环、或1,3-二噁烷-2-基环、或1,3-苯并二氧戊环-2-基环)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。在某些实施例中，Y¹是氢；每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在其他实施例中，Y¹是氘；每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在某些实施例中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基；在进一步的实施例中，每个R^1’是甲基或乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，每个R⁶是保护基团。在某些实施例中，该保护基团是叔丁氧基羰基。

在用于产生式II或II’的化合物的以上方法的某些实施例中，该氢化催化剂包含过渡金属，包括但不限于铑、钌和铱。在某些实施例中，该氢化催化剂包含选自铑、钌和铱的过渡金属和根据以下式IV的手性膦配体(L)。在某些实施例中，该氢化催化剂包含铑。在某些实施例中，该氢化催化剂包含铑和根据式IV的手性膦配体(L)：

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、和R⁴中的每一个独立地选自氢、甲基、甲氧基、和三氟甲基；并且R⁵是仲烷基、叔烷基、或环烷基。

在某些实施例中，R^2a、R^2b、R^3a、R^3b和R⁴中的每一个是氢，并且R⁵是降冰片基。在某些实施例中，R^2a、R^2b、R^3a、R^3b和R⁴中的每一个是氢，并且R⁵是环己基。在某些实施例中，该氢化催化剂以2.5mol％或更少的量存在。在某些实施例中，该氢化催化剂以1mol％或更少的量存在。

在某些实施例中，该氢气以15巴或更小的压力存在。在某些实施例中，该氢气以10巴或更小的压力存在。在某些实施例中，使式III或III’的化合物与氢气在氢化催化剂的存在下反应的步骤在溶剂中进行，并且该溶剂选自二氯甲烷(DCM)、三氟甲苯(TFT)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-甲基-THF)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、三氟乙醇(TFE)、异丙醇(iPrOH)、六氟异丙醇(HFIP)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙酸(AcOH)及其混合物。在某些实施例中，该溶剂是三氟乙醇(TFE)。在某些实施例中，该式II或II’的化合物具有至少95％的(R)-对映异构体的对映异构体过量。在某些实施例中，该式II或II’的化合物具有至少98％的(R)-对映异构体的对映异构体过量。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备式III的化合物(或其盐)的方法：

该方法包括使式VIII的化合物(或其盐)：

与式VII的化合物：

在碱的存在下反应，使得形成式III的化合物；其中Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。在某些实施例中，该碱选自磷酸三钾、水合磷酸三钾和碳酸钾。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备式III’的化合物(或其盐)的方法：

该方法包括使式VIII’的化合物(或其盐)：

与式VII的化合物：

在碱的存在下反应，使得形成式III’的化合物(或其盐)；其中在式III’和VII中，Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；并且在式III’和VIII’中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基(例如，甲基或乙基)、或C₂-C₁₀烯基(例如，烯丙基)，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环(例如，1,3-二氧戊环-2-基环、或1,3-二噁烷-2-基环、或1,3-苯并二氧戊环-2-基环，其可以任选地被例如一个或多个甲基取代)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。在某些实施例中，Y¹是氢；每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在其他实施例中，Y¹是氘；每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在某些实施例中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基；在进一步的实施例中，每个R^1’是甲基或乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，每个R⁶是保护基团。在某些实施例中，该保护基团是叔丁氧基羰基。在某些实施例中，该碱选自磷酸三钾、水合磷酸三钾和碳酸钾。在一些实施例中，该反应步骤在溶剂中进行。溶剂的非限制性实例包括二甲基乙酰胺(DMAc)、水(H₂O)及其组合。在某些实施例中，该溶剂是二甲基乙酰胺和水的组合，例如以在7:1DMac:水与1:2DMac:水之间的范围内(诸如7:1DMac:水、5:4DMac/水、或2:1DMac/水)的比率的二甲基乙酰胺和水。在一些实施例中，该反应在0℃至室温的范围内(例如，在0℃至23℃的范围内)的一个或多个温度下进行。

本发明的某些方面涉及一种用于制备式VIII的化合物(或其盐)的方法：

该方法包括使的化合物式IX(或其盐)：

与由下式表示的化合物：

(BPin-吡唑)(或另一种吡唑硼酸酯)和催化量的钯催化剂(诸如Pd(PPh₃)₄)在碱的存在下反应，使得形成式VIII的化合物；其中每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；每个R⁶独立地选自H和保护基团；并且X是I、Br、Cl、或三氟甲磺酸酯。在某些实施例中，该碱选自碳酸钾和磷酸氢二钠二水合物。

本发明的某些方面涉及一种用于制备式VIII’的化合物(或其盐)的方法：

该方法包括使式IX’的化合物(或其盐)：

与由下式表示的化合物：

(BPin-吡唑)(或另一种吡唑硼酸酯)和催化量的钯催化剂(诸如Pd(PPh₃)₄)在碱的存在下反应，使得形成式VIII’的化合物；其中在式VIII’和IX’中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基(例如，甲基或乙基)、或C₂-C₁₀烯基(例如，烯丙基)，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环(例如，1,3-二氧戊环-2-基环、或1,3-二噁烷-2-基环、或1,3-苯并二氧戊环-2-基环)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。在某些实施例中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基；在进一步的实施例中，每个R^1’是甲基或乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，每个R⁶是保护基团。在某些实施例中，该保护基团是叔丁氧基羰基。在某些实施例中，该碱选自碳酸钾和磷酸氢二钠二水合物。

在本文所述的式中的任一个中，在某些实施例中，该保护基团选自叔丁氧基羰基(Boc)、三氟甲磺酰基(Tf，SO₂-CF₃)、三氟乙酰基(F₃-Ac)和三苯甲基(Tr，CPh₃)。在某些实施例中，两个R⁶均是H。在某些实施例中，两个R¹均是甲基。在某些实施例中，两个R¹均是乙基。在某些实施例中，两个R^1’均是甲基。在某些实施例中，两个R^1’均是乙基。在某些实施例中，Y¹是氢并且Y²和Y³中的每一个是氘。在某些实施例中，Y¹、Y²和Y³中的每一个是氢。在某些实施例中，在指定为氘的每个位置处的氘掺入是至少90％、至少95％或至少97％。

本发明的某些方面提供了可用于制备鲁索替尼和鲁索替尼的氘代类似物的中间体。在一个实施例中，本发明提供一种由以下结构表示的化合物：

或其盐。

在另一个实施例中，本发明提供了一种由以下结构表示的化合物：

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

在某些实施例中，在本发明的任何化合物中指定为氘的每个位置处的氘掺入是至少90％、至少95％或至少97％。

本发明的其他方面和实施例将从本文的具体实施方式和权利要求中显而易见。

具体实施方式

定义

术语“烷基”是指一价饱和的烃基团。C₁-C₆烷基是具有从1至6个碳原子的烷基。在一些实施例中，烷基可以是直链的或支链的。在一些实施例中，烷基可以是伯、仲或叔的。烷基的非限制性实例包括甲基；乙基；丙基，包括正丙基和异丙基；丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；戊基，包括例如，正戊基、异戊基和新戊基；和己基，包括例如，正己基和2-甲基戊基。伯烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。仲烷基的非限制性实例包括异丙基、仲丁基和2-甲基戊基。叔烷基的非限制性实例包括叔丁基。

除非另有指定，否则“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指具有所陈述的碳原子数目并且由从相应的烷烃去除两个氢原子衍生的饱和的直链或支链二价基团。直链和支链亚烷基的实例包括-CH₂-(亚甲基)、-CH₂-CH₂-(亚乙基)、-CH₂-CH₂-CH₂-(亚丙基)、-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-(亚丁基)、-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-(亚戊基)和-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-。

术语“烯基”是指一价不饱和烃基团，其中不饱和度由双键表示。C₂-C₆烯基是具有从2至6个碳原子的烯基。烯基可以是直链或支链的。烯基的实例包括CH₂＝CH-(乙烯基)、CH₂＝C(CH₃)-、CH₂＝CH-CH₂-(烯丙基)、CH₃-CH＝CH-CH₂-(巴豆酰基)、CH₃-CH＝C(CH₃)-和CH₃-CH＝CH-CH(CH₃)-CH₂-。在双键立体异构是可能的情况下，烯基的立体化学可以是(E)、(Z)、或其混合物。

术语“炔基”是指一价不饱和烃基团，其中不饱和度由三键表示。C₂-C₆炔基是具有从2至6个碳原子的炔基。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括HC≡C-、CH₃-C≡C-、CH₃-C≡C-CH₂-、CH₃-C≡C-CH₂-CH₂-和CH₃-C≡C-CH(CH₃)-CH₂-。

术语“环烷基”是指单环或二环的一价饱和或非芳族不饱和烃环体系。术语“C₃-C₁₀环烷基”是指其中环碳原子数目是从3至10的环烷基。C₃-C₁₀环烷基的实例包括C₃-C₆环烷基。二环体系包括稠合、桥联和螺环体系。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、顺式和反式十氢萘基、降冰片基和螺[4.5]癸烷基。

术语“碳环基”是指单环或二环的一价饱和或非芳族不饱和烃环体系。术语“C₃-C₁₀碳环基”是指其中环碳原子数目是从3至10的碳环基。C₃-C₁₀碳环基的实例包括C₃-C₆碳环基。二环体系包括稠合、桥联和螺环体系。碳环基的更具体的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、顺式和反式十氢萘基、降冰片基、降冰片烯基和螺[4.5]癸烷基。

术语“杂环烷基”是指单环或二环的一价饱和的或非芳族不饱和环体系，其中从1至4个环原子是独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子。术语“3至10元杂环烷基”是指其中环原子数目是从3至10的杂环烷基。3至10元杂环烷基的实例包括3至6元杂环烷基。二环体系包括稠合、桥联和螺环体系。杂环烷基的更具体的实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、咪唑烷基、吗啉基、噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡咯烷基、奎宁环基和硫代吗啉基。

在以上杂环烷基取代基中，氮、磷、碳或硫原子可以任选地被氧化为各种氧化态。在特定的实例中，基团-S(O)_0-2-分别是指-S-(硫化物)、-S(O)-(亚砜)和-SO₂-(砜)。为了方便，特别地但不是排他地，氮不意指包括其相应的N-氧化物形式，尽管在特定实例中没有明确地定义为这样。因此，对于具有例如吡啶环的本发明化合物；相应的吡啶基-N-氧化物意指作为本发明的另一种化合物而被包括在内。此外，环氮原子可以任选地分被季铵化；并且环取代基可以是部分或完全饱和的或芳族的。

“芳基”本身或作为另一个取代基的一部分是指具有所陈述的碳原子数目的单环或多环一价芳族烃基团(即，C₅-C₁₄意指从5至14个碳原子)。典型的芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、

蒄、荧蒽、芴、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、己烯、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、二氢化茚、茚、萘、并八苯(octacene)、octophene、辛搭烯(octalene)、卵烯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯(pentacene)、戊搭烯(pentalene)、戊芬(pentaphene)、苝、萉(phenalene)、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲、联三萘等。在具体的实施例中，芳基是环戊二烯基、苯基或萘基。在更具体的实施例中，芳基是苯基或萘基。

“芳基烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指其中与碳原子(典型地为末端碳原子或sp³碳原子)键合的氢原子之一被芳基替代的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在一个实施例中，芳基烷基的烷基部分是(C₁-C₆)并且芳基部分是(C₅-C₁₄)。在更具体的实施例中，烷基是(C₁-C₃)，并且芳基部分是(C₅-C₁₀)，诸如(C₆-C₁₀)。

术语“杂芳基”是指其中至少一个环原子是独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳族烃环体系。在一些实施例中，杂芳基具有1或2个环。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯并嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基等。术语5元杂芳基是指其中环原子数目是5的杂芳基。5元杂芳基的非限制性实例包括吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、咪唑烷基和三唑基。

“杂芳基烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指其中与碳原子(典型地为末端碳原子或sp³碳原子)键合的氢原子之一被杂芳基取代的无环烷基。在一个实施例中，杂芳基烷基的烷基部分是(C₁-C₆)烷基并且杂芳基部分是5-14元杂芳基。在更具体的实施例中，烷基部分是(C₁-C₃)烷基并且杂芳基部分是5-10元杂芳基。

“卤素”或“卤基”本身或作为另一个取代基的一部分是指氟、氯、溴和碘，或氟基、氯基、溴基和碘基。

如本文所用，术语“接触”和“反应”如在本领域中已知的使用并且通常是指按一种方式将化学试剂集合在一起，该方式使得允许它们在分子水平上相互作用以实现化学或物理转化。在一些实施例中，接触或反应涉及两种(或更多种)试剂，其中相对于第一试剂使用一个或多个当量的第二试剂。可以将本文所述的方法的反应步骤在适于制备所鉴定的产物的时间和条件下进行。

“化合物(I)”或“CTP-543”是鲁索替尼的氘代类似物，已知化学名称(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(环戊基-2,2,3,3,4,4,5,5-d₈)丙腈。化合物(I)在本文中也可以称为D₈-鲁索替尼。化合物(I)由以下结构式表示：

应认识到，根据合成中使用的化学材料的来源，合成化合物中会发生自然同位素丰度的一些变化。因此，本文披露的化合物将固有地含有少量氘代同位素体。与本发明化合物的稳定同位素取代程度相比，天然丰度的稳定氢和碳同位素(尽管有这种变化)的浓度很小并且不重要。参见例如，Wada,E等人,Seikagaku[日本生化学],1994,66:15；Gannes,LZ等人,Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol[比较生物化学与生理学分子综合生理学],1998,119:725。

在本发明的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意在代表该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被具体指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。在一些实施例中，当位置被特别指定为“H”或“氢”时，该位置是至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％氢。在一些实施例中，当位置被特别指定为“H”或“氢”时，该位置掺入≤10％氘、≤5％氘、≤4％氘、≤3％氘、≤2％氘或≤1％氘。同样除非另有说明，否则当位置被特别指定为“D”或“氘”时，该位置应理解为具有丰度是氘的天然丰度(其为0.015％)的至少3340倍的氘(即，至少50.1％氘掺入)。

如本文所用的术语“同位素富集因子”意指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。

在其他实施例中，本发明的化合物对于每个指定氘原子具有至少3500(每个指定氘原子处的52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。

在一些实施例中，本发明的化合物在每个指定氘原子处具有至少52.5％氘掺入。在一些实施例中，本发明的化合物在每个指定氘原子处具有至少60％氘掺入。在一些实施例中，本发明的化合物在每个指定氘原子处具有至少67.5％氘掺入。在一些实施例中，本发明的化合物在每个指定氘原子处具有至少75％氘掺入。在一些实施例中，本发明的化合物在每个指定氘原子处具有至少82.5％氘掺入。在一些实施例中，本发明的化合物在每个指定氘原子处具有至少90％氘掺入。在一些实施例中，本发明的化合物在每个指定氘原子处具有至少95％氘掺入。在一些实施例中，本发明的化合物在每个指定氘原子处具有至少97.5％氘掺入。在一些实施例中，本发明的化合物在每个指定氘原子处具有至少99％氘掺入。在一些实施例中，本发明的化合物在每个指定氘原子处具有至少99.5％氘掺入。

术语“同位素体”是指这样的物质(分子)，其中化学结构仅在其同位素组成中不同于本发明的化合物的另一种物质(分子)。

当提及本发明的化合物时，术语“化合物”是指除了可能在分子的组成原子中存在同位素变化之外的具有一致的化学结构的分子的集合。因此，例如，本领域技术人员将清楚的是，虽然化合物(I)由在八个指定位置处具有氘原子的特定化学结构表示，但是化合物(I)将含有在八个指定位置的每一个处具有氘的分子，并且还可以含有在该结构中的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素体。化合物(I)中的此类同位素体的相对量将取决于多种因素，包括用于制备化合物的氘化试剂的同位素纯度和用于制备化合物的各种合成步骤中的氘掺入效率。

如本文所用，术语“反应”如在本领域中已知的使用并且通常是指按一种方式将化学试剂集合在一起，该方式使得允许它们在分子水平上相互作用以实现化学或物理转化。在一些实施例中，反应涉及两种试剂，其中相对于第一试剂使用一个或多个当量的第二试剂。可以将本文所述的方法的反应步骤在适于制备所鉴定的产物的时间和条件下进行。

化合物的制备可以涉及不同化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需要以及适当的保护基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。保护基团的化学可以在例如Greene,等人,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第4d版,威利父子出版社(Wiley&Sons),2007中找到，将其通过引用以其整体并入本文。因此，例如，氮原子可以用例如诸如叔丁氧基羰基(Boc)的保护基团保护为氨基甲酸酯；用例如诸如三氟甲磺酰基(Tf，SO₂-CF₃)的保护基团保护为磺酰胺；用例如诸如乙酰基、苯甲酰基、或三氟乙酰基(F₃-Ac)的保护基团保护为酰胺；用例如诸如苄基或三苯甲基(Tr，-CPh₃)的保护基团保护为胺；或用例如诸如SiPh₂Bu^t的保护基团保护为甲硅烷基胺。可以根据各种取代基根据需要调整本文所述的保护基团以及形成和裂解方法的调整。

本文所述的方法的反应可以在能够由有机合成领域的技术人员容易选择的合适的溶剂中进行。合适的溶剂可以是在进行反应的温度(例如，可以在从溶剂的冻结温度至溶剂的沸腾温度的范围的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上不反应的。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于具体的反应步骤，可以针对具体的反应步骤选择合适的溶剂。在一些实施例中，反应可以在不存在溶剂的情况下(诸如当至少一种试剂是液体或气体时)进行。

合适的溶剂可以包括卤化溶剂，诸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷(DCM)、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、α,α,α-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯(TFT)及其混合物。

合适的醚溶剂包括：二甲氧基甲烷、四氢呋喃(THF)、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚、苯甲醚、叔丁基甲醚、其混合物。另外的醚溶剂包括2-甲基四氢呋喃和环戊基甲基醚(及其混合物，包括与本文所述的其他醚溶剂的混合物)。

通过举例而不限制的方式，合适的质子溶剂可以包括但不限于水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇(TFE)、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚、环己醇、苄醇、苯酚、甘油、六氟异丙醇(HFIP)、乙酸(AcOH)及其混合物。

通过举例而不限制的方式，合适的非质子溶剂可以包括四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯(EtOAc)、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、六甲基磷酰胺及其混合物。

合适的烃溶剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间、邻或对二甲苯、辛烷、茚满、壬烷、萘及其混合物。

本文所述的方法的反应可以在由熟练的技术人员可以容易确定的适当温度下进行。反应温度将取决于例如试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应的热力学(例如，剧烈放热的反应可能需要在降低的温度下进行)；和反应的动力学(例如，高活化能垒可能需要升高的温度)。“升高的温度”是指高于室温(约22℃)的温度。

本文所述的方法的反应可以在空气中或在惰性气氛下进行。典型地，可以使用熟练的技术人员熟知的空气敏感合成技术进行含有具有与空气的充分反应性的试剂或产物的反应。

酸的实例可以是无机酸或有机酸。无机酸的非限制性实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸的非限制性实例包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。

碱的非限制性实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。一些示例性强碱包括但不限于氢氧化物、醇盐、氨基金属、金属氢化物、二烷基氨基金属和芳基胺，其中；醇盐包括甲基、乙基和叔丁基氧化物的钠盐和钾盐；氨基金属包括氨基钠、氨基钾和氨基锂；氨基金属包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；以及二烷基氨基金属包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基甲硅烷基和环己基取代的氨基化物的钠盐和钾盐。

在根据本文所述的方法进行化合物的制备时，通常的分离和纯化操作(诸如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱法等)可用于分离所希望的产物。

在一些实施例中，本发明的化合物和其盐是基本上分离的。“基本上分离的”意指化合物至少部分地或基本上被从其形成或被检测的环境中分离出来。部分分离可以包括例如富含本发明化合物的组合物。基本上分离可以包括按重量计含有至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、或至少约99％的本发明化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法在本领域是常规的。

本发明还包括本文所述的化合物的盐形式。本发明化合物的盐在化合物的酸与碱性基团(诸如氨基官能团)或化合物的碱与酸性基团(诸如羧基官能团)之间形成。根据一个实施例，该化合物是药学上可接受的酸加成盐。在一个实施例中，该酸加成盐可以是氘代酸加成盐。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和其他哺乳动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”意指在向接受者施用后能够直接或间接提供本发明化合物的任何无毒的盐。“药学上可接受的抗衡离子”是当向接受者施用后从盐释放时无毒的盐的离子部分。

通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、一元酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相关的无机酸和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一个实施例中，药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸(诸如盐酸和氢溴酸)形成的那些，并且尤其是与有机酸(诸如马来酸)形成的那些。在一个实施例中，通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括以上所列的无机酸，其中至少一种氢被氘替代。

本发明的化合物可以含有不对称碳原子，例如由于氘取代或以其他方式。因此，除非本文另有说明(或解释)，否则本发明的化合物可以以单独的对映异构体、或两种对映异构体的混合物的形式存在。因此，本发明的化合物可以以外消旋混合物或非外消旋(scalemic)混合物形式，或以基本上不含另一种可能的立体异构体的单独的立体异构体形式存在。如本文所用的术语“基本上不含其他立体异构体”意指存在少于25％的其他立体异构体、优选少于10％的其他立体异构体、更优选少于5％的其他立体异构体并且最优选少于2％的其他立体异构体。在某些实施例中，基本上不含其他立体异构体的化合物具有至少约90％的对映异构体过量(e.e.)。在其他实施例中，基本上不含其他立体异构体的化合物具有至少约95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的对映异构体过量(e.e.)。获得或合成给定化合物的单独的对映异构体的方法是本领域已知的并且可以根据实践应用于最终化合物或应用于起始材料或中间体。

除非另有指示，否则当所披露的化合物通过未指定立体化学的结构来命名或描绘并且具有一或多个手性中心时，它应理解为代表该化合物的所有可能的立体异构体。

如本文所用，术语“稳定的化合物”是指具有足以允许化合物的制造的稳定性并且使化合物的完整性维持可用于本文详述的目的(例如，配制成治疗性产物、用于生产治疗性化合物的中间体、可分离或可储存的中间体化合物、治疗响应于治疗剂的疾病或病症)的足够时段的化合物。

“D”和“d”均是指氘。“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体二者。“ER”或“er”是指对映异构体比率。“EE”或“ee”是指对映异构体过量。“AUC”是指曲线下面积。“Tert”和“t-”各自是指叔。“Sec”或“s-“各自是指仲。“n-“是指正。“i-“是指异。“US”是指美国。

“被氘取代”是指用相应数目的氘原子替代一个或多个氢原子。

贯穿本说明书，变量可以一般指代(例如，“每个R”)或可以确切指代(例如，R¹、R²、R³等)。除非另有指示，否则当变量一般指代时，它意在包括该特定变量的所有具体实施例。

化合物

在一方面，本发明提供了可用于制备鲁索替尼和鲁索替尼的氘代类似物的化合物和中间体。

在某些实施例中，本发明提供了如本文所述的式II、II’、III、III’、V、V’、VIII、VIII’、IX、IX’、XI、或XI’中的任一种的化合物；或其盐。

在某些实施例中，本发明提供了式II’的化合物，

或其盐，

其中每个Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；每个R^1’是C₁-C₁₀烷基(例如，甲基或乙基)、或C₂-C₁₀烯基(例如，烯丙基)，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环(例如，1,3-二氧戊环-2-基环、或1,3-二噁烷-2-基环、或1,3-苯并二氧戊环-2-基环)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。

在某些实施例中：每个R¹’是甲基或乙基；并且一个R⁶是H并且另一个是保护基团。在某些实施例中，Y¹是氢。在某些实施例中，每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在其他实施例中，每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在某些实施例中，每个R¹’是甲基。在某些实施例中，每个R^1’是乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且另一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，保护基团是Boc基团。

在某些实施例中，本发明提供了一种式II的化合物：

或其盐，

其中Y¹是氢或氘，每个Y²相同并且是氢或氘，并且每个Y³相同并且是氢或氘；并且其中每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H或保护基团。在某些实施例中，Y¹是氢。在某些实施例中，每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在其他实施例中，每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在某些实施例中，每个R¹是甲基。在某些实施例中，每个R¹是乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且另一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，保护基团是Boc基团。

在某些实施例中，本发明提供了一种式III’的化合物：

或其盐；

其中Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；每个R^1’是C₁-C₁₀烷基(例如，甲基或乙基)、或C₂-C₁₀烯基(例如，烯丙基)，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环(例如，1,3-二氧戊环-2-基环、或1,3-二噁烷-2-基环、或1,3-苯并二氧戊环-2-基环)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。在某些实施例中，Y¹是氢；每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在其他实施例中，Y¹是氘；每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在某些实施例中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基；在进一步的实施例中，每个R^1’是甲基或乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，每个R⁶是保护基团。在某些实施例中，该保护基团是叔丁氧基羰基。

在某些实施例中，本发明提供了一种式III的化合物：

或其盐，

其中Y¹、Y²、Y³、R¹和R⁶中的每一个是如式II中所定义的。在某些实施例中，Y¹是氢。在某些实施例中，每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在其他实施例中，每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在某些实施例中，每个R¹是甲基。在某些实施例中，每个R¹是乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且另一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，保护基团是Boc基团。

Y³是氘。

在某些实施例中，本发明提供了一种式VII的化合物：

其中Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘。在某些实施例中，Y¹是氢。在某些实施例中，每个Y²相同并且是氢。在某些实施例中，每个Y²相同并且是氘。在某些实施例中，每个Y³相同并且是氢。在某些实施例中，每个Y³相同并且是氘。在某些实施例中，每个Y²并且Y³是氢。在某些实施例中，每个Y²并且Y³是氘。在一个实施例中，Y¹是氢并且每个Y²和Y³是氢。在另一个实施例中，Y¹是氢并且每个Y²和Y³是氘。

在另一个实施例中，本发明提供了一种式VIII’的化合物：

其中每个R^1’是C₁-C₁₀烷基(例如，甲基或乙基)、或C₂-C₁₀烯基(例如，烯丙基)，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环(例如，1,3-二氧戊环-2-基环、或1,3-二噁烷-2-基环、或1,3-苯并二氧戊环-2-基环)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。在某些实施例中，Y¹是氢；每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在其他实施例中，Y¹是氘；每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在某些实施例中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基；在进一步的实施例中，每个R^1’是甲基或乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，每个R⁶是保护基团。在某些实施例中，该保护基团是叔丁氧基羰基。

在另一个实施例中，本发明提供了一种式VIII的化合物：

或其盐；

其中R¹和R⁶是如针对化合物II所定义的。在某些实施例中，Y¹是氢。在某些实施例中，每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在其他实施例中，每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在某些实施例中，每个R¹是甲基。在某些实施例中，每个R¹是乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且另一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，保护基团是Boc基团。

在仍另一个实施例中，本发明提供了一种式XI的化合物：或其盐；

或其盐，

其中Y²、Y³、R¹和R⁶中的每一个是如在式II中所定义的。在某些实施例中，Y¹是氢。在某些实施例中，每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在其他实施例中，每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在某些实施例中，每个R¹是甲基。在某些实施例中，每个R¹是乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且另一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，保护基团是Boc基团。

在另一个实施例中，本发明提供了一种式XI’的化合物：或其盐；

或其盐，

其中Y²、Y³、R¹和R⁶中的每一个是如在式II’中所定义的。在某些实施例中，Y¹是氢。在某些实施例中，每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在其他实施例中，每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在某些实施例中，每个R^1’是甲基。在某些实施例中，每个R^1’是乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且另一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，保护基团是Boc基团。

在一个实施例中，本发明提供一种由以下结构表示的化合物：

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

或其盐。

在仍另一个实施例中，本发明提供了一种式I化合物(例如，通过本文披露的任何方法制备的式I的化合物)，其用于制造用于治疗JAK1或JAK2相关障碍(包括斑秃)的药剂。

方法

在一方面，本发明提供了一种用于制备鲁索替尼的方法。在某些实施例中，该方法包括以下所示的步骤：

在一方面，用于制备鲁索替尼或其盐的方法包括使由式E-6表示的化合物或其盐在酸的存在下在使得形成鲁索替尼或其盐的条件下反应的步骤。在某些实施例中，由式E-6表示的化合物或其盐是D-DBTA盐。在某些实施例中，当由式E-6表示的化合物或其盐是盐时，该方法包括在酸的存在下反应的步骤之前使由式E-6表示的化合物的盐与碱接触的进一步的步骤。在某些实施例中，该酸是三氟乙酸或盐酸(HCl)；在某些实施例中，该酸是HCl。在某些实施例中，该酸以相对于由式E-6表示的化合物或其盐摩尔过量存在。在某些实施例中，使由式E-6表示的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在溶剂中进行的。在某些实施例中，该溶剂是非质子溶剂；在某些实施例中，该溶剂是甲苯。在某些实施例中，该溶剂是溶剂的混合物，例如非质子溶剂(诸如甲苯)和醇溶剂(诸如异丙醇)的混合物。在一个实施例中，该溶剂是甲苯和异丙醇的混合物。在某些实施例中，该酸提供在水性溶剂中，并且使由式E-6表示的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在双相反应混合物中进行的。在某些实施例中，使由式E-6表示的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在15℃-40℃的范围内的温度下(例如，在约25℃下)进行的。在某些实施例中，该方法包括，在使由式E-6表示的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤之后，使鲁索替尼或其盐与碱(诸如无机碱(诸如磷酸钾))接触的另外步骤。在某些实施例中，该碱提供在水性溶剂中，并且使由式E-6表示的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在双相反应混合物中进行的。在某些实施例中，该方法进一步包括，在使鲁索替尼或其盐与碱接触的步骤之后，使鲁索替尼与第二酸(诸如磷酸)接触以提供鲁索替尼的盐(诸如磷酸盐)的进一步的步骤。在某些实施例中，使鲁索替尼与第二酸接触的步骤包括使鲁索替尼与85％磷酸任选地在溶剂(诸如异丙醇或异丙醇/水混合物)中接触。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备CTP-543或其药学上可接受的盐的方法。在某些实施例中，该方法包括以下所示的步骤：

用磷酸(H₃PO₄)处理由以上方法产生的CTP-543产生CTP-543的磷酸盐。在某些实施例中，E-5’通过中间体E-7’转化为E-6’(示出了示例性实施例)：

在一方面，用于制备CTP-543或其盐的方法包括以下步骤：使由式E-6’表示的化合物或其盐在酸的存在下在使得形成CTP-543或其盐的条件下反应。在某些实施例中，由式E-6’表示的化合物或其盐是D-DBTA盐。在某些实施例中，当由式E-6’表示的化合物或其盐是盐时，该方法包括在酸的存在下反应的步骤之前使由式E-6’表示的化合物的盐与碱接触的进一步的步骤。在某些实施例中，该酸是三氟乙酸或盐酸(HCl)；在某些实施例中，该酸是HCl。在某些实施例中，该酸以相对于由式E-6’表示的化合物或其盐摩尔过量存在。在某些实施例中，使由式E-6’表示的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在溶剂中进行的。在某些实施例中，该溶剂是非质子溶剂；在某些实施例中，该溶剂是甲苯。在某些实施例中，该溶剂是溶剂的混合物，例如非质子溶剂(诸如甲苯)和醇溶剂(诸如异丙醇)的混合物。在一个实施例中，该溶剂是甲苯和异丙醇的混合物。在某些实施例中，该酸提供在水性溶剂中，并且使由式E-6’表示的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在双相反应混合物中进行的。在某些实施例中，使由式E-6’表示的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在15℃-40℃的范围内的温度下(例如，在约25℃下)进行的。在某些实施例中，该方法包括，在使由式E-6’表示的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤之后，使CTP-543或其盐与碱(诸如无机碱(诸如磷酸钾))接触的另外步骤。在某些实施例中，该方法进一步包括，在使CTP-543或其盐与碱接触的步骤之后，使CTP-543与第二酸(诸如磷酸)接触以提供CTP-543的盐(诸如磷酸盐)的进一步的步骤。在某些实施例中，使CTP-543与第二酸接触的步骤包括使CTP-543与85％磷酸任选地在溶剂(诸如异丙醇或异丙醇/水混合物)中接触。

在另一方面，本发明提供了通过以上所示的方法或通过本文披露的产生CTP-543或其盐或式I化合物的任何方法制备的CTP-543或其盐。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备式I的化合物的方法：

或其盐；

其中Y¹是氢或氘，每个Y²相同并且是氢或氘，并且每个Y³相同并且是氢或氘；

该方法包括使式II的化合物：

或其盐

其中

Y¹是氢或氘，每个Y²相同并且是氢或氘，并且每个Y³相同并且是氢或氘；并且

每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且

每个R⁶独立地选自H或保护基团；

在使得形成式I的化合物的条件下反应。

在某些实施例中，每个Y¹、Y²和Y³是氘。在某些实施例中，Y¹是氢并且每个Y²和Y³是氘。在某些实施例中，Y¹是氢并且每个Y²和Y³是氢。在某些实施例中，反应步骤包括使式II的化合物或其盐在酸的存在下反应。在某些实施例中，该酸选自三氟乙酸(TFA)、磷酸、三氟乙酸酐(TFAA)、或其组合。在某些实施例中，该酸选自三氟乙酸(TFA)、磷酸、盐酸、或其组合。在某些实施例中，该酸是盐酸。

在某些实施例中，式II的化合物或其盐是D-DBTA盐。在某些实施例中，当式II的化合物或其盐是盐时，该方法包括在酸的存在下反应的步骤之前使式II的化合物的盐与碱接触的进一步的步骤。在某些实施例中，该酸是三氟乙酸或盐酸(HCl)；在某些实施例中，该酸是HCl。在某些实施例中，该酸以相对于式II的化合物或其盐摩尔过量存在。在某些实施例中，使式II的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在溶剂中进行的。在某些实施例中，该溶剂是非质子溶剂；在某些实施例中，该溶剂是甲苯。在某些实施例中，该溶剂是溶剂的混合物，例如非质子溶剂(诸如甲苯)和醇溶剂(诸如异丙醇)的混合物。在一个实施例中，该溶剂是甲苯和异丙醇的混合物。在某些实施例中，该酸提供在水性溶剂中，并且使式II的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在双相反应混合物中进行的。在某些实施例中，使式II的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在15℃-40℃的范围内的温度下(例如，在约25℃下)进行的。在某些实施例中，该方法包括，在使式II的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤之后，使鲁索替尼或其盐与碱(诸如无机碱(诸如磷酸钾))接触的另外步骤。在某些实施例中，该碱提供在水性溶剂中，并且使式II的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在双相反应混合物中进行的。在某些实施例中，该方法进一步包括，在使鲁索替尼或其盐与碱接触的步骤之后，使鲁索替尼与第二酸(诸如磷酸)接触以提供鲁索替尼的盐(诸如磷酸盐)的进一步的步骤。在某些实施例中，使鲁索替尼与第二酸接触的步骤包括使鲁索替尼与85％磷酸任选地在溶剂(诸如异丙醇)中接触。

在一方面，本发明提供了一种用于制备式I的化合物：

或其盐的方法，

该方法包括使式II’的化合物：

或其盐在酸的存在下反应，使得形成式I的化合物；其中在式I和式II’中，Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；并且在式II’中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基(例如，甲基或乙基)、或C₂-C₁₀烯基(例如，烯丙基)，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环(例如，1,3-二氧戊环-2-基环、或1,3-二噁烷-2-基环、或1,3-苯并二氧戊环-2-基环)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。在某些实施例中，该酸选自盐酸、三氟乙酸(TFA)、磷酸、或其组合。在某些实施例中，Y¹是氢；每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在其他实施例中，Y¹是氘；每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在某些实施例中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基；在进一步的实施例中，每个R^1’是甲基或乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，每个R⁶是保护基团。在某些实施例中，该保护基团是叔丁氧基羰基。

在某些实施例中，式II’的化合物或其盐是D-DBTA盐。在某些实施例中，当式II’的化合物或其盐是盐时，该方法包括在酸的存在下反应的步骤之前使式II’的化合物的盐与碱接触的进一步的步骤。在某些实施例中，该酸是三氟乙酸或盐酸(HCl)；在某些实施例中，该酸是HCl。在某些实施例中，该酸以相对于式II’的化合物或其盐摩尔过量存在。在某些实施例中，使式II’的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在溶剂中进行的。在某些实施例中，该溶剂是非质子溶剂；在某些实施例中，该溶剂是甲苯。在某些实施例中，该溶剂是溶剂的混合物，例如非质子溶剂(诸如甲苯)和醇溶剂(诸如异丙醇)的混合物。在一个实施例中，该溶剂是甲苯和异丙醇的混合物。在某些实施例中，该酸提供在水性溶剂中，并且使式II’的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在双相反应混合物中进行的。在某些实施例中，使式II’的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在15℃-40℃的范围内的温度下(例如，在约25℃下)进行的。在某些实施例中，该方法包括，在使式II’的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤之后，使鲁索替尼或其盐与碱(诸如无机碱(诸如磷酸钾))接触的另外步骤。在某些实施例中，该碱提供在水性溶剂中，并且使式II’的化合物或其盐在酸的存在下反应的步骤是在双相反应混合物中进行的。在某些实施例中，该方法进一步包括，在使鲁索替尼或其盐与碱接触的步骤之后，使鲁索替尼与第二酸(诸如磷酸)接触以提供鲁索替尼的盐(诸如磷酸盐)的进一步的步骤。在某些实施例中，使鲁索替尼与第二酸接触的步骤包括使鲁索替尼与85％磷酸任选地在溶剂(诸如异丙醇)中接触。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备式II的化合物：

或其盐的方法

其中

Y¹是氢或氘；

每个Y²相同并且是氢或氘；

每个Y³相同并且是氢或氘；并且

每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H或保护基团；

该方法包括使式III的化合物：

或其盐与氢气在氢化催化剂的存在下反应，其中Y¹、Y²、Y³、R¹和R⁶中的每一个是如在式II中所定义的。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备式II的化合物：

或其盐的方法，

其中

Y¹是氢或氘；

每个Y²相同并且是氢或氘；

每个Y³相同并且是氢或氘；并且

该方法包括使式XI的化合物：

或其盐，

与氢气在氢化催化剂的存在下反应，其中Y²、Y³、R¹和R⁶中的每一个是如在式II中所定义的。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备式II’的化合物：

或其盐的方法，

其中

Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；每个R^1’是C₁-C₁₀烷基(例如，甲基或乙基)、或C₂-C₁₀烯基(例如，烯丙基)，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环(例如，1,3-二氧戊环-2-基环、或1,3-二噁烷-2-基环、或1,3-苯并二氧戊环-2-基环，各自任选地被例如一个或多个甲基取代)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团；该方法包括使式XI’的化合物：

或其盐，

与氢源(诸如氢气)在氢化催化剂(例如，含铑的氢化催化剂)的存在下反应，其中Y²、Y³、R¹和R⁶中的每一个是如在式II’中所定义的。

该方法包括使式VIII’的化合物(或其盐)：

与式VII的化合物：

在碱的存在下反应，使得形成式III’的化合物(或其盐)；其中在式III’和VII中，Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；并且在式III’和式VIII’中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基(例如，甲基或乙基)、或C₂-C₁₀烯基(例如，烯丙基)，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环(例如，1,3-二氧戊环-2-基环、或1,3-二噁烷-2-基环、或1,3-苯并二氧戊环-2-基环)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。在某些实施例中，Y¹是氢；每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在其他实施例中，Y¹是氘；每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在某些实施例中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基；在进一步的实施例中，每个R^1’是甲基或乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，每个R⁶是保护基团。在某些实施例中，该保护基团是叔丁氧基羰基。在某些实施例中，该碱选自磷酸三钾、水合磷酸三钾和碳酸钾。在某些实施例中，使式VIII’的化合物与式VII的化合物反应的步骤发生在溶剂中。溶剂的非限制性实例包括二甲基乙酰胺(DMAc)、水(H₂O)及其组合。在某些实施例中，该溶剂是二甲基乙酰胺和水的组合，例如以在7:1DMac:水与1:2DMac:水之间的范围内(诸如7:1DMac:水、5:4DMac/水、或2:1DMac/水)的比率的二甲基乙酰胺和水。在一些实施例中，该反应在0℃至室温的范围内(例如，在0℃至23℃的范围内)的一个或多个温度下进行。

在某些方面，本发明提供了用于制备式I的化合物：

或其盐的方法和化合物，

其中Y¹是氢或氘，每个Y²相同并且是氢或氘，并且每个Y³相同并且是氢或氘。

在某些实施例中，制备式I的化合物的方法包括使式II的化合物：

或其盐，

其中Y¹是氢或氘，每个Y²相同并且是氢或氘，并且每个Y³相同并且是氢或氘；并且其中每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H或保护基团；在使得形成式I的化合物的条件下反应。在某些实施例中，该反应步骤包括使式II的化合物与酸(诸如三氟乙酸、磷酸、三氟乙酸酐或其组合)在使得形成式I的化合物的条件下接触。在某些实施例中，该酸选自三氟乙酸(TFA)、磷酸、盐酸、或其组合。在某些实施例中，该酸是盐酸。在某些实施例中，其中该反应步骤包括使式II的化合物与磷酸接触，式I的化合物形成为磷酸盐。在某些实施例中，该反应在从室温(或约20℃-22℃)至约100℃的温度下进行。在某些实施例中，该反应在溶剂(诸如甲苯、二氯甲烷、异丙醇或其组合)中进行。在某些实施例中，式I的化合物具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的(R)-对映异构体的e.e.。在某些实施例中，式I的化合物是鲁索替尼或其盐。在某些实施例中，式I的化合物是CTP-543或其盐。

本发明的某些方面涉及合成式II的化合物的方法，式II的化合物可用作用于合成JAK抑制剂(包括例如如本文披露的鲁索替尼和CTP-543)的中间体。在某些实施例中，该方法包括不对称氢化，其产生对映异构体过量的其中间体的(R)-对映异构体。

一些实施例提供了一种用于制备式II的化合物：

或其盐的方法，

其中Y¹是氢或氘，每个Y²相同并且是氢或氘，并且每个Y³相同并且是氢或氘；并且其中每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H或保护基团。在某些实施例中，该方法包括以下步骤：使式III的化合物：

或其盐，

(其中Y¹、Y²、Y³、R¹和R⁶中的每一个是如在式II中所定义的)与氢气在氢化催化剂的存在下反应形成式II的化合物。

该方法包括使式III’的化合物(或其盐)：

在用于制备式II或式II’的化合物的方法的某些实施例中，该氢化催化剂包含过渡金属，包括但不限于铑、钌和铱。在某些实施例中，该氢化催化剂包含选自铑、钌和铱的过渡金属和选自以下的手性膦配体：Walphos W022-1(CAS号849925-29-7)、Walphos W003-1(CAS号565184-29-4)、Walphos W002-1(CAS号565124-32-9)、Walphos W005-1(CAS号494227-30-4)、Walphos W006-1(CAS号894771-25-6)、Walphos W008-1(CAS号821009-34-1)、Walphos W009-1(CAS号894771-28-9)、Walphos W012-1(CAS号565184-30-7)、WalphosW029-1(CAS号18540687-50-7)、Walphos W030-1(CAS号1854067-62-1)、Josiphos J002-1(CAS号155830-69-6)、Josiphos J003-1(CAS号167416-28-6)、Josiphos J006-1(CAS号292638-88-1)、Josiphos J007-1(CAS号360048-63-1)、Josiphos J009-1(CAS号158923-11-6)、Mandyphos M002-1(CAS号494227-35-)和Taniaphos T002-1(CAS号1156547-61-3)。在某些实施例中，该氢化催化剂是包含铑的含铑催化剂。在某些实施例中，该氢化催化剂包含铑和选自以下的手性膦配体：Walphos W022-1(CAS号849925-29-7)、Walphos W003-1(CAS号565184-29-4)、Walphos W002-1(CAS号565124-32-9)、Walphos W005-1(CAS号494227-30-4)、Walphos W006-1(CAS号894771-25-6)、Walphos W008-1(CAS号821009-34-1)、Walphos W009-1(CAS号894771-28-9)、Walphos W012-1(CAS号565184-30-7)、WalphosW029-1(CAS号18540687-50-7)、Walphos W030-1(CAS号1854067-62-1)、Josiphos J002-1(CAS号155830-69-6)、Josiphos J003-1(CAS号167416-28-6)、Josiphos J006-1(CAS号292638-88-1)、Josiphos J007-1(CAS号360048-63-1)、Josiphos J009-1(CAS号158923-11-6)、Mandyphos M002-1(CAS号494227-35-)和Taniaphos T002-1(CAS号1156547-61-3)。在某些实施例中，该氢化催化剂包含选自铑、钌和铱的过渡金属和根据以下式IV的手性膦配体(L)。在某些实施例中，该氢化催化剂包含铑和根据式IV的手性膦配体(L)：

在某些实施例中，形成式II的化合物的式III的化合物的反应是在约0.25mol％至约10mol％的Rh催化剂和配体(诸如Walphos W022-1)的催化剂/配体量的存在下进行的。在某些实施例中，溶剂是三氟乙醇。在某些实施例中，氢气的压力是10巴。在某些实施例中，温度是在15℃-25℃范围内的温度。在某些实施例中，式II的化合物具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的(R)-对映异构体的e.e.。在另一方面，本发明提供了一种用于制备式II的化合物的方法，该方法包括以下步骤：使式V的化合物：

或其盐(Y¹、Y²、Y³、R¹和R⁶中的每一个是如在式II中所定义的)与氢气在包含铑和根据式VI的手性膦配体(L’)的氢化催化剂的存在下反应：

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、和R⁴中的每一个独立地选自氢、甲基、甲氧基、和三氟甲基；并且R⁵是仲烷基、叔烷基、或环烷基。在某些实施例中，氢化催化剂包含选自铑、钌和铱的过渡金属和根据上式VI的手性膦配体。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备式II’的化合物的方法，该方法包括以下步骤：使式V’的化合物：

或其盐(Y¹、Y²、Y³、R¹和R⁶中的每一个是如在式II’中所定义的)与氢气在包含铑和根据式VI的手性膦配体(L’)的氢化催化剂的存在下反应：

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、和R⁴中的每一个独立地选自氢、甲基、甲氧基、和三氟甲基；并且R⁵是仲烷基、叔烷基、或环烷基。在某些实施例中，氢化催化剂包含选自铑、钌和铱的过渡金属和根据上式VI的手性膦配体。在一些实施例中，用于制备式II或II'的化合物的方法包括以下步骤：使包含摩尔比为≥80％的如本文披露的式III(用于制备式II的化合物)或III'(用于制备式II'的化合物)的化合物与≤20％的如本文披露的式V(用于制备式II的化合物)或V'(用于制备式II'的化合物)的化合物的混合物与氢气在包含铑和根据如本文披露的式IV的手性膦配体(L)的氢化催化剂的存在下反应。在一些实施例中，该方法包括以下步骤：使包含摩尔比为≥90％的如本文披露的式III(用于制备式II的化合物)或III'(用于制备式II'的化合物)的化合物与≤10％的如本文披露的式V或V'的化合物的混合物与氢气在包含铑和根据如本文披露的式IV的手性膦配体(L)的氢化催化剂的存在下反应。在某些实施例中，该方法包括以下步骤：使包含摩尔比为≥95％的如本文披露的式III或III'的化合物与≤5％的如本文披露的式V或V'的化合物的混合物与氢气在包含铑和根据如本文披露的式IV的手性膦配体(L)的氢化催化剂的存在下反应。在某些实施例中，式I的化合物具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％((R)-对映异构体)的e.e.。在某些实施例中，以上披露的氢化催化剂包含选自铑、钌和铱的过渡金属和根据如本文披露的式IV的手性膦配体(L)。在某些实施例中，用于制备式II的化合物的方法包括以下步骤：使包含摩尔比为≥80％的如本文披露的式V的化合物与≤20％的如本文披露的式III的化合物的混合物与氢气在包含铑和根据如本文披露的式VI的手性膦配体(L’)的氢化催化剂的存在下反应。在一些实施例中，该方法包括以下步骤：使包含摩尔比为≥90％的如本文披露的式V的化合物与≤10％的如本文披露的式III的化合物的混合物与氢气在包含铑和根据如本文披露的式VI的手性膦配体(L’)的氢化催化剂的存在下反应。在一些实施例中，该方法包括以下步骤：使包含摩尔比为≥95％的如本文披露的式V的化合物与≤5％的如本文披露的式III的化合物的混合物与氢气在包含铑和根据如本文披露的式VI的手性膦配体(L’)的氢化催化剂的存在下反应。在某些实施例中，以上披露的氢化催化剂包含选自铑、钌和铱的过渡金属和根据如本文披露的式VI的手性膦配体(L’)。

在某些实施例中，用于制备式II’的化合物的方法包括以下步骤：使包含摩尔比为≥80％的如本文披露的式V的化合物与≤20％的如本文披露的式III’的化合物的混合物与氢气在包含铑和根据如本文披露的式VI的手性膦配体(L’)的氢化催化剂的存在下反应。在一些实施例中，该方法包括以下步骤：使包含摩尔比为≥90％的如本文披露的式V的化合物与≤10％的如本文披露的式III’的化合物的混合物与氢气在包含铑和根据如本文披露的式VI的手性膦配体(L’)的氢化催化剂的存在下反应。在一些实施例中，该方法包括以下步骤：使包含摩尔比为≥95％的如本文披露的式V的化合物与≤5％的如本文披露的式III’的化合物的混合物与氢气在包含铑和根据如本文披露的式VI的手性膦配体(L’)的氢化催化剂的存在下反应。在某些实施例中，以上披露的氢化催化剂包含选自铑、钌和铱的过渡金属和根据如本文披露的式VI的手性膦配体(L’)。

在本文所述的式的一些实施例中，R⁵选自降冰片基、环己基、环戊基和叔丁基。在一些实施例中，R⁵是降冰片基。在一些实施例中，R⁵是环己基。

在本文所述的式的一些实施例中，R^2a、R^2b、R^3a、R^3b和R⁴中的每一个是氢。在一些实施例中，R^2a、R^2b和R⁴中的每一个是氢，并且R^3a和R^3b各自是甲基或各自是三氟甲基。在一些实施例中，R^2a和R^2b中的每一个是氢，R⁴是甲氧基，并且R^3a和R^3b各自是甲基。在一些实施例中，R^2a、R^2b、R^3a和R^3b中的每一个是氢，并且R⁴是甲氧基、三氟甲基或甲基。在一些实施例中，R^3a、R^3b和R⁴中的每一个是氢，R^2a和R^2b中的一个是氢并且R^2a和R^2b中的另一个是甲基。在一些实施例中，R^2a、R^2b、R^3a、R^3b和R⁴中的每一个是氢，并且R⁵选自降冰片基、环己基、环戊基和叔丁基。在一些实施例中，R^2a、R^2b、R^3a、R^3b和R⁴中的每一个是氢，并且R⁵是降冰片基。在一些实施例中，R^2a、R^2b、R^3a、R^3b和R⁴中的每一个是氢，并且R⁵是环己基。

在本文所述的式的一些实施例中，通过使式[Rh(L₁)(L₂)]⁺NC^-的铑预催化剂与式IV的手性膦配体(L)或式VI的(L’)混合形成氢化催化剂；其中L₁和L₂是相同的或不同的，L₁和L₂各自独立地是一对单齿配体或双齿配体，其中单齿配体选自烯配体和溶剂配体，其中双齿配体是二烯；并且其中NC^-是选自四氟硼酸盐、三氟甲磺酸盐、六氟磷酸盐、六氟锑酸盐和高氯酸盐的非配位抗衡离子。在一些实施例中，该烯配体可以具有一个、两个、三个、四个或更多个双键。在一些实施例中，该烯配体选自乙烯、环辛烯和降冰片烯。在一些实施例中，该溶剂配体选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、三氟乙醇和异丙醇。在一些实施例中，该二烯配体选自1,5-环辛二烯(COD)、1,5-己二烯和降冰片二烯。在一些实施例中，该铑预催化剂是双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐或[Rh(COD)₂]⁺BF₄ ^-。在一些实施例中，该铑预催化剂是[Rh(COD)₂]⁺BF₄ ^-。

在一些实施例中，该氢化催化剂包含[Rh(L₁)(L)]⁺BF₄ ^-，其中(L₁)是一对单齿配体或双齿配体，并且(L)是：

(1S)-1-[(1R)-1-(二环己基膦基)乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂铁(CAS号565184-29-4)，其中R⁵是环己基。在一些实施例中，该氢化催化剂包含[Rh(COD)(565184-29-4)]⁺BF₄ ^-。

在一些实施例中，该氢化催化剂包含[Rh(L₁)(L’)]⁺BF₄ ^-，其中(L₁)是一对单齿配体或双齿配体，并且(L’)是：

(1R)-1-[(1S)-1-(二环己基膦基)乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂铁(CAS号849925-19-5)，其中R⁵是环己基。在一些实施例中，该氢化催化剂包含[Rh(COD)(849925-19-5)]⁺BF₄ ^-。

(1S)-1-[(1R)-1-[双(二环[2.2.1]庚-2-基)膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂铁(CAS号849925-29-7)，其中R⁵是降冰片基。在一些实施例中，该氢化催化剂包含[Rh(COD)(849925-29-7)]⁺BF₄ ^-。

(1R)-1-[(1S)-1-[双(二环[2.2.1]庚-2-基)膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂铁(CAS号849925-45-7)，其中R⁵是降冰片基。在一些实施例中，该氢化催化剂包含[Rh(COD)(849925-45-7)]⁺BF₄ ^-。

在其中R⁵是降冰片基的一些实施例中，该降冰片基以下表1中所示的以下构型中的任一种键合至磷原子：

表1

其中(1S)-外-降冰片基是

(1R)-外-降冰片基是

(1S)-内-降冰片基是

并且(1R)-内-降冰片基是

在一些实施例中，其中R⁵是降冰片基的根据式III的手性膦配体(L)或根据式VI的(L’)包含选自表1的单一异构体或包含选自表1的2个、3个、4个或更多个异构体的混合物。P(Nb₁)(Nb₂)列提供了磷原子的立体化学构型。

在某些实施例中，本发明提供了一种用于制备式II的化合物：

或其盐的方法；

其中Y¹是氢；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；并且每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H或保护基团。在某些实施例中，该方法包括以下步骤：使式XI的化合物：

或其盐；

其中Y²、Y³、R¹和R⁶中的每一个是如在式II中所定义的)与氢气在氢化催化剂的存在下反应形成式II的化合物。在某些实施例中，该氢化催化剂包含选自铑、钌和铱的过渡金属。在某些实施例中，该氢化催化剂进一步包含选自以下的手性膦配体：式VI：

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、和R⁴中的每一个独立地选自氢、甲基、甲氧基、和三氟甲基；并且R⁵是芳基、仲烷基、叔烷基、或环烷基；和式XII：

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、和R⁴中的每一个独立地选自氢、甲基、甲氧基、和三氟甲基；并且R⁵是仲烷基、叔烷基、或环烷基。在某些实施例中，该氢化催化剂包含铑和选自Walphos W002-2(CAS号1854067-25-6)和JosiphosJ002-1(CAS号155830-69-6)的手性膦配体。在某些实施例中，式I的化合物具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的(R)-对映异构体的e.e.。

在某些实施例中，本发明提供了一种用于制备式II’的化合物：

或其盐的方法；

其中Y¹是氢并且Y²、Y³、R¹和R⁶是以上针对式II’所定义的。在某些实施例中，该方法包括以下步骤：使式XI’的化合物：

或其盐；

(其中Y²、Y³、R^1’和R⁶中的每一个是如在式II’中所定义的)与氢源(诸如氢气)在氢化催化剂的存在下反应形成式II的化合物。在某些实施例中，该氢化催化剂包含选自铑、钌和铱的过渡金属。在某些实施例中，该氢化催化剂进一步包含选自以下的手性膦配体：式VI：

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、和R⁴中的每一个独立地选自氢、甲基、甲氧基、和三氟甲基；并且R⁵是仲烷基、叔烷基、或环烷基。在某些实施例中，该氢化催化剂包含铑和选自WalphosW002-2(CAS号1854067-25-6)和Josiphos J002-1(CAS号155830-69-6)的手性膦配体。在某些实施例中，式I的化合物具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的(R)-对映异构体的e.e.。

在以上用于制备式II或II'的化合物的方法的一些实施例中，包含铑和手性膦配体的氢化催化剂的量、或包含铑的氢化催化剂的量、或手性膦配体的量是0.1-10mol％、0.5-8mol％、1-6mol％、1.5-5mol％、2-4mol％、或2.5-3mol％。在一些实施例中，包含铑和手性膦配体的氢化催化剂的量、或包含铑的氢化催化剂的量、或手性膦配体的量是5mol％或更少、2.5mol％或更少、2mol％或更少、1.5mol％或更少、1mol％或更少、或0.5mol％或更少。在一些实施例中，该量是5mol％或更少。在一些实施例中，该量是2.5mol％或更少。在一些实施例中，该量是1mol％或更少。在一些实施例中，以上披露的氢化催化剂的量包括包含选自铑、钌和铱的过渡金属和手性膦配体的氢化催化剂的量；或包含选自铑、钌和铱的过渡金属的氢化催化剂的量。

在一些实施例中，该反应步骤进一步包括用添加剂处理，该添加剂的非限制性实例是四氟硼酸(HBF₄)。在一些实施例中，HBF₄的量在0.5至1.0当量的范围内。

在一些实施例中，该反应步骤在溶剂中进行。该溶剂的非限制性实例包括二氯甲烷(DCM)、三氟甲苯(TFT)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-甲基-THF)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、三氟乙醇(TFE)、异丙醇(iPrOH)、六氟异丙醇(HFIP)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙酸(AcOH)及其混合物。在一些实施例中，该溶剂是二氯甲烷。在一些实施例中，该溶剂是四氢呋喃。在一些实施例中，该溶剂是三氟乙醇。在一些实施例中，该溶剂是六氟异丙醇(HFIP)。在一些实施例中，该溶剂是DCM并且该反应步骤进一步包括用HBF₄处理。在一些实施例中，该溶剂是TFE并且该反应步骤进一步包括用HBF₄处理。

在某些实施例中，该溶剂以1-50体积(vol)、2.5-20体积、5-15体积、或5-10体积存在。在某些实施例中，该溶剂以10体积存在。在某些实施例中，该溶剂以5体积存在。在某些实施例中，该溶剂以2.5体积存在。

在某些实施例中，氢气在反应步骤中以在1-200巴、5-100巴、10-50巴、或15-30巴范围内的压力存在。在某些实施例中，氢气在反应步骤中以50巴或更小的压力存在。在某些实施例中，氢气在反应步骤中以20巴或更小的压力存在。在某些实施例中，氢气以15巴或更小的压力存在。在某些实施例中，氢气以10巴或更小的压力存在。在某些实施例中，氢气以5巴或更小的压力存在。

在某些实施例中，该方法形成具有至少80％的(R)-对映异构体的对映异构体过量的式II或II’的化合物。在一些实施例中，该方法形成具有至少90％的(R)-对映异构体的对映异构体过量的式II或II’的化合物。在一些实施例中，该方法形成具有至少95％的(R)-对映异构体的对映异构体过量的式II或II’的化合物。在一些实施例中，该方法形成具有至少97％的(R)-对映异构体的对映异构体过量的式II或II’的化合物。在一些实施例中，该方法形成具有至少98％的(R)-对映异构体的对映异构体过量的式II或II’的化合物。在一些实施例中，该方法形成具有至少99％的(R)-对映异构体的对映异构体过量的式II或II’的化合物。

在用于制备式II或II'的化合物的以上方法的某些实施例中，该方法包括将式II或II'的化合物用酸处理以形成式II或II'的化合物的盐的进一步的步骤。

本发明的某些方面涉及合成式III的化合物的方法，式III的化合物可用作用于合成JAK抑制剂(包括例如如本文披露的鲁索替尼和CTP-543)的中间体。

在某些实施例中，本发明提供了一种用于制备式III的化合物：

或其盐的方法；

该方法包括使式VIII的化合物：

或其盐；

与式VII的化合物：

在碱的存在下反应以形成式III的化合物；其中Y¹是氢或氘，每个Y²相同并且是氢或氘，每个Y³相同并且是氢或氘，每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H或保护基团。碱可以是无机碱，诸如磷酸钠或磷酸钾、或碳酸钠或碳酸钾。碱的非限制性实例包括磷酸三钾，诸如水合磷酸三钾和碳酸钾。在一些实施例中，该反应步骤在溶剂中进行。溶剂的非限制性实例包括二甲基乙酰胺(DMAc)、水(H₂O)及其组合。在某些实施例中，该溶剂是二甲基乙酰胺和水的组合，例如以在7:1DMac:水与1:2DMac:水之间的范围内(诸如7:1DMac:水、5:4DMac/水、或2:1DMac/水)的比率的二甲基乙酰胺和水。在一些实施例中，该反应在0℃至室温的范围内(例如，在0℃至23℃的范围内)的一个或多个温度下进行。

该方法包括使式VIII’的化合物(或其盐)：

与式VII的化合物：

在碱的存在下反应，使得形成式III’的化合物(或其盐)；其中在式III’和VII中，Y¹是氢或氘；每个Y²相同并且是氢或氘；每个Y³相同并且是氢或氘；并且在式III’和VIII’中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基(例如，甲基或乙基)、或C₂-C₁₀烯基(例如，烯丙基)，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环(例如，1,3-二氧戊环-2-基环、或1,3-二噁烷-2-基环、或1,3-苯并二氧戊环-2-基环)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团。在某些实施例中，Y¹是氢；每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在其他实施例中，Y¹是氘；每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在某些实施例中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基；在进一步的实施例中，每个R^1’是甲基或乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，每个R⁶是保护基团。在某些实施例中，该保护基团是叔丁氧基羰基。碱可以是无机碱，诸如磷酸钠或磷酸钾、或碳酸钠或碳酸钾。碱的非限制性实例包括磷酸三钾，诸如水合磷酸三钾和碳酸钾。在一些实施例中，该反应步骤在溶剂中进行。溶剂的非限制性实例包括二甲基乙酰胺(DMAc)、水(H₂O)及其组合。在某些实施例中，该溶剂是二甲基乙酰胺和水的组合，例如以在7:1DMac:水与1:2DMac:水之间的范围内(诸如7:1DMac:水、5:4DMac/水、或2:1DMac/水)的比率的二甲基乙酰胺和水。在一些实施例中，该反应在0℃至室温的范围内(例如，在0℃至23℃的范围内)的一个或多个温度下进行。

本发明的某些方面涉及合成式XI的化合物的方法，式XI的化合物可用作用于合成JAK抑制剂(包括例如如本文披露的鲁索替尼和CTP-543)的中间体。在某些实施例中，本发明提供了一种用于制备式XI的化合物：

或其盐的方法；

该方法包括使式III的化合物：

或其盐；

与碱反应以形成式XI的化合物；其中Y¹是氢或氘，每个Y²相同并且是氢或氘，每个Y³相同并且是氢或氘，每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H或保护基团。碱的非限制性实例包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。在一些实施例中，该反应步骤在溶剂中进行。溶剂的非限制性实例包括二甲基乙酰胺(DMAc)、水(H₂O)及其组合。在一些实施例中，该反应在0℃至室温的范围内(例如，在0℃至23℃的范围内)的一个或多个温度下进行。

本发明的某些方面涉及合成式XI的化合物的方法，式XI的化合物可用作用于合成JAK抑制剂(包括例如如本文披露的鲁索替尼和CTP-543)的中间体。在某些实施例中，本发明提供了一种用于制备式XI’的化合物：

或其盐的方法；

该方法包括使式III’的化合物：

或其盐；

与碱反应以形成式XI’的化合物；其中Y¹是氢或氘并且其中Y²、Y³、R^1’和R⁶中的每一个是如在式II’中所定义的。在某些实施例中，Y¹是氢。在某些实施例中，每个Y²相同并且是氘；并且每个Y³相同并且是氘。在其他实施例中，每个Y²相同并且是氢；并且每个Y³相同并且是氢。在某些实施例中，每个R^1’是甲基。在某些实施例中，每个R^1’是乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且另一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，保护基团是Boc基团。碱的非限制性实例包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。在一些实施例中，该反应步骤在溶剂中进行。溶剂的非限制性实例包括二甲基乙酰胺(DMAc)、水(H₂O)及其组合。在一些实施例中，该反应在0℃至室温的范围内(例如，在0℃至约23℃的范围内的温度)的一个或多个温度下进行。

本发明的某些方面涉及合成式VIII的化合物的方法，式VIII的化合物可用作用于合成JAK抑制剂(包括例如如本文披露的鲁索替尼和CTP-543)的中间体。在某些实施例中，用于制备式VIII的化合物(或其盐)的方法：

包括使式IX的化合物：

或其盐；

与

(BPin-吡唑)(或另一种吡唑-4-基硼酸酯)和催化量的钯催化剂在碱的存在下反应，使得形成式VIII的化合物；其中每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；每个R⁶独立地选自H或保护基团；并且X是I、Br、Cl、或三氟甲磺酸酯。

该方法包括使式IX’的化合物(或其盐)：

与由下式表示的化合物：

在式IX或IX’的某些实施例中，X是Cl。在某些实施例中，该钯催化剂是Pd(PPh₃)₄或Pd₂(dba)₃和XPhos的组合。在某些实施例中，该钯催化剂的催化量是在0.1-10mol％、0.5-5mol％、3-6mol％、或1-2.5mol％的范围内。在某些实施例中，该碱的非限制性实例包括碳酸钾和磷酸氢二钠二水合物。在一些实施例中，该反应步骤在溶剂中进行。溶剂的非限制性实例包括正丁醇、1,4-二噁烷、THF及其组合。在一些实施例中，反应在室温至120℃或60℃-90℃或溶剂的回流温度范围内的一个或多个温度下进行。

在式II、II’、III、III’、V、V’、VIII、VIII’、IX、IX’、XI或XI’的某些实施例中，保护基团选自叔丁氧基羰基(Boc)、三氟甲磺酰基(Tf，SO₂-CF₃)、三氟乙酰基(F₃-Ac)、和三苯甲基(Tr，CPh₃)。在某些实施例中，两个R⁶均是叔丁氧基羰基(Boc)。在某些实施例中，一个R⁶是叔丁氧基羰基(Boc)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三氟甲磺酰基(Tf)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三氟乙酰基(F₃-Ac)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三苯甲基(Tr)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，两个R⁶均是H。

在式II、II’、III、III’、V、VIII、IX、IX’、XI、或XI’的某些实施例中，每个R¹或R^1’是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。在某些实施例中，两个R¹或R^1’均是甲基。在某些实施例中，两个R¹或R^1’一起形成C₂或C₃亚烷基部分以形成选自

的杂环。

在式I、II、II’、III、III’、V、V’、VII、或VII’的某些实施例中，Y¹、Y²、和Y³中的每一个是氢。在式I、II、II’、III、III’、V、V’、VII、或VII’的某些实施例中，Y¹、Y²、和Y³中的每一个是氘。在式I、II、III、V、或VII的某些实施例中，Y¹是氢并且Y²和Y³中的每一个是氘。在式I、II、II’、III、III’、V、V’、VII、或VII’中的某些实施例中，Y¹是至少95％氢。在式I、II、II’、III、III’、V、V’、VII、或VII’中的某些实施例中，Y¹是至少96％氢。在一些实施例中，Y¹是至少97％氢。在一些实施例中，Y¹是至少98％氢。在一些实施例中，Y¹是至少99％氢。

在某些实施例中，式I、II、II’、III、III’、V、V’、VII、VII’、XI或XI’的化合物在每个指定的氘原子处具有至少90％氘掺入。在某些实施例中，式I、II、II’、III、III’、V、V’、VII、VII’、XI或XI’的化合物在每个指定的氘原子处具有至少95％氘掺入。在某些实施例中，式I、II、II’、III、III’、V、V’、VII、VII’、XI或XI’的化合物在每个指定的氘原子处具有至少97.5％氘掺入。在某些实施例中，式I、II、II’、III、III’、V、V’、VII、VII’、XI或XI’的化合物在每个指定的氘原子处具有至少98％氘掺入。在某些实施例中，式I、II、II’、III、III’、V、V’、VII、VII’、XI或XI’的化合物在每个指定的氘原子处具有至少99％氘掺入。

在某些方面，本发明提供了用于制备式I的化合物：

或其盐的方法和化合物；

该方法包括以下步骤：

；其中Y¹、Y²、Y³、R¹和R⁶是如在式II中所定义的，并且每个反应物和反应条件是如针对本文的每次转化所定义的。在某些实施例中，式III的化合物通过式XI的中间体化合物转化为式II的化合物；

本发明进一步提供了使用本文所述的多于一种方法制备本发明的化合物(例如，式I的化合物、或式II或II'的化合物、或式III或III'的化合物、或式VII的化合物、或式VIII或VIII’的化合物)的方法。例如，本发明提供了一种通过以下方式制造式I化合物的方法：首先制备如本文披露的VIII或VIII'的化合物，然后由如本文披露的式VIII或VIII'的化合物制备式III或III'的化合物，然后由如本文所述的式III或III'的化合物制备式I的化合物。

本发明方法的某些方面提供了其中Y¹、Y²和Y³中的每一个如在式II中所定义的基本上不含杂质的式I的化合物(例如，CTP-543或鲁索替尼)或其药学上可接受的盐(例如，磷酸CTP-543或磷酸鲁索替尼)。在一些实施例中，式I的化合物具有至少98％、98.5％、99.0％、99.5％、99.8％、99.9％、或99.95％的纯度(如通过HPLC和/或NMR测量的)。在一些实施例中，式I的化合物包含小于0.30％、小于0.15％、小于0.10％、小于0.05％、小于0.01％、小于0.005％、小于0.001％、小于0.0005％、或小于0.0001％的其中Y¹、Y²、和Y³中的每一个是如在式II中所定义的式X的化合物：

一些实施例提供了CTP-543，其包含小于0.30％、小于0.15％、小于0.10％、小于0.05％、小于0.01％、小于0.005％、小于0.001％、小于0.0005％、或小于0.0001％的由以下结构表示的化合物：

一些实施例提供了鲁索替尼，其包含小于0.30％、小于0.15％、小于0.10％、小于0.05％、小于0.01％、小于0.005％、小于0.001％、小于0.0005％、或小于0.0001％的由以下结构表示的化合物：

在另一方面，本发明提供了一种纯化式E-6：

或E-6’：

的化合物的方法。该方法包括使式E-6或E-6’的化合物与酸接触以形成式E-6或E-6’的化合物的盐，以及使式E-6或E-6’的化合物的结晶盐结晶。在某些实施例中，该酸是手性酸，诸如D-二苯甲酰基酒石酸。在某些实施例中，使式E-6或E-6’的化合物与酸接触的步骤是在溶剂中进行的；在某些实施例中，该溶剂是三氟乙醇、乙腈、乙酸异丙酯或其混合物。在某些实施例中，式E-6或E-6’的化合物的结晶盐具有至少99:1、或至少99.5:0.5、或至少99.6:0.4的对映异构体比率(er)。

在另一方面，本发明提供了一种纯化化合物15：

或15’：

的方法。该方法包括使化合物15或15’与酸接触以形成式15或15’的化合物的盐，以及使式15或15’的化合物的结晶盐结晶。在某些实施例中，该酸是手性酸，诸如D-二苯甲酰基酒石酸。在某些实施例中，使式15或15’的化合物与酸接触的步骤是在溶剂中进行的；在某些实施例中，该溶剂是三氟乙醇、乙腈、乙酸异丙酯或其混合物。在某些实施例中，式15或15’的化合物的结晶盐具有至少99:1、或至少99.5:0.5、或至少99.6:0.4的对映异构体比率(er)。

中间体

本发明的某些方面涉及可用于例如制备式I的化合物的另外中间体。

在某些实施例中，该中间体包含式I I的化合物：

或其盐；

其中Y¹是氢或氘，每个Y²相同并且是氢或氘，并且每个Y³相同并且是氢或氘；并且其中每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H或保护基团。在某些实施例中，该中间体包含式III的化合物：

或其盐；

其中Y¹是氢或氘，每个Y²相同并且是氢或氘，并且每个Y³相同并且是氢或氘；并且其中每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H或保护基团。

在某些实施例中，该中间体包含式III的化合物：

或其盐；

其中每个Y²相同并且是氢或氘，并且每个Y³相同并且是氢或氘；并且其中每个R¹是C₁-C₆烷基，或这两个R¹一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H或保护基团。

在式II、III、或XI的某些实施例中，该保护基团选自叔丁氧基羰基(Boc)、三氟甲磺酰基(Tf，SO₂-CF₃)、三氟乙酰基(F₃-Ac)和三苯甲基(Tr，CHPh₃)。在某些实施例中，两个R⁶均是叔丁氧基羰基(Boc)。在某些实施例中，一个R⁶是叔丁氧基羰基(Boc)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三氟甲磺酰基(Tf)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三氟乙酰基(F₃-Ac)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三苯甲基(Tr)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，两个R⁶均是H。

在式II、III、或XI的某些实施例中，R¹是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。在式II、III、或XI的某些实施例中，R¹是甲基或乙基。在式II、III、或XI的某些实施例中，两个R¹均是甲基。

在另一个实施例中，本发明提供了一种式VII的化合物：

其中Y¹是氢或氘，每个Y²相同并且是氢或氘，并且每个Y³相同并且是氢或氘；并且OTf是三氟甲磺酸酯(-OSO₂CF₃)。在某些实施例中，式VII的化合物是式VIIa的化合物：

在某些实施例中，式VII的化合物是式VIIb的化合物：

在某些实施例中，式VII的化合物是式VIIa和式VIIb的化合物的混合物。

在式II、III或VII、或式I、II’、II’、或VII’的某些实施例中，Y¹、Y²和Y³中的每一个是氢。在式II、III或VII、或式I、II’、II’、或VII’的某些实施例中，Y¹、Y²和Y³中的每一个是氘。在式II、III或VII、或式I、II’、II’、或VII’的某些实施例中，Y¹是氢并且Y²和Y³中的每一个是氘。在式II、III或VII、或式I、II’、II’、或VII’的某些实施例中，Y¹是至少95％氢。在式II、III或VII、或式I、II’、II’、或VII’的某些实施例中，Y¹是至少96％氢。在一些实施例中，Y¹是至少97％氢。在一些实施例中，Y¹是至少98％氢。在一些实施例中，Y¹是至少99％氢。

在某些实施例中，式II、III、VII、或XI或式I、II’、II’、VII’、或XI’的化合物在每个指定的氘原子处具有至少90％氘掺入。在某些实施例中，式II、III、VII、或XI、或式I、II’、II’、VII’、或XI’的化合物在每个指定的氘原子处具有至少95％氘掺入。在某些实施例中，式II、III、VII、或XI、或式I、II’、II’、VII’、或XI’的化合物在每个指定的氘原子处具有至少97％氘掺入。在某些实施例中，式II、III、VII、或XI、或式I、II’、II’、VII’、或XI’的化合物在每个指定的氘原子处具有至少98％氘掺入。在某些实施例中，式II、III、VII、或XI、或式I、II’、II’、VII’、或XI’的化合物在每个指定的氘原子处具有至少99％氘掺入。

在本文所述的式的另一组实施例中，在本文阐述的任何实施例中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。

在另一个实施例中，本发明提供了一种式VIII的化合物：

或其盐；

其中每个R¹是甲基、丙基、丁基、戊基、己基，或这两个R¹’一起形成C₂或C₃亚烷基部分；并且每个R⁶独立地选自H或保护基团。

在式VIII的某些实施例中，该保护基团选自叔丁氧基羰基(Boc)、三氟甲磺酰基(Tf，SO₂-CF₃)、三氟乙酰基(F₃-Ac)和三苯甲基(Tr，CHPh₃)。在某些实施例中，两个R⁶均是叔丁氧基羰基(Boc)。在某些实施例中，一个R⁶是叔丁氧基羰基(Boc)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三氟甲磺酰基(Tf)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三氟乙酰基(F₃-Ac)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三苯甲基(Tr)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，两个R⁶均是H。在式VIII的某些实施例中，两个R¹均是甲基。

在另一个实施例中，本发明提供了一种式IX的化合物：

或其盐；

其中每个R¹是甲基、丙基、丁基、戊基、己基，或这两个R¹’一起形成C₂或C₃亚烷基部分；每个R⁶独立地选自H或保护基团；并且X是I、Br、Cl、或三氟甲磺酸酯。

在式IX的某些实施例中，该保护基团选自叔丁氧基羰基(Boc)、三氟甲磺酰基(Tf，SO₂-CF₃)、三氟乙酰基(F₃-Ac)和三苯甲基(Tr，CHPh₃)。在某些实施例中，两个R⁶均是叔丁氧基羰基(Boc)。在某些实施例中，一个R⁶是叔丁氧基羰基(Boc)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三氟甲磺酰基(Tf)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三氟乙酰基(F₃-Ac)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三苯甲基(Tr)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，两个R⁶均是H。在式IX的某些实施例中，两个R¹均是甲基。在式XI的某些实施例中，R¹不是乙基。

在式IX的某些实施例中，X是Cl。

在另一个实施例中，本发明提供了一种式IX’的化合物：

或其盐；

其中每个R^1’是C₁-C₁₀烷基(例如，甲基或乙基)、或C₂-C₁₀烯基(例如，烯丙基)，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环(例如，1,3-二氧戊环-2-基环、或1,3-二噁烷-2-基环、或1,3-苯并二氧戊环-2-基环，其可以各自被例如一个或多个甲基取代)；并且每个R⁶独立地选自H和保护基团；并且X是I、Br、Cl、或三氟甲磺酸酯。在某些实施例中，每个R^1’是C₁-C₁₀烷基；在进一步的实施例中，每个R^1’是甲基或乙基。在某些实施例中，每个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是H并且一个R⁶是保护基团。在某些实施例中，每个R⁶是保护基团。在某些实施例中，该保护基团是叔丁氧基羰基。在某些实施例中，该碱选自碳酸钾和磷酸氢二钠二水合物。

在式IX的某些实施例中，该保护基团选自叔丁氧基羰基(Boc)、三氟甲磺酰基(Tf，SO₂-CF₃)、三氟乙酰基(F₃-Ac)和三苯甲基(Tr，CPh₃)。在某些实施例中，两个R⁶均是叔丁氧基羰基(Boc)。在某些实施例中，一个R⁶是叔丁氧基羰基(Boc)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三氟甲磺酰基(Tf)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三氟乙酰基(F₃-Ac)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，一个R⁶是三苯甲基(Tr)并且另一个R⁶是H。在某些实施例中，两个R⁶均是H。在式IX’的某些实施例中，两个R¹均是甲基。在式IX’的某些实施例中，X是Cl。在式XI’的某些实施例中，R^1’不是乙基。

式II-XII的化合物的合成可以通过本领域普通技术人员参考本文披露的示例性合成容易地实现。

可以利用相应的氘化试剂和任选地其他含有同位素的试剂和/或中间体合成本文描绘的化合物，或援用本领域已知用于将同位素原子引入化学结构的标准合成方案来进行此类方法。

如本文所用，术语方法(method)和方法(process)可互换使用。

实施例

方案1：磷酸鲁索替尼的制备

方案2：D8-鲁索替尼(CTP-543)的制备

方案3：烯醇三氟甲磺酸酯(2-氰基-1-(环戊基)乙烯基三氟甲烷磺酸酯和2-氰基-1-(2,2,3,3,4,4,5,5-D8-环戊基)乙烯基三氟甲烷磺酸酯)的制备

如以上方案3所示，2-氰基-1-(环戊基)乙烯基三氟甲烷磺酸酯(烯醇三氟甲磺酸酯16)可以从相应的β-酮腈制备，该β-酮腈进而可以从环戊烷甲酸甲酯(可从可商购获得的环戊烷甲酸容易地获得)制备。烯醇三氟甲磺酸酯16被合成为Z和E异构体的混合物，可以任选地将其分离为16Z和16E。类似地，氘代烯醇三氟甲磺酸酯16’可以由相应的氘代前体制备。烯醇三氟甲磺酸酯16’被合成为Z和E异构体的混合物，可以任选地将其分离为16Z’和16E’。在本文披露的任何合成中氘代烯醇三氟甲磺酸酯16’、16Z’、或16E’可以取代烯醇三氟甲磺酸酯16、16Z、或16E以产生CTP-543或其药学上可接受的盐。

A)β-酮腈的制备

向配备有机械搅拌器和热电偶并且用氮气的冲洗的3颈500-mL欧式(European-style)烧瓶中经由注射器添加NaHMDS在THF中的溶液(173mL，343.2mmol，2.2当量；在THF中的2M溶液)，然后将黄色溶液在N₂下冷却至-14.6℃。向冷溶液中经由注射器逐滴添加环戊烷甲酸甲酯(20g，156mmol，1.0当量)在MeCN中的溶液(9.8mL，187.2mmol，1.2当量)；将烧瓶用无水THF(10mL)冲洗并且将冲洗液添加到反应混合物中，添加时间是50min，在此期间将内部温度保持在低于-3℃并且它变为混浊并且稀的浆料。将混合物在大约-10℃下搅动10min，然后经1h的时间段温热至20℃。在24℃下持续搅动过夜，形成具有带硬皮顶层的非常浓稠的浆料。将混合物冷却至约3℃，然后分批添加冷的6N HCl(约5℃，130mL)以保持内部温度主要低于27℃。完成淬灭后，将混合物搅动并且温热至22℃，转移到分液漏斗中以收集有机层和水层。将水层(140mL)用MTBE(2x55mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO₃(60mL)、1N HCl(2x50mL)、20％NaCl水溶液(50mL)洗涤，然后最后用水(2x50mL)洗涤。将所得的有机层在旋转蒸发仪(45℃)中浓缩以去除有机挥发物，并且使用更多的MTBE(2X)以共沸去除残余的水。获得呈琥珀色液体的粗产物，重量＝20.09g。¹H NMR(CDCl₃)显示具有非常清楚的特征谱(profile)的所希望的产物。摩尔产率＝93％。

¹H NMR(CDCl₃)δ:3.50(s,3H),3.07(五重峰,J＝8Hz,1H),1.98-1.54(m,8H)。

B)2-氰基-1-(环戊基)乙烯基三氟甲烷磺酸酯16的制备

在氮气下向配备有机械搅拌器和热电偶的1-L带夹套的反应器中添加在甲苯中的β-酮腈溶液(50g，364mmol，溶液重量＝213.6g，w％＝23.4％)。将溶液冷却至0℃，然后添加N-甲基吗啉(50.1g，455.5mmol，1.25当量)同时保持批料温度低于2℃。在约0℃下，向混合物中经80分钟的时间段逐滴添加Tf₂O(111.5g，395.2mmol，1.09当量)以保持批料温度低于5℃。将反应混合物在冷下搅动约2h。GC分析显示>99.8％转化。向冷混合物中添加水(300mL)，将所得的冷双相混合物温热至环境温度。收集上层有机层并且将其用水(300mL)洗涤，然后在旋转蒸发仪中部分浓缩以获得在甲苯中的烯醇-三氟甲磺酸酯溶液(163.2g)。¹HNMR(CDCl₃)测定分析指示对于烯醇-三氟甲磺酸酯16的w/w％为55％，呈E/Z异构体的混合物(Z:E约89:11)。校正的重量＝88.9g，摩尔产率＝91％。

¹H NMR(CDCl₃)δ:16Z-异构体---5.33(d,J＝4Hz,1H),2.99(dq,J＝8Hz,4Hz,1H),2.18-1.99(m,2H),1.89-1.68(m,4H),1.67-1.51(m,2H)；16E-异构体---5.54(s,1H),3.37(q,J＝8Hz,1H),2.18-1.51(m,8H)。

相应的D8氘代化合物16’(2-氰基-1-(2,2,3,3,4,4,5,5-D8-环戊基)乙烯基三氟甲烷磺酸酯)可以使用相似的程序从甲基2,2,3,3,4,4,5,5-D8-环戊烷甲酸(其可以以类似于1,2,2,3,3,4,4,5,5-D9-环戊烷甲酸的制备的方式制备；参见例如美国专利号9,249,149)开始制备。类似于烯醇三氟甲磺酸酯16，2-氰基-1-(2,2,3,3,4,4,5,5-D8-环戊基)乙烯基三氟甲烷磺酸酯16’被合成为异构体的混合物，可以任选地将其分离为16Z’和16E’。方案4：鲁索替尼(游离碱)的制备

实例1：

步骤1：4,6-二氯-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶(C-2)的制备

a)MeOH，TsOH(10mol％)：

将化合物B-1(10g，52.4mmol)、原甲酸三甲酯(6.67g，62.8mmol，1.2当量)和TsOH·H₂O(0.902g，5.24mmol，0.10当量)在MeOH(50ml)中的混合物在40℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温，添加Na₂CO₃水溶液(20mL)以将pH调节至8并且用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(15ml)洗涤并且经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈棕色固体的C-2(11.9g，96％产率)。

b)甲苯，TsOH(1mol％)：

向化合物B-1(635g，88％测定，2.93mol)在甲苯(2988g)中的悬浮液中装入原甲酸三甲酯(371g，3.50mol，1.2当量)。将批料冷却至20℃并且装入固体TsOH·H₂O(5.76g，0.03mol，0.01当量)。通过以下方式维持批料温度：在较小的放热过程中将夹套温度降低至16℃持续10分钟，然后调节至20℃。在20℃下将悬浮液搅拌2小时后，将夹套温度升高至40℃持续11.5小时，然后将夹套降低至20℃。HPLC指示起始材料被消耗。棕色溶液的测定提供了大约136mg/mL浓度的C-2(总体积大约4.40L，597-631g产物，86％产率)。

将批料通过粗玻璃料过滤，然后用于下一步骤。

步骤2：6-氯-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-胺(C-3)的制备

a)异丙醇(iPA)：

将化合物C-2(6.0g，25.3mmol)和NH₄OH(30ml)在iPA(30ml)中的混合物在70℃下搅拌8h。然后将反应混合物冷却至室温并且在减压下去除溶剂。将残余物用EtOAc(2x60ml)萃取。将合并的有机提取物用水(20ml)、盐水(15ml)洗涤并且经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈浅棕色固体的C-3(5.3g，96％)。

b)甲苯/iPA：

向在10L带夹套的玻璃反应器(夹套温度20℃，搅拌速率130RPM，冷凝器温度：-5℃)中的C-2的甲苯溶液(4.40L，大约136mg/mL)中装入氢氧化铵溶液(235g)。混合物出现放热，使批料温度升高3℃。将混合物搅拌4小时，然后暂停搅动以允许去除水层(深棕色，下层，376g)。将反应器夹套设置为40℃。装入氢氧化铵溶液(298g)并且将批料保持2天。装入另外的氢氧化铵(200g)和异丙醇(4L)，并且将反应器夹套设置为70℃。在接下来的24小时内定期添加氢氧化铵溶液(421g)，并且在70℃下搅动6天后认为反应完全。将批料冷却至20℃并且将水(1.0L)装入批料中。停止搅动并且去除水性级分。将批料排放到鼓中并且用活性炭(78g)处理。静置三小时后，将批料过滤进入干净的反应器中。附接蒸馏装置并且将批料蒸馏至2.5L的体积。装入甲苯(876g)。另外的蒸馏(1023g蒸馏)后，将反应器夹套经4小时冷却至10℃。装入庚烷(100g)并且将批料搅动4小时。将批料在抽吸下过滤到三个一次性聚丙烯烧结漏斗上以获得棕褐色固体。将反应器用280g甲苯洗涤。将每个滤饼用100mL甲苯洗涤。将每个滤饼在抽吸下干燥为可转移的固体，然后合并到干燥托盘中。将固体在真空下用氮气流干燥以得到棕褐色固体(343.2g，94.6wt％，55％产率。

步骤3：5-(2,2-二甲氧基乙基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(E-4)的制备：

a)小批量

在具有顶置式搅拌和氮气吹扫的100mL反应器中装入C-3(9.95g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(12.12g)和磷酸氢二钠二水合物(35.02g)。将正丁醇(50mL)装入反应器中并且将反应器顶部空间吹扫同时搅拌15分钟。将四(三苯基膦)钯(0)(0.498g)装入反应器中。在搅动的同时将反应器夹套设置为100℃。在回流下16.5小时后，反应似乎完全(HPLC/UV，210nm)。将批料冷却至25℃，然后添加50mL的水。搅动批料直到所有的盐溶解。将批料转移到分液漏斗中并且允许分离各相。从有机物中去除水层。将有机物返回到反应器中，然后用正丁醇(30mL)冲洗。附接蒸馏装置并且将批料蒸馏直到收集到35mL。将批料过滤以去除沉淀的盐并且返回到用正丁醇(10mL)冲洗的干净反应器中。将批料蒸馏至20mL的总体积。在添加正丁醇(20mL)和庚烷(80mL)的同时将反应器冷却至20℃。添加E-4的晶种，并且将批料加热至50℃，然后经10分钟冷却至25℃。将悬浮液在抽吸下过滤。将滤饼用正丁醇:庚烷的1:5混合物(25mL)洗涤两次并且在抽吸下干燥另外的一小时以提供含有E-4和频哪醇的2:1摩尔混合物的砖红色固体(9.848g，70％)。可以通过将产物溶解于正丁醇中并且连续蒸馏正丁醇直到频哪醇被共沸去除来去除频哪醇。

b)大批量

在具有顶置式搅拌和氮气吹扫的500mL反应器中装入C-3(50.32g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(60.14g)、和磷酸氢二钠二水合物(170.76g)，并且将正丁醇(250mL)装入反应器中并且将反应器顶部空间吹扫同时搅拌5分钟。将四(三苯基膦)钯(0)(2.62g)装入反应器中。在搅动的同时将反应器夹套设置为100℃。13小时后，反应似乎完全(HPLC/UV，210nm)。经1小时通过泵装入水(250mL)。搅动批料直到所有的盐溶解，然后冷却至20℃。停止搅动并且允许分离各相。将水层排放并且弃去。将蒸馏装置附接到反应器上并且将批料在减压下用100℃的夹套温度蒸馏直到总反应体积达到约200mL。将批料冷却至40℃，然后经1小时添加庚烷(800mL)。将夹套设置为100℃并且将批料在此温度下温热4小时，然后经4小时冷却至20℃。将所得的悬浮液过滤并且在抽吸下干燥1小时以提供含有3.3wt％频哪醇的E-4(52.0g，85％w/w，77％产率)。

将批料溶解于500mL甲醇中，过滤并且返回到干净的500mL反应器中。将批料蒸馏至200mL总体积。添加四氢呋喃(800mL)并且将批料蒸馏至200mL的总体积。添加庚烷(100mL)。将悬浮液过滤并且将滤饼用1:1THF/庚烷(50mL)洗涤。将滤饼在抽吸下干燥1小时以提供具有<0.1％w/w频哪醇的E-4棕褐色粉末(41.4g，88％w/w，回收率82％)。将乙腈(100mL)装入所得的低频哪醇E-4(21.4g)的部分中，在搅拌的同时将批料温热至40℃，然后经1小时冷却至23℃。将悬浮液过滤并且在抽吸下干燥2小时以提供纯化的E-4(19.04g，94％w/w，回收率96％)。

¹H-NMR(400MHz,在甲醇-d₄中的5％乙酸-d₄):δ8.31(s,1H),8.07(s,2H),4.70(t,J＝5.2Hz,1H),3.40(s,6H),2.98(d,J＝5.2Hz,2H)。

¹³C-NMR(101MHz,在甲醇-d₄中的5％乙酸-d₄):δ165.52,156.08,155.64,136.00,119.25,111.03,105.62,54.84,33.17。

c)形成E-4的可替代的反应条件：

在室温下向C-3(0.5g，2.3mmol)和BPin-吡唑(0.58g，2.99mmol，1.3当量)在二噁烷(5ml)中的混合物中添加2ml的K₂CO₃水溶液(0.952g，6.89mmol，3.0当量)。通过将氮气流通过溶液15分钟将溶液脱气，然后用Pd₂(dba)₃(32mg，0.0344mmol，0.03当量)和XPhos(35mg，0.069mmol，0.06当量)处理。然后将所得的反应混合物在90℃下加热3小时。使反应混合物达到室温，然后用乙酸乙酯(30ml)和水(15ml)稀释。将这两层分开，并且将水层用乙酸乙酯(10ml)进一步萃取。将合并的有机萃取物用水(2x5ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗残余物通过使用ISCO纯化以得到呈白色固体的E-4(0.47g，82％产率)。

步骤4：(Z)-3-(4-(6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)- 3-环戊基丙烯腈(E-5)的制备：

在0℃下经约5分钟向化合物E-4(3g，11.4mmol，95％纯)和烯醇三氟甲磺酸酯16(5.37g，12.1mmol，1.06当量，在甲苯中60.8wt％)在二甲基乙酰胺(DMAc，15mL)中的搅拌溶液中经由注射器添加在12ml的水中的预溶解的K₃PO₄·H₂O(7.89g，3.0当量)。然后使所得的双相混合物达到室温(约22℃)并且搅动15h。随着反应的进行，反应混合物变成非均相的双相(从反应混合物中缓慢沉淀出产物)。向粗混合物中添加DI水(30mL，10vol)，形成进一步的沉淀物。将浆料在环境温度下搅动1h，滤出固体，然后将湿饼用DMAc(5vol)和水(14vol)的预混合溶液(1x15mL)洗涤。将所得的米色湿饼抽吸干燥2小时以得到产物E-5(3.6g，86％产率)。

可替代地，将反应混合物用0.4体积磷酸(85wt％)淬灭至pH约8。添加五体积的DMAc，并且将混合物温热至55℃持续30分钟。将碱性水层在约55℃下分离，并且然后在55℃下经30min装入11体积的水。在水添加结束时，大量固体沉淀。将浆料经35min冷却至22℃并且然后过滤固体。将滤饼用5体积的2:3DMAc/水洗涤。然后将固体E-5用5体积的水置换洗涤并且将固体在真空抽吸下干燥。

¹H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.65(s,1H),8.28(s,1H),8.16(s,1H),6.73(s,NH₂,2H),5.72(s,1H),4.63(t,J＝4.0Hz,1H),3.41(q,J＝8.0Hz,1H),3.27(s,6H),2.94(d,J＝4.0Hz,2H),1.99-1.89(m,2H),1.77-1.47(m,6H)。

a)形成E-5的可替代的反应条件：

在0℃下向化合物E-4(0.64g，2.64mmol)和烯醇三氟甲磺酸酯16(0.9g，3.16mmol，1.2当量，92％纯)在DMAc(5ml)中的搅拌溶液中添加2.5ml的K₂CO₃水溶液(1.39g，50.3mmol，3.8当量，溶解于DI水中)。使所得的混合物达到室温并且搅拌13h并且从溶液中缓慢沉淀出大部分产物。然后将10ml的DI水经5min逐滴添加到所得的棕色反应混合物中。然后将固体滤出并且用DMAc:H₂O(1:1)洗涤以得到呈浅棕色固体的产物E-5(0.44g，88％产率，96％纯)。

步骤5：(R)-3-(4-(6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)- 3-环戊基丙腈(E-6)的制备：

a)在10巴下无添加剂的氢化

向用于7小瓶反应器的玻璃小瓶中添加Rh催化剂(5.52mg，0.025当量)、Walphos配体(9.42mg，0.025当量)和烯烃E-5(200mg，0.516mmol)。将固体溶解于三氟乙醇(TFE，1.0mL，5体积)中并且将小瓶置于反应器中。将反应器密封，连接至氢气罐，并且将系统用H₂吹扫3次并且然后加压至10巴。将反应用磁力搅拌在室温下搅拌17h。17小时后，关闭搅拌并且将反应器通气。通过HPLC检查反应进程，并且确定反应已进行至95％完全。然后在氮气流下从小瓶中蒸发TFE并且将粗产物通过手性HPLC(IA柱，1mL/min流量，50:25:25己烷:MeOH:含0.1％二乙胺的EtOH)分析，显示99.4:0.6er的产物选择性。¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.45(s,1H),8.07(s,1H),8.01(s,1H),5.56(s,NH₂),4.67(t,J＝4.8Hz,1H),4.21(ddd,J＝10.1,8.6,4.0Hz,1H),3.44(s,6H),3.08(dd,J＝17.0,8.6Hz,1H),3.01(d,J＝4.8Hz,2H),2.92(dd,J＝17.0,4.0Hz,1H),2.55(m,1H),1.95(m,1H),1.79-1.51(重叠峰,5H),1.36-1.15(重叠峰,2H)。

此类方法可以是所测试的可替代的反应溶剂，并且结果示出于下表1中：

表1

在TFE中测试可替代的催化剂和配体量，并且结果示出于下表2中：

表2

在后续实验中，发现0.25mol％催化剂导致大于95％的转化率，对映异构体比率为大于99:1。

在50巴H₂下测试可替代的反应条件，并且结果示出在下表3中：

表3

烯烃E-6或E-6’的可替代途径：

在某些实施例中，烯烃E-5或氘代烯烃E-5’可以异构化为烯烃E-7或氘代烯烃E-7’，然后可以将其不对称氢化以提供对映异构体富集的E-6或E-6’。

a)E-5’的异构化

将烯烃E-5’(20g，53.1mmol)溶解于100mL的DMAc中。添加氢氧化锂(5000mg，80mL)溶液，并且将所得的悬浮液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并且将固体饼用水洗涤并且在真空下干燥以得到E-7’(19.0g，95.2％产率，100％纯度)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.29(d,J＝0.7Hz,1H),8.25(s,1H),8.00(d,J＝0.7Hz,1H),6.64(s,2H),4.63(t,J＝5.5Hz,1H),3.89(s,2H),3.26(s,6H),2.98-2.90(d,J＝5.5Hz,2H)。

b)在手性配体Walphos SL-W002-2的情况下E-7’的不对称氢化

在室温下在50巴氢气下在压力反应器中将在5mL三氟乙醇中的Rh催化剂(53.5mg，0.132mmol，0.05当量)、手性配体Walphos SL-W002-2(CAS号1854067-25-6)(87.4mg，0.133mmol，0.05当量)和烯烃E-7’底物(1.0g，2.66mmol，1.0当量)搅拌。65小时后，形成产物E-6’，产率为21％，如通过HPLC测量的。手性HPLC分析(ChiralpakIE-3柱，用含0.1％二乙胺的50％己烷和含0.1％二乙胺的50％1:1乙醇/甲醇洗脱)显示约83:17er的手性选择性。

c)在手性配体SL-J002-1的情况下E-7’的不对称氢化

在室温下在50巴氢气下在压力反应器中将在5mL三氟乙醇中的Rh催化剂(53.3mg，0.131mmol，0.05当量)、手性配体Josiphos SL-J002-1(CAS号155830-69-6)(34.4mg，0.063mmol，0.024当量)和烯烃E-7’底物(1.0g，2.66mmol，1.0当量)。65小时后，形成产物E-6’，产率为79％，如通过HPLC测量的。手性HPLC分析(ChiralpakIE-3柱，用含0.1％二乙胺的50％己烷和含0.1％二乙胺的50％1:1乙醇/甲醇洗脱)显示约89:11er的手性选择性。

E-6的盐形成：

E-6是油状物。为了易于纯化和处理，E-6也可以被分离为固体酸式盐。在后续的反应中，E-6酸式盐可以取代E-6游离碱。

对于4-硝基苯甲酸、乳清酸、1-羟基-2-萘甲酸、苯甲酸、柠檬酸、2-溴苯基乙酸、和甲苯磺酸：

向HPLC小瓶中添加50mg(0.126mmol)E-6。将固体溶解于5vol(0.25mL)异丙醇中。向E-6的溶液中添加1当量(0.126mmol)酸和5vol(0.25mL)的4:1IPA/水。将混合物在室温下搅拌18小时。18小时后，将所有可见的悬浮液转移到过滤离心管中并且以14,000RPM旋转1min。将固体和母液二者均取样用于HPLC分析，并且将固体取样用于NMR分析和显微镜图像。

对于4-溴苯甲酸、(+)-酒石酸、粘酸和水杨酸：

向HPLC小瓶中添加50mg(0.126mmol)E-6。将固体溶解于5vol(0.25mL)异丙醇中。向单独的小瓶中添加1当量(0.126mmol)酸。向酸中添加5vol(0.25mL)的4:1IPA/水。如果固体酸溶解，则将酸溶液添加至E-6溶液并且将混合物在室温下搅拌。如果固体酸不溶解，则将E-6溶液添加到酸悬浮液中，将混合物加热至溶解，并且然后将反应冷却至室温并且搅拌。将小瓶在室温下置于搅拌24小时。

24小时后，将所有可见的悬浮液取样用于显微镜图像并且然后将浆料转移到过滤离心管中并且在14,000RPM下旋转1min。将固体和母液二者均取样用于HPLC分析，并且将固体取样用于NMR分析。

基于NMR和HPLC分析，E-6与以下酸形成结晶固体：乳清酸、4-硝基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、水杨酸和4-溴苯甲酸。

E-6’的盐形成：

化合物E-6’的盐可以与以上所列的用于E-6的盐形成的酸中的任一种来形成。在一个实施例中，以优异的回收率和改善的对映异构体比率(er)形成E-6’的d-二苯甲酰酒石酸盐。将E-6’的溶液(15mL，在三氟乙醇中的167mg/mL，直接来自E-5’的还原，2.50g净量)在25℃下在氮气下搅拌。将d-二苯甲酰酒石酸(2.50g，1.05当量)溶解于乙腈(15mL，6vol)中，并且将20％的d-二苯甲酰酒石酸溶液(3mL)装入E-6’溶液。将反应混合物用E-6’D-DTBA盐(5-6mg，0.002重量当量)接种。在搅动的同时将悬浮液保持20分钟。将剩余的d-二苯甲酰酒石酸溶液经1小时装入E-6’溶液中。将沉淀物过滤，用乙腈(10mL，4vol)洗涤，并且干燥以提供灰白色粉末(4.739g，98.6％w/w测定，99.69:0.31er，96.1％校正的产率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.30(d,J＝8.6Hz,2H),8.10-7.98(m,4H),7.94(s,1H),7.79-7.67(m,2H),7.59(t,J＝7.7Hz,4H),6.88(br s,2H),5.86(s,2H),4.61(t,J＝5.5Hz,1H),4.48(td,J＝9.5,4.3Hz,1H),3.25(s,6H),3.23-3.08(m,2H),2.95(d,J＝5.5Hz,2H),2.33(d,J＝9.8Hz,1H)。

步骤6：鲁索替尼(游离碱)的制备：

向氨基缩醛E-6(230mg，0.621mmol)在甲苯(2.3mL，10体积)中的溶液中添加三氟乙酸(0.23mL，1体积)和三氟乙酸酐(0.023mL，0.1体积)。将板设置为100℃，并且允许将反应搅拌。通过HPLC监测反应。30分钟后，取样，该样品显示>90％转化为产物。允许将反应搅拌另外的30min，然后将加热关闭。一旦反应达到30℃，添加三乙胺(0.46mL，2体积)以中和反应。然后将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤2次。将有机相浓缩并且将粗产物通过快速色谱法(用在庚烷中的20％-100％EtOAc洗脱)纯化以得到呈白色泡沫的产物(61％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.10(s,NH),8.79(s,1H),8.68(s,1H),8.37(s,1H),7.59(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),4.54(ddd,J＝9.7,9.7,4.2Hz,1H),3.27(dd,J＝17.2,9.6Hz,1H),3.18(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.42(m,1H),1.81(m,1H),1.67-1.13(重叠峰,7H)。

步骤6(可替代的)：鲁索替尼(HCl盐)的制备

向含有棕色泡沫状固体E-6(612mg，1.65mmol)的50-mL RBF中添加6.0mL甲苯(9.8体积)。将混合物磁力搅拌以得到黄色溶液；然后在环境温度下经由注射器逐滴添加6.0mL2N HCl(9.8体积，7.27当量)。将所得的双相混合物在室温下搅拌2h。观察到一些油性液滴。向混合物中添加更多的HCl(0.5mL，6N HCl)和MeOH(2mL)以帮助溶解。将混合物在室温下搅拌过夜。从下部水层取样等分试样，显示转化率＝99.2％，具有非常干净的纯度特征谱：所希望的产物(鲁索替尼HCl盐)AUC＝97.9A％。

方案5：通过乙缩醛(10)的鲁索替尼(游离碱)的制备

步骤1：4,6-二氯-5-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶(10)的制备：

将化合物9(在以上方案1中的B-1)(1.5g，7.51mmol)、原甲酸三乙酯(1.34g，9.02mol，1.2当量)和TsOH(0.194g，1.13mmol，0.15当量)在EtOH(15ml)中的混合物在40℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温，添加Na₂CO₃水溶液以调节pH至8。在减压下去除溶剂并且将残余物用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(15ml)洗涤并且经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈无色油状物的10(2.0g，92％产率)。

步骤2：6-氯-5-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-胺(11)的制备：

将化合物10(2.0g，7.51mmol)和NH₄OH(10ml)在EtOH(12ml)中的混合物在70℃下搅拌20h。然后将反应混合物冷却至室温并且在减压下去除溶剂。将残余物用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(15ml)洗涤并且经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的11(1.72g，93％)。

步骤3：(叔丁氧基羰基)(6-氯-5-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(12)的制备

在0℃下向化合物11(1.6g，6.51mmol)在CH₂Cl₂(18ml)中的搅拌溶液中顺序地添加Et₃N(2ml，14.3mmol，2.2当量)、(Boc)₂O(2.91g，13.3mmol，2.05当量)和DMAP(80mg，0.651mmol，0.1当量)。使所得的混合物达到室温并且搅拌62h。然后将反应混合物用水处理并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(15ml)、盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈黄色固体的12(2.78g，95％产率)。

步骤4：(叔丁氧基羰基)(5-(2,2-二乙氧基乙基)-6-(1H-吡唑-4-基)

嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(13)的制备：

在室温下向12(1g，2.24mmol)和BPin-吡唑(0.57g，2.92mmol，1.3当量)在二噁烷(10ml)中的混合物中添加3ml的K₂CO₃水溶液(0.937g，6.73mmol，3.0当量)。通过使氮气流通过溶液15分钟将溶液脱气，然后用Pd(PPh₃)₄(52mg，0.044mmol，0.02当量)处理并且将所得的反应混合物在90℃下加热1小时。使反应混合物达到室温，然后用乙酸乙酯(30ml)和水(15ml)稀释。将这两层分开，并且将水层用乙酸乙酯(20ml)进一步萃取。将合并的有机萃取物用水(2x10ml)、盐水(15ml)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈胶质油状物的13(0.85g，80％产率)。

步骤5：(Z)-(叔丁氧基羰基)(6-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-基)- 5-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(14)的制备：

在0℃下向化合物13(0.964g，2.02mmol)和16(0.652g，2.42mmol，1.2当量)在DMAc(18ml)中的搅拌溶液中添加3.5ml的K₂CO₃水溶液(1.06g，7.67mmol，3.8当量)。使所得的混合物达到室温并且搅拌5h。然后将反应混合物用水处理并且用MTBE(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的14(0.98g，82％产率)。

步骤6：(R)-(叔丁氧基羰基)(6-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5- (2,2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(15)的制备：

向压力反应器内的搅拌的玻璃小瓶中添加14(80mg，0.134mmol)、Rh(COD)₂BF₄(2.75mg，0.0068mmol，5mol％)和Walphos SL-W022-1(4.73mg，0.0068mmol，5mol％)和二氯甲烷(0.80mL，10体积)。将压力反应器密封并且将系统用氢气吹扫3次，然后加压至15巴。然后将反应在室温下搅拌22小时。将反应器通气后，将粗反应混合物溶解于少量的二氯甲烷中并且通过ISCO自动色谱法(用在庚烷中的0->50％EtOAc洗脱)纯化。将含有产物的级分合并，浓缩并且在真空下干燥以得到15(50mg，62.3％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.97(s,1H),8.58(s,1H),8.18(s,1H),4.64(t,J＝5.6Hz,1H),4.53(ddd,J＝9.4,9.4,4.5Hz,1H),3.56(m,2H),3.41-3.26(重叠峰,2H),3.21(dd,J＝17.2,9.2Hz,1H),3.15(dd,J＝17.1,4.5Hz,1H),2.97(dd,J＝5.8,1.7Hz,2H),2.38(m,1H),1.79(m,1H),1.67-1.14(重叠峰,7H),1.41(s,18H),1.01(td,J＝7.0,4.0Hz,6H)。

也测试用于氢化步骤的另外的催化剂系统，并且结果示出于以下：

所有配体均可从Solvias AG(凯泽劳斯特，瑞士)和/或斯特利姆化工公司(StremChemicals)(纽伯里波特，马萨诸塞州，美国)获得。

步骤7：(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈 (鲁索替尼)的制备：

向含有15(20mg，0.033mmol)、二氯甲烷(0.40mL，20体积)和异丙醇(0.10mL，5体积)的搅拌的圆底烧瓶中添加85％磷酸(20μL)。将反应在室温下搅拌1小时，然后添加另外的85％磷酸(30μL)。在室温下搅拌1小时后，添加另外的85％磷酸(50μL)。允许将反应在室温下搅拌过夜。搅拌过夜后，通过LCMS监测反应进程。通过UV确定反应进行至77％的转化率。将粗环化混合物用含有饱和碳酸钾水溶液的水淬灭。然后将淬灭的反应用DCM萃取，经硫酸钠干燥并且蒸发溶剂。将粗产物用手性HPLC评估。手性HPLC(AD-H柱，1mL/min流量，50:50MeOH:含0.1％二乙胺的EtOH)显示97:3鲁索替尼与鲁索替尼-X(不希望的对映异构体)的对映异构体比率。

方案6a：通过甲缩醛制备磷酸鲁索替尼

方案6b：通过甲缩醛制备磷酸鲁索替尼

步骤1A：4,6-二氯-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶(17)的制备：

a)MeOH，TsOH(10mol％)：

此类方法可以是将化合物9(10g，52.4mmol)、原甲酸三甲酯(6.67g，62.8mmol，1.2当量)和TsOH·H₂O(0.902g，5.24mmol，0.10当量)在MeOH(50ml)中的混合物在40℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温，添加Na₂CO₃水溶液(20mL)以将pH调节至8并且用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(15ml)洗涤并且经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈棕色固体的17(11.9g，96％产率)。

b)甲苯，TsOH(1mol％)：

向化合物9(635g，88％测定，2.93mol)在甲苯(2988g)中的悬浮液中装入原甲酸三甲酯(371g，3.50mol，1.2当量)。将批料冷却至20℃并且装入固体TsOH·H₂O(5.76g，0.03mol，0.01当量)。通过以下方式维持批料温度：在较小的放热过程中将夹套温度降低至16℃持续10分钟，然后调节至20℃。在20℃下将悬浮液搅拌2小时后，将夹套温度升高至40℃持续11.5小时，然后将夹套降低至20℃。HPLC指示起始材料被消耗。棕色溶液的测定提供了大约136mg/mL浓度的17(总体积大约4.40L，597-631g产物，86％产率)。

将批料通过粗玻璃料过滤，然后用于下一步骤。

步骤2A：6-氯-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-胺(18)的制备：

a)程序1：iPA：

将化合物17(6.0g，25.3mmol)和NH₄OH(30ml)在IPA(30ml)中的混合物在70℃下搅拌8h。然后将反应混合物冷却至室温并且在减压下去除溶剂。将残余物用EtOAc(2x60ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(15ml)洗涤并且经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈浅棕色固体的18(5.3g，96％)。

b)甲苯/iPA：

向在10L带夹套的玻璃反应器(夹套温度20℃，搅拌速率130RPM，冷凝器温度：-5℃)中的17的甲苯溶液(4.40L，大约136mg/mL)中装入氢氧化铵溶液(235g)。混合物出现放热，使批料温度升高3℃。将混合物搅拌4小时，然后暂停搅动以允许去除水层(深棕色，下层，376g)。将反应器夹套设置为40℃。装入氢氧化铵溶液(298g)并且将批料保持2天。装入另外的氢氧化铵(200g)和异丙醇(4L)，并且将反应器夹套设置为70℃。在接下来的24小时内定期添加氢氧化铵溶液(421g)，并且在70℃下搅动6天后认为反应完全。将批料冷却至20℃并且将水(1.0L)装入批料中。停止搅动并且去除水性级分。将批料排放到鼓中并且用活性炭(78g)处理。静置三小时后，将批料过滤进入干净的反应器中。附接蒸馏装置并且将批料蒸馏至2.5L的体积。装入甲苯(876g)。另外的蒸馏(1023g蒸馏)后，将反应器夹套经4小时冷却至10℃。装入庚烷(100g)并且将批料搅动4小时。将批料在抽吸下过滤到三个一次性聚丙烯烧结漏斗上以获得棕褐色固体。将反应器用280g甲苯洗涤。将每个滤饼用100mL甲苯洗涤。将每个滤饼在抽吸下干燥为可转移的固体，然后合并到干燥托盘中。将固体在真空下用氮气流干燥以得到棕褐色固体(343.2g，94.6wt％，55％产率)。

步骤3A：(叔丁氧基羰基)(6-氯-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-基)

氨基甲酸叔丁酯(19)的制备：

a)CH₂Cl₂，DMAP(10mol％)：

在0℃下向化合物18(4.65g，21.4mmol)在CH₂Cl₂(25ml)中的搅拌溶液中顺序地添加Et₃N(6.55ml，47.3mmol，2.2当量)、(Boc)₂O(9.56g，43.8mmol，2.05当量)、和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(261mg，2.14mmol，0.1当量)。使所得的混合物达到室温并且搅拌8h。然后将反应混合物用水处理并且用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(15ml)、盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的19(8.1g，95％产率)。

b)THF：

向化合物18(11.12g，51.1mmol)和(Boc)₂O(22.9g，105mmol，2.05当量)的搅拌溶液中添加THF(50ml)。装入Et₃N(15ml，47.3mmol，2.1当量)和DMAP(625mg，5.1mmol，0.1当量)。注意到少量放热(2℃)。将批料温热至40℃持续20分钟，然后冷却至20℃。HPLC指示反应成>97％完全。装入N-甲基哌嗪(0.56mL，5.1mmol，0.1当量)并且将批料搅拌30分钟。装入磷酸二氢钾溶液(1M，100mL，100mmol，2当量)和THF(40mL)。短暂的搅拌后，去除水性级分。装入磷酸二氢钾溶液(1M，50mL，50mmol，1当量)和THF(20mL)。装入水(20mL)作为最终冲洗以去除残余的盐。将产物溶液(130mL)分批用于下一步骤。

步骤4A：(叔丁氧基羰基)(5-(2,2-二甲氧基乙基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基) 氨基甲酸叔丁酯(20)的制备：

a)1,4-二噁烷(8vol)、H₂O(4vol)、2mol％Pd(PPh₃)₄，70℃：

在室温下向19(5.8g，13.9mmol)和BPin-吡唑(3.32g，17.1mmol，1.3当量)在1,4-二噁烷(40ml)中的混合物中添加15ml的K₂CO₃水溶液(5.46g，39.5mmol，3.0当量，溶解于DI水中)。通过使氮气流通过溶液15分钟将溶液脱气，然后用Pd(PPh₃)₄(304mg，0.263mmol，0.02当量)处理并且将所得的反应混合物在70℃下加热2小时。使反应混合物达到室温，然后滤出黄色固体并且将滤液用乙酸乙酯(50ml)和水(15ml)稀释。将这两层分开，并且将水层用乙酸乙酯(40ml)进一步萃取。将合并的有机萃取物用水(2x15ml)、盐水(15ml)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈胶质油状物的20(粗品重量约6g)，将其不经任何进一步纯化用于下一共轭加成反应中。

b)THF(10vol)、H₂O(4vol)、2mol％Pd(PPh₃)₄，60℃：

在室温下向19(0.25g，0.598mmol)和BPin-吡唑(0.151g，0.778mmol，1.3当量)在THF(2.5ml)中的混合物中添加1ml的K₂CO₃水溶液(0.248g，1.79mmol，3.0当量，溶解于DI水中)。通过使氮气流通过溶液15分钟将溶液脱气，然后用Pd(PPh₃)₄(14mg，0.0119mmol，0.02当量)处理并且将所得的反应混合物在60℃下加热12h。12h后，反应特征谱为起始材料(18％)和产物20(82％)。步骤5A：(Z)-(叔丁氧基羰基)(6-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)- 1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：

在0℃下向化合物20(5.95g，13.2mmol)和烯醇三氟甲磺酸酯(4.28g，15.9mmol，1.2当量，92％纯)在DMAc(48ml)中的搅拌溶液中添加25ml的K₂CO₃水溶液(6.95g，50.3mmol，3.8当量，溶解于DI水中)。使所得的混合物达到室温并且搅拌6h。之后将50ml的DI水使用注射器泵经一小时缓慢添加到所得的棕色反应混合物中。从反应混合物中沉淀出产物。然后将固体滤出并且用DMAc:H₂O(1:4)洗涤以得到呈浅棕色固体的产物(6.4g，90％纯，经两个步骤85％产率)。将产物从IPA重结晶。

注意：

1).添加水直到你看不到产物沉淀，需要大约10-12vol.的水。

2).标准化合物(>99％纯)是白色结晶固体。

3).对于重结晶，添加3vol.的IPA，产物难溶，然后50℃加热。在50℃下，产物完全溶解，然后允许达到室温。

步骤6A：(R)-(叔丁氧基羰基)(6-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5- (2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：

向压力反应器内的搅拌的玻璃小瓶中添加烯烃(1.0g，1.76mmol)、Rh(COD)₂BF₄(35.7mg，0.0878mmol，5mol％)和Walphos SL-W022-1(61.1mg，0.0879mmol，5mol％)和二氯甲烷(10.0mL，10体积)。将压力反应器密封并且将系统用氢气吹扫3次，然后加压至15巴。然后将反应在室温下搅拌16小时。将反应器通气后，将粗反应混合物溶解于少量的二氯甲烷中并且通过ISCO自动色谱法(用在庚烷中的0->50％EtOAc洗脱)纯化。将含有产物的级分合并，浓缩并且在真空下干燥以得到产物(600mg，59.8％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.96(s,1H),8.57(d,J＝0.7Hz,1H),8.16(s,1H),4.56-4.49(重叠峰,2H),3.22(dd,J＝17.3,9.2Hz,1H),3.20(s,3H),3.19(s,3H),3.16(dd,J＝17.5,4.9Hz,1H),3.00(d,J＝5.6Hz,2H),2.38(m,1H),1.80(m,1H),1.64-1.14(重叠峰,7H),1.41(s,18H)。

步骤7A：(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(鲁索替尼游离碱)的制备：

向含有氨基缩醛(80mg，0.140mmol)的HPLC小瓶中添加甲苯(0.80mL，10体积)以溶解材料。然后向烧瓶中添加三氟乙酸(0.08mL，1体积)并且将板设置为100℃并且允许将反应搅拌。通过HPLC监测反应。15分钟后，取样，该样品显示>90％转化为产物。允许将反应冷却至40℃并且然后向小瓶中添加三氟乙酸酐(0.08mL，1体积)。15分钟后，反应已经达到完全。添加水(0.80mL，10体积)以淬灭反应。将混合物用Na₂CO₃中和并且用EtOAc萃取。将粗产物经硫酸钠干燥并且浓缩以得到呈白色泡沫的产物(27mg，62.9％产率)。手性HPLC(AD-H柱，1mL/min流量，50:50MeOH:含0.1％二乙胺的EtOH)显示97.8:2.2鲁索替尼与不希望的对映异构体的对映异构体比率。

步骤1B：(6-氯-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(21)的制备：

在0℃下向化合物18(215mg，0.988mmol)在THF(2ml)中的搅拌溶液中添加2MNaHMDS(1ml，1.976mmol，2.0当量，在THF中2M)。在0℃下搅拌30min后，在0℃下添加(Boc)₂O(194mg，0.889mmol，0.9当量)在THF(1.5ml)中的溶液。使所得的混合物达到室温并且搅拌8h，从LC中，反应90％完全。然后将反应混合物用水(2ml)处理，并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10ml)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(在庚烷中的0至30％EtOAc)纯化以得到呈白色固体的单Boc产物(21)(370mg，87％产率)。

步骤2B：(5-(2,2-二甲氧基乙基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 (22)的制备：

步骤3B：(Z)-(6-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：

步骤4B：(R)-(6-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：

向压力反应器内的搅拌的玻璃小瓶中添加烯烃(0.50g，1.01mmol)、Rh(COD)₂BF₄(20.5mg，0.0505mmol，5mol％)和Walphos SL-W022-1(35.1mg，0.0505mmol，5mol％)和二氯甲烷(5.0mL，10体积)。将压力反应器密封并且将系统用氢气吹扫3次，然后加压至10巴。然后将反应在室温下搅拌17小时。将反应器通气后，将粗反应混合物溶解于少量的二氯甲烷中并且通过ISCO自动色谱法(用在庚烷中的0->50％EtOAc洗脱)纯化。将含有产物的级分合并，浓缩并且在真空下干燥以得到产物(531mg，52.4％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.43(s,NH),8.73(s,1H),8.44(s,1H),8.01(s,1H),4.58(t,J＝5.2Hz,1H),4.52(ddd,J＝9.5,9.5,4.5Hz,1H),3.25-3.16(重叠峰,2H),3.23(s,6H),3.12(d,J＝5.3Hz,2H),2.37(m,1H),1.80(m,1H),1.63-1.13(重叠峰,7H),1.48(s,9H)。

还测试可替代的保护基团，如以下表4所示：

表4

W022-1，100％转化率，99.6:0.4 er

M002-1，100％转化率，91:9 er

配体名称	％转化率	对映异构体过量
			Walphos W022-1	100	99.6:0.4 er
Mandyphos M002-1	100	91:9 er
			Walphos W012-1	2
W029-1	1
			W030-1	1
Taniaphos T002-1	6

步骤5B：(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(鲁索替尼)的制备：

向含有氨基缩醛(50mg，0.108mmol)的HPLC小瓶中添加甲苯(0.508mL，10体积)以溶解材料。然后向烧瓶中添加三氟乙酸(0.0508mL，1体积)并且将板设置为100℃并且允许将反应搅拌。通过HPLC监测反应。15分钟后，取样，该样品显示>90％转化为产物。允许将反应冷却至40℃并且然后向小瓶中添加三氟乙酸酐(0.0508mL，1体积)。15分钟后，反应已经达到完全。添加三乙胺(0.0508mL，1体积)以中和反应。然后将混合物用EtOAc稀释并且将有机相用10体积水洗涤两次。将粗产物经硫酸钠干燥并且浓缩以得到呈白色泡沫的产物。手性HPLC(AD-H柱，1mL/min流量，50:50MeOH:含0.1％二乙胺的EtOH)显示99.6:0.4鲁索替尼与不希望的对映异构体的对映异构体比率。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.69(s,1H),8.66(d,J＝0.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.55(d,J＝3.7Hz,1H),6.99(d,J＝3.7Hz,1H),4.50(ddd,J＝9.8,9.8,4.0Hz,1H),3.23(dd,J＝17.1,9.6Hz,1H),3.12(dd,J＝17.2,4.1Hz,1H),2.55(m,1H),1.95(m,J＝12.0,7.6,4.1Hz,1H),1.82-1.17(重叠峰,7H)。

无需进一步描述，认为本领域普通技术人员可以使用前面描述和说明性实例制造和利用本发明的化合物并且实践所要求保护的方法。应理解，前述讨论和实例仅呈现某些优选的实施例的详细描述。对于本领域普通技术人员将显而易见的是，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下作出各种修改和等效方案。

Claims

1.一种用于制备式I的化合物：

或其盐的方法，

该方法包括使

式II’的化合物：

或其盐在酸的存在下反应，使得形成式I的化合物；

其中在式I和式II’中，

Y¹是氢或氘；

每个Y²相同并且是氢或氘；

每个Y³相同并且是氢或氘；

并且在式II’中，

每个R^1’是C₁-C₁₀烷基、或C₂-C₁₀烯基，或这两个R^1’与它们附接的氧原子一起形成能够任选地被取代的5-7元杂环；并且

每个R⁶独立地选自H和保护基团。

2.如权利要求1所述的方法，其中该酸选自三氟乙酸(TFA)、磷酸、盐酸、或其组合。

3.一种用于制备式II’的化合物：

或其盐的方法；

该方法包括使式III’的化合物：

或其盐；

与氢气在氢化催化剂的存在下反应；

其中：

Y¹是氢或氘；

每个Y²相同并且是氢或氘；

每个Y³相同并且是氢或氘；

每个R⁶独立地选自H和保护基团。

4.如权利要求3所述的方法，其中该氢化催化剂包含铑和根据式IV的手性膦配体(L)：

5.如权利要求4所述的方法，其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、和R⁴中的每一个是氢，并且R⁵是降冰片基。

6.如权利要求4所述的方法，其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、和R⁴中的每一个是氢，并且R⁵是环己基。

7.如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中该氢化催化剂以2.5mol％或更少的量存在。

8.如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中该氢化催化剂以1mol％或更少的量存在。

9.如权利要求3-8中任一项所述的方法，其中该氢气以15巴或更小的压力存在。

10.如权利要求3-8中任一项所述的方法，其中该氢气以10巴或更小的压力存在。

11.如权利要求3-10中任一项所述的方法，其中该反应步骤在溶剂中进行，并且该溶剂选自二氯甲烷(DCM)、三氟甲苯(TFT)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-甲基-THF)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、三氟乙醇(TFE)、异丙醇(iPrOH)、六氟异丙醇(HFIP)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙酸(AcOH)及其混合物。

12.如权利要求11所述的方法，其中该溶剂是三氟乙醇(TFE)。

13.如权利要求3-12中任一项所述的方法，其中该式II’的化合物具有至少95％的(R)-对映异构体的对映异构体过量。

14.如权利要求3-12中任一项所述的方法，其中该式II’的化合物具有至少98％的(R)-对映异构体的对映异构体过量。

15.如权利要求4-12中任一项所述的方法，该方法进一步包括将该式II’的化合物用酸处理以形成该式II’的化合物的盐的步骤。

16.如权利要求15所述的方法，其中该酸选自D-二苯甲酰酒石酸、乳清酸、4-硝基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、水杨酸、和4-溴苯甲酸。

17.一种用于制备式III’的化合物：