CN113603813A - 一种舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸衍生物杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物杂质合成技术领域，具体公开了一种舒更葡糖钠制备中间体γ‑ICD中的二苯基磷酸衍生物杂质及其制备方法，该杂质的制备方法包括以下步骤：(1)将二苯基磷酸溶于有机溶剂中，惰性气体保护下加入一定量的碱，一定温度下搅拌反应一段时间后，再加入6‑全脱氧‑6‑全碘代‑γ‑环糊精，在一定温度下反应一段时间，后处理后得到式I化合物粗品；（2）将粗品分离纯化，得到单一式Ⅰ化合物。本发明为舒更葡糖钠中间体γ‑ICD的质量控制提供了标准对照品，对舒更葡糖钠中间体γ‑ICD的杂质研究及质量控制尤为重要；本发明采用的制备方法的有益效果是操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应产物收率高，纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物杂质合成领域，尤其涉及一种舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸衍生物杂质及其制备方法。
背景技术
舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)，化学名为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，商品名为Bridion，CAS：343306-71-8。结构式如下：
舒更葡糖钠是一种选择性松弛结合剂，用于逆转肌松药罗库溴铵或维库溴铵的作用，最早由荷兰欧加农(Organon Biosciences)公司发现。2008年7月25日欧洲药品监管局已经批准舒更葡糖钠在欧洲上市，2010年10月20日舒更葡糖钠在日本批准上市，2015年11月FDA批准了该药在美国上市。目前，CFDA已于2017年4月26日批准舒更葡糖钠在中国上市，该药品有很好的的市场前景。
舒更葡糖钠二苯基磷酸杂质是现有技术(如CN 110818817 A)报道过的API杂质，但对其杂质的溯源一直没有人报道和研究。
WO0140316公开了舒更葡糖钠的结构和制备方法，这也是目前市场上舒更葡糖钠最主流的合成方法。该方法分两步，第一步以γ-环糊精为原料，在N,N-二甲基甲酰胺中，先与三苯基膦和碘发生Vilsmeier-Hack反应，得到6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(又名γ-ICD)；第二步为6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精在氢化钠的存在下，与3-巯基丙酸反应，得到6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精钠盐。
根据ICH指南(国际人用药品注册技术协调会)Q116-全脱氧-全碘代-γ-环糊精(γ-ICD)作为生产舒更葡糖钠的工艺中最后一步必要的关键中间体，6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的杂质研究尤为重要。按指南要求，要尽可能弄清楚每一个大于0.1％杂质的产生，消除以及设定其合理限度。
本申请发明人在重复WO0140316工艺中，发现最后一步有个0.3％-0.5％的杂质难以通过结晶纯化手段除去，重复多次也不行。另外通过变换工艺反应条件，也很难降低该杂质含量，最终确认为工艺难除杂质。经过LCMS确认其分子量为2268.07。但含量太低，不可能通过富集制备出来用HNMR确认其杂质结构。通过比对文献报道的杂质分子量。初步确定为：
目前天津科伦药业专利申请CN110627926A提供了21种舒更葡糖钠API有关物质及其制备方法、应用，但对舒更葡糖钠二苯基磷酸杂质没有报道，可见这个杂质并没有很好的方法定向合成，另外由于含量太低也不可能通过富集得到。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种舒更葡糖钠制备中间体的二苯基磷酸衍生物杂质，为舒更葡糖钠的质量控制提供合格的对照品。
本发明报道的舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸衍生物杂质是在舒更葡糖钠工艺开发过程中发现的一种工艺杂质，见图1，结构如式Ⅰ。通过LCMS、HNMR等检查手段确定了其结构。
本发明的另一个目的是：提供一种舒更葡糖钠制备中间体杂质的制备方法，该制备方法操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应物收率高，纯度高。
第三个目的：本发明公开了一种舒更葡糖钠制备中间体γ-ICD中的二苯基磷酸衍生物杂质及其制备方法，从而能大量高效获得二苯基磷酸衍生物杂质(结构见式1)。然后通过如下方法合成得到难以得到的舒更葡糖钠二苯基磷酸杂质。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种舒更葡糖钠制备中间体的二苯基磷酸衍生物杂质，所述杂质的结构如式Ⅰ：
一种舒更葡糖钠制备中间体二苯基磷酸酯杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)将二苯基磷酸溶于有机溶剂中，惰性气体保护下加入一定量的碱，一定温度下搅拌反应一段时间后，再加入式II化合物6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(γ-ICD)，在一定的温度下反应一段时间，后处理后得到式I化合物粗品；
所述式II化合物6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(γ-ICD)在加入前，先用有机溶剂溶解分散，便于滴加。
(2)将得到的式Ⅰ化合物粗品进行纯化，得到单一的式Ⅰ化合物。
进一步的，所述步骤(1)中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
进一步的，所述步骤(1)中的惰性气体为氮气、氦气或者氩气。
进一步的，所述步骤(1)中的碱选用碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠。
进一步的，所述步骤(1)中二苯基磷酸溶于有机溶剂中后在控制反应液内温度≤10℃的条件下加入碱。
进一步的，所述步骤(1)中加入式II化合物后控制反应温度为30-90℃，反应时间为8-18h；优选在60-65℃下反应18小时，
进一步的，所述步骤(1)中的后处理步骤为：降温至20-30℃，加入水，搅拌均匀，抽滤，60-65℃下干燥10-13h，得粗品。
进一步的，所述步骤(1)中6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、碱和二苯基磷酸的摩尔比是5～12:5:5～12。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
1、首次报道了舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸杂质式Ⅰ化合物，该杂质的制备对舒更葡糖钠中间体的杂质研究及杂质含量控制尤为重要，并为定向合成了舒更葡糖钠二苯基磷酸杂质提供了方向；
2、提供一种舒更葡糖钠制备中间体的二苯基磷酸衍生物杂质，为舒更葡糖钠的质量控制提供合格的对照品；
3、提供一种舒更葡糖钠制备中间体杂质的制备方法，该制备方法操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应物收率高，纯度高。
附图说明
图1为申请人在制备舒更葡糖钠中间体γ-ICD过程中发现二苯基磷酸衍生物杂质的色谱图，序号为4的峰即为该杂质。
图2为实施例1定向合成的二苯基磷酸衍生物杂质粗品的HPLC图。
图3为实施例1定向合成的二苯基磷酸衍生物杂质的HNMR图。
图4为实施例1定向合成的二苯基磷酸衍生物杂质纯品的HPLC图。
具体实施方式
下面申请人将详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有特殊说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可购得的或者可以参照现有文献或已知的方法合成的，对于没有列出的反应或测试条件，也均为本领域技术人员容易获得的常规技术手段。
实施例1一种舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸衍生物杂质，其制备方法如下：
在氮气保护下，往100ml三口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(10.5ml)和二苯基磷酸(2.87g，13.16mmol)，控制内温≤10℃，再加入碳酸铯(4.29g，13.16mmol)，搅拌反应0.5小时，搅拌反应的同时，在100ml烧杯中加入N,N-二甲基甲酰胺(18ml)，再加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(3.58g，1.65mmol)，搅拌至固体全部溶解待用，搅拌反应0.5小时结束后，往100ml三口瓶中滴加上述6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的溶液，滴加完毕后，升温至60-65℃反应18小时，然后降温至20-30℃，往反应体系中加入100ml纯化水，在室温下搅拌1h，过滤，滤饼在60℃下的鼓风干燥箱中烘料，12小时后收料，得粗品3.8g，纯度高达34.9％(见图2，序号为22的峰)，然后对粗品进行制备纯化分离，得到产物110mg，纯度99.07％，纯度测定见图4的色谱图。产物定性检测结果：MS(ESI)m/z 2266.59(M+1)；结合核磁共振H谱检测的结果(结果见图3)，确认产物为式I化合物：
其中，对粗品进行制备纯化分离的色谱条件为：
制备柱：色谱柱(YMC ODS-AQ 150×4.6mm，3μm)；
检测波长：200nm流速15ml/min柱温：35℃
流动相A：0.1％的TFA溶液
流动相B：乙腈
梯度洗脱程序如下：
| 时间(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 50 | 50 |
| 3 | 50 | 50 |
| 21 | 20 | 80 |
| 22 | 5 | 95 |
| 27.5 | 5 | 95 |
| 28.5 | 50 | 50 |
| 33 | 50 | 50 |
实施例2一种舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸衍生物杂质，其制备方法如下：
室温、氮气保护下，往100ml三口瓶中加入二甲基亚砜(5.3ml)和二苯基磷酸(0.91g，4.15mmol)，控制内温≤10℃，再加入氢氧化钠(0.17g，4.15mmol)，搅拌反应0.5小时，搅拌反应的同时，在100ml烧杯中加入二甲基亚砜(9ml)，再加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(1.79g，0.83mmol)，搅拌至固体全部溶解待用，搅拌反应0.5小时结束后，往100ml三口瓶中滴加上述6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的溶液，滴加完毕后，升温至60-65℃反应18小时，然后降温至20-30℃，往反应体系中加入50ml纯化水，在室温下搅拌1h，过滤，滤饼在60℃下鼓风干燥箱中烘料，12小时后收料，得粗品1.8g，纯度高达32.6％，然后对粗品按照实施例1中的条件进行制备纯化分离，得到产物50mg，纯度97.4％。
实施例3一种舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸衍生物杂质，其制备方法如下：
室温、氩气保护下，往100ml三口瓶中加入二甲基亚砜(10.5ml)和二苯基磷酸(4.31g，19.74mmol)，控制内温≤10℃，再加入60％氢化钠(0.79g，19.74mmol)，搅拌反应0.5小时，搅拌反应的同时，在100ml烧杯中加入二甲基亚砜(18ml)，再加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(3.58g，1.65mmol)，搅拌至固体全部溶解待用，搅拌反应0.5小时结束后，往100ml三口瓶中滴加上述6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的溶液，滴加完毕后，升温至60-65℃反应18小时，然后降温至20-30℃，往反应体系中加入100ml纯化水，在室温下搅拌1h，过滤，滤饼在60℃下鼓风干燥箱中烘料，12小时后收料，得粗品3.9g，粗品纯度高达33.5％，然后按照实施例1中的条件对粗品进行制备纯化分离，得到产物105mg，纯度95.3％。
实施例4一种舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸衍生物杂质，其制备方法如下：
室温、氮气保护下，往100ml三口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(9ml)和二苯基磷酸(2.69g，12.34mmol)，控制内温≤10℃，再加入无水碳酸钾(1.71g，12.34mmol)，搅拌反应0.5小时，搅拌反应的同时，在100ml烧杯中加入N,N-二甲基甲酰胺(5.3ml)，再加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(1.79g，0.83mmol)，搅拌至固体全部溶解待用，搅拌反应0.5小时结束后，往100ml三口瓶中滴加上述6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的溶液，滴加完毕后，升温至60-65℃反应18小时，然后降温至20-30℃，往反应体系中加入50ml纯化水，过滤，滤饼在60℃下鼓风干燥箱中烘料，12小时后收料，得粗品1.7g，纯度24.7％，然后按照实施例1中的条件对粗品进行制备纯化分离，得到产物45mg，纯度94.7％。
实施例5
室温、氮气保护下，往100ml三口瓶中加入无水DMF(20ml)和巯基丙酸(1.2g，11.3mmol)，控制内温≤10℃，再分批加入氢化钠(0.3g，12.5mmol)，搅拌反应0.5小时，然后一次性加入按照实施例1制备的舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸杂质式Ⅰ化合物固体(1mmol)，升温至60-65℃反应3小时，然后降温至20-30℃，往反应体系中加入10ml纯化水，在室温下搅拌1h，过滤，滤饼用水和DMSO(1：1)15mL在60℃加热溶清，后缓慢冷却至5℃析晶，得到晶体0.8g，在60℃下鼓风干燥箱中烘料，5小时后收料，得产物0.6g，纯度高达95.2％。满足舒更葡糖钠API杂质标准品要求。通过购买杂质标准品比对，确认为舒更葡糖钠API中二苯基磷酸杂质。
Claims (10)
1.一种舒更葡糖钠制备中间体的二苯基磷酸衍生物杂质，所述杂质的结构如式Ⅰ所示：
2.一种权利要求1所述舒更葡糖钠制备中间体的二苯基磷酸酯杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)将二苯基磷酸溶于有机溶剂中，惰性气体保护下加入一定量的碱，一定温度下搅拌反应一段时间后，再加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，在一定的温度下反应一段时间，后处理后得到式I化合物粗品；
所述6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精在加入前，先用有机溶剂溶解分散；
(2)将得到的式Ⅰ化合物粗品进行纯化。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的惰性气体为氮气、氦气或者氩气。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的碱选用碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中二苯基磷酸溶于有机溶剂中后在控制反应液内温度≤10℃的条件下加入碱。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精后控制反应温度为30-90℃，反应时间为8-18h。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的后处理步骤为：降温至20-30℃，加入水，搅拌均匀，抽滤，60-65℃下干燥10-13h，得粗品。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、碱和二苯基磷酸的摩尔比是5～12:5:5～12。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精后在60-65℃下反应18小时。
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