CN110818817A - 一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质及其制备方法 - Google Patents
一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质及其制备方法，所述杂质的化学结构式如式Ⅰ：
，制备方法包括以下步骤：（1）将3‑巯基丙酸和二苯基氧磷甲醇溶于有机溶剂中，惰性气体保护下加入氢化钠，一定温度下搅拌反应一段时间后，再加入式II化合物6‑全脱氧‑6‑全碘代‑γ‑环糊精，在一定的温度下反应一段时间，后处理后得到式I化合物粗品；（2）将得到的式I化合物粗品进行分离纯化，得到单一的式I化合物，本发明中提供的杂质，为舒更葡糖钠的质量控制提供了标准对照品，对舒更葡糖钠的杂质研究及杂质含量控制尤为重要；本发明采用的技术方案的有益效果是操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应产物收率高、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质及其制备方法。
背景技术
舒更葡糖钠(sugammadex sodium)，化学名为八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基) 硫代-γ-环糊精钠盐，商品名为Bridion，CAS：343306-71-8，结构式如下：
舒更葡糖钠是一种选择性松弛结合剂，用于逆转肌松药罗库溴铵或维库溴铵的作用，最早由荷兰欧加农(Organon Biosciences)公司发现。2008年7月25 日欧洲药品监管局已经批准舒更葡糖钠在欧洲上市，2010年10月20日舒更葡糖钠在日本批准上市，在2015年11月FDA批准了该药在美国上市。目前2017 年4月26日CFDA已批准舒更葡糖钠在中国上市，该药品有着很好的市场前景。
本领域已知，处于对人体给药安全考虑，在一种有效的药物成分(API)产品商业化之前需要有国家和国际的管理建立毒理学上非特征性杂质的鉴定的极低下限。
本领域中也已知，舒更葡糖钠任何有效成分(API)中的杂质可能来自于API 本身的降解和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。
在舒更葡糖钠的制备过程中，用到了三苯基膦，因此会跟三苯基膦反应得到相关的类似物杂质，即式I化合物，对舒更葡糖钠该杂质研究及杂质含量控制也尤为重要。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中不足，提供一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质，为舒更葡糖钠的质量控制提供合格的对照品；本发明的另一个目的是：提供一种舒更葡糖钠杂质的制备方法，该制备方法操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应产物收率高、纯度高。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质，所述杂质的化学结构式如式Ⅰ：
一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)将3-巯基丙酸和二苯基氧磷甲醇溶于有机溶剂中，惰性气体保护下加入氢化钠，一定温度下搅拌反应一段时间后，再加入式II化合物6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，在一定的温度下反应一段时间，后处理后得到式I化合物粗品；
(2)将得到的式I化合物粗品进行分离纯化，得到单一的式I化合物。
进一步的，所述步骤(1)中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜中的一种。
进一步的，所述步骤(1)中的惰性气体选用氮气、氦气或氩气；
进一步的，所述步骤(1)中3-巯基丙酸和二苯基氧磷甲醇溶于有机溶剂中后控制温度≤5℃下搅拌1-1.2h后加入氢化钠。
进一步的，所述步骤(1)中氢化钠加在室温下搅拌1-1.2h。
进一步的，所述步骤(2)中加入式II化合物后控制反应温度为30-90℃，反应时间为10-25h。
进一步的，所述步骤(2)中加入式II化合物后控制反应温度为50-70℃，反应时间为16-20h。
进一步的，所述步骤(1)中的后处理步骤为：降温至18-20℃，慢慢加入水，再加入甲醇，在室温下搅拌1h，抽滤，滤饼用甲醇洗涤一次，55-60℃干燥 10-12h，得粗品。
进一步的，所述步骤(1)中6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、3-巯基丙酸和二苯基氧磷甲醇的摩尔比是1:6～10:1～3。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
本发明中提供的杂质，为舒更葡糖钠的质量控制提供了标准对照品，对舒更葡糖钠的杂质研究及杂质含量控制尤为重要。
本发明采用的技术方案的有益效果是操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应产物收率高、纯度高。并且，式I化合物可以为舒更葡糖钠的质量控制提供了符合要求的杂质对照品。
附图说明
图1为本发明中的式I化合物的H NMR图谱。
附图2杂质I的MS图谱。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明。
关于所用的舒更葡糖钠，主要是参照Akzo Nobel公司的专利(WO-0140316) 的技术进行合成的，其合成路线如下：
该路线以γ-环糊精为原料，在N,N-二甲基甲酰胺中，先与三苯基膦、碘、 N,N-二甲基甲酰胺发生Vilsmeier-Hack反应，得到6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，再和3-巯基丙酸发生取代反应生成舒更葡糖钠。
实施例1
反应式：
将3-巯基丙酸(1.2g，11.3mmol)和二苯基氧磷甲醇(0.64g，2.76mmol)加入到DMF(45ml)中，氮气保护下，控制内温≤5℃下搅拌1h，加入钠氢(1.7g，70.8mmol)。加毕，室温搅拌1h，加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(3.0g， 1.38mmol)，55～60℃搅拌反应16h。降温至20℃，慢慢加入水5ml，再加入甲醇60ml，在室温下搅拌1h，抽滤，滤饼用甲醇(20ml*1)洗涤一次，60℃干燥 10h，得粗品2.5g。然后对粗品进行制备纯化分离，得到化合物I 30mg，纯度 94.7％。
化合物I:
MS(m/z):1062[M-7Na+5H]-/2。
1H-NMR(400MHz,D2O)：δ2.48-2.85(m,36H)，3.04(m,8H)， 3.44～3.84(m,34H)，5.03(m,8H)，7.54-7.75(m,10H)。
实施例2
反应式：
将3-巯基丙酸(2.4g,22.6mmol)和二苯基氧磷甲醇(1.28g,5.52mmol)加入到DMSO(60ml)中，氮气保护下，控制内温≤5℃下搅拌1h，加入钠氢(2.5g, 104mmol)。加毕，室温搅拌1h，加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(6.0g, 2.72mmol)，55～60℃搅拌反应16h。降温至20℃，慢慢加入水12ml，再加入甲醇120ml，在室温搅拌1h，抽滤，滤饼用甲醇(30ml*1)洗涤一次，60℃干燥10 h，得粗品4.8g。然后对粗品进行制备纯化分离，得到化合物I 50mg，纯度 92.3％。
实施例3
反应式：
将3-巯基丙酸(2.9g,27.2mmol)和二苯基氧磷甲醇(1.92g,8.16mmol)加入到DMSO(65ml)中，氩气保护下，控制内温≤5℃下搅拌1h，加入钠氢(3.2g, 136mmol)。加毕，室温搅拌1h，加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(6.0g, 2.72mmol)，55～60℃搅拌反应16h。降温至20℃，慢慢加入水13ml，再加入甲醇130ml，在室温搅拌1h，抽滤，滤饼用甲醇(30ml*1)洗涤一次，60℃干燥10 h，得粗品6.2g。然后对粗品进行制备纯化分离，得到化合物I60mg，纯度 94.3％。
实施例4
反应式：
将3-巯基丙酸(0.9g，8.3mmol)和二苯基氧磷甲醇(0.32g，1.38mmol)加入到 DMF(40ml)中，氦气保护下，控制内温≤5℃下搅拌1h，加入钠氢(1.7g， 70.8mmol)。加毕，室温搅拌1h，加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(3.0g， 1.38mmol)，55～60℃搅拌反应16h。降温至20℃，慢慢加入水5ml，再加入甲醇50ml，在室温下搅拌1h，抽滤，滤饼用甲醇(20ml*1)洗涤一次，60℃干燥 10h，得粗品2.4g。然后对粗品进行制备纯化分离，得到化合物I 31mg，纯度 92.1％。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (10)
1.一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质，其特征在于：所述杂质的化学结构式如式Ⅰ：
式Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将3-巯基丙酸和二苯基氧磷甲醇溶于有机溶剂中，惰性气体保护下加入氢化钠，一定温度下搅拌反应一段时间后，再加入式II化合物6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，在一定的温度下反应一段时间，后处理后得到式I化合物粗品；
式II 式I
（2）将得到的式I化合物粗品进行分离纯化，得到单一的式I化合物。
3.根据权利要求2所述的一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜中的一种。
4.根据权利要求2所述的一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的惰性气体选用氮气、氦气或氩气。
5.根据权利要求2所述的一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中3-巯基丙酸和二苯基氧磷甲醇溶于有机溶剂中后控制温度≤5℃下搅拌1 -1.2h后加入氢化钠。
6.根据权利要求2所述的一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中氢化钠加在室温下搅拌1-1.2h。
7.根据权利要求2所述的一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中加入式II化合物后控制反应温度为30-90℃，反应时间为10-25h。
8.根据权利要求7所述的一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中加入式II化合物后控制反应温度为50-70℃，反应时间为16-20h。
9.根据权利要求2所述的一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的后处理步骤为：降温至18-20℃，慢慢加入水，再加入甲醇，在室温下搅拌1 h，抽滤，滤饼用甲醇洗涤一次，55-60℃干燥10-12h，得粗品。
10.根据权利要求2所述的一种舒更葡糖钠二苯基氧磷衍生物杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、3-巯基丙酸和二苯基氧磷甲醇的摩尔比是1:6~10:1~3。
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