CN113527167A - 一种维格列汀的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维格列汀的生产方法，一种维格列汀中间体的合成方法，以及碱金属溴化物在维格列汀或其盐、晶型、氘代物、氚代物、溶剂合物的生产中作为催化剂的应用。本发明方法所生产的维格列汀，产品的纯度高，杂质含量低，特别是其中的二取代产物杂质含量低，有利于维格列汀原料药和/或药物制剂的产品质量控制，使用溴化钾等碱金属溴化物作为反应的催化剂，安全无毒，有利于将维格列汀原料药和/或药物制剂产品中毒性杂质含量控制在很低的水平；而且，反应条件温和，便于操作和控制，收率高，能耗小，成本低，很适合产业化生产和推广应用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种维格列汀的生产方法。
背景技术
维格列汀，Vildagliptin，CAS号：274901-16-5，其结构式如下，它能够有效降低血糖水平，耐受性良好，适用于治疗2型糖尿病，还可以与盐酸二甲双胍等其他抗糖尿病药物联合使用，临床应用十分广泛，市场需求量很大。
目前，制备或合成维格列汀的方法众多，其中常见的路径之一是以(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯、3-氨基-1-金刚烷醇为原料，在催化剂的作用下进行反应，来合成维格列汀，如：CN 101037409 A、CN 105523985 A、CN 104744334 A、CN 106966947 A、CN104945299 A、CN 105153004 A、CN 104326961 A、CN 105367470 A、CN 105085360 A等专利申请，都是使用简便易得、相对便宜的碘化钾作为反应的催化剂来合成维格列汀。然而，CN103804267 A、CN 105712920 A等研究也表明，使用碘化钾作为合成维格列汀的催化剂，容易造成反应的副产物和/杂质增多，特别是其中的二取代杂质明显增加，这不仅会导致产品的收率降低，而且会因二取代杂质难于分离纯化而大大增加操作和控制的难度，非常不利于产业化的批量生产。
为了解决这一问题，人们开始改用四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵等作为催化剂，如：CN 103804267 A、CN 105712920 A、CN 105367470 A、CN 102617434 A、CN105523985 A等，都是使用这类催化剂。但是，这种方法又带来了新的技术问题，因为四丁基溴化铵这类催化剂的毒性要远大于碘化钾的毒性，在一些原料药的质量标准中甚至有的将其列为基因毒性杂质，需要严格的控制其在原料药和/或药物制剂中的含量水平，如果在控制和/或操作上稍有不当，很容易造成这类催化剂在产品中的残留，存在潜在的毒性风险，严重危害原料药或其药物制剂的产品质量。
可见，虽然制备或合成维格列汀的现有方法较多，但其中的一些关键性的技术问题，截止到目前仍然没有得到很好的解决；有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种维格列汀的生产方法，该方法反应条件温和，便于操作和控制，产品纯度高，收率高，杂质含量低，成本低，适合产业化生产。
本发明提供的技术方案如下：
一种维格列汀的生产方法，包括以下步骤：
式中，X为卤素，优选为氟、氯、溴或碘；
i、使用或不使用惰性气体保护，化合物A与化合物V在碱金属溴化物作为催化剂的条件下进行反应，得到维格列汀；优选的，所述的碱金属溴化物选自溴化锂、溴化钠和溴化钾中的一种或两种以上。
在上述维格列汀生产方法的任一技术方案中，催化剂的用量为催化量，优选的，按每摩尔的化合物A计，催化剂的用量为0.01mol～0.5mol，进一步优选为0.05mol～0.15mol(例如，0.1mol)。
在上述维格列汀生产方法的任一技术方案中，化合物A与化合物V的摩尔比可为1:0.8～1.5，和/或，反应的温度可为40℃～80℃，和/或，薄层色谱或高效液相色谱检测反应完成；优选的，化合物A与化合物V的摩尔比为1:1.05～1.22(例如，1:1.11、1:1.15或1:1.20等)，和/或，反应的温度为50℃～65℃。
在上述维格列汀生产方法的任一技术方案中，步骤i的反应可在碱性物质和/或有机溶剂存在的条件下进行；
优选的，所述的碱性物质选自无机碱、碱性无机盐和有机胺中的一种或两种以上，进一步优选为碱性无机盐和有机胺，碱性无机盐和有机胺的摩尔比可为1:0.3～0.4，和/或，所述的有机溶剂可选自腈类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或两种以上；
更优选的，
所述的无机碱(包括碱金属的氢氧化物)选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种以上，和/或，所述的碱性无机盐(包括碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐)选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种以上，和/或，所述的有机胺选自乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、羟乙基乙二胺、N-甲基吗啉、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基丙酰胺和己内酰胺中的一种或两种以上；
和/或，所述的腈类溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、丁二腈、戊腈、苄腈和苯乙腈中的一种或两种以上；
和/或，所述的烃类溶剂选自脂肪烃、环烷烃和不饱和烃中的一种或两种以上；
和/或，所述的卤代烃类溶剂选自一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、氯丙烷、二氯丙烷、氯丁烷、氯苯、二氯苯、溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷、溴苯和二溴苯中的一种或两种以上；
和/或，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇和苯甲醇中的一种或两种以上；
和/或，所述的醚类溶剂选自乙醚、丙醚、丁醚、戊醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环、二氧六环、环氧乙烷、环氧丙烷、苯甲醚、二苯醚、四氢吡喃和环氧氯丙烷中的一种或两种以上；
和/或，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、甲酸己酯、原甲酸三甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸烯丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸甲基异戊酯、乙酸环己酯、乙酸甲基环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸丙酯中的一种或两种以上；
和/或，
优选的，按每摩尔的化合物A计，碱性物质的用量为0.8mol～2.5mol，和/或，按每摩尔的化合物A计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg；更优选的，按每摩尔的化合物A计，碱性物质的用量为1.2mol～2.0mol(例如1.65mol)，和/或，按每摩尔的化合物A计，有机溶剂的用量为1kg～5.0kg(例如，1.4kg)。
在上述维格列汀生产方法的任一技术方案中，所述的催化反应结束后，进行步骤ii，或步骤ii和步骤iii；
ii、步骤i完成后，浓缩，加入水，酸化，萃取，取水相，加入有机溶剂，碱化，萃取，取有机相，浓缩，重结晶，析出固体，过滤，干燥，即可；
iii、步骤ii完成后，加水，酸化，萃取，取水相，加入有机溶剂，碱化，萃取，取有机相，浓缩，重结晶，析出固体，过滤，干燥，即可；
优选的，步骤ii和/或iii中，酸化调节pH值至4.0～6.0，和/或，碱化调节pH值至8.0～10.0；
和/或，
优选的，步骤ii和/或iii中，使用无机酸进行酸化，优选为，无机酸选自盐酸、硫酸和硝酸中的一种或两种以上，和/或，使用碱性物质进行碱化，优选为，所述的碱性物质为无机碱和/或碱性无机盐，所述的无机碱和碱性无机盐的定义如前所述，和/或，所述的有机溶剂为烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或两种以上，所述的烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂的定义如前所述，和/或，使用醇类溶剂和/或酯类溶剂进行重结晶，优选为，所述的醇类溶剂和/或所述的酯类溶剂的定义如前所述；
和/或，
优选的，步骤ii和/或iii中，析出固体的温度为5℃～15℃。
在上述维格列汀生产方法的任一技术方案中，还包括化合物A的生产方法，其合成步骤如下所示：
式中，X的定义如前所述，Y为卤素，优选为氟、氯、溴或碘；
①、使用或不使用惰性气体保护，化合物I与化合物C进行反应，得到化合物B；
②、步骤①所得的化合物B，经脱水剂脱水，得到化合物A；
优选的，
步骤①中，按每摩尔的化合物I计，化合物C的用量为大于等于0.8mol，进一步优选为大于等于1.02mol，再优选为1.02mol～1.2mol，和/或，反应的温度为低于等于-5℃，进一步优选为低于等于-10℃，再优选为-25℃～-10℃，和/或，薄层色谱或高效液相色谱检测反应完成；
和/或，
步骤②中，所述的脱水剂选自三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氧化二磷和三聚氰氯中的一种或两种以上，和/或，按每摩尔的化合物I计，脱水剂的用量为大于等于0.8mol，进一步优选为大于等于1.02mol，再优选为1.02mol～1.2mol，和/或，反应的温度为低于等于15℃，进一步优选为低于等于0℃，再优选为-20℃～0℃，和/或，薄层色谱或高效液相色谱检测反应完成。
在上述维格列汀生产方法的任一技术方案中，步骤①和/或②中，反应是在碱性物质和/或有机溶剂存在的条件下进行；
优选的，所述的碱性物质和/或所述的有机溶剂的定义如前所述；
和/或，
优选的，步骤①中，按每摩尔的化合物I计，碱性物质的用量为0.8mol～2.5mol，和/或，按每摩尔的化合物I计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg；更优选的，按每摩尔的化合物I计，碱性物质的用量为1.05mol～1.5mol(例如1.2mol)，和/或，按每摩尔的化合物I计，有机溶剂的用量为1kg～5.0kg(例如3.0kg)；
和/或，
优选的，步骤②中，按每摩尔的脱水剂计，碱性物质的用量为1.2mol～5mol，和/或，按每摩尔的脱水剂计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg；优选的，按每摩尔的脱水剂计，碱性物质的用量为1.5mol～2.5mol(例如1.9mol)，和/或，按每摩尔的脱水剂计，有机溶剂的用量为1kg～5.0kg(例如3.0kg)。
在上述维格列汀生产方法的任一技术方案中，所述化合物A的合成还可包含步骤③：
③、步骤②完成后，加入水，萃取，取有机相，浓缩，重结晶，析出固体，过滤，干燥，即可。
优选的，步骤②完成后，加入水，萃取，取有机相，水洗，之后用碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液、氯化钠或氯化钾水溶液洗涤，浓缩，重结晶，析出固体，过滤，干燥，即可；
和/或，
优选的，使用卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂进行重结晶，优选为，所述的卤代烃类溶剂和/或所述的醚类溶剂的定义如前所述；
和/或，
优选的，析出固体的温度为0℃～10℃；
更优选的，碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液的浓度为7wt％±2wt％，和/或，氯化钠或氯化钾水溶液的浓度为25wt％±5wt％；
和/或，
更优选的，当使用卤代烃类溶剂和醚类溶剂进行重结晶时，卤代烃类溶剂和醚类溶剂的质量比为1:2～10，进一步优选为1:5～6。
本发明还提供了一种化合物A的生产方法，化合物A的生产方法如前所述。
本发明还提供了碱金属溴化物在维格列汀或其盐、晶型、氘代物、氚代物、溶剂合物的生产中作为催化剂的应用；优选的，所述的碱金属溴化物选自溴化锂、溴化钠和/或溴化钾中的一种或两种以上；
在上述应用的任一技术方案中，催化的反应如下：
式中，X为卤素，优选为氟、氯、溴或碘。
优选的，在上述应用的任一技术方案中，催化剂的用量如前所述。
优选的，在上述应用的任一技术方案中，催化反应的工艺步骤和/或工艺条件如前所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以通过组合的方式，得到本发明各较佳实例。
本发明的有益效果，具体如下：
(1)本发明方法所生产的维格列汀，产品的纯度高，杂质含量低，特别是其中的二取代产物杂质含量低，有利于维格列汀原料药和/或药物制剂的产品质量控制；
(2)本发明使用溴化钾等溴化物作为反应的催化剂，安全无毒，有利于将维格列汀原料药和/或药物制剂产品中毒性杂质含量控制在很低的水平；
(3)本发明方法，反应条件温和，便于操作和控制，收率高，能耗小，成本低，很适合产业化生产和推广应用。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
下面通过实施例的方式对本发明作进一步详细说明，但并不表示因此将本发明的保护范围限制在所述的实施例范围之内。
本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，可以通过购买市售商品获得或已知方法制备得到。
关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
例如，溶剂的分类和/或解释，可参照程能林编著的《溶剂手册》(4版，北京：化学工业出版社)。
下面有些流程和实施例可以省略常见反应、分离技术和分析过程的一些细节，有些可以省略来自化学反应的次要产物。另外，在有些情形下，反应中间产物可以无需分离和/或纯化即可用在随后的步骤中。
一般而言，说明书所述的化学转化可以使用基本上为化学计量的反应试剂进行，不过某些反应可以受益于使用过量的一种或多种反应试剂。本文中，任何对于化学计量、温度、pH等的描述，无论是否明确使用术语“范围”，也都包括所示端点。
实施例1
1、维格列汀中间体(化合物IV)的合成
维格列汀中间体(化合物IV)的生产方法，包括以下步骤：
①、惰性气体(本实施例为氮气)保护下，化合物I(L-脯氨酰胺，(S)-pyrrolidine-2-carboxamide，纯度≥96％)、化合物II(氯乙酰氯，Chloroacetyl chloride)和碱性物质(用来中和反应过程中生成的氯化氢，可以是无机碱、碱性无机盐和有机胺中的一种或两种以上，本实施例选用三乙胺)在有机溶剂(本实施例选用二氯甲烷)中，于-25℃～-10℃的温度下进行反应，薄层色谱检测反应基本完全(化合物I的剩余量≤5％，本实施例将其控制在≤2％)后，直接用于下一步反应；
其中，化合物I与化合物II的摩尔比为1:0.8～1.5(例如，1:1.05)，化合物I与碱性物质的摩尔比为1:0.8～2.0(例如，1:1.2)，有机溶剂的用量可以根据实际情况进行适当调整，例如，按每摩尔的化合物I计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg(例如，3.0kg)；本实施例的该步骤中，化合物I、化合物II和碱性物质(三乙胺)的用量，分别为1.31mol、1.38mol、1.58mol，有机溶剂(二氯甲烷)的用量为3.98kg；
②、继续在惰性气体(本实施例为氮气)保护下，向上一步所得的反应液中加入脱水剂(例如，三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氧化二磷、三聚氰氯等，本实施例选用三氯氧磷)、碱性物质(本实施例选用N,N-二甲基甲酰胺)的有机溶剂(本实施例选用二氯甲烷)溶液，于-20℃～0℃的温度下进行反应，薄层色谱检测反应基本完全(化合物III的剩余量≤5％，本实施例将其控制在≤2％)后，进行下一步后处理；
其中，化合物I与脱水剂的摩尔比为1:0.8～1.5(例如，1:1.05)，脱水剂与碱性物质的摩尔比为1:1.5～2.5(例如，1:1.9)，补充有机溶剂的用量可以根据实际情况进行适当调整，例如，按每摩尔的脱水剂计，补充有机溶剂的用量为0.1kg～1.0kg(例如，0.2kg)；本实施例的该步骤中，脱水剂(三氯氧磷)的用量为1.38mol，碱性物质(N,N-二甲基甲酰胺)的用量为2.63mol，补充有机溶剂(二氯甲烷)的用量为0.28kg；
③、向上一步所得的反应液中，加入适量的纯化水(本实施例选用0.45kg)，搅拌，静置，分液，取有机相，水相用二氯甲烷(0.4kg)萃取，合并有机相，水洗3次，然后依次用7wt％碳酸氢钠水溶液、25wt％氯化钠水溶液(用量分别为0.5kg～0.6kg)洗涤，取有机相，减压蒸馏(真空度≤-0.08MPa，控制温度在10℃～40℃，例如，20℃、25℃、30℃等，本实施例为25℃)至无馏分，加入0.12kg二氯甲烷和0.67kg甲基叔丁基醚，加热至40℃～60℃(本实施例为50℃)，搅拌溶解完全，然后缓慢冷却至0℃～10℃(例如，1℃、2℃、5℃等，本实施例为5℃)，析出固体，过滤，干燥，得到0.136kg化合物IV(中文名称：(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，英文名称：(S)-1-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile，CAS号：207557-35-5)，淡黄色至棕黄色固体，以化合物I为计算基准，收率为60.1％，经HPLC检测，纯度为98.6％。
2、维格列汀(化合物VI)产品的生产
维格列汀(化合物VI)产品的生产方法，包括以下步骤：
i、惰性气体(本实施例为氮气)保护下，化合物IV、化合物V(3-氨基-1-金刚烷醇，(3R,5R,7S)-3-aminoadamantan-1-ol，纯度≥98％)、催化剂(本实施例选用溴化钾)和碱性物质(用来中和反应过程中生成的氯化氢，可以是无机碱、碱性无机盐和有机胺中的一种或两种以上，本实施例选用碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺)在有机溶剂中，于50℃～55℃的温度下进行反应，薄层色谱或高效液相色谱(HPLC)检测反应基本完全(化合物IV的剩余量≤5％，本实施例将其控制在≤2％)后，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到滤液；
其中，化合物IV与化合物V的摩尔比为1:1.05～1.22(例如，1:1.2)，化合物IV与碱性物质的摩尔比为1:0.8～2.0(例如，1:1.65)，催化剂的用量为催化量，例如，按每摩尔的化合物IV计，催化剂的用量为0.01mol～0.5mol，有机溶剂的用量可以根据实际情况进行适当调整，例如，按每摩尔的化合物IV计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg(例如，1.36kg)；
具体的，将0.58mol化合物IV、0.7mol化合物V、0.06mol催化剂(溴化钾)与碱性物质(0.7mol碳酸钾和0.26mol N,N-二甲基甲酰胺)、有机溶剂(0.79kg乙腈)混合均匀，进行反应；
ii、对上一步所得的滤液，减压蒸馏(真空度≤-0.08MPa，控制温度在30℃～50℃，例如，35℃、40℃等，本实施例选用40℃)至不产生馏出物，然后冷却至10℃～25℃，加入0.45kg纯化水，用稀盐酸调节pH值至4.0～6.0(例如，4.5、4.7、5.0、5.5等，控制温度在10℃～25℃，本实施例调节pH至5.0)，之后加入0.53kg二氯甲烷，搅拌，静置，分液，取上层水相，再加入0.53kg二氯甲烷，搅拌，静置，分液，取上层水相，然后加入0.93kg二氯甲烷，用碳酸钠调节pH值至8.0～10.0(例如，8.2、8.5、9.0、9.5等，控制温度在10℃～25℃，本实施例调节pH至9.0)，搅拌，静置，分液，取下层有机相，上层水相用二氯甲烷(0.26kg×2)萃取，合并有机相，加入0.13kg无水硫酸钠，过滤，滤饼用二氯甲烷(0.26kg)洗涤，滤液进行减压蒸馏(真空度≤-0.08MPa，控制温度在10℃～40℃，例如，20℃、25℃、30℃等，本实施例选用25℃)至不产生馏出物，之后加入0.18kg乙酸乙酯，继续减压蒸馏至不产生馏出物，之后再加入0.90kg乙酸乙酯，惰性气体(本实施例选用氮气)保护，加热至40℃～60℃，搅拌1.0h～3.0h至完全溶解，然后缓慢冷却至5℃～15℃，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得到0.15kg维格列汀粗品(化合物VI)，白色粉末状固体，以化合物IV为计算基准，收率为85.2％，经HPLC检测，二取代产物(杂质)的含量为0.55％，总的杂质含量≤2.0％；
iii、按照质量比1:1～10的比例(本实施例选用维格列汀粗品0.1kg，纯化水0.3kg)，将维格列汀粗品与纯化水混匀，用稀盐酸调节pH值至4.0～6.0(控制温度在10℃～25℃，本实施例选用pH为5.0)，之后加入0.4kg二氯甲烷，搅拌，静置，分液，取上层水相，再加入0.4kg二氯甲烷，搅拌，静置，分液，取上层水相，然后加入0.53kg二氯甲烷，用碳酸钠调节pH值至8.0～10.0(控制温度在10℃～25℃，本实施例选用pH为9.0)，搅拌，静置，分液，取下层有机相，上层水相用二氯甲烷(0.2kg×2)萃取，合并有机相，加入0.085kg无水硫酸钠，过滤，滤饼用二氯甲烷(0.2kg)洗涤，滤液进行减压蒸馏(真空度≤-0.08MPa，控制温度在10℃～40℃)至剩余少量液体(约300mL)，之后加入0.4kg异丙醇，并加热至40℃～50℃，使其完全溶解，减压蒸馏至剩余少量液体(约300mL)，再加入0.4kg异丙醇，重复一次上述步骤之后，减压蒸馏至剩余少量液体(约300mL)，然后加入0.32kg乙酸乙酯，搅拌溶解，减压蒸馏至剩余少量液体(约300mL)，接着加入0.32kg乙酸乙酯，重复一次上述步骤之后，减压蒸馏至剩余少量液体(约300mL)，再加入0.32kg乙酸乙酯，惰性气体(本实施例选用氮气)保护，加热至40℃～50℃，搅拌1.0h～3.0h至完全溶解，然后缓慢冷却至5℃～15℃，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥(真空度≤-0.08MPa，控制温度在45℃～55℃)，得到0.095kg维格列汀产品，收率为95％，白色粉末状固体，经红外光谱IR确认以及HPLC检测，产品纯度为99.53％，二取代产物(杂质)的含量＜0.02％(未检出)，总的杂质含量≤0.5％。
实施例2～4
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤①中，分别按照化合物I与化合物II的摩尔比为1:1.0、1:1.1、1:1.2，改变化合物II的加入量；试验结果表明，当化合物II是化合物I摩尔量的1.02倍以上时，反应比较完全，生产效果好，维格列汀产品的收率和纯度与实施例1基本相当，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求。
实施例5和6
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤①中，分别将反应温度改为-80℃～-25℃、-8℃～-5℃；结果表明，当反应温度为-80℃～-25℃时，维格列汀产品的收率和纯度与实施例1基本相当，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求，而当反应温度为-8℃～-5℃时，维格列汀产品中总的杂质含量增加，为2.26％。
实施例7和8
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤②中，分别将反应温度改为-80℃～-20℃、0.5℃～15℃；结果表明，当反应温度为-80℃～-20℃时，维格列汀产品的收率和纯度与实施例1基本相当，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求，而当反应温度为0.5℃～15℃时，维格列汀产品中总的杂质含量增加，为2.65％。
实施例9～11
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤③中，分别将重结晶溶剂(0.12kg二氯甲烷和0.67kg甲基叔丁基醚)改为异丁醇/正庚烷，用量不变，改变质量比例分别为1:0.5、1:4.5、1:15；结果表明，对维格列汀产品的收率和纯度影响不大，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求。
实施例12
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤i中，将催化剂(溴化钾)改为碘化钾；试验结果表明，维格列汀产品收率显著下降，仅为原先的64.5％，同时产品中二取代产物(杂质)的含量升高，达到1.95％以上。
实施例13～16
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤i中，分别按照化合物IV与化合物V的摩尔比为1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.35，改变化合物V的加入量；试验结果表明，当摩尔比为1:1.35时，产品中二取代产物(杂质)的含量升高，达到3.54％以上，而其他比例时与实施例1产品的收率和纯度接近，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求。
实施例17和18
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤i中，分别将反应温度改为60℃、65℃；结果表明，与实施例1产品的收率和纯度与实施例1基本相当，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求。
实施例19
按照实施例1或其他优化实施例相同的配比和工艺条件，进行放大生产，例如，放大5倍、10倍、20倍等；结果表明，与实施例1的产品质量接近，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求，生产稳定性高。
以上结果表明，本发明维格列汀的生产方法，反应条件温和，便于操作和/或控制，产品纯度高，杂质含量低，有利于维格列汀原料药和/或药物制剂的产品质量控制，而且收率也高，能耗小，成本低，非常适合产业化生产和推广应用。
Claims (10)
1.一种维格列汀的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
式中，X为卤素，优选为氟、氯、溴或碘；
i、使用或不使用惰性气体保护，化合物A与化合物V在碱金属溴化物作为催化剂的条件下进行反应，得到维格列汀；优选的，所述的碱金属溴化物选自溴化锂、溴化钠和溴化钾中的一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，步骤i中，催化剂的用量为催化量，优选的，按每摩尔的化合物A计，催化剂的用量为0.01mol～0.5mol，进一步优选为0.05mol～0.15mol。
3.根据权利要求1或2所述的生产方法，其特征在于，步骤i中，化合物A与化合物V的摩尔比为1∶0.8～1.5，和/或，反应的温度为40℃～80℃，和/或，薄层色谱或高效液相色谱检测反应完成；优选的，化合物A与化合物V的摩尔比为1∶1.05～1.22，和/或，反应的温度为50℃～65℃。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的生产方法，其特征在于，步骤i的反应是在碱性物质和/或有机溶剂存在的条件下进行的；
优选的，所述的碱性物质选自无机碱、碱性无机盐和有机胺中的一种或两种以上，进一步优选为碱性无机盐和有机胺，碱性无机盐和有机胺的摩尔比为1∶0.3～0.4，和/或，所述的有机溶剂选自腈类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或两种以上；
更优选的，
所述的无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种以上，和/或，所述的碱性无机盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种以上，和/或，所述的有机胺选自乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、羟乙基乙二胺、N-甲基吗啉、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基丙酰胺和己内酰胺中的一种或两种以上；
和/或，所述的腈类溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、丁二腈、戊腈、苄腈和苯乙腈中的一种或两种以上；
和/或，所述的烃类溶剂选自脂肪烃、环烷烃和不饱和烃中的一种或两种以上；
和/或，所述的卤代烃类溶剂选自一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、氯丙烷、二氯丙烷、氯丁烷、氯苯、二氯苯、溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷、溴苯和二溴苯中的一种或两种以上；
和/或，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇和苯甲醇中的一种或两种以上；
和/或，所述的醚类溶剂选自乙醚、丙醚、丁醚、戊醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环、二氧六环、环氧乙烷、环氧丙烷、苯甲醚、二苯醚、四氢吡喃和环氧氯丙烷中的一种或两种以上；
和/或，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、甲酸己酯、原甲酸三甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸烯丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸甲基异戊酯、乙酸环己酯、乙酸甲基环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸丙酯中的一种或两种以上；
和/或，
优选的，按每摩尔的化合物A计，碱性物质的用量为0.8mol～2.5mol，和/或，按每摩尔的化合物A计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg；更优选的，按每摩尔的化合物A计，碱性物质的用量为1.2mol～2.0mol，和/或，按每摩尔的化合物A计，有机溶剂的用量为1kg～5.0kg。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的生产方法，其特征在于，所述的催化反应结束后，进行步骤ii，或步骤ii和步骤iii：
ii、步骤i完成后，浓缩，加入水，酸化，萃取，取水相，加入有机溶剂，碱化，萃取，取有机相，浓缩，重结晶，析出固体，过滤，干燥，即可；
iii、步骤ii完成后，加水，酸化，萃取，取水相，加入有机溶剂，碱化，萃取，取有机相，浓缩，重结晶，析出固体，过滤，干燥，即可；
优选的，步骤ii和/或iii中，酸化调节pH值至4.0～6.0，和/或，碱化调节pH值至8.0～10.0；
和/或，
优选的，步骤ii和/或iii中，使用无机酸进行酸化，优选为，无机酸选自盐酸、硫酸和硝酸中的一种或两种以上，和/或，使用碱性物质进行碱化，优选为，所述的碱性物质为无机碱和/或碱性无机盐，所述的无机碱和碱性无机盐与权利要求4的定义相同，和/或，所述的有机溶剂为烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或两种以上，所述的烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂与权利要求4的定义相同，和/或，使用醇类溶剂和/或酯类溶剂进行重结晶，优选为，所述的醇类溶剂和/或所述的酯类溶剂与权利要求4的定义相同；
和/或，
优选的，步骤ii和/或iii中，析出固体的温度为5℃～15℃。
6.根据权利要求1～4任意一项所述的生产方法，其特征在于，还包括化合物A的生产方法，其合成步骤如下所示：
式中，X的定义如权利要求1所述，Y为卤素，优选为氟、氯、溴或碘；
①、使用或不使用惰性气体保护，化合物I与化合物C进行反应，得到化合物B；
②、步骤①所得的化合物B，经脱水剂脱水，得到化合物A；
优选的，
步骤①中，按每摩尔的化合物I计，化合物C的用量为大于等于0.8mol，进一步优选为大于等于1.02mol，再优选为1.02mol～1.2mol，和/或，反应的温度为低于等于-5℃，进一步优选为低于等于-10℃，再优选为-25℃～-10℃，和/或，薄层色谱或高效液相色谱检测反应完成；
和/或，
步骤②中，所述的脱水剂选自三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氧化二磷和三聚氰氯中的一种或两种以上，和/或，按每摩尔的化合物I计，脱水剂的用量为大于等于0.8mol，进一步优选为大于等于1.02mol，再优选为1.02mol～1.2mol，和/或，反应的温度为低于等于15℃，进一步优选为低于等于0℃，再优选为-20℃～0℃，和/或，薄层色谱或高效液相色谱检测反应完成。
7.根据权利要求6所述的生产方法，其特征在于，步骤①和/或②中，反应是在碱性物质和/或有机溶剂存在的条件下进行；
优选的，所述的碱性物质和/或所述的有机溶剂与权利要求4的定义相同；
和/或，
优选的，步骤①中，按每摩尔的化合物I计，碱性物质的用量为0.8mol～2.5mol，和/或，按每摩尔的化合物I计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg；更优选的，按每摩尔的化合物I计，碱性物质的用量为1.05mol～1.5mol，和/或，按每摩尔的化合物I计，有机溶剂的用量为1kg～5.0kg；
和/或，
优选的，步骤②中，按每摩尔的脱水剂计，碱性物质的用量为1.2mol～5mol，和/或，按每摩尔的脱水剂计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg；更优选的，按每摩尔的脱水剂计，碱性物质的用量为1.5mol～2.5mol，和/或，按每摩尔的脱水剂计，有机溶剂的用量为1kg～5.0kg。
8.根据权利要求6或7所述的生产方法，其特征在于，所述化合物A的合成还包含步骤③：
③、步骤②完成后，加入水，萃取，取有机相，浓缩，重结晶，析出固体，过滤，干燥，即可；
优选的，步骤②完成后，加入水，萃取，取有机相，水洗，之后用碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液、氯化钠或氯化钾水溶液洗涤，浓缩，重结晶，析出固体，过滤，干燥，即可；
和/或，
优选的，使用卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂进行重结晶，优选为，所述的卤代烃类溶剂和/或所述的醚类溶剂与权利要求4的定义相同；
和/或，
优选的，析出固体的温度为0℃～10℃；
更优选的，碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液的浓度为7wt％±2wt％，和/或，氯化钠或氯化钾水溶液的浓度为25wt％±5wt％；
和/或，
更优选的，使用卤代烃类溶剂和醚类溶剂进行重结晶时，卤代烃类溶剂和醚类溶剂的质量比为1∶2～10，进一步优选为1∶5～6。
9.一种化合物A的生产方法，其特征在于，化合物A的生产方法如权利要求6～8任意一项所述。
10.碱金属溴化物在维格列汀或其盐、晶型、氘代物、氚代物、溶剂合物的生产中作为催化剂的应用；优选的，所述的碱金属溴化物选自溴化锂、溴化钠和/或溴化钾；
和/或，
优选的，催化的反应如下：
式中，X为卤素，优选为氟、氯、溴或碘；
和/或，
优选的，催化剂的用量与权利要求2的限定相同；
和/或，
优选的，催化反应的工艺步骤和/或工艺条件与权利要求3～5任意一项的限定相同。
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