CN111018838B - 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法 - Google Patents
吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111018838B CN111018838B CN201911168176.7A CN201911168176A CN111018838B CN 111018838 B CN111018838 B CN 111018838B CN 201911168176 A CN201911168176 A CN 201911168176A CN 111018838 B CN111018838 B CN 111018838B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diamino
- dropwise adding
- quenching
- cooling
- chloropyrimidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- DNCJXOOLZZVPLG-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC(N2CCCC2)=N1 DNCJXOOLZZVPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 40
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 27
- -1 pyrrolidinyl diaminopyrimidine nitrogen oxide Chemical compound 0.000 claims abstract description 26
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 33
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 10
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 2
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 5
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 2
- MSMGXWFHBSCQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanoformate Chemical compound CCOC(=O)C#N MSMGXWFHBSCQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- SKQIRRPTHXKMFU-UHFFFAOYSA-N N1(CCCC1)C1=[N+](C(=CC(=N1)N)N)[O-] Chemical group N1(CCCC1)C1=[N+](C(=CC(=N1)N)N)[O-] SKQIRRPTHXKMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的制备方法，属于有机合成技术领域。以2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶为原料，经过连续的胺化和氧化反应得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物。首先2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶在碱存在下与四氢吡咯亲核取代胺化，经酸淬灭得到酸性水溶液。随后在钨酸钠存在下滴加双氧水氧化，再经碱中得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物。该方法操作简便，条件温和，成本低廉，收率高，得到的产品纯度可达99.5％以上，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物，别名：可比落，英文名为Pyrrolidinyldiaminopyrimidine oxide，分子式是C8H13N5O，分子量为195.22，CAS 为55921-65-8，吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物是一种合成氮杂嘌呤类小分子蛋白激酶抑制剂，而氮杂嘌呤类小分子蛋白激酶抑制剂对人体有降压、治疗帕金森等作用，可以作为不同化合物库中的多功能骨架，广泛用于医药领域、食品添加剂等。
目前，该产品文献合成方法较少，主要是：采用氰基甲酸乙酯为原料经5步合成，得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物，总收率35％，参考：J.Org.Chem.1975,40,3304.
针对上述采用氰基甲酸乙酯为原料经五步合成路线时，存在的步骤长、收率低、成本高等缺点。因此有必要对工艺路线进行改进，以适合工业化放大规模的方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明采用2,4-二氨基-6-氯嘧啶为原料，经过连续亲核胺化和氧化反应得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的方法。首先由于C6位氯活性较强，在碱存在下与四氢吡咯反生亲核胺化，经酸淬灭得到酸性水溶液。随后在催化量钨酸钠存在下，滴加双氧水氧化，再经碱中和得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物。
本发明所述一种吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的制备方法，反应方程式为：
包括如下步骤：
第一步：胺化反应
将2,4-二氨基-6-氯嘧啶和四氢吡咯溶于有机溶剂中，在碱存在下 60-100℃反应，经酸淬灭得到2,4-二氨基-6-吡咯烷嘧啶盐的水溶液；
第二步：氧化反应
将2,4-二氨基-6-吡咯烷嘧啶盐水溶液，在钨酸钠存下，滴加双氧水反应，反应结束后调至碱性，得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物。
进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃或甲苯。
进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠等。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中淬灭酸选自冰乙酸、三氟乙酸等。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中酸淬灭后pH调节在3-6 之间。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中酸淬灭后pH调节在2-5 之间。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，滴加双氧水温度为 10-45℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，吡咯烷基二氨基嘧啶盐与双氧水摩尔比为1:1.2-1.3。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，钨酸钠与与双氧水摩尔比为0.01-0.02:1。
发明有益效果
本发明中该方法操作简便，制备连贯，反应收率高，原料价格低廉，得到的产品纯度可达99.5％以上，适合放大生产。
具体实施例
实施例1
氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g(0.5 mol,1eq)、无水四氢呋喃290mL和叔丁醇钠57.7g(0.6mol,1.2eq)。降温至10℃，滴加含四氢吡咯39.2g(0.55mol,1.1eq)四氢呋喃溶液(50％)，滴加结束后升温65-70℃下搅拌反应4小时，取样HPLC检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1％，加入三氟乙酸水溶液淬灭，调节pH＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，合并后的水层，产品外标收率：96.3％。循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25％双氧水78.6g(0.58mol，1.2eq)，反应放热，控制温度20-32℃，反应 3.5小时，取样检测反应完毕，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，加入110mL甲苯洗涤后弃去，水层接着加入30％氢氧化钠水溶液调节pH＝10-11，1,2-二氯乙烷250mL萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷＝1/3(体积比)进行打浆，过滤，烘干得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物83.94g，HPLC：99.6％，收率：89.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):2.05(m,4H),2.31(t,4H), 5.69(m,1H),6.52(s,2H),6.83(s,2H).
实施例2
氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g(0.5 mol,1eq)、2-甲基四氢呋喃290mL和叔丁醇钾67.3g(0.6mol,1.2eq)。降温至10℃，滴加含四氢吡咯39.2g(0.55mol,1.1eq)2-甲基四氢呋喃溶液(50％)，滴加结束后升温70-80℃下搅拌反应4小时，取样HPLC 检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1％，加入醋酸水溶液淬灭，调节pH＝4-5，静置分层，有机相用水进行洗涤，HPLC检测外标收率： 95.7％。循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25％双氧水 78.6g(0.58mol,1.2eq)，反应放热，控制温度20-32℃，反应3小时，取样淬灭后HPLC检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至 15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，分除有机相，水相用30％氢氧化钠水溶液进行中和，并调节pH＝10-11，1,2-二氯乙烷250mL 萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷＝1/3 (体积比)进行打浆，过滤，烘干得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物 85.3g，HPLC：99.6％，收率：91.3％。在不添加钨酸钠催化剂时，控制40-45℃下滴加双氧水，产品收率为80.2％，HPLC：98.7％。
实施例3
氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g(0.5 mol,1eq)、二氧六环330mL和甲醇钠32.4g(0.6mol,1.2eq)，降温至5℃，滴加含四氢吡咯39.2g(0.55mol,1.1eq)1,4-二氧六环的混合溶液(50％)。滴加结束后升温70-80℃下搅拌反应4小时，取样HPLC检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1％，加入醋酸水溶液淬灭，调节pH＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，HPLC检测外标收率：94.9％。循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25％双氧水78.6g(0.58 mol,1.2eq)，反应放热，控制温度20-32℃，反应3小时，取样淬灭后 HPLC检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，用少量1,2-二氯乙烷萃取杂质，分除有机相，水相用30％氢氧化钠水溶液进行中和，并调节pH＝10-11，1,2-二氯乙烷250mL萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷＝1/3(体积比)进行打浆，过滤，烘干得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物84.2g，HPLC：99.7％，收率：90.9％。
实施例4
氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g(0.5 mol,1eq)、甲苯290mL和四氢吡咯39.2g(0.55mol,1.1eq)混合，分批投入氢化钠(0.75mol,1.5eq)，室温搅拌反应20分钟。滴加结束后升温70-80℃下搅拌反应4小时，取样HPLC检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1％，加入三氟乙酸水溶液淬灭，调节pH＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，合并水相，HPLC检测外标收率：95.9％。循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25％双氧水78.6g(0.58 mol,1.2eq)，反应放热，控制温度20-32℃，反应3小时，取样淬灭后 HPLC检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，用少量1,2-二氯乙烷萃取杂质，分除有机相，水相用30％氢氧化钠水溶液进行中和，并调节pH＝10-11， 1,2-二氯乙烷250mL萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷＝1/3(体积比)进行打浆，过滤，烘干得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物86.7g，HPLC：99.7％，收率：92.6％。
实施例5
氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g(0.5 mol,1eq)、2-甲基四氢呋喃290mL和四氢吡咯39.2g(0.55mol,1.1eq)，滴加220g 30％叔戊醇钠2-甲基四氢呋喃溶液(0.6mol,1.2eq)。滴加结束后升温70-80℃下搅拌反应4小时，取样HPLC检测2,4-二氨基 -6-氯嘧啶原料剩余＜1％，加入醋酸水溶液淬灭，调节pH＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，HPLC检测外标收率：96.1％。循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25％双氧水78.6g(0.58mol， 1.2eq)，反应放热，控制温度20-32℃，反应3小时，取样淬灭后HPLC 检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，分除有机相，水相用30％氢氧化钠水溶液进行中和，并调节pH＝10-11，1,2-二氯乙烷250mL萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷＝1/3(体积比)进行打浆，过滤，烘干得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物86.5g，HPLC：99.6％，收率：92.3％。实施例6：
氮气保护下，50L玻璃夹套反应釜内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶5.06kg(35mol,1eq)、甲苯20kg和叔丁醇钠4.04kg(42mol,1.2eq)。降温至10℃，滴加含四氢吡咯3.92kg(55mol,1.1eq)甲苯溶液(50％)，滴加结束后升温65-70℃下搅拌反应4小时，取样HPLC检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1％，加入醋酸水溶液淬灭，调节pH＝3～4，静置分层，有机相用水进行洗涤，除去有机层，水层合并得到吡咯烷基二氨基嘧啶醋酸盐溶液11.07kg，HPLC检测外标含量：30.3％，外标收率：95.9％。将吡咯烷基二氨基嘧啶醋酸盐溶液投入夹套反应瓶内，循环水降温下，加入35g钨酸钠，随后缓慢滴加25％双氧水5.48kg (40.3mol,1.2eq)，反应放热，控制温度20～32℃，反应3.5小时，取样淬灭后HPLC检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至 15～20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，再用30％氢氧化钠水溶液进行中和，并调节pH＝11～12，1,2-二氯乙烷5Kg萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不留液，加入甲苯：正庚烷＝1：3(3V)对浓缩物降温打浆，过滤，烘干得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物6.08kg，HPLC： 99.7％，收率：92.8％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g、无水四氢呋喃290mL和叔丁醇钠57.7g；降温至10℃，滴加含四氢吡咯39.2g的50% 四氢呋喃溶液，滴加结束后升温65-70℃下搅拌反应4小时，取样HPLC检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1%，加入三氟乙酸水溶液淬灭，调节pH＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，合并后水层循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25% 双氧水78.6g，反应放热，控制温度20-32℃，反应 3.5小时，取样检测反应完毕，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，加入110mL甲苯洗涤后弃去，水层接着加入30% 氢氧化钠水溶液调节pH＝10-11，1,2-二氯乙烷250mL萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷两者体积比为1/3进行打浆，过滤，烘干得到2,6-二氨基-4-吡咯烷基嘧啶-1-氮氧化物83.94g。
2.一种吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g、2-甲基四氢呋喃290mL和叔丁醇钾67.3g；降温至10℃，滴加含四氢吡咯39.2g的50% 2-甲基四氢呋喃溶液，滴加结束后升温70-80℃下搅拌反应4小时，取样HPLC 检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1%，加入醋酸水溶液淬灭，调节pH＝4-5，静置分层，有机相用水进行洗涤，合并后水层循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25% 双氧水 78.6g，反应放热，控制温度20-32℃，反应3小时，取样淬灭后HPLC检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至 15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，分除有机相，水相用30% 氢氧化钠水溶液进行中和，并调节pH＝10-11，1,2-二氯乙烷250mL 萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷两者体积比为1/3进行打浆，过滤，烘干得到2,6-二氨基-4-吡咯烷基嘧啶-1-氮氧化物85.3g。
3.一种吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g、二氧六环330mL和甲醇钠32.4g，降温至5℃，滴加含四氢吡咯39.2g的50% 1,4-二氧六环混合溶液；滴加结束后升温70-80℃下搅拌反应4小时，取样HPLC检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1%，加入醋酸水溶液淬灭，调节pH＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，合并后水层循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25% 双氧水78.6g，反应放热，控制温度20-32℃，反应3小时，取样淬灭后HPLC检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，用少量1,2-二氯乙烷萃取杂质，分除有机相，水相用30% 氢氧化钠水溶液进行中和，并调节pH＝10-11，1,2-二氯乙烷250mL萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷两者体积比为1/3进行打浆，过滤，烘干得到2,6-二氨基-4-吡咯烷基嘧啶-1-氮氧化物84.2g。
4.一种吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g、甲苯290mL和四氢吡咯39.2g混合，分批投入氢化钠0.75mol，室温搅拌反应20分钟；滴加结束后升温70-80℃下搅拌反应4小时，取样HPLC检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1%，加入三氟乙酸水溶液淬灭，调节pH＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，合并后水相循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25% 双氧水78.6g，反应放热，控制温度20-32℃，反应3小时，取样淬灭后 HPLC检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，用少量1,2-二氯乙烷萃取杂质，分除有机相，水相用30% 氢氧化钠水溶液进行中和，并调节pH＝10-11，1,2-二氯乙烷250mL萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷两者体积比为1/3进行打浆，过滤，烘干得到2,6-二氨基-4-吡咯烷基嘧啶-1-氮氧化物86.7g。
5.一种吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g、2-甲基四氢呋喃290mL和四氢吡咯39.2g，滴加220g 30% 叔戊醇钠的2-甲基四氢呋喃溶液，滴加结束后升温70-80℃下搅拌反应4小时，取样HPLC检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1%，加入醋酸水溶液淬灭，调节pH＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，合并后水相循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25% 双氧水78.6g，反应放热，控制温度20-32℃，反应3小时，取样淬灭后HPLC 检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，分除有机相，水相用30% 氢氧化钠水溶液进行中和，并调节pH＝10-11，1,2-二氯乙烷250mL萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷两者体积比为1/3进行打浆，过滤，烘干得到2,6-二氨基-4-吡咯烷基嘧啶-1-氮氧化物86.5g。
6.一种吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，50L玻璃夹套反应釜内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶5.06kg、甲苯20kg和叔丁醇钠4.04kg；降温至10℃，滴加含四氢吡咯3.92kg的50% 甲苯溶液，滴加结束后升温65-70℃下搅拌反应4小时，取样HPLC检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1%，加入醋酸水溶液淬灭，调节pH＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，除去有机层，水层合并得到吡咯烷基二氨基嘧啶醋酸盐溶液11.07kg；将吡咯烷基二氨基嘧啶醋酸盐溶液投入夹套反应瓶内，循环水降温下，加入35g钨酸钠，随后缓慢滴加25% 双氧水5.48kg，反应放热，控制温度20-32℃，反应3.5小时，取样淬灭后HPLC检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至 15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，再用30% 氢氧化钠水溶液进行中和，并调节pH＝11-12，1,2-二氯乙烷5Kg萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不留液，加入甲苯/正庚烷两者体积比为1/3对浓缩物降温打浆，过滤，烘干得到2,6-二氨基-4-吡咯烷基嘧啶-1-氮氧化物6.08kg。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911168176.7A CN111018838B (zh) | 2019-11-25 | 2019-11-25 | 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911168176.7A CN111018838B (zh) | 2019-11-25 | 2019-11-25 | 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111018838A CN111018838A (zh) | 2020-04-17 |
| CN111018838B true CN111018838B (zh) | 2022-12-27 |
Family
ID=70202075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911168176.7A Active CN111018838B (zh) | 2019-11-25 | 2019-11-25 | 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111018838B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112174788B (zh) * | 2020-11-02 | 2023-06-20 | 浙江凯普化工有限公司 | 一种2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法 |
| CN114315738B (zh) * | 2022-01-15 | 2023-08-18 | 重庆东寰科技开发有限公司 | 一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法 |
| CN118480007B (zh) * | 2024-07-15 | 2024-10-18 | 华泰民康(沈阳)科技有限公司 | 一种可比落的合成工艺 |
| CN118955407B (zh) * | 2024-10-16 | 2025-01-21 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种2，4-二氨基嘧啶-3-氧化物的连续制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1450010A (en) * | 1974-04-26 | 1976-09-22 | Upjohn Co | Preparation of triamino pyrimidine n-oxides |
| CN1939128A (zh) * | 2005-09-27 | 2007-04-04 | 中国农业大学 | 吡吗啉(Pyrimorph)——一种新的农用杀菌剂 |
| CN101735146A (zh) * | 2008-11-05 | 2010-06-16 | 南京理工大学 | 高能钝感炸药2,6-二氨基-3,5-二硝基吡啶-1-氧化物的合成方法 |
| CN103193704A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-07-10 | 四川铂瑞生物医药有限公司 | 2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物 |
| CN103755645A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-04-30 | 平湖优康药物研发有限公司 | 一种化合物吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的合成工艺 |
| CN104557692A (zh) * | 2014-12-26 | 2015-04-29 | 寿光富康制药有限公司 | 一种泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法 |
-
2019
- 2019-11-25 CN CN201911168176.7A patent/CN111018838B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1450010A (en) * | 1974-04-26 | 1976-09-22 | Upjohn Co | Preparation of triamino pyrimidine n-oxides |
| CN1939128A (zh) * | 2005-09-27 | 2007-04-04 | 中国农业大学 | 吡吗啉(Pyrimorph)——一种新的农用杀菌剂 |
| CN101735146A (zh) * | 2008-11-05 | 2010-06-16 | 南京理工大学 | 高能钝感炸药2,6-二氨基-3,5-二硝基吡啶-1-氧化物的合成方法 |
| CN103193704A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-07-10 | 四川铂瑞生物医药有限公司 | 2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物 |
| CN103755645A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-04-30 | 平湖优康药物研发有限公司 | 一种化合物吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的合成工艺 |
| CN104557692A (zh) * | 2014-12-26 | 2015-04-29 | 寿光富康制药有限公司 | 一种泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.M.McCall等.A New Approach to Triaminopyrimidine N-Oxides.《Journal of Organic Chemistry》.1975,第40卷(第22期),3304-3306. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111018838A (zh) | 2020-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111018838B (zh) | 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法 | |
| CN110903248B (zh) | 一种5-氯-4-氨基哒嗪的合成方法 | |
| CN108689866B (zh) | 一种(r)-3-氨基丁醇的合成方法 | |
| CN109796457A (zh) | 一种2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基-1-醇的制备方法及其应用 | |
| HUP0003293A2 (hu) | Eljárás ciklopropilacetilén előállítására | |
| CN108530301B (zh) | 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法 | |
| CN112142660A (zh) | 一种简便高效合成4-芳基丁酸衍生物的方法 | |
| CN108314688B (zh) | 一种西他列汀的合成方法 | |
| CN102786489A (zh) | 一种5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的制备方法 | |
| US11180437B2 (en) | Method for preparing 1,3-dicarbonyl compound based on metal hydride/palladium compound system | |
| CN104478799B (zh) | 1,4-二烯丙基异喹啉的制备方法 | |
| CN104926847B (zh) | 一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| CN107722042A (zh) | 一种氟氧头孢母核的合成方法 | |
| CN102127061B (zh) | 一种制备6-氟-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法 | |
| CN112457203A (zh) | 一种2-氨基-2-甲基-1-丙醇的制备方法 | |
| CN114031505A (zh) | 一种制备喷他佐辛中间体的方法 | |
| CN106008363B (zh) | 2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法 | |
| CN115572747B (zh) | 托匹司他的制备方法 | |
| CN115960008B (zh) | 一种酰亚胺衍生物的合成方法 | |
| US11795132B2 (en) | Application of metal hydride/palladium compound system in preparation of 1,3-dicarbonyl compound in cascade reaction of electron-deficient alkene compound | |
| CN116836114B (zh) | 一种环丙羧酸的合成方法 | |
| CN116023279B (zh) | 一种n-(2,4,6-三氯苯氧乙基)丙胺的制备方法 | |
| CN113880721B (zh) | 达泊西汀的合成方法 | |
| CN111018692B (zh) | 以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |