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CN1134670A - 亚甲兰用于治疗或预防异环磷酰胺引起的脑病 - Google Patents

亚甲兰用于治疗或预防异环磷酰胺引起的脑病 Download PDF

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CN1134670A CN94194079A CN94194079A CN1134670A CN 1134670 A CN1134670 A CN 1134670A CN 94194079 A CN94194079 A CN 94194079A CN 94194079 A CN94194079 A CN 94194079A CN 1134670 A CN1134670 A CN 1134670A
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Abstract

由异环磷酰胺或相似作用化合物引起的脑病可通过使用亚甲兰或能氧化已还原的黄素基团来预防或治疗。脑复新能降低异环磷酰胺的其它方面的毒性。

Description

亚甲兰用于治疗或预防异环磷酰胺引起的脑病
本发明涉及化合物的药物用途及药物组合物。具体地讲，本发明涉及可能由某种磷酰胺化合物引起的脑病的治疗或预防。
异环磷酰胺(N，3-二(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-胺2-氧化物)是已知的用作抗肿瘤药的磷酰胺化合物。它是环磷酰胺(N，N-二(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-胺2-氧化物)的立体异构体，所述环磷酰胺也是一种磷酰胺化合物并具有相似的临床作用。虽然异环磷酰胺和环磷酰胺的抗肿瘤活性相似，但其间有很大的不同：异环磷酰胺可用于环磷酰胺难以治愈的疾病。
严格来讲，异环磷酰胺是一种药物前体：它必需经肝脏代谢才有活性。就此而言，口服异环磷酰胺应比非肠道给药更有活性，事实也是如此。异环磷酰胺口服给药不仅是临床改进药物生物活性的需要，也是有经济原因的，因为肠道给药可减少住院。令人遗憾的是，还是由于其代谢产物的作用，异环磷酰胺口服给药时至少一些毒副作用也更显著。令人惊奇的是，至今环磷酰胺，特别是异环磷酰胺形成其毒性极大的代谢产物的生化活性机理仍含混不清。应该意识到，被称为氧氮磷杂环类的药物，如异环磷酰胺、环磷酰胺及溴代异环磷酰胺是旋光性化合物，因此只要提及本文公开内容，例如对于异环磷酰胺，除非本文另有要求，还应包括异环磷酰胺的R和S异构体。
正如很多有效的抗肿瘤药，异环磷酰胺的毒性是一个非常严重的临床问题。异环磷酰胺引起出血性膀胱炎，对膀胱产生严重毒性(环磷酰胺的毒性稍轻)，故临床上总是与巯乙磺酸钠(2-巯乙基磺酸钠)合用，它具有尿保护作用，可对抗异环磷酰胺及环磷酰胺的作用。虽然尿道毒性会因而被适当控制，但对异环磷酰胺的其它毒性特别是其对中枢神经系统(CNS)的作用却不能一概而论。
据Martindale(第28版，1982)报告，接受静脉异环磷酰胺治疗的病人中约10％表现有CNS副作用，特别是意识模糊和嗜睡。当口服异环磷酰胺时，情况更加严重：当口服时尽管它对很多类型的肿瘤有效，但就CNS副作用而言，此药物不适于口服给药。事实上，据报道异环磷酰胺的研制者Asta Medica of Frankfurt已经停止了该药物口服制剂的临床实验，主要因为管理机构不愿意发给临床实验的许可证。即使当非肠道给药时，也因为CNS毒性的经常发生，以高剂量及对于器官机能障碍的病人(如肾功能衰竭)使用异环磷酰胺是被禁忌的。
异环磷酰胺CNS毒性本身表现为脑病；换言之，病人表现有脑刺激信号而其并不因此产生任何局部损害。大脑刺激相对于运动原或感觉明显地表现为识别机能障碍，除上述意识模糊及嗜睡外，病人的症状包括睡眠紊乱、幻觉、精神病并常常有症状明显的昏迷。
现在，如果异环磷酰胺脑病发生，临床肿瘤医生的唯一选择是中断异环磷酰胺治疗，不可避免随之而来的是肿瘤的恶化或转移。因此，一段时间内一直需要有效的方法控制特别是预防和治疗异环磷酰胺脑病。尽管过去不断努力，但异环磷酰胺脑病的机理、影响因素及控制方法一直不清楚。大量肿瘤病人本应受益于异环磷酰胺化疗，现在却被排斥于治疗之外。
本发明涉及这个问题的解决办法。人们发现引起脑病的化合物如异环磷酰胺的毒性作用是由于干扰一种或多种黄素蛋白或呼吸链其它组份。因此可通过使用能降低这种干扰作用的化合物避免或改善毒性。另外，发现亚甲兰(3，7-二(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物)及作用与亚甲兰相似的化合物，包括亚甲兰的还原形式：无色亚甲兰能防止或治疗如异环磷酰胺这样的化合物引起的毒性，特别是脑病。
首先，本发明涉及第一个化合物在制备用以预防或治疗第二个化合物所引起的毒性的药物中的应用，其中第一个化合物能氧化已还原的黄素基团而第二个化合物是异环磷酰胺或以与异环磷酰胺相似的方式引起毒性的其它化合物。因此本发明涉及一种治疗或预防异环磷酰胺或以与异环磷酰胺相似的方式引起毒性的其它化合物所引起的毒性的方法，该方法包括给患者使用有效量的能氧化已还原的黄素基团的化合物。
可用本发明来缓解其毒性的化合物包括异环磷酰胺和以与异环磷酰胺相似方式引起毒性(特别是脑病)的所有化合物。很多这样的化合物也可在癌症化疗中用作抗肿瘤药剂或细胞毒性药剂。更具体地说，本发明可用于缓解磷酰胺类化合物所引起的脑病。某些磷酰胺类化合物(包括异环磷酰胺本身)公开于GB-A-1188159中并落入下列通式I中：
Figure A9419407900111
其中R1代表被一个或多个卤原子取代的C1-C4烷基，X1代表氧或硫原子，Y代表氧原子或式-NH-或-NZ1-基团，其中Z1代表由一个或多个卤原子或羟基适当取代的C1-C4烷基，每个Z独立地代表氢原子、卤素、C1-C4烷基、羟基或羟甲基，m代表2或3且X2代表吖丙啶基团或下列通式Ia的基团：
Figure A9419407900121
其中R代表氢原子或由一个或多个卤原子或羟基适当取代的C1-C4烷基，X代表卤原子或羟基，Z及m的定义与上相同。
优选的烷基为乙基，且优选的卤原子为溴，并且特别是氯。当Z不是氢时，优选2-氯乙基或3-氯丙基。X1优选氧。其它优选条件包括GB-A-1188159中的内容：例如，优选通式II的化合物：
Figure A9419407900122
其中R1、X2及m的定义与通式I相同。最优选通式III的化合物：
Figure A9419407900131
其中R2代表2-氯乙基或3-氯丙基(优选2-氯乙基)，R3代表氢、甲基或乙基，在2位上可能取代有羟基或优选氯。
特别是，本发明可与异环磷酰胺结合用于治疗目的。
其它可引起脑病的磷酰胺类化合物包括TEPA(1，1′，1″-磷酰三氮丙啶)及硫代-TEPA(1，1′，1″-硫亚膦基三氮丙啶)，如通式IV所示：
Figure A9419407900132
其中Q在TEPA中代表氧，在硫代-TEPA中代表硫。
硫代-TEPA的类似物包括下列通式V化合物：其中每个R独立地为氢或C1-C4烷基，每个R′及R″独立地是氢或C1-C4烷基，或者R′和R″与它们所连接的氮原子一起形成含有3至6个原子的杂环基团。
据信异环磷酰胺及相似毒性化合物的脑病毒性是由于形成某种卤代乙酸(特别是氯乙酸)及某种醛代谢产物的缘故。例如，异环磷酰胺环3位上的2-氯乙基可能由肝脏或其它部位的细胞色素P450代谢成为氯乙醛(ClCH2CHO)，随后被氧化为氯乙酸(ClCH2COOH)。氯乙醛是公认的异环磷酰胺的强脑病代谢产物。氯乙酸也是强乙酰化剂或烷基化剂，对氧化态硫II具有亲和性。它在三羧酸循环中也可作为酶的底物，产生高毒性氯代枸橼酸及其它卤化代谢产物。
与硫II有相似反应的其它化合物包括含氮丙啶化合物，即含有下列结构的化合物：
Figure A9419407900141
正象某种程度上解释硫代-TEPA及相关化合物的毒性一样，此观察结果也可在解释异环磷酰胺毒性方面起一定作用，因为2-氯乙氨基基团(特别是伯2-氯乙氨基基团，其存在于异环磷酰胺的3位，但环磷酰胺上却不存在)可反应形成氮丙啶环。
因此，异环磷酰胺脑病及相似的脑病现在可能的解释是基于与关键酶或酶辅助因子中硫II或其它位点的反应。例如，在线粒体膜上产生氧化磷酸化作用的电子转运链中，铁-硫中心(“非血红素铁”)起了决定性作用。这些复合物由半胱氯酸残基固定在如含黄素的NADH脱氢酶复合物(“复合物I”)中。如果异环磷酰胺代谢产物打断了铁-硫中心，不论是通过与起固定作用的半胱氨酸残基反应，还是通过与铁-硫中心本身的硫反应，便可阻止或降低黄素的电子转运作用，则电子转运链被阻断并且ATP的产生极大降低。ATP产生极大降低的结果对人体整体来说是非常严重的，而对大脑的后果是如此严重以至于造成临床观察到的脑病。
异环磷酰胺代谢产物对硫(II)的亲和性也可将辅酶A(CoA，非酯化形式的硫醇)的细胞贮库排空。由于辅酶A来源于脂肪酸的β-氧化反应并且是向三羧酸循环提供碳原子所必需的，二者都进入呼吸电子转运链，总的作用可能是协同的。
本发明使用了能氧化已还原的黄素基团(如含黄素的电子转运蛋白或黄素连接的氧化还原酶)的化合物。特别是，所述酶通常是黄素脱氢酶。最重要的黄素脱氢酶之一是电子转运链中的NADH脱氢酶或更正规地称为NADH-泛醌氧化还原酶(复合物I)。这个酶复合物接受来自NADH的电子(例如，通过糖酵解和三羧酸循环产生)，于是将NADH氧化成NAD，同时还原了黄素基团。反之，电子通过铁-硫中心转移至辅酶Q(泛醌)，同时还原的黄素被氧化。随后，电子的转运是通过：
—第二个铁-硫中心，
—含有细胞色素b(b566和b562)、第三个铁-硫中心和细胞色素C1的复合物(复合物III)，
—细胞色素c和
—细胞色素a和a1的复合物(复合物IV)，
转运至氧，它被氧化成水。
在这个电子转运或呼吸链中，复合物I、复合物III和复合物IV上的氢离子(质子)越过线粒体膜。由所得氢离子梯度造成的跨膜质子运动力使ADP通过跨膜酶F1ATP酶磷酸化成为ATP。
因此，ATP的产生，细胞内能量的“自由的变化”依靠需氧菌在电子转运链中的功能。如果此链在足够早的时期便被封闭，甚至阻止了所述三个“质子泵”中的第一个泵的启动，则细胞就会很快停止正常功能。
参与电子转运或呼吸链的其它黄素蛋白包括电子转运黄素蛋白(ETF)和电子转运黄素蛋白-泛醌氧化还原酶(ETF-QO)。这些蛋白介导电子由脂肪酸和多种氨基酸的线粒体氧化反应以及胆碱的分解代谢(通过N，N-二甲基甘氨酸和肌氨酸)中转移至主呼吸链。它们的作用是产生还原的泛醌(QH2)并加入到上述复合物I产生的QH2中。
众所周知，ETF和ETF-QO的遗传缺乏是II型戊二酸酸血症的主要原因，该病是先天的缺陷，它的临床特征为非酮性低血糖及代谢酸中毒。II型戊二酸酸血症病人的尿中发现了戊二酸和肌氨酸。这两种物质与异环磷酰胺脑病患者的尿中观察到的物质相同，这是本发明的关键之一；可以认为本发明正是部分基于发现了异环磷酰胺脑病和相似的脑病是由药物诱发的同样的遗传疾病。本发明的主要作用之一是在ETF/ETF-QO位点恢复正常的或至少是适宜的电子流动。
参与呼吸或电子转运链的黄素蛋白还有含FAD的磷酸甘油酯脱氢酶，它将磷酸甘油酯(由细胞浆糖酵解得到)氧化成磷酸二羟丙酮，同时还原辅酶Q加入QH2贮库。复合物II(琥珀酸-泛醌氧化还原酶)将琥珀酸脱氢变为延胡索酸，同时将辅酶Q还原为QH2，也同FAD一样含有黄素。
在线粒体和细胞浆中的其它重要的酶为黄素蛋白，它们的正常功能也可以被异环磷酰胺(或至少其代谢产物)打断。黄素蛋白与阿扑蛋白是共价还是非共价结合并不重要；已知黄素以多种不同的方式结合并保持在不同的静电微环境中，于是它在不同的环境中可具有不同的氧化还原电位。
异环磷酰胺的另一代谢产物氯乙胺是另一线粒体黄素蛋白单胺氧化酶的底物，通过该酶它被氧化成氯乙醛和氯乙酸，它们的毒性作用已经详细讨论。
如上所述，早已公知的是，异环磷酰胺在肝脏中可被代谢成各种醛，即氯乙醛、丙烯醛(CH2＝CH-CHO)及氧代异环磷酰胺。丙烯醛是环磷酰胺的代谢产物，这一点也早已公知，它对膀胱有极大的毒性，引起出血性膀胱炎。假定当口服异环磷酰胺时，这些醛代谢产物使肝脏醛脱氢酶的供应超饱和，于是将NAD贮存耗尽而NADH含量增加。这样，没有可利用的脱氢酶，这些毒性醛代谢产物离开肝脏，造成人体包括脑病在内的多种系统毒性。简单地阻止毒性醛代谢产物如氯乙醛在肝脏的蓄积是本发明的重要作用，并因此可预防包括脑病在内对整个人体系统性毒性作用的发生。
总之，众所周知，细胞特别是线粒体中，很多易被破坏的含黄素蛋白和其它黄素蛋白的正常功能是维持细胞生命所必需的。它们的长期破坏可以是致命的。
亚甲兰(3，7-二(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物)具有下列结构并能氧化已还原的黄素基团，这样便将其由还原形式解封闭。它可用于治疗先天性的II型戊二酸酸血症(Frerman&Goodman，″II型戊二酸酸血症及线粒体呼吸链缺陷″，《遗传疾病的代谢基础》第34章，第6版，McGraw-Hill，1989，Harpey等人，The Lancet，1：391(1986))。使用亚甲兰也可作为预防乙醇引起的低血糖的手段，它通过将NADH氧化为NAD+并恢复由高乙醇消耗而抑制的肝葡萄糖输出量。Madison等人，《糖尿病》，16：252-258(1967年4月)。据信亚甲兰可以相似的方式预防或治疗异环磷酰胺脑病发作。
正如前面讨论的，口服异环磷酰胺后，肝脏中形成氯乙醛或其它毒性异环磷酰胺代谢产物。在肝脏形成这些代谢产物过程中，需要多种黄素依赖性脱氢酶。此外，既然认为异环磷酰胺使肝脏中的乙醛脱氢酶饱和，于是降低了NAD的供应，就会导致脑病。但是亚甲兰可预防并治疗由于氧化还原电位造成的这种毒性。亚甲兰使NADH氧化成NAD+，便同时激活了肝脏中的乙醛脱氢酶。这些活化的乙醛脱氢酶将异环磷酰胺的代谢产物完全分解并显著降低了循环系统中引起系统毒性的异环磷酰胺代谢产物。
也可推测，亚甲兰是作为一种类型的氯化剂将毒性异环磷酰胺代谢产物氯化形成无毒代谢产物由尿中排泄掉。这种假设来自在接受异环磷酰胺和亚甲兰治疗的病人中鉴定出三种令人惊奇的新的泌尿系统代谢产物。这些代谢产物是2，2，2-三氯乙醇(CCl3CH2OH)，三氯乙酸(CCl3COOH)和3-氯丙酸(ClCH2CH2COOH)。前两种代谢产物由氯乙醛的二氯化作用产生。大剂量的三氯乙醇是已知的一种镇静化合物。最后一种代谢产物3-氯丙酸是通过氯原子加成至丙烯醛而形成。假设在人体内当亚甲兰还原为无色亚甲兰时，产生了过氧化氢。过氧化氢很容易与氯离子(Cl-)作用形成次氯酸(HOCl)。次氯酸也是一种强氯化剂。故认为通过亚甲兰代谢产生次氯酸，随后将两个氯原子加到氯乙醛、氯乙醇和氯乙酸的β碳上最终产生三氯化的无毒异环磷酰胺代谢产物。这些异环磷酰胺代谢产物随后在尿液中排出。也可认为通过亚甲兰代谢形成的次氯酸在丙烯醛的双键上也加入一个氯原子产生3-氯丙烯酸，它对人体也无毒性并很容易在尿液中排出。分析病人的尿液证实了这些发现。
进一步认为亚甲兰是通过抑制血浆胺氧化酶来防止脑病的发作。血浆胺氧化酶容易将2-氯乙胺转变为氯乙醛。Neumann等人，The Journal of Biological Chemmistry，260：6362-6367(1975)。因此认为亚甲兰防止多种异环磷酰胺代谢产物在肝脏中蓄积是通过：1)氧化已还原的黄素基团并因此活化肝脏中的乙醛脱氢酶；2)作为一种快速氯化剂；和3)通过抑制血浆胺氧化酶从而防止将2-氯乙胺转化为氯乙醛。分析病人尿液也证实了抑制血浆胺氧化酶的假设。
在实施本发明中可利用的其它化合物包括核黄素、其它黄素及黄素蛋白、吩嗪硫酸甲酯化物、铁氰酸盐如铁氰酸钠以及泛醌，因为它们能在不同的环境中将已还原的黄素氧化。用于本发明的化合物一般是氧化形式，但使用它们的还原形式再通过人体内源氧化剂氧化也是适宜的。
本发明的一种特别优选实施方式是在预防或治疗异环磷酰胺脑病的药物制剂中使用亚甲兰。因此本发明申请一种治疗或预防异环磷酰胺脑病的方法，该方法包括给患者使用有效量的亚甲兰。氧化还原电位和/或其它化学性质没有明显妨碍的亚甲兰结构同系物或衍生物也可用于本发明，除非本文另有需要，它们也包括在“亚甲兰”的定义中。
按照本发明的第二个内容，它提供了一种包含第一种化合物及第二种化合物的产品，其中所述第一种化合物能将还原的黄素基团氧化，第二种化合物是异环磷酰胺或以与异环磷酰胺相似的方式引起毒性的其它化合物，它作为结合制剂同时、分别或连续用于癌症化疗或有第二种化合物参与的其它治疗。本发明该内容的优选实施方式是提供一种产品，它含有异环磷酰胺和亚甲兰合剂，同时、分别或连续用于癌症化疗。
按照本发明的第三个内容，它提供了一种药物制剂，包含第一种化合物和第二种化合物以及某种适宜的药用载体，其中所述第一种化合物能氧化已还原的黄素基团，所述第二种化合物是异环磷酰胺或以与异环磷酰胺相似的方式引起毒性的其它化合物。本发明该内容的优选实施方式是提供一种药物制剂，它含有异环磷酰胺和亚甲兰以及某种适宜的药用载体。
在本发明不同内容的优选实施方式的实施过程中，异环磷酰胺可非肠道给药(例如通过静脉注射或更常用输液方式)，但优选口服。异环磷酰胺的剂量按常规以病人总体表面积的每平方米的用药克数计算(70公斤成年男性的体表面积一般约1.7m2)。静脉注射异环磷酰胺四至六天疗程中，一般给予的治疗总剂量为10至18g/m2。在此疗程中异环磷酰胺每天给药一次。口服异环磷酰胺在一个疗程中给药约3至5g/m2。这些剂量并不是用于限制本发明。事实上，本发明能让病人接受比以往的合理剂量更高的剂量。虽然已发现异环磷酰胺连续输液比注射产生的脑病病例更少，但通过本发明连续输液可用于更多的病人。即使病人仍需住院，他因此至少可以走动。在所有的病例中，实际用药量及给药方法由临床肿瘤医生或其它内科医生自行处理。
异环磷酰胺治疗在实施过程中并不是将降低药物严重的膀胱毒性置之不理。巯乙磺酸钠(2-巯乙基磺酸钠)常用于此目的。一般来说，巯乙磺酸钠的用药量是异环磷酰胺总用药量的60-100％(w/w)。巯乙磺酸钠治疗常在异环磷酰胺第一次给药前或同时开始，那时给20％的剂量。然后每隔几小时给20％的连续剂量。巯乙磺酸钠通常静脉注射给药。可优选口服，而病人可通过注射或输液接受多种其它药物，但是巯乙磺酸钠有难闻的气味。如果口服给药，一般要将气味掩盖，可将其配制在软饮料如可乐中或一些含酒精饮料如威士忌中。口服给药时，巯乙磺酸钠通常以加倍剂量给药从而弥补生物利用度的损失。
可降低异环磷酰胺毒性症状的其它化合物可替代巯乙磺酸钠或与巯乙磺酸钠共同给药。例如，具有如下化学式的脑复新：它是吡哆素(维生素B6的衍生物)的硫醇同系物的二聚物，它与巯乙磺酸钠作用相似但有足够的亲酯性可通过血脑屏障，可用作异环磷酰胺的解毒剂。脑复新在降低异环磷酰胺(及其它磷酰胺，包括环磷酰胺)毒性方面的应用构成了本发明独立的一部分。
本发明的第四个内容是提供了脑复新在制备降低或预防磷酰胺特别是异环磷酰胺或环磷酰胺毒性的药物中的应用。
本发明第五个内容是提供了一种含有脑复新和某种磷酰胺特别是异环磷酰胺或环磷酰胺的产品，它作为合剂同时、分别或连续用于化疗特别是癌症化疗。
本发明第六个内容是提供了一种含有脑复新和磷酰胺特别是异环磷酰胺或环磷酰胺及某种药用载体的药物制剂。
据信脑复新提高了细胞间硫醇的浓度，因而将异环磷酰胺形成的氯乙基代谢产物脱氧化。脑复新通过其中富集的二硫键还原而代谢，推测是通过谷胱甘肽还原酶或相似的酶，由GSH作为辅酶还原。还公知的是，脑复新可通过S-甲基化和S-氧化代谢成下列代谢产物：
Figure A9419407900231
(S-甲基脑复新代谢产物)    (S-甲基-S-氧化物)
这些代谢产物是脑复新在尿液中的排泄形式。对于未接受异环磷酰胺治疗的病人，基本100％的脑复新以其代谢形式排泄在尿液中。但是使用异环磷酰胺后，脑复新只是以其未代谢的非还原形式排泄。这个惊人的结果进一步支持了异环磷酰胺的治疗是通过显著降低呼吸链中可利用的NADH和GSH水平将游离硫醇的细胞间贮存排空的观点。如前所述，没有GSH作辅助因子，谷胱甘肽还原酶不能将脑复新还原为它的代谢形式。因此，本发明进一步的内容是利用是否有未代谢的脑复新的排泄作为使用异环磷酰胺时脑病发作的生化标记物。也可以看到，在治疗过程中使用亚甲兰、无色亚甲兰或相似化合物后脑复新的代谢形式被排泄到尿液中。这进一步支持了亚甲兰将线粒体功能恢复正常的观点。
细胞毒性药物如异环磷酰胺常常与其它药物结合给药。与异环磷酰胺结合给药的典型细胞毒性药物特别包括阿霉素和顺铂，当然也可使用其它药物。实例包括阿糖胞苷(araC)、氮烯唑胺、表柔比星、VP16、长春花生物碱如长春新碱和长春花碱、争光霉素、丝裂霉素C、卡氮芥、罗氮芥、5-氟尿嘧啶及氨甲喋呤。这些其它细胞毒性药物的常用给药剂量和给药方式常常用于本发明的实施过程中，但需再次强调医生的决定为最后的决定。
与很多其它细胞毒性药物一样，异环磷酰胺引起严重的呕吐。于是异环磷酰胺及含异环磷酰胺的合剂通常与止吐剂结合给药。已知有多种类型的止吐剂，对其中任何药物的使用本发明不作限制。合适的止吐剂的实例包括5-羟色胺(5-HT3)拮抗剂和多巴胺D2拮抗剂如metaclopramide。新的止吐剂包括蒽丹西酮、tropizatron和novoban。tropizatron常以短期静脉输液的形式非肠道给药，而其它常常以慢速静脉注射的形式给药。口服止吐剂一般是片剂形式。
通常，异环磷酰胺既可以在生理盐水、也可以在果糖或葡萄糖溶液中给药。在本发明中，优选使用葡萄糖溶液，而本发明最优选使用果糖溶液，但是可使用任何含有5或6碳糖的溶液，例如乙酰甘油用作能量来源(如乙酰甘油)。已知II型戊二酸酸尿症患者需要使用葡萄糖以补充脂肪酸氧化作用中的紊乱。在戊二酸酸尿症中伴发糖原异生不足，它特别是由缺乏电子转运黄素蛋白引起的。象对待那些戊二酸酸尿症患者一样，对于异环磷酰胺病人，将葡萄糖特别是果糖同时给药降低了体内对糖原异生的需求。果糖给药导致肝脏糖原异生增加并进一步提高了NADH至NAD的氧化作用。NAD的氧化还原作用是克服脑病影响的至关重要的步骤。此外，葡萄糖的糖酵解作用产生的乙酸酯可大大稀释异环磷酰胺的氯乙酸代谢产物。果糖可以按最大剂量每日300g口服，葡萄糖可以5％溶液形式以每日最大剂量100g口服。
接受异环磷酰胺治疗的病人常常因被治疗的一种肿瘤或多种肿瘤而感到剧痛。可给他们使用镇痛药如吗啡(例如硫酸吗啡片)或二乙酰吗啡。
在本发明优选的实施方案中，病人接受亚甲兰以对抗异环磷酰胺引起的脑病。亚甲兰可预防性给药以防止脑病的发生，或者治疗性给药以治愈病人的脑病。当用作解毒剂时，亚甲兰的文献记载剂量可用作本发明合适剂量的指导：每24小时2至3mg/kg是合适的。
按照本发明，亚甲兰可口服或非肠道(如静脉注射)给药。给药方式在某种程度上依靠亚甲兰是用于预防还是治疗目的；一般来说，口服给药优选用于预防，但不仅是因为脑病期间病人的吞咽能力可能已丧失，非肠道特别是静脉给药产生作用更快，故更适于急救治疗。
口服剂量为每天200至400mg并可安全地每天增加100mg至最大剂量每天500mg。使用亚甲兰时必须小心，因为过量会在还原为无色形式时产生大量的过氧化氢并可再氯化为次氯酸。如前所述，高水平的次氯酸可最终产生三氯乙醇，而大剂量的三氯乙醇会起镇静作用。临床上通常使用三或四个50mg的口服剂量。亚甲兰通常以药典级固体(例如按欧洲药典或瑞士药典VII)口服给药；硬明胶胶囊是合适的口服给药方式。
静脉给药时，医生可用亚甲兰的2％w/v水溶液作注射液，它也可含有其它合适的赋形剂。2ml安瓿可含25mg，于是，为了提供三至四个50mg的剂量，一天可以使用适当次数的两个安瓿中的药物。
本发明主要通过本文中使用异环磷酰胺及亚甲兰或无色亚甲兰的优选实施例作了整体的描述。对本发明的其它实施方案如何实施的详细描述可通过类推方法推断。也应理解本说明书中为解释本文描述的结果所参考的任何理论并不限制本发明的范围。本发明每个内容的优选实施方式在作必要的修改后可互相通用。
现在通过非限制性实施例说明本发明，其中以以下图示为参考。
图1.接受异环磷酰胺及亚甲兰化疗的病人尿样的气相色谱-质谱(GCMS)分析。
1A)2，2，2-三氯乙醇(峰1)
1B)3-氯丙酸(峰2)
1C)三氯乙酸(峰3)
图2.瑞士University of Berne有机化学教研室的Fisons AutospecQ MASS LIB GCMS计算机参考图库的2，2，2-三氯乙醇质谱参考图。
图3.瑞士University of Berne有机化学教研室的Fisons AutospecQ MASS LIB GCMS计算机参考图库的3-氯丙酸乙酯(3-氯丙酸)质谱参考图。
图4.瑞士University of Berne有机化学教研室的Fisons AutospecQ MASS LIB GCMS计算机参考图库的三氯乙酸乙酯(三氯乙酸)质谱参考图。
实施例1
对确诊患进展性转移性骨肉瘤的18岁女性病人开始五天化疗。治疗包括总剂量12g/m2的异环磷酰胺及80％(重量比，以异环磷酰胺为基准)巯乙磺酸钠和阿霉素(65mg/m2)，分为两个剂量。也给她静脉注射ZOFRANTM商标的蒽丹西酮(止吐剂)8mg并每天口服脑复新三次，共200mg。所有非肠道给药的药物均溶在总共2升5％葡萄糖溶液中给药。
在治疗的第三天，病人夜晚情况不好，作恶梦并有脑病型幻觉症状。第二天早晨她仍嗜睡、定向力障碍并产生错觉。
在配制50mg亚甲兰(2％w/v)水注射液，通过慢速静脉注射给药。1小时后，尽管继续异环磷酰胺输液，她变得比较镇静、沉稳并能清晰诉说幻觉中的可怕形象。先前的不适及恶心消失。
约4小时后，再使用50mg亚甲兰以巩固治疗。这一夜她睡得很好，第二天更好。她仍感到疲倦，这对于用异环磷酰胺治疗的病人是常见的，但她没有错觉或脑病的其它症状。
在这个疗程中，病人尿样的异环磷酰胺烷基化代谢产物的硝基苄基吡啶(NBP)试验呈阳性。后一个标记物表明异环磷酰胺对病人起了作用。实施例2
在第一个疗程结束三星期后，实施例1中的受试病人再次进行同样的化疗，但这次在整个疗程中她每天三次预防性接受50mg亚甲兰口服胶囊。她不再有不安的夜晚并对化疗反应很好。肺扫描表明肺部转移灶几乎消失，说明了异环磷酰胺/阿霉素化疗的效果。
NBP试验证明她的尿样中存在烷基化代谢产物(推测来自异环磷酰胺)。实施例3
1990年，对一长有转移性平滑肌肉瘤的约50岁女性患者使用异环磷酰胺、阿霉素及甲氮咪胺治疗肺转移灶。当时她进行了三个疗程。在第一个疗程中，她变得神经质、不安并表现有轻微脑病症状(如错觉及遗忘症)，无精神病症状。
在第二、三疗程中，三天内她接受的异环磷酰胺剂量为2g/m2。在第二个疗程中，表现有精神病症状及嗜睡。在第三个疗程中，精神病症状加重并产生幻觉，不仅到治疗的后期而且在出院后一直持续。不考虑副作用，化疗是成功的，肺转移灶已完全消失。
在1990年接受异环磷酰胺治疗和1993年之间，她多次进行了手术和放射治疗。
1993年8月，她再次接受异环磷酰胺治疗。在她的下腹部发现肿瘤块，在肺部发现转移灶。
在以下治疗中，她接受了四个50mg剂量的口服亚甲兰。她的细胞毒素化疗分三天包括三个3.2g的异环磷酰胺剂量(总剂量为6g/m2)。异环磷酰胺同巯乙磺酸钠一起连续输液。在第2天和第3天她还分两次接受了50mg/m2阿霉素。此外，她在四天的治疗中每天接受两次脑复新(200mg)。
第一个疗程很成功。尽管1990年她有严重的脑病病史，但在此次治疗中未发现脑病症状。也没有不适，只是有一次呕吐。实施例4
一确诊为非小细胞肺癌的51岁男性病人，后来发生了脑、肺及纵隔和骨转移。治疗过程包括手术、脑部放疗和化疗。化疗剂量如下：第1-3天静脉给药异环磷酰胺(1g/m2)；第1-3天使用占静脉给药的异环磷酰胺的60％的巯乙磺酸钠再加每天口服800mg；第1-8天口服VP16(100mg)；并且在第1天口服亚甲兰(50mg)作为负荷剂量，在第1-4天口服3×50mg。四个疗程后无脑病症状。因肿瘤的恶化该病人在六个月后死亡。实施例5
一确诊为广泛小细胞肺癌的50岁老年女性病人腹部发现转移并表现有类新生物lambert/Eaton综合征。按实施例4所述使用相同剂量，用异环磷酰胺治疗六个疗程。病人未出现脑病症状且疾病部分好转，lambert/Eaton综合征很快改善。实施例6
一确诊为非小细胞肺癌伴有广泛纵隔淋巴结转移的62岁老年男性病人，以前进行了顺铂、VP-16及硫酸长春碱治疗，疾病未得改善而病人患有严重的恶心、呕吐及血小板减少症。按上述实施例4使用相同的剂量，口服异环磷酰胺、VP-16和亚甲兰。异环磷酰胺化疗六个疗程后丝毫没有脑病症状。实施例7
一个非小细胞肺癌伴有胸廓壁及腹膜后疾病的64岁老年男性患者进行一个疗程的异环磷酰胺/亚甲兰化疗。使用实施例4描述的剂量，未表现有CNS毒性。实施例8
一男性病人，66岁，确诊为广泛小细胞肺癌件有腹膜积液。进行异环磷酰胺/VP-16/亚甲兰治疗。接受实施例4-7中所述相同的剂量，在共六个疗程内从未发生与脑病有关的症状。异环磷酰胺治疗三个疗程后，病人原先的症状及淋巴结转移灶部分减轻。六个疗程完成后，病人的肺、淋巴结及肝脏的转移灶部分减轻。实施例9
应本发明者的请求，在the Northern Centre for CancerTreatment，Newcastle Upon Tyne，United Kingdom进行了独立的临床分析。对病人使用异环磷酰胺和亚甲兰合剂。一女性病人35岁，被确诊患有食管腺癌。开始对她进行化疗并服用异环磷酰胺、丝裂霉素C及顺铂。第二个疗程后，病人产生异环磷酰胺脑病，嗜睡并有错觉。最终病人恢复。在第三个疗程，也给病人使用预防剂量的亚甲兰。此后，整个治疗中，病人神智清楚、反应敏捷，没有脑病的迹象。实施例10
对已接受亚甲兰(300mg/天)和异环磷酰胺(3mg/kg每天)的病人100ml尿样进行分析。尿样在含2M HCl的乙醇(50ml)中回流30分钟。充分加热后，分别加入50ml水和1M己烷，摇动混合物。用旋转蒸发器将有机相真空浓缩至干。干燥的残余物再溶于1M己烷(10ml)中，将1μl等分试样加入气相色谱-质谱分析仪(GCMS)。使用一个16米长OV-17毛细柱，温度设置为40℃1分钟、每分钟5℃梯度至250℃并在250℃保持10分钟。得到所得有关色谱峰的电子碰撞质谱(见图1中A、B和C)。通过瑞士University of Berne有机化学教研室的Fisons Autospec Q MASSLIB GCMS已知有机化合物的计算机质谱图库(见图2-4)分析这些峰。明确地鉴定出三个以前未知的洗脱峰，通过计算机比较鉴定为2，2，2-三氯乙醇(图1A)、3-氯代丙酸乙酯(图1B)及三氯乙酸乙酯(图1C)。实施例11
将含2-氯乙胺(100μg/ml)的人或小牛血浆(2.0ml)在摇动的36℃水浴孵育1小时。直接将等分试样(5μl)注射到保持在120℃的Perkin Elmer 3920B气相色谱仪的Tenax填充气相色谱柱中。在9分钟的保留时间内洗脱出由血浆胺氧化酶氧化2-氯乙胺的产物2-氯乙醛。用外校准曲线确定所得氯乙醛的浓度。加入亚甲兰(50μM)的相似试验表明血浆胺氧化酶被亚甲兰抑制80％。因此，亚甲兰能将通过血浆由2-氯乙胺形成的氯乙醛降低至所观察到的无亚甲兰情况下的20％。
虽然我们在此描述了本发明的一些实施例，但很明显基本框架可以改变用以提供使用本发明方法的其它实施例。因此，应特别指出本发明的范围是通过随后的权利要求书限定的，而不是在此处通过实施例所述特别实施方式限定的。

Claims (38)

1.第一种化合物在制备预防或治疗第二种化合物引起的毒性的药物中的应用，其中第一种化合物能氧化已还原的黄素基团而第二种化合物是异环磷酰胺或以与异环磷酰胺相似的方式引起毒性的其它化合物。
2.权利要求1的用途，其中所述第二种化合物是细胞毒性制剂或抗肿瘤制剂。
3.权利要求1或2的用途，其中所述第二种化合物是磷酰胺。
4.权利要求1、2或3的用途，其中所述第二种化合物为下列通式I的化合物：其中R1代表被一个或多个卤原子取代的C1-C4烷基，X1代表氧或硫原子，Y代表氧原子或式-NH-或-NZ1-基团，其中Z1代表由一个或多个卤原子或羟基适当取代的C1-C4烷基，每个Z独立地代表氢原子、卤素、C1-C4烷基、羟基或羟甲基，m代表2或3且X2代表吖丙啶基团或下列通式Ia的基团：
Figure A9419407900031
其中R代表氢原子或由一个或多个卤原子或羟基适当取代的C1-C4烷基，X代表卤原子或羟基，Z及m的定义与上相同。
5.权利要求4的用途，其中所述第二种化合物是通式II的化合物：
Figure A9419407900032
其中R1、X2及m的定义与通式I相同。
6.权利要求4的用途，其中所述化合物是通式III的化合物：其中R2代表2-氯乙基或3-氯丙基(优选2-氯乙基)，R3代表氢、甲基或乙基，在2位上可能取代有羟基或优选氯。
7.权利要求1的用途，其中所述第二种化合物是异环磷酰胺。
8.权利要求1的用途，其中所述第二种化合物是TEPA(1，1′，1″-磷酰三氮丙啶)或硫代-TEPA(1，1′，1″-硫亚膦基三氮丙啶)。
9.权利要求1的用途，其中所述第二种化合物是通式V的化合物：
Figure A9419407900041
其中每个R独立地为氢或C1-C4烷基，每个R′及R″独立地是氢或C1-C4烷基，或者R′和R″与它们所连接的氮原子一起形成含有3至6个原子的杂环基团。
10.权利要求1的用途，其中黄素基团存在于黄素脱氢酶中。
11.权利要求10的用途，其中所述黄素脱氢酶是电子转运链中的NADH-泛醌氧化还原酶(复合物I)。
12.权利要求10的用途，其中所述黄素脱氢酶是电子转运黄素蛋白-泛醌氧化还原酶(ETF-QO)。
13.权利要求1的用途，其中黄素基团存在于电子转运黄素蛋白(ETF)中。
14.权利要求1-13中任一权利要求的用途，其中所述第一种化合物是亚甲兰(3，7-二(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物)。
15.权利要求1-13中任一权利要求的用途，其中所述第一种化合物是核黄素、其它黄素和黄素蛋白、吩嗪硫酸甲酯化物、铁氰酸盐和泛醌。
16.亚甲兰在制备预防或治疗异环磷酰胺脑病的药物中的应用。
17.无色亚甲兰在制备预防或治疗异环磷酰胺脑病的药物中的应用。
18.权利要求1-17中任一权利要求的用途，其中异环磷酰胺配制为口服制剂。
19.一种含有第一种化合物及第二种化合物的产品，其中所述第一种化合物能氧化已还原的黄素基团，所述第二种化合物是异环磷酰胺或以与异环磷酰胺相似的方式引起毒性的其它化合物，它作为结合制剂同时、分别或连续用于癌症化疗或有第二种化合物参与的其它治疗。
20.一种作为结合制剂同时、分别或连续用于癌症化疗的含有异环磷酰胺和亚甲兰的产品。
21.含有第一种化合物和第二种化合物以及某种适宜的药用载体的药物制剂，其中所述第一种化合物能将还原的黄素基团氧化，而所述第二种化合物是异环磷酰胺或以与异环磷酰胺相似的方式引起毒性的其它化合物。
22.含有异环磷酰胺和亚甲兰以及某种适宜的药用载体的药物制剂。
23.脑复新在制备降低或预防磷酰胺毒性的药物中的应用。
24.权利要求23的用途，其中所述磷酰胺是异环磷酰胺或环磷酰胺。
25.脑复新在制备药物制剂中的应用，其中通过检查尿中未代谢的脑复新将脑复新用作磷酰胺毒性发作时的生化标记物。
26.权利要求25的用途，其中所述磷酰胺是异环磷酰胺或环磷酰胺。
27.一种含有脑复新和磷酰胺的产品，它作为合剂同时、分别或连续用于化疗特别是癌症化疗中。
28.权利要求27的产品，其中所述磷酰胺是异环磷酰胺或环磷酰胺。
29.一种含有脑复新、磷酰胺及适宜的药用载体的药物制剂。
30.权利要求29的药物制剂，其中所述磷酰胺是异环磷酰胺或环磷酰胺。
31.一种治疗或预防由异环磷酰胺或以与异环磷酰胺相似的方式引起毒性的其它化合物所引起的毒性的方法，此方法包括给患者使用有效量的能氧化已还原的黄素基团的化合物。
32.一种治疗或预防异环磷酰胺脑病的方法，此方法包括给患者使用有效量的亚甲兰。
33.权利要求32的方法，其中包括使用有效量的无色亚甲兰。
34.权利要求33的方法，其中包括使用至少50mg的亚甲兰。
35.权利要求34的方法，其中包括每天使用200至400mg的亚甲兰。
36.权利要求35的方法，其中包括每天使用300mg的亚甲兰。
37.权利要求32、33、34、35或36的方法，其中还包括使用果糖。
38.权利要求32、33、34、35或36的方法，其中还包括使用葡萄糖。
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