CN113387815A - 一种美金刚的绿色制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种美金刚的绿色制备方法，包括以下步骤：（1）将1‑氯‑3,5‑二甲基金刚烷与乙酰胺混合反应，得1‑乙酰氨基‑3,5‑二甲基金刚烷；（2）将1‑乙酰氨基‑3,5‑二甲基金刚烷在过热水体系中脱乙酰基，得美金刚。本发明所提供的制备方法，操作简单、安全环保、收率和纯度高、节约成本，生产成本低，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药和化工技术领域，主要涉及一种美金刚的绿色制备方法。
背景技术
抗老年痴呆症药物盐酸美金刚（Memantine hydrochloride），化学名称为1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，英文名为3,5-Dimethyl-1-aminoadamantanehydrochloride。美金刚的分子式如式（I）所示。
盐酸美金刚是一种中低度轻和力、电压依赖性、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，主要用于中至重度阿尔茨海默病的治疗。该药物最早由德国Merz公司研发，于1982年以商品名Akatinol在德国上市用于治疗帕金森症，2002年H. Lundbeck以商品名Ebixa在欧盟上市用于治疗中至重度阿尔兹海默症(Alzheimer Disease，AD)，2003年Forest Laboratories以商品名Namenda在美国上市用于治疗中至重度AD，2010年盐酸美金刚缓释制剂获美国食品药物管理局(FDA)批准上市。盐酸美金刚是第一个用于治疗AD和血管性痴呆具有显著疗效的药物，随着我国老龄化人口程度的不断加深，因此该药具有巨大的社会经济效益和良好的市场前景。盐酸美金刚合成关键在于游离碱美金刚的分子骨架构建。
如酰胺法合成美金刚：1-溴（或氯）-3,5-二甲基金刚烷经酰胺化制备酰胺化合物，然后在醇水混合液中用强碱水解（WO2010069555）制备美金刚，该路线简短，如式（II）所示。但部分专利工艺采用一锅法制备中间体未经纯化直接用于下一步反应，所得美金刚的纯度和收率低，导致生产成本相对较高。
如尿素法合成美金刚：CN1594277公开一种盐酸美金刚制备方法（反应式如下），1-溴-3,5-二甲基金刚烷与尿素在甲酸中进行酰化反应，然后酸水解、碱化、制备美金刚，该路线简短，操作便捷，但所得美金刚的纯度低，需进一步精制纯化，导致整体收率偏低。
在以上美金刚制备方法中，酰胺水解均采用强碱水解，得到产物需要中和、除盐等后续工艺，因此不仅消耗无机酸碱，还会排放大量的三废，工艺非常不环保，故寻找一种绿色环保、收率和纯度高的工业化制备方法是非常有必要的。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种美金刚的绿色制备方法，旨在解决现有美金刚的制备工艺中需要消耗无机酸或碱的问题。
本发明的技术方案如下：
一种美金刚的绿色制备方法，其中，包括以下步骤：
（1）将1-氯-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺混合反应，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷；
（2）将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷在过热水体系中脱乙酰基，得美金刚。
所述的美金刚的绿色制备方法，其中，在步骤（1）中，1-氯-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺的摩尔比为1：4~5，反应温度为120℃~130℃。
所述的美金刚的绿色制备方法，其中，在步骤（1）中，反应时间为3-6h。
所述的美金刚的绿色制备方法，其中，在步骤（2）中，脱乙酰基的反应温度为160℃~200℃。
所述的美金刚的绿色制备方法，其中，在步骤（2）中，反应时间为9-24h。
所述的美金刚的绿色制备方法，其中，所述步骤（1）中，将1-氯-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺混合反应后，还包括以下步骤：
将反应液置于冷水浴冷却，先加入水再加入二氯甲烷，搅拌均匀，静置后分离有机相和水相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相；有机相用水洗涤至少一次，20~25℃减压浓缩至干。
所述的美金刚的绿色制备方法，其中，所述先加入水再加入二氯甲烷的步骤中，二氯甲烷和水的体积比为1~3:1；
水相用二氯甲烷萃取步骤中，二氯甲烷和水的体积比为0.5~1.5:1；
洗涤步骤中，水的用量为二氯甲烷总用量的0.5~1倍。
所述的美金刚的绿色制备方法，其中，所述步骤（2）中，将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷在过热水体系中脱乙酰基后，还包括以下步骤：
在反应液中置于冷水浴冷却，先加入水再加入甲苯，搅拌冷却至15℃~30℃，静置后分离有机相和水相，水相用甲苯萃取至少一次，合并有机相，60-65℃减压浓缩至干。
所述的美金刚的绿色制备方法，其中，所述先加入水再加入甲苯的步骤中，甲苯和饮用水的体积比为1:2~3；
水相用甲苯萃取步骤中，甲苯和水的体积比为0.5~1.5:1。
所述的美金刚的绿色制备方法，其中， 水为饮用水或纯化水。
有益效果：本发明所提供的美金刚的制备方法，操作简单、绿色环保、收率和纯度高、节约成本，生产成本低，有利于工业化生产。
具体实施方式
本发明提供一种美金刚的绿色制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，本发明提供了的各种特定的工艺和材料的例子，但是本领域普通技术人员可以意识到其他工艺的应用和/或其他材料的使用。
本发明提供一种美金刚的绿色制备方法，是以1-氯-3,5-二甲基金刚烷（式IV）为起始原料，与乙酰胺进行胺化反应得关键中间体1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷（式V），然后在过热水体系脱乙酰基得美金刚（式I）。1-氯-3,5-二甲基金刚烷的分子式如式（IV）所示，1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的分子式如式（V）所示。
高温液态水通常是温度在150℃～350℃范围压缩液态水，本身兼具酸催化、碱催化的功能，能够同时溶解无机物、有机物，物性具有可调节性，且不引入有机溶剂，绿色环保。
具体地，所述美金刚的绿色制备方法，包括以下步骤：
（1）将1-氯-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺混合反应，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷。此步骤（1）的反应路线如式（VI）所示。
（2）将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷在过热水体系中脱乙酰基，得美金刚。此步骤（1）的反应路线如式（VII）所示。
其中，在步骤（1）中，1-氯-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺的摩尔比为1：4~5，反应温度为120℃~130℃，反应时间可以为3~6h。
在步骤（2）中，脱乙酰基的反应温度为160℃~200℃，反应时间可以为9~24h。
本发明方法的优点，在于本发明方法在步骤（2）通过过热水水解乙酰基，绿色环保。
更进一步地，在步骤（1）中还可以通过改进后处理方式制得高纯度的1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，避免CN102531919一锅法制备美金刚时，1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的纯度过低，导致整体收率偏低的现象。
具体地，所述步骤（1）中，将1-氯-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺混合反应后，还可以包括以下步骤：
在反应液中置于冷水浴冷却，先加入水再加入二氯甲烷，搅拌均匀，静置后分离有机相和水相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相；有机相用水洗涤至少一次，20~25℃减压浓缩至干。
其中，所述先加入水再加入二氯甲烷的步骤中，二氯甲烷和水的体积比为1~3:1。先加入水的好处是可以先降低反应液的温度。二氯甲烷可萃取。
水相用二氯甲烷萃取步骤中，二氯甲烷和水的体积比为0.5~1.5:1。
洗涤步骤中，水的用量为二氯甲烷总用量的0.5~1倍。
所述步骤（1）中，水可以为饮用水或纯化水。纯化水好但成本高，因此，在本发明技术方案中优选为饮用水，成本低。
进一步地，所述步骤（2）中，将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷在过热水体系中脱乙酰基后，还可以包括以下步骤：
在反应液中置于冷水浴冷却，先加入水再加入甲苯，搅拌冷却至15℃~30℃，静置后分离有机相和水相，水相用甲苯萃取至少一次，合并有机相，60-65℃减压浓缩至干。
其中，所述先加入水再加入甲苯的步骤中，甲苯和水的体积比为1:2~3。先加入水的好处是可以先把过热水体系降温。甲苯可以提取脂溶性杂质。
水相用甲苯萃取步骤中，甲苯和水的体积比为0.5~1.5:1。
所述步骤（2）中，水可以为饮用水或纯化水。纯化水好但成本高，因此，在本发明技术方案中优选为饮用水，成本低。
本发明所提供的技术方案，所采用的原料简单易得，操作简便易行，生产安全，收率较高，三废污染少，适宜工业化生产。
1-氯-3,5-二甲基金刚烷为现有产品，其制备方法可参照邹永，熊晓云，梅其炳.盐酸美金刚的合成[J]. 中国医药工业杂志，2003(5):213-214.一文中报道的方法。
以下通过实施例进一步说明和解释本发明美金刚的制备方法。但不限制本发明的范围。
实施例1
1.1 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷（V）的制备
将1-氯-3,5-二甲基金刚烷（1000g）和乙酰胺(1215g)搅拌混合，加热升温至120℃保温反应5h，监测反应完全后停止反应。将反应液置于冷水浴冷却，先加入1000ml饮用水，然后加入2000ml二氯甲烷搅拌均匀，静置30分钟后分液，水相用1000ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相。2000ml饮用水分两次洗涤，25℃减压浓缩至干得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷白色固体（GC归一法含量>99.0%，收率85%）。
1.2 1-氨基-3,5-二甲基金刚烷（I）的制备
将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷（160g）和800ml饮用水搅拌混合，加热升温至180℃反应11h，监测反应完全后停止反应。将反应液置于冷水浴冷却，先加入900ml饮用水，然后加入400ml甲苯，继续搅拌冷却至30℃，静置，分液，水相用900ml甲苯萃取两次，合并有机相，65℃减压浓缩至干得化合物（I）浅黄色油状物（GC>99.0%，收率87%）。
实施例2
2.1 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷（V）的制备
将1-氯-3,5-二甲基金刚烷（60g）和乙酰胺(29.2g)搅拌混合，加热升温至130℃保温反应6h，监测反应完全后停止反应。将反应液置于冷水浴冷却，先加入60ml饮用水，再加入120ml二氯甲烷，搅拌均匀，静置，分液，水相用120ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机相。120ml饮用水分两次洗涤，20℃减压浓缩至干得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷类白色固体（GC>99.0%，收率75%）。
2.2 1-氨基-3,5-二甲基金刚烷（I）的制备
将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷（80g）和饮用水480ml搅拌混合，加热升温至200℃反应9h，监测反应完全后停止反应。将反应液置于冷水浴冷却，先加入480ml饮用水，然后加入200ml甲苯，继续搅拌冷却至25℃，静置，分液，水相用200ml甲苯萃取两次，合并有机相，65℃减压浓缩至干得化合物（I）浅黄色油状物，（GC>99.0 %，收率81%）。
实施例3
3.1 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷（V）的制备
将1-氯-3,5-二甲基金刚烷（120g）和乙酰胺(233g)搅拌混合，加热升温至130℃保温反应4h，监测反应完全后停止反应。将反应液置于冷水浴冷却，先加入600ml饮用水，再加入1200ml二氯甲烷，搅拌均匀，静置，分液，水相用600ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机相。1200ml饮用水分两次洗涤，25℃减压浓缩至干得类白色固体，加入240ml饮用水，保温25~30℃搅拌分散均匀，过滤，50℃真空干燥滤饼得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷白色固体（GC>98.0%，收率78%）。
3.2 1-氨基-3,5-二甲基金刚烷（I）的制备
将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷（60g）和360ml饮用水搅拌混合，加热升温至170℃反应12h，GC监测反应后停止反应。将反应液置于冷水浴冷却，先加入360ml饮用水，然后加入180ml甲苯，继续搅拌冷却至30℃，静置，分液，水相用360ml甲苯萃取两次，合并有机相，65℃减压浓缩至干得化合物（I）浅黄色油状物（GC>99.0 %，收率81%）。
实施例4
4.1 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷（V）的制备
将实施例1中反应温度换成保温130℃反应3h，投料比及操作过程不变，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷白色固体（GC>98.0%，收率76.5%）。
4.2 1-氨基-3,5-二甲基金刚烷（I）的制备
将实施例1中反应温度换成保温160℃反应18h，投料比及操作过程不变，得化合物（I）浅黄色油状物（GC>98.0%，收率76.5%）。
实施例5
5.1 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷（V）的制备
将实施例1中反应温度换成保温120℃反应9h，投料比及操作过程不变，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷白色固体（GC>98.0%，收率75%）。
5.2 1-氨基-3,5-二甲基金刚烷（I）的制备
将实施例1中反应温度换成保温160℃反应24h，投料比及操作过程不变，得化合物（I）浅黄色油状物，直接用于下一步反应（GC>98.0%，收率76.8%）。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种美金刚的绿色制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将1-氯-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺混合反应，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷；
（2）将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷在过热水体系中脱乙酰基，得美金刚。
2.根据权利要求1所述的美金刚的绿色制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，1-氯-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺的摩尔比为1：4~5，反应温度为120℃~130℃。
3.根据权利要求2所述的美金刚的绿色制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，反应时间为3-6h。
4.根据权利要求1所述的美金刚的绿色制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，脱乙酰基的反应温度为160℃~200℃。
5.根据权利要求4所述的美金刚的绿色制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，反应时间为9-24h。
6.根据权利要求1所述的美金刚的绿色制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，将1-氯-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺混合反应后，还包括以下步骤：
将反应液置于冷水浴冷却，先加入水再加入二氯甲烷，搅拌均匀，静置后分离有机相和水相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相；有机相用水洗涤至少一次，20~25℃减压浓缩至干。
7.根据权利要求6所述的美金刚的绿色制备方法，其特征在于，所述先加入水再加入二氯甲烷的步骤中，二氯甲烷和水的体积比为1~3:1；
水相用二氯甲烷萃取步骤中，二氯甲烷和水的体积比为0.5~1.5:1；
洗涤步骤中，水的用量为二氯甲烷总用量的0.5~1倍。
8.根据权利要求1所述的美金刚的绿色制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷在过热水体系中脱乙酰基后，还包括以下步骤：
在反应液中置于冷水浴冷却，先加入水再加入甲苯，搅拌冷却至15℃~30℃，静置后分离有机相和水相，水相用甲苯萃取至少一次，合并有机相，60-65℃减压浓缩至干。
9.根据权利要求8所述的美金刚的绿色制备方法，其特征在于，所述先加入水再加入甲苯的步骤中，甲苯和水的体积比为1:2~3；
水相用甲苯萃取步骤中，甲苯和水的体积比为0.5~1.5:1。
10.根据权利要求6-9任一所述的美金刚的绿色制备方法，其特征在于， 水为饮用水或纯化水。
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| CN104557567A (zh) * | 2013-10-15 | 2015-04-29 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种盐酸美金刚的制备方法 |
| JP2017105721A (ja) * | 2015-12-08 | 2017-06-15 | 宇部興産株式会社 | １−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法 |
-
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Patent Citations (3)
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