[go: up one dir, main page]

CN111116578B - 去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用 - Google Patents

去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111116578B
CN111116578B CN201911370091.7A CN201911370091A CN111116578B CN 111116578 B CN111116578 B CN 111116578B CN 201911370091 A CN201911370091 A CN 201911370091A CN 111116578 B CN111116578 B CN 111116578B
Authority
CN
China
Prior art keywords
demethyleneberberine
preparation
precipitate
hydrochloride
mao
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911370091.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111116578A (zh
Inventor
陶成
吴正治
陈健
梁少瑜
刘展艳
刘洁人
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Second Peoples Hospital
Original Assignee
Shenzhen Institute of Gerontology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Institute of Gerontology filed Critical Shenzhen Institute of Gerontology
Priority to CN201911370091.7A priority Critical patent/CN111116578B/zh
Publication of CN111116578A publication Critical patent/CN111116578A/zh
Priority to PCT/CN2020/139230 priority patent/WO2021129783A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111116578B publication Critical patent/CN111116578B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用，所述制备方法，包括以下步骤：取盐酸小檗碱加入二甲苯中，然后再加入三氟甲磺酸，室温搅拌进行反应，之后加入盐酸至不再产生黄色沉淀，抽滤反应液，将得到的沉淀进行洗涤，洗涤后的沉淀用乙醇重结晶，然后通过强碱型阴离子交换树脂转化为盐酸盐，浓缩后得到黄色固体去亚甲基小檗碱。本发明实现了去亚甲基小檗碱的高效制备，合成路线收率高，条件温和，并且所用试剂毒性较小成本低、分离纯化简单方便、可用于大量制备。本发明还首次发现去亚甲基小檗碱具有抑制MAO‑B酶活性的作用，表明在防治帕金森病及其他MAO‑B酶活性异常引起疾病方面，去亚甲基小檗碱还具有开发潜力。

Description

去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用。
背景技术
1966年，Cava课题组首次报道了从盐酸小檗碱到去亚甲基小檗碱的化学转化(J.Org.Chem.1967,32,1640–1641)。从小檗碱出发，在60％硫酸和间苯三酚的作用下，脱去亚甲基保护，得到去亚甲基小檗碱。由于产物去亚甲基小檗碱在反应体系中非常不稳定，因此收率非常不稳定，反应最理想时，收率可以达到30％，并且反应较难重复，经常得不到产物或者收率很低(低于10％)。
在随后的长达半个世纪的研究中，去亚甲基小檗碱的合成工艺一直没有突破，国内已有文献报道对于该转化的优化，金伟平(巴马汀的制备方法CN100999622B)报道的方法需要使用大量的浓盐酸，反应条件剧烈，可控性差，不适用于工业生产。相比于盐酸小檗碱的市场售价为700元/千克，最大包装的去亚甲基小檗碱的市场售价为2090元/10mg，这也说明去亚甲基小檗碱的制备难度很大。
近年来，关于盐酸小檗碱的生物学研究引起了广泛的关注，而关于去亚甲基小檗碱的研究却十分稀少，主要由于去亚甲基小檗碱极难分离和制备，导致难以开展相关的生物学研究。关于去亚甲基小檗碱的生物活性研究比较少，仅在防治肝纤维化和脂肪肝方面有报道，但在抑制MAO-B酶活防治帕金森病方面尚无报道。
发明内容
为了解决现有技术的问题，本发明实施例提供了一种去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用。所述技术方案如下：
第一方面，一种去亚甲基小檗碱的制备方法，包括以下步骤：
取盐酸小檗碱加入二甲苯中，然后再加入三氟甲磺酸，室温搅拌进行反应，之后加入盐酸至不再产生黄色沉淀，抽滤反应液，将得到的沉淀进行洗涤，洗涤后的沉淀用乙醇重结晶，然后通过强碱型阴离子交换树脂转化为盐酸盐，浓缩后得到黄色固体去亚甲基小檗碱。
进一步的，所述盐酸小檗碱的用量为0.54mol，所述三氟甲磺酸的用量为3.17mmol。
进一步的，所述室温搅拌30min。
进一步的，于0℃加入1M的盐酸至不再产生黄色沉淀。
第二方面，一种去亚甲基小檗碱在制备MAO-B酶抑制药物中的应用。
第三方面，一种去亚甲基小檗碱在制备治疗帕金森病药物中的应用。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：本发明实现了去亚甲基小檗碱的高效制备，是目前为止针对去亚甲基小檗碱最为高效的合成方法。该合成路线收率高，条件温和，并且所用试剂毒性较小成本低、分离纯化简单方便、可用于大量制备。本发明还首次发现去亚甲基小檗碱具有抑制MAO-B酶活性的作用，表明在防治帕金森病及其他MAO-B酶活性异常引起疾病方面，去亚甲基小檗碱还具有开发潜力。
附图说明
为了更清楚地说明本发明施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1是本发明实施例中去亚甲基小檗碱抑制MAO-B酶活性图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例
一、去亚甲基小檗碱的制备方法
Figure BDA0002339444860000031
取盐酸小檗碱(200g，0.54mol)加入至3L的三口烧瓶中，安装好机械搅拌装置，再向三口烧瓶中继续加入二甲苯(1.3L)，三氟甲磺酸(TfOH，280mL，3.17mmol)，室温搅拌30分钟，然后在0℃下加入1M的HCl至不再产生黄色沉淀。将反应液进行抽滤，抽滤后得到的沉淀先用少量水洗涤，然后再用少量石油醚洗涤，洗涤后将所得沉淀用乙醇溶解后重结晶，最后将重结晶得到的沉淀溶解于丙酮/水(体积比1：1)中，通过强碱型阴离子交换树脂(Cl-)转化为盐酸盐，浓缩后得到黄色固体去亚甲基小檗碱(174g，90％)。
Rf＝0.4(DCM/MeOH,10:1)；mp:220-222℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ10.04(s,1H,OH-2),9.81(s,1H,H-8),9.26(s,1H,OH-3),8.74(s,1H,H-13),8.16(d,J＝9.1Hz,1H,H-11),8.04(d,J＝9.1Hz,1H,H-12),7.50(s,1H,H-1),6.80(s,1H,H-4),4.88(t,J＝6.3Hz,2H,H-6),4.08(s,3H,OCH3-10),4.05(s,3H,OCH3-9),3.11(t,J＝6.3Hz,2H,H-5)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ150.0(C-10),149.2(C-12),145.6(C-9),145.1(C-3),143.5(C-8),138.3(C-13a),133.3(C-12a),127.2(C-4a),126.7(C-12),123.5(C-11),121.2(C-13b),119.1(C-8a),117.8(C-13),114.9(C-4),112.7(C-1),61.9(OCH3-10),57.1(C-6),55.6(OCH3-9),25.8(C-5)；HRMS(ESI):m/z calcd for C19H18NO4Cl[M-Cl]+:324.1230,found:324.1239.纯度：98.4％(高效液相色谱)。
谱图(1H NMR,13C NMR and HMRS)与文献报道一致(Li,Y.H.；Li,Y.H.；Yang,P.；Kong,W.J.；You,X.F.；Ren,G.；Deng,H.B.；Wang,Y.M.X.；Wang,Y.M.X.；Jiang,J.D.；Song,D.Q.Bioorg.Med.Chem.2010,18,6422.)。
二、去亚甲基小檗碱的应用
1.实验材料
Biovision公司的MAO-B检测试剂盒(#797-100)和去亚甲基小檗碱。
2.实验方法
利用BioVision公司的试剂盒，取96孔黑板，在每个孔中加入10μl去亚甲基小檗碱溶液(0.1μM、1μM、3μM、10μM、30μM、100μM、300μM、1mM、2mM)和50μLMAO-B纯酶，在37℃共同孵育30分钟。而后加入40μL底物反应液(含MAO-B底物、Developer和OxiRedTM探针)，混匀后立即于Ex/Em＝535/587nm处检测动态荧光数值，观测10-40分钟内的反应动力学过程。以反应时间为X轴，荧光数值为Y轴，做图，在线性范围内，选取两个不同时间点(T1和T2)，获取时间点对应的荧光数值(RFU1和RFU2)，计算斜率。如，在反应时间为495秒时(T1)和1005秒(T2)时，对照组荧光数值(RFU1和RFU2)分别为72500和100703，其斜率为(100703-72500)/(1005-495)＝55.3，此时的斜率可看作是MAO-B酶相对活性。然后，以去亚甲基小檗碱浓度对数为X轴，MAO-B相对活性为Y轴，绘制量效曲线，计算半数抑制浓度。
3.实验结果
去亚甲基小檗碱和MAO-B酶以及底物等充分反应，检测荧光强度，计算半数抑制浓度，结果如图1所示，去亚甲基小檗碱可显著抑制MAO-B酶活，其半数抑制浓度(IC50)为9.06μM。
本发明实现了去亚甲基小檗碱的高效制备，是目前为止针对去亚甲基小檗碱最为高效的合成方法。该合成路线收率高，条件温和，并且所用试剂毒性较小成本低、分离纯化简单方便、可用于大量制备。本发明还首次发现去亚甲基小檗碱具有抑制MAO-B酶活性的作用，表明在防治帕金森病及其他MAO-B酶活性异常引起疾病方面，去亚甲基小檗碱还具有开发潜力。
上述本发明实施例序号仅仅为了描述，不代表实施例的优劣。5
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种去亚甲基小檗碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取盐酸小檗碱加入二甲苯中，然后再加入三氟甲磺酸，室温搅拌进行反应，之后于0℃加入1M的盐酸至不再产生黄色沉淀，抽滤反应液，将得到的沉淀进行洗涤，洗涤后的沉淀用乙醇重结晶，将得到的结晶溶解后通过强碱型阴离子交换树脂转化为盐酸盐，浓缩后得到黄色固体去亚甲基小檗碱 。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱的用量为0.54mol，所述三氟甲磺酸的用量为3.17mmol。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述室温搅拌30min。
CN201911370091.7A 2019-12-26 2019-12-26 去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用 Active CN111116578B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911370091.7A CN111116578B (zh) 2019-12-26 2019-12-26 去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用
PCT/CN2020/139230 WO2021129783A1 (zh) 2019-12-26 2020-12-25 去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911370091.7A CN111116578B (zh) 2019-12-26 2019-12-26 去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111116578A CN111116578A (zh) 2020-05-08
CN111116578B true CN111116578B (zh) 2021-06-04

Family

ID=70503363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911370091.7A Active CN111116578B (zh) 2019-12-26 2019-12-26 去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN111116578B (zh)
WO (1) WO2021129783A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116850186A (zh) * 2023-06-02 2023-10-10 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) 一种多靶点神经元保护剂在防治神经系统退行性疾病中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100999522A (zh) * 2006-01-09 2007-07-18 金伟平 巴马汀的制备方法
CN106687460A (zh) * 2014-07-29 2017-05-17 深圳君圣泰生物技术有限公司 小檗碱盐、熊去氧胆酸盐、相关复方及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1190425C (zh) * 2000-03-17 2005-02-23 中国科学院上海药物研究所 六种异喹啉生物碱
MXPA04009601A (es) * 2002-04-03 2004-12-13 Orion Corp Compuestos policiclicos como potentes antagonistas del adreno-receptor alfa-2.
GB0514652D0 (en) * 2005-07-15 2005-08-24 Syngenta Ltd Pesticidal mixtures
CN104672310A (zh) * 2013-11-27 2015-06-03 北大医药重庆大新药业股份有限公司 一种盐酸万古霉素的制备方法
CN108033958B (zh) * 2018-02-06 2019-03-08 中国药科大学 盐酸去亚甲基小檗碱晶型及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100999522A (zh) * 2006-01-09 2007-07-18 金伟平 巴马汀的制备方法
CN106687460A (zh) * 2014-07-29 2017-05-17 深圳君圣泰生物技术有限公司 小檗碱盐、熊去氧胆酸盐、相关复方及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN111116578A (zh) 2020-05-08
WO2021129783A1 (zh) 2021-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106543171A (zh) 一种黄连素合成工艺
CN105218621B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑席夫碱类杂环衍生物及其制备方法和应用
CN110698419A (zh) 一种轮环藤宁的制备方法
CN111116578B (zh) 去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用
CN113336761B (zh) 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法
JP7123417B2 (ja) 抗不安重水素化合物及びその医薬的用途
CA2368815A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
EP3643714B1 (en) 4,5-disubstituted-1-hydro-pyrrole(2,3-f)quinolone-2,7,9-tricarboxylate compound and applications
CN108752415A (zh) 一种非那雄胺手性杂质（5β-非那雄胺）合成及纯化方法
CN111808027A (zh) 一种替米沙坦中间体的纯化方法
CN118772027A (zh) 一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法
CN106831759A (zh) 帕布昔利布及其中间体的制备方法
CN104402910B (zh) 一种噻唑吡啶类化合物及其制备方法
CN103936704B (zh) 一种制备白杨素的方法
CN108440374B (zh) 一种阿西美辛的制备方法
CN113321673A (zh) 一种新白叶藤碱硼酸类化合物的制备方法和用途
CN108329369B (zh) 一种高含量芦丁的制备方法
CN105777701A (zh) 一种催化合成13-芳基四氢二苯并[b，i]氧杂蒽类衍生物的方法
CN115385777B (zh) 一种基于硼氢化钠还原生成的醇的纯化方法
CN111138428B (zh) 一种非洲防己碱制备方法以及非洲防己碱
CN104628728A (zh) 一种普拉曲沙的制备方法
CN119350330B (zh) 一种二氮杂三环胺化合物、制备方法及其应用
CN104557857A (zh) 一种泊利度胺的纯化方法
CN120682154A (zh) 一种5-碘-1h-咪唑-2-胺的制备方法与应用
CN106588803A (zh) 一种制备5‑乙酰基异噁唑的新方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210906

Address after: 518107 1301, building 1, hengtaiyu building, Tangwei community, Fenghuang street, Guangming District, Shenzhen, Guangdong

Patentee after: Shenzhen Jintai pharmaceutical technology partnership (L.P.)

Patentee after: Wu Zhengzhi

Address before: No. 2008, Sungang West Road, Futian District, Shenzhen, Guangdong 518028

Patentee before: SHENZHEN INSTITUTE OF GERIATRICS

Patentee before: Wu Zhengzhi

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20250909

Address after: 518000 No. 3002, Shaanggang West Road, Huafu Street, Futian District, Shenzhen City, Guangdong Province

Patentee after: Shenzhen Second People's Hospital (Shenzhen Institute of translational medicine)

Country or region after: China

Address before: 518107 1301, building 1, hengtaiyu building, Tangwei community, Fenghuang street, Guangming District, Shenzhen, Guangdong

Patentee before: Shenzhen Jintai pharmaceutical technology partnership (L.P.)

Country or region before: China

Patentee before: Wu Zhengzhi