CN112390816B - 氧氮杂卓类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氧氮杂卓类化合物的制备方法，具体公开了式(I)化合物的制备方法和中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种氧氮杂卓类化合物的制备方法。
背景技术
乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，简称HBV)感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。乙型病毒性肝炎分急性和慢性两种。急性乙型肝炎在成年人中大多数可通过其自身的免疫机制而自愈。但是慢性乙型肝炎(CHB)已成为全球健康保健所面临的极大挑战，同时也是引起慢性肝病，肝硬化(cirrhosis)和肝癌(HCC)的主要原因。据估计，全球有20亿人感染了慢性乙型肝炎病毒，超过3亿5千万人口已发展成为了乙型肝炎，每年近60万人死于慢性乙型肝炎的并发症。我国是乙肝高发区，乙型肝炎累积病人多，危害严重。据资料显示，我国现有乙型肝炎病毒感染者约9300万，而其中约2000万患者确诊为慢性乙型肝炎，当中10％-20％可演变成肝硬化，1％-5％可发展成肝癌。
乙肝功能性治愈的关键是清除HBsAg(乙型肝炎病毒表面抗原)，产生表面抗体。HBsAg量化是一个非常重要的生物指标。在慢性感染病人中，很少能观察到HBsAg的减少和血清转化，这是目前治疗的终点。
专利申请WO2018214875发现了一种表面抗原抑制剂可以有效的降低HBsAg。目前被批准上市的抗HBV药物主要是免疫调节剂(干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α-2α)和抗病毒治疗药物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、克拉夫定等)。其中，抗病毒治疗药物属于核苷酸类药物，其作用机制是抑制HBV DNA的合成，并不能直接减少HBsAg水平。与延长治疗一样，核苷酸类药物显示HBsAg清除速度类似于自然观察结果(Janssenet al.Lancet(2005)，365，123-129；Marcellin et al.N.Engl.J.Med.(2004),351,1206-1217；Buster et al.Hepatology(2007),46,388-394)。临床已有疗法降低HBsAg疗效不佳，因此，开发能够有效降低HBsAg的小分子口服抑制剂是目前临床用药所亟需的。为了进一步研究该分子在治疗乙肝方面的有效性和安全性，我们研究了其放大工艺，其结构如下所示：
发明内容
本发明提供式(I)化合物的制备方法，
包含如下步骤：
其中，
W选自OH、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
R1选自C1-6烷基；
R2选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R3选自
R选自H、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷氨基、-O-C(＝O)-C1-6烷氨基、-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基、C2-5烯基、C2-5杂烯基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷氨基、-O-C(＝O)-C1-6烷氨基、-NH-C(＝O)-C1-6烷氧基、C2-5烯基、C2-5杂烯基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rb取代；
m选自0、1、2、3、4和5；
Ra和Rb分别独立地选自COOH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、-NHCH3、-N(CH3)2和CF3。
在本发明的一些方案中，上述R选自H、OH、CN、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、-C(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)-C1-3烷氨基、-O-C(＝O)-C1-3烷氨基、-NH-C(＝O)-C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3杂烯基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、-C(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)-C1-3烷氨基、-O-C(＝O)-C1-3烷氨基、-NH-C(＝O)-C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3杂烯基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rb取代。
在本发明的一些方案中，上述R选自H、OH、CN、NH2、
在本发明的一些方案中，上述W选自OH、-OCH2CH3和-N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述R1选自
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)-C1-3烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)-C1-3烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Ra取代。
在本发明的一些方案中，上述R2选自Cl、Br、CN、CH3、
在本发明的一些方案中，上述R3选自
在本发明的一些方案中，上述制备方法，包含如下步骤：
其中，R1、R2和R3如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述的制备方法，包括如下步骤：
其中，R1如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述的制备方法，包括如下步骤：
其中，R1如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述制备方法，包括以下步骤：
其中，R1、R2和R3如本发明所定义。
技术效果
在药化专利申请(WO2018214875)中关环合成化合物IV时，所用到的原料为化合物III和化合物B-1合成，化合物B-1的结构如下所示：
其反应重复性较差，并且收率较低，药化合成工艺中化合物3的收率仅为7％左右。其用于关环的化合物B-1合成条件苛刻，纯化困难，且化合物B-1纯度无法控制，使后面的关环反应收率低且重复性差。改用化合物B进行反应时，首先试剂容易制备，经济环保，质量可控，再者采用化合物B后产率大大提高(80％)，且反应稳定可放大生产。
第二、化合物(II)和化合物(A)先经过烷基化反应后得到化合物III，该方法的优势在于当R1位阻较大(比如：R1＝叔丁基)时，也可以得到很优的反应结果，产率高。
第三、对于化合物A-3的合成，本发明经过工艺的优化和筛选，选择利用氯甲酸异丁酯与羧酸反应生成活性酯再利用较温和的硼氢化钠还原剂还原羧酸得到需要的羟基，能稳定和安全的放大生产化合物A-3。将羧酸还原为羟基有多种方法，可以利用四氢铝锂直接还原，也可以使用硼烷四氢呋喃溶液直接还原，或者将羧酸酯化后利用较温和的还原剂，如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾等还原剂还原。
本发明经过工艺的优化和筛选，其优势主要体现在以下几点：
1、硼氢化钠较四氢铝锂价格低廉。
2、硼氢化钠较四氢铝锂，四氢铝锂化学性质活泼，遇水或潮湿空气极易自燃，存在很大的安全隐患，不利于放大生产。
3、硼氢化钠较四氢铝锂还原，其制备的活性酯稳定，硼氢化钠在0℃左右加入，反应温度适当，放大生产能耗低。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wuts的(ProtectiveGroups In Organic Synthesis,Wiley and Sons,1991)是这方面的权威。本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氨基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷氨基等。C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-2、C3和C2烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“C1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷硫基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷硫基等。C1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等等。
除非另有规定，术语“C1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷硫基包括C1-3、C1-2和C3烷硫基等。C1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“杂烯基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烯基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、＝N-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烯基为C2-5杂烯基；在另一些实施方案中，所述杂烯基为C2-3杂烯基。杂原子或杂原子团可以位于杂烯基的任何内部位置，包括该烯基与分子其余部分的连接位置，但术语“烯基氧基”、“烯基氨基”和“烯基硫基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烯基基团。杂烯基的实例包括但不限于-O-CH＝CH2、-O-CH＝CHCH3、-O-CH＝C(CH3)2、-CH＝CH-O-CH3、-O-CH＝CHCH2CH3、-CH2-CH＝CH-OCH3、-NH-CH＝CH2、-N(CH＝CH2)-CH3、-CH＝CH-NH-CH3、-CH＝CH-N(CH3)2、-S-CH＝CH2、-S-CH＝CHCH3、-S-CH＝C(CH3)2、-CH2-S-CH＝CH2、-S(＝O)-CH＝CH2和-CH＝CH-S(＝O)2-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH＝CH-NH-OCH3。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-8元杂环烷基包括3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的。
本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；EtOH代表乙醇；DME代表乙二醇二甲醚；MeCN代表乙腈；Bn代表苄基；Boc代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；NMM代表N-甲基吗啡啉。
化合物经手工或者
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：化合物4的制备
步骤1：化合物2
在50L反应釜中，室温下加入乙醇(6.0升)和水(6.0升)，再加入化合物1(3000.00克，22.871摩尔)，搅拌均匀，不溶。将氢氧化钠(1006.20克，25.155摩尔)溶于水(6.0升)中，控温20-30℃，缓慢滴加到反应釜中，约0.5小时滴毕。将Boc2O(5989.80克，27.445摩尔)溶于乙醇(3.0升)中，控温20-30℃，缓慢滴加到反应釜中，约1小时滴毕。控温25-30℃搅拌反应16小时，TLC中控检测反应完全，将反应液减压-0.095Mpa，50℃旋蒸，蒸出乙醇和水的混合物(9.2升)，浓缩液中加入乙酸乙酯(9.0升)稀释，搅拌下加入柠檬酸(1500.00克)调PH＝3-4，分液，再用乙酸乙酯(9.0升)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(3.0升*2)洗涤，用无水硫酸钠(1000.00克)干燥，过滤，收集母液，减压-0.095Mpa，50℃旋干，得白色固体化合物2(5115.23g，收率96.76％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.05-6.27(m,1H),5.92(br s,1H),5.04(brd,J＝8.7Hz,1H),4.05(br d,J＝9.2Hz,1H),1.39-1.37(m,9H),0.95(s,9H).
步骤2：化合物3
在50L的反应釜中，室温下加入乙二醇二甲醚(20.0升)，氮气保护，再加入化合物2(2515.00克，10.874摩尔)和N-甲基吗啡啉(1165.88克，11.526摩尔)，降温至-5℃，控温-20-0℃，缓慢滴加氯甲酸异丁酯(1559.40克，11.417摩尔)，放热，约1小时滴毕，控温-5-0℃搅拌反应16小时，TLC中控检测反应完全。将反应液放出抽滤，待滤干，用乙二醇二甲醚(2.0升*2)淋洗，滤干，收集母液。将母液加入50L反应釜中，降温至-6℃时，控温-10-0℃，缓慢滴加硼氢化钠水溶液(863.85克/9升水，22.835摩尔)，放热，有大量气体放出，约4.5小时滴毕，控温-5-0℃搅拌反应16小时，中控TLC检测反应完全。将柠檬酸(500.00克)溶于水(5.0升)中，缓慢滴加至反应釜中，淬灭反应，有大量气体放出，待几乎无气体放出时，加入柠檬酸(5500.00克)调pH＝4-5，用乙酸乙酯(10.0升*2)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(5.0升*2)洗涤，无水硫酸钠(1500.00克)干燥，过滤，收集母液，减压-0.095Mpa，50℃旋蒸，蒸出溶剂，得白色固体粗品(2467.00克)。在10L反应釜中，加入正庚烷(3.0升)，再加入上述粗品(2467.00克)，室温打浆2小时，过滤，收集滤饼。减压-0.095Mpa，50℃下，烘干得白色固体化合物3(1562.30克，收率66.16％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ4.64(br s,1H),3.80-3.92(m,1H),3.51(br d,J＝7.09Hz,2H),2.17(br s,1H),1.48(s,9H),0.96(s,9H).
步骤3：化合物4
在50L的反应釜中，室温下加入二氯甲烷(12.0升)，搅拌下，加入咪唑(1957.78克，28.757摩尔)和三乙胺(1818.71克，17.973摩尔)。降温至-40℃，控温T＝-40～-20℃，缓慢滴加氯化亚砜(1026.37克，8.627摩尔)，放热，约1小时滴毕。将化合物3(1562.30克，7.189摩尔)溶解在二氯甲烷(4.0升)中，控温-30～-20℃滴加1小时，滴毕，控温-30～-20℃搅拌反应2小时候，缓慢升至室温反应14小时，TLC中控检测反应完全。室温下加入水(6.0升)淬灭反应，再用二氯甲烷(2.0升*2)萃取，有机层用饱和氯化钠(4.0升)洗涤，再用无水硫酸钠(1.0公斤)干燥，过滤，收集母液，减压-0.090Mpa，40℃旋蒸，得浓缩液油状物(1860.00克)。在50L的反应釜中，加入乙腈(3.0升)和水(10.0升)，再加入一水合三氯化钌(3.24克，0.014摩尔)和高碘酸钠(1845.26克，8.627摩尔)，搅拌均匀，降温至8℃。将上述油状物(1860.0克)溶解在乙腈(7.0升)中，控温5-15℃，缓慢滴加到反应釜中，放热，约1小时滴毕。反应2小时，TLC中控检测反应完全，将反应液利用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10.0升)洗涤，收集母液，分层，分出上层有机层，用10％硫代硫酸钠水溶液(10.0L)，搅拌0.5小时，分液，有机相用饱和食盐水(10.0升*8)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠(1000.0克)干燥，过滤，收集母液，减压-0.095Mpa，50℃旋蒸，除去溶剂，得类白色固体粗品(1322.0克)。在10L反应釜中，加入正庚烷(2520.0mL)和乙酸乙酯(72.0mL)，再加入上述粗品(1322.0克)，室温打浆2小时，过滤，滤饼用正庚烷(1.0升)淋洗，滤干，收集滤饼，减压-0.095Mpa，50℃下烘干得类白色固体化合物4(1234.00,收率61.49％，纯度)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ4.49-4.55(m,1H),4.40-4.44(m,1H),4.10(d,J＝6.15Hz,1H),1.49(s,9H),0.94(s,9H).
实施例2：化合物6的制备
在50L的反应釜中，室温下加入水(20.0升)，加入化合物5(4025.94克，21.634摩尔)，控温26-35℃搅拌反应4小时，HPLC中控检测反应完全，将反应液静置，分出下层有机相，上层水相用甲基叔丁基醚(4.0升*2)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(4.0升)洗涤，有机相用无水硫酸钠(1500.00克)干燥，过滤，收集母液，减压-0.095Mpa。45℃下旋蒸，除去溶剂，浓缩得淡黄色液体化合物6(3230.13克，收率93.89％，纯度99.397％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.21(d,J＝6.0Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例3：化合物13的制备
步骤1：化合物8
在50L的反应釜中，室温下加入无水乙醇(20.0升)和水(10.0升)，再加入化合物7(5000.00克，32.226摩尔)、碳酸钾(4946.65克，35.450摩尔)和1-溴-3-甲氧基丙烷(5601.50克，35.450摩尔)，搅拌均匀。升温至75-85℃回流反应16小时，HPLC中控检测反应完全。将反应液减压-0.095Mpa，50℃旋蒸，蒸出乙醇和水的混合物(22.0升)。在浓缩液中加入水(15.0升)稀释，在用乙酸乙酯(15.0升)萃取，分液，乙酸乙酯层用饱和食盐水(10.0升)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠(2.0公斤)干燥，过滤，收集母液，减压-0.095Mpa，50℃旋蒸，得棕色油状物化合物8(7373.15克，收率97.43％，纯度97.378％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.76-9.94(m,1H),7.42-7.48(m,2H),6.98(d,J＝8.03Hz,1H),4.18(t,J＝6.53Hz,2H),3.95(s,3H),3.57(t,J＝6.09Hz,2H),3.33-3.39(m,3H),2.13(quin,J＝6.34Hz,2H).
步骤2：化合物9
在50L的反应釜中，室温下加入二氯甲烷(17.0升)，搅拌下加入80％m-CPBA(4786.69克，22.265摩尔)，搅拌均匀，不溶。将化合物8(3660.12克，15.904摩尔)溶解在二氯甲烷(4.0升)中，控温T＝30-40℃滴加到反应釜中，放热约2.5小时滴毕。40℃回流反应15小时，HPLC中控检测反应完全。降至室温，将反应液过滤，待滤干，用二氯甲烷(5.0升*2)淋洗，收集滤液，用10％碳酸氢钠(7.0升*2)和10％亚硫酸氢钠(13.3升*2)搅拌下洗涤2次，分液(水相用淀粉碘化钾试纸检测是否有氧化物残留)，合并有机相，用饱和氯化钠(12.0升)洗涤，分液，收集有机相。减压-0.090Mpa，40℃下旋蒸，浓缩得黑色油状物(4.06千克)。将该浓缩物溶解在甲醇(10.5升)中，加入2M氢氧化钾(10.5升)，控温30-40℃搅拌反应1小时，HPLC中控检测反应完全。将反应液减压-0.095Mpa，50℃下旋蒸，蒸出甲醇和水的混合物(10.0升)，得浓缩液，加入水(3.5升)稀释，用醋酸异丙酯(3.5升*2)萃取，分液，保留水层，醋酸异丙酯层用4M氢氧化钾(5.0升)洗涤，合并水相。控温T＝20-30℃，缓慢滴加37％盐酸(2.5升)调PH＝4-5，再用乙酸乙酯(5.0升*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(7.0升)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠(2.5公斤)干燥，过滤，收集母液，减压-0.090Mpa，40℃下浓缩得棕色油状物化合物9(2780.13克，收率79.20％，纯度96.101％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ6.75(d,J＝8.53Hz,1H),6.49(d，J＝2.89Hz，1H)，6.36(dd，J＝2.82，8.60Hz，1H)，4.07(t，J＝6.40Hz，2H)，3.82(s,3H),3.60(t,J＝6.15Hz,2H),3.38(s,3H),2.06-2.14(m,2H).
步骤3：化合物10
在50L的反应釜中，室温下依次加入四氢呋喃(18.0升)、氯化镁(2397.00克，25.176摩尔)和三乙胺(2397.00克，25.176摩尔)，将化合物9(2780.13克，12.588摩尔)溶解在四氢呋喃(3.0升)中，加入反应釜中，再加入多聚甲醛(1133.92克，12.588摩尔)，升温至65-70℃回流反应16小时，HPLC中控检测反应完全。将反应液降至室温，控温T＝20-30℃缓慢滴加2M盐酸(17.0升)，调PH＝3-4，用乙酸乙酯(9.0升*2)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(6.0升*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠(2.0千克)干燥，过滤，收集母液，减压-0.095Mpa，50℃下旋干，浓缩得黑色油状物粗品(2847.12克)，将该粗品用乙醇(1.5升*3)打浆，过滤，滤饼用乙醇(0.5升)淋洗，滤干，收集滤饼。减压-0.095Mpa，50℃下干燥得类白色化合物10(1712.03克，收率56.67％，纯度99.334％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ11.29(s,1H),9.55-9.67(m,1H),6.83(s,1H),6.42(s,1H),4.10(t,J＝6.48Hz,2H),3.79(s,3H),3.49(t,J＝6.05Hz,2H),3.28(s,3H),2.06(quin,J＝6.27Hz,2H).
步骤4：化合物11
在50L的反应釜中，室温下依次加入无水乙醇(20.0升)，2000.02g化合物11(2000.02克，8.163摩尔)、无水碳酸钾(1707.16克，12.245摩尔)和化合物4(2987.58克，10.612摩尔)，搅拌均匀，不全溶。升温至65-75℃保温反应15小时，HPLC中控检测反应完成，停止反应。降温至20-40℃时，开始滴加37％盐酸(6587.2毫升),前期有大量气体产生，并放热，控制温度20-40℃缓慢滴加，滴毕。控温30-40℃搅拌反应16小时。降温至20-30℃，开始滴加14.5L 4M氢氧化纳溶液调PH＝9-10，放热，控温20-40℃。将反应液转移出，减压-0.090MPa，50℃下旋蒸，蒸出乙醇和水(20.5升)的混合物时，浓缩液用正庚烷(20.0升*2)萃取，分别搅拌0.5小时，静置，分液，合并有机相，再用饱和食盐水(5.0升*6)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠(2.0公斤)干燥，过滤，收集母液。母液再减压-0.090Mpa，50℃下旋蒸浓缩，蒸出溶剂至恒重得黄色油状物粗品(2570.05克，纯度90.889％)。
在干燥的10L反应釜中，室温下加入正庚烷3600.0毫升，再加入上述粗品(2570.05克)，开搅拌。升温至40℃时，粗品分散均匀，全溶，开始降温，2h时内缓慢降温至8℃时有黄色固体析出，保温0-10℃析晶2小时，有大量黄色固体析出。将釜料倒出混合抽滤，待滤干，将滤饼转入3L单口瓶中，油泵减压-0.095Mpa，浴温控制20-30℃，旋蒸除去溶剂至恒重，得黄色固体化合物11(1856.04g，收率为62.20％，纯度93.750％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ10.31(s,1H),7.34(s,1H),6.57(s,1H),4.18-4.26(m,3H),4.07(dd,J＝5.33,9.60Hz,1H),3.88(s,4H),3.60(t,J＝5.96Hz,2H),3.39(s,3H),2.17(quin,J＝6.21Hz,2H),1.47(s,9H),1.06(s,9H).
步骤5：化合物12
在干燥的50L反应釜中，室温下依次投入乙二醇二甲醚(14.2L)、化合物11(2845.22克，8.261摩尔)、化合物6(2659.63克，16.522摩尔)和冰醋酸(996.87克，16.522摩尔)，搅拌均匀，全溶。升温至75-85℃保温反应16小时，HPLC中控检测反应完全，停止反应。降温至20-30℃，加入乙酸乙酯(8.0升)稀释反应液，缓慢加入10％碳酸钠溶液(5.6升*3)淬灭反应，前期有少量气体放出，搅拌10分钟，静置，分液，分出下层水相，保留上层有机相。用10％氯化钠溶液(5.6升*2)洗涤，静置，分液，保留上层有机相，再用无水硫酸钠(2.0千克)干燥，过滤，收集母液。减压-0.090Mpa，50℃下旋蒸蒸出溶剂至恒重，得红棕色油状物化合物12(4559.00g，收率为84.48％，纯度70.650％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.40(s,1H),6.80(s,1H),6.51(s,1H),4.30(brd,J＝12.35Hz,1H),4.04-4.11(m,3H),3.79(s,3H),3.49(t,J＝5.99Hz,2H),3.36(brd,J＝2.93Hz,1H),3.28(s,3H),2.06(quin,J＝6.24Hz,2H),1.02(s,9H).
步骤6：化合物13
在干燥的50L反应釜中，室温下加入四氢呋喃(5.4升)，开搅拌，将化合物12(2081.45克，3.188摩尔)溶解在四氢呋喃(5.0升)中，加入反应釜内，全溶，再依次加入碘(1618.28克，6.376摩尔)和二甲基亚砜(994.78克，12.752摩尔)，搅拌均匀，体系呈红棕色，升温至65-75℃保温反应16小时，HPLC中控检测反应完成，停止反应。降温至20-40℃，滴加4M氢氧化钠溶液(6.5升)，放热，控温20-40℃，滴毕，保温30-40℃反应2小时，取样中控检测中间体反应完成，停止反应。在釜中加入10％亚硫酸钠溶液(7.34升)，淬灭多余的碘，无放热现象，搅拌0.5小时。滴加4M盐酸(4.3升)调节pH＝5-6，放热，控温20-40℃，滴毕。向釜中加入乙酸乙酯萃取(5.8升*3)，静置，分液，保留上层有机相，再用饱和氯化钠(5.6升*3)洗涤，静置，分液，分出下层水相，保留上层有机相，用无水硫酸钠(2.0公斤)干燥，过滤，收集母液。减压-0.090Mpa，50℃下旋蒸，蒸出溶剂至恒重得棕色粗品固体1558.00g。
在50L的反应釜中，室温下加入无水乙醇(17.0升)和上述合并粗品(3402.00克)，25-35℃打浆搅拌17小时，放出釜料，过滤，待滤干，用1.0L*2无水乙醇淋洗，收集滤饼。减压-0.095Mpa，50℃下旋蒸，除去溶剂至恒重，得淡黄色固体(1892.13克)。
在50L的反应釜中，室温下，加入无水乙醇(9.5升)和上述淡黄色固体(1892.13克)，搅拌均匀，不溶，开始升温，升温至釜温68℃时，固体物全溶，搅拌5分钟。釜温71℃时，加入活性炭(190.00克)，控温70-75℃搅拌0.5小时，趁热过滤，待滤干，滤饼用无水乙醇(250.0mL*2)淋洗。将母液收集，加入50L反应釜中，开始升温至68℃时全溶，搅拌15分钟，釜温74℃时，开始缓慢降温，当降温1小时，釜温62℃时，有大量白色固体析出，继续降温，每1小时降温10℃，降温3小时，釜温45℃，继续降至室温31℃，保温析晶15小时，釜温28℃时将釜料放出，过滤，待滤干，用无水乙醇(1.0升*2)淋洗，滤干，收集滤饼。将滤饼加入50L釜中，加入去离子水(10.0升)，室温25-35℃搅拌打浆2.5小时，将釜料放出，过滤，待滤干，用去离子水(1.0升)淋洗，滤干，收集滤饼，滤饼在真空干燥箱内减压-0.095Mpa，50℃干燥约42小时得到淡黄色固体化合物13(1621.11克，收率54.10％，纯度99.880％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ15.72(br s,1H),8.32-8.93(m,1H),6.60-6.93(m,2H),6.51(br s,1H),4.38-4.63(m,2H),4.11(br dd,J＝4.52,12.23Hz,3H),3.79-3.87(m,3H),3.46-3.54(m,2H),3.29(s,3H),2.07(quin,J＝6.24Hz,2H),0.77-1.21(m,9H)。
Claims (11)
1.一种式(I)化合物的制备方法，
其特征在于，包含如下步骤：
其中，
W选自OH；
R1选自C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基任选被1、2或3个Ra取代；
R3选自
R选自OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷硫基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷硫基任选被1、2或3个Rb取代；
m选自1、2、3、4和5；
Ra和Rb分别独立地选自OH、NH2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、-NHCH3和-N(CH3)2。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，R选自OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基和C1-3烷硫基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基和C1-3烷硫基任选被1、2或3个Rb取代。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，R选自OH、NH2、
4.如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中，R1选自
5.如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中，R2选自C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3烷氨基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3烷氨基任选被1、2或3个Ra取代。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中，R2选自CH3和
7.如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中，R3选自
8.如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其包含如下步骤：
其中，R1、R2和R3如权利要求1-3所定义。
9.如权利要求8所述的制备方法，包括如下步骤：
其中，R1如权利要求8所定义。
10.如权利要求9所述的制备方法，包括如下步骤：
其中，R1如权利要求9所定义。
11.如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，包括以下步骤：
其中，R1、R2和R3如权利要求1-3所定义。
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