CN116332919A - 一种alk抑制剂化合物及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法。具体的，本发明公开了一种化合物A9的制备方法，其包括如下反应步骤：(1)在溶剂中，在金属催化剂、碱存在下，将“化合物A2或其盐”与“化合物B3或其盐”进行偶联反应，得到化合物A4；(2)在溶剂中，在有机酸存在下，将化合物A4与化合物A8进行偶联反应，得到化合物A9。本发明中所述制备方法具有反应步骤合适，操作简便，反应原料廉价易得，对环境友好，后处理简便，安全风险低、生产周期、生产成本有所降低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员，已涉及造血何非造血肿瘤的发生。已经报道了再神经母细胞瘤何胶质母细胞瘤中全长ALK受体蛋白的异常表达；并且ALK融合蛋白出现在间变性大细胞淋巴瘤中。ALK融合蛋白的研究也为ALK阳性恶性肿瘤患者提出新处理治疗的可能性。小分子ALK抑制剂具有治疗其中ALK起作用的疾病和病状的治疗潜力，所述疾病和病状包括癌症。
现有技术中公开了作为ALK抑制剂的化合物A9的制备方法，制备路线如下所示：
该路线生产周期较长，钯催化剂用料较多，生产成本较高，合成路线复杂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的ALK抑制剂制备方法生产周期较长，生产成本较高，合成路线复杂，本发明提供了一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法，所述制备方法具有反应步骤合适，操作简便，反应原料廉价易得，对环境友好，后处理简便，安全风险低、生产周期、生产成本有所降低等优点。
本发明提供了一种化合物A9的制备方法，其包括如下反应步骤：(1)在溶剂中，在金属催化剂、碱存在下，将“化合物A2或其盐”与“化合物B3或其盐”进行偶联反应，得到化合物A4；
(2)在溶剂中，在有机酸存在下，将化合物A4与化合物A8进行偶联反应，得到化合物A9；
X1为OTf、Cl、Br或I；
X2和X3分别独立地为H或C1-6烷基；或者，X2和X3连接形成-C(CH3)2-C(CH3)2-。
在一些实施方式中，X1为Br，即
为
在一些实施方式中，X1为OTf、Cl或I；优选为Cl。
在一些实施方式中，X2和X3分别独立地为H或C1-6烷基。
在一些实施方式中，X2和X3连接形成-C(CH3)2-C(CH3)2-，即
为
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和水中的一种或多种，例如，醇类溶剂和水的组合、醚类溶剂和水的组合、芳香类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂或酰胺类溶剂。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述醇类溶剂为异丙醇。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述醚类溶剂为二氧六环和/或甲醚。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述芳香类溶剂为甲苯。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述腈类溶剂为乙腈。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方式中，步骤(1)中，当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时，所述醇类溶剂与所述水的体积比为(4-20)∶1，例如4.5∶1，19.9∶1或10.0∶1。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式。
在一些实施方式中，步骤(1)中，当所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式时，所述化合物A2与盐酸的摩尔比为1∶1。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式。
在一些实施方式中，步骤(1)中，当化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式时，所述化合物B3与盐酸的摩尔比为1∶1。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述金属催化剂为钯催化剂，例如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)4中的一种或多种，优选Pd(PPh3)4和/或Pd(OAc)2；更优选Pd(PPh3)4。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述碱为碱金属的碳酸盐和/或碱金属的磷酸盐，例如碳酸钾和/或磷酸钾；优选碳酸钾。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述化合物B3与所述化合物A2的摩尔比为(1-1.1)∶1，例如1.1∶1，1.05∶1或1.0∶1。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述金属催化剂与所述化合物A2的摩尔比为(0.01-0.02)∶1，例如0.01∶1或0.02∶1。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述碱与所述化合物A2的摩尔比为(3.0-5.0)∶1，例如3.0∶1，4.0∶1或5.0∶1。
在一些实施方式中，步骤(1)中，当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时，所述水与所述化合物A2的摩尔比为(9-24)∶1，例如9∶1或9.5∶1。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述偶联反应的反应温度为80～120℃，优选80～85℃。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述偶联反应在惰性气体保护下进行，例如在氮气保护下进行。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述偶联反应还包括如下后处理步骤：浓缩(例如旋干)、萃取(例如使用乙酸乙酯和10％碳酸钠溶液)、过滤、除金属催化剂(例如使用N-乙酰-L-半胱氨酸)、滤液浓缩(例如减压浓缩)、洗涤(例如使用10％碳酸钠溶液洗涤)、干燥(例如使用无水硫酸镁干燥)和重结晶(例如使用正庚烷重结晶)。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述溶剂为醇类溶剂，例如异丙醇。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述有机酸为对甲苯磺酸，例如一水合对甲苯磺酸。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述化合物A8与所述化合物A4的摩尔比(1-1.5)∶1，例如1.05∶1。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述有机酸与所述化合物A4的摩尔比为(1-1.5)∶1，例如1.2∶1。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述化合物A4与所述溶剂的质量体积比为1g∶(6-15)ml，例如1g∶8ml。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述偶联反应的温度为70-90℃，优选77-83℃。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述偶联反应在惰性气体保护下进行，例如在氮气保护下进行。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述偶联反应还包括如下后处理步骤：析晶(例如使用乙酸乙酯析晶)、过滤、洗涤(例如使用二氯甲烷溶解后、使用10％碳酸钠溶液洗涤)、萃取(例如使用二氯甲烷萃取水相)、减压浓缩、析晶(例如使用乙腈析晶)和干燥。
在一些实施方式中，所述化合物A9的制备方法还进一步包括以下步骤：在溶剂中，在还原剂的作用下，化合物A1进行还原反应，得到化合物A2或其盐；
在一些实施方式中，X1为Br，即
为
为
在一些实施方式中，X1为OTf、Cl或I；优选为Cl。
在一些实施方式中，所述还原反应中，所述溶剂为醇类溶剂和水。
在一些实施方式中，所述还原反应中，所述醇类溶剂为甲醇。
在一些实施方式中，所述还原反应中，所述醇类溶剂与所述水的体积比为(5-20)∶1，例如5∶1。
在一些实施方式中，所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式。
在一些实施方式中，当所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式时，所述化合物A2与盐酸的摩尔比为1∶1。
在一些实施方式中，所述还原反应中，所述化合物A1与所述醇类溶剂的质量体积比为1g∶(3-15)ml，例如1g∶5ml。
在一些实施方式中，所述还原反应中，所述还原剂为SnCl2·2H2O和HCl。
在一些实施方式中，所述还原反应的温度为45～55℃，例如50℃。
在一些实施方式中，所述还原反应中，所述还原剂与所述化合物A1的摩尔比为(3-10)∶1，例如4∶1。当所述还原剂为SnCl2·2H2O和HCl时，所述还原剂与所述化合物A1的摩尔比中还原剂的用量以SnCl2·2H2O计。
在一些实施方式中，所述还原反应还包括如下后处理步骤：加水后浓缩(例如加水后减压浓缩)、萃取(例如用甲基叔丁基醚萃取)、洗涤(例如用饱和食盐水洗涤)、浓缩、过滤和干燥。
在一些实施方式中，当得到所述化合物A2的盐酸盐形式时，所述后处理步骤还包括加酸(例如加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液)。
在一些实施方式中，所述化合物A9的制备方法还进一步包括以下步骤：在溶剂中，在还原剂作用下，“化合物B2或其盐”与四氢吡喃酮、乙酸进行还原胺化反应，得到化合物B3或其盐；
在一些实施方式中，X2和X3分别独立地为H或C1-6烷基。
在一些实施方式中，X2和X3连接形成-C(CH3)2-C(CH3)2-，即
为
为
在一些实施方式中，所述还原胺化反应中，所述溶剂为卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷。
在一些实施方式中，所述化合物B2的盐为所述化合物B2的盐酸盐形式。
在一些实施方式中，当所述化合物B2的盐为所述化合物B2的盐酸盐形式时，所述化合物B2与盐酸的摩尔比为1∶1。
在一些实施方式中，所述化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式。
在一些实施方式中，当所述化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式时，所述化合物B3与盐酸的摩尔比为1∶1。
在一些实施方式中，所述还原胺化反应中，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
在一些实施方式中，所述还原胺化反应中，所述四氢吡喃酮与所述化合物B2的摩尔比为(2-5)∶1，例如3∶1。
在一些实施方式中，所述还原胺化反应中，所述乙酸与所述化合物B2的摩尔比为(0.5-2)∶1，例如0.85∶1。
在一些实施方式中，所述还原胺化反应中，所述还原剂与所述化合物B2的摩尔比为(2-5)∶1，例如3∶1。
在一些实施方式中，所述还原胺化反应中，所述化合物B2与所述溶剂的质量体积比为1g∶(5-20)ml，例如1g∶10ml。
在一些实施方式中，所述还原胺化反应还可包括使用有机酸，例如乙酸。
在一些实施方式中，所述还原胺化反应还包括以下后处理步骤：萃取(例如用二氯甲烷和15％碳酸钠溶液萃取)、过滤(例如用垫硅藻土过滤)、干燥(例如用无水硫酸镁干燥)、浓缩(例如减压浓缩)和洗涤(例如使用正庚烷洗涤)。
在一些实施方式中，所述还原胺化反应的温度为室温。
在一些实施方式中，所述化合物A9的制备方法还进一步包括以下步骤：在溶剂中，在酸性条件下，化合物B1进行脱保护反应，得到化合物B2或其盐；
X4为氨基保护基；X2和X3的定义如本发明任一项所述。
在一些实施方式中，所述氨基保护基为本领域常规用于保护氨基的基团，例如-Boc。
在一些实施方式中，X2和X3连接形成-C(CH3)2-C(CH3)2-，即
为
在一些实施方式中，X2和X3分别独立地为H或C1-6烷基。
在一些实施方式中，
为
在一些实施方式中，所述脱保护反应中，所述溶剂为酯类溶剂，例如乙酸乙酯。
在一些实施方式中，所述化合物B2的盐为所述化合物B2的盐酸盐形式。
在一些实施方式中，当所述化合物B2的盐为所述化合物B2的盐酸盐形式时，所述化合物B2与盐酸的摩尔比为1∶1。
在一些实施方式中，所述脱保护反应中，所述酸性条件中的酸为氯化氢。所述氯化氢可以氯化氢的乙酸乙酯溶液的形式加入。所述氯化氢的乙酸乙酯溶液的浓度可为4M。
在一些实施方式中，所述脱保护反应中，所述化合物B1与所述溶剂的质量体积比为1g∶(3-20)ml，例如1g∶4.8ml。
在一些实施方式中，所述脱保护反应中，所述酸与所述化合物B1的摩尔比为(3-10)∶1，例如6∶1。
在一些实施方式中，所述脱保护反应在室温下进行。
在一些实施方式中，所述脱保护反应还包括如下后处理步骤：减压浓缩、打浆(例如用甲基叔丁基醚打浆)、过滤和干燥。
本发明还提供了一种化合物A4的制备方法，其包括如下反应步骤：在溶剂中，在金属催化剂、碱存在下，将“A2化合物或其盐”与“B3化合物或其盐”进行偶联反应，得到化合物A4；
X1为OTf、Cl、Br或I；
X2和X3分别独立地为H或C1-6烷基；或者，X2和X3连接形成-C(CH3)2-C(CH3)2-。
在一些实施方式中，X1为Br，即
为
在一些实施方式中，X1为OTf、Cl或I；优选为Cl。
在一些实施方式中，X2和X3分别独立地为H或C1-6烷基。
在一些实施方式中，X2和X3连接形成-C(CH3)2-C(CH3)2-，即
为
在一些实施方式中，所述化合物A4的制备方法中各步骤和反应条件如前任一项所述。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明所述制备方法具有反应步骤合适，操作简便，反应原料廉价易得，对环境友好，后处理简便、安全风险低、生产周期、生产成本有所降低等优点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
向1L反应瓶中依次加入二水合氯化亚锡(65.86g)、甲醇(100ml)、水(20ml)、浓盐酸(12ml)和化合物Al’(20.0g)，加热至内温50℃，搅拌4小时，反应结束。将反应体系降至室温，加水(100ml)，减压浓缩至剩余约100g后，加入甲叔醚(200ml)搅拌，滴加20％氢氧化钠溶液至水相pH＝11～12，分液，收集有机相。水相用甲叔醚(100ml)反萃一次。合并有机相，用15％氯化钠溶液(100ml)洗涤一次。将有机相用乙酸乙酯(100ml*2)浓缩置换溶剂至剩余约50g，滴加4M氯化氢乙酸乙酯溶液(70ml)，室温搅拌1小时后，用乙酸乙酯(100ml*2)浓缩置换至剩余约100g，抽滤，烘干，得A2’化合物(18.05g)，纯度99.51％，收率87％。
MS：[M+H]+＝244.0
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(s，1H)，7.28(s，1H)，4.78-4.67(m，1H)，2.26(d，J＝1.28Hz，3H)，1.29(dd，J＝6.04，1.31Hz，6H).
实施例2
向2L反应瓶中依次加入式B1’化合物(61.9g)和乙酸乙酯(300ml)，搅拌溶清后，室温滴加4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(300ml)，搅拌2小时，反应结束。将反应液减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚(200ml)浓缩至干，加甲基叔丁基醚(300ml)室温打浆2小时，抽滤，烘干得到式B2’化合物(48.81g)，纯度97.9％，收率99％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，2H)，6.36(td，J＝3.10，1.53Hz，1H)，3.58(dp，J＝5.08，2.47Hz，2H)，3.13-3.03(m，2H)，2.28(tq，J＝4.66，2.15Hz，2H)，1.22(s，12H).
实施例3
向2L反应瓶中依次加入式B2’化合物(36.13g)、二氯甲烷(360ml)、四氢吡喃酮(51.58g)和乙酸(8.84g)，搅拌溶清后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(109.17g)，室温搅拌2.5小时，反应结束。向体系中加入二氯甲烷(360ml)，缓慢加入15％碳酸钠溶液(900ml)，加入20％氢氧化钠溶液(150ml)，调节pH约为10～11，垫硅藻土过滤，分液，收集有机相。将水相用二氯甲烷(360ml*3)反萃三次。合并有机相，加无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干，加乙酸乙酯，减压浓缩至恒重，室温滴加正庚烷(90g)，降温至0～5℃，搅拌2小时，抽滤，烘干式B3’化合物(32.52g)，纯度99.68％，收率75％。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.53(tt，J＝3.52，1.87Hz，1H)，4.11-3.97(m，2H)，3.40(td，J＝11.88，1.99Hz，2H)，3.20(q，J＝3.03Hz，2H)，2.64(t，J＝5.62Hz，2H)，2.53(tt，J＝11.57，3.89Hz，1H)，2.34-2.25(m，2H)，1.81(ddd，J＝12.50，4.19，2.09Hz，2H)，1.64(qd，J＝12.18，4.51Hz，2H)，1.26(s，12H).
实施例4
向反应瓶中依次加入化合物A2’(20.0g)、化合物B3’(20.09g)、异丙醇(230ml)、水(11.55g)和碳酸钾(39.41g)，开启搅拌，氮气置换三次，加入四三苯基膦钯(0.8237g)，氮气置换三次，氮气保护下，升温至80～85℃，搅拌24小时，反应结束。将反应体系降温至50～55℃，加入N-乙酰-L-半胱氨酸(1.16g)，搅拌1小时后，降温至室温。将体系浓缩至剩余约130g，用乙酸乙酯(100ml*2)浓缩置换两次至剩余约130g，加入乙酸乙酯(200ml)，用10％碳酸钠溶液(200ml)洗涤一次，抽滤，收集滤液。将滤液进行分液，向有机相中加入N-乙酰-L-半胱氨酸(1.16g)，升温至50～55℃，搅拌1小时，降至室温，用10％碳酸钠溶液(150ml)洗涤一次。向有机相中加入N-乙酰-L-半胱氨酸(1.16g)，升温至50～55℃，搅拌1小时，降至室温，用10％碳酸钠溶液(150ml)洗涤一次。将有机相减压浓缩至剩余约60g，在20～25℃下，滴加甲基叔丁基醚(40g)，滴加正庚烷(100g)，搅拌30分钟后，减压浓缩至剩余约100g，继续加入正庚烷(100g)，减压浓缩至剩余约100g，降温至0～5℃，搅拌4小时，抽滤，烘干得化合物A4(20.22g)，纯度97.6％，收率86％。
MS：[M+H]+＝331.20
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.49(s，1H)，6.44(s，1H)，5.42(dq，J＝3.54，1.65Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.38(h，J＝6.05Hz，1H)，3.95-3.86(m，2H)，3.13(q，J＝2.95Hz，2H)，2.66(t，J＝5.51Hz，2H)，2.46(dt，J＝11.17，3.71Hz，1H)，2.23(dq，J＝6.10，3.43，2.92Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.75(ddd，J＝12.26，4.11，1.98Hz，2H)，1.46(qd，J＝12.16，4.44Hz，2H)，1.23(d，J＝6.01Hz，6H).
实施例5
参照实施例4化合物的合成方法，对反应参数进行优化与调整，得到如下结果。
实施例6
向反应瓶中依次加入异丙醇(120ml)，A4(15.0g)，A8(16.5g)，一水合对甲苯磺酸(10.36g)，搅拌，氮气置换三次。氮气保护下升温至80±3℃，搅拌反应24小时，反应结束。降温至60～65℃，滴加乙酸乙酯(120ml)，缓慢降温至15±5℃，搅拌2小时，抽滤。滤饼加入二氯甲烷(90m1)搅拌溶解，加入10％碳酸钠水溶液(75ml*2)洗涤两次。合并水相，用二氯甲烷(45ml)萃取一次。合并有机相，减压浓缩至剩余重量约37.5g，滴加乙腈(75ml)，减压浓缩至剩余重量约67.5g，控制温度30±10℃，滴加乙腈(75ml)，降温至20±5℃，搅拌6小时，抽滤。烘干得化合物A9(23.0g)，纯度99.74％，收率79％。
MS：[M+H]+＝640.10
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.51(s，1H)，8.59(dd，J＝8.41，1.08Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(dd，J＝8.00，1.63Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8.60，7.38，1.67Hz，1H)，7.60(s，1H)，6.72(s，1H)，5.59(dt，J＝3.64，1.96Hz，1H)，4.55(hept，J＝6.17Hz，1H)，4.09(dd，J＝11.28，4.24Hz，2H)，3.45(td，J＝11.88，1.93Hz，2H)，3.36-3.21(m，3H)，2.80(t，J＝5.56Hz，2H)，2.43(s，2H)，2.14(s，3H)，1.88(d，J＝12.42Hz，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.36(dd，J＝17.08，6.47Hz，13H)。
Claims (17)
1.一种化合物A9的制备方法，其包括如下反应步骤：
(1)在溶剂中，在金属催化剂、碱存在下，将“化合物A2或其盐”与“化合物B3或其盐”进行偶联反应，得到化合物A4；
(2)在溶剂中，在有机酸存在下，将化合物A4与化合物A8进行偶联反应，得到化合物A9；
X1为OTf、Cl、Br或I；
X2和X3分别独立地为H或C1-6烷基；或者，X2和X3连接形成-C(CH3)2-C(CH3)2-。
2.如权利要求1所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)X1为Br，即
为
(2)X2和X3连接形成-C(CH3)2-C(CH3)2-，即
为
3.如权利要求1所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)X1为OTf、Cl或I；优选为Cl；
(2)X2和X3分别独立地为H或C1-6烷基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)步骤(1)中，所述溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和水中的一种或多种；
(2)步骤(1)中，所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式；
(3)步骤(1)中，所述化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式；
(4)步骤(1)中，所述金属催化剂为钯催化剂；
(5)步骤(1)中，所述碱为碱金属的碳酸盐和/或碱金属的磷酸盐；
(6)步骤(1)中，所述化合物B3与所述化合物A2的摩尔比为(1-1.1)∶1；
(7)步骤(1)中，所述金属催化剂与所述化合物A2的摩尔比为(0.01-0.02)∶1；
(8)步骤(1)中，所述碱与所述化合物A2的摩尔比为(3.0-5.0)∶1；
(9)步骤(1)中，当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时，所述水与所述化合物A2的摩尔比为(9-24)∶1；
(10)步骤(1)中，所述偶联反应的反应温度为80～120℃；
(11)步骤(1)中，所述偶联反应在惰性气体保护下进行；
(12)步骤(1)中，所述偶联反应还包括如下后处理步骤：浓缩、萃取、过滤、除金属催化剂、滤液浓缩、洗涤、干燥和重结晶；
(13)步骤(2)中，所述溶剂为醇类溶剂；
(14)步骤(2)中，所述有机酸为对甲苯磺酸；
(15)步骤(2)中，所述化合物A8与所述化合物A4的摩尔比(1-1.5)∶1；
(16)步骤(2)中，所述有机酸与所述化合物A4的摩尔比为(1-1.5)∶1；
(17)步骤(2)中，所述化合物A4与所述溶剂的质量体积比为1g∶(6-15)ml；
(18)步骤(2)中，所述偶联反应的温度为70-90℃；
(19)步骤(2)中，所述偶联反应在惰性气体保护下进行；
(20)步骤(2)中，所述偶联反应还包括如下后处理步骤：析晶、过滤、洗涤、萃取、减压浓缩、析晶和干燥。
5.如权利要求4所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)步骤(1)中，所述溶剂为醇类溶剂和水的组合、醚类溶剂和水的组合、芳香类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂或酰胺类溶剂；
(2)步骤(1)中，当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时，所述醇类溶剂与所述水的体积比为(4-20)∶1；
(3)步骤(1)中，所述醇类溶剂为异丙醇；
(4)步骤(1)中，所述醚类溶剂为二氧六环和/或甲醚；
(5)步骤(1)中，所述芳香类溶剂为甲苯；
(6)步骤(1)中，所述腈类溶剂为乙腈；
(7)步骤(1)中，所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜；
(8)步骤(1)中，所述酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；
(9)步骤(1)中，当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时，所述醇类溶剂与所述水的体积比为4.5∶1，19.9∶1或10.0∶1；
(10)步骤(1)中，当所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式时，所述化合物A2与盐酸的摩尔比为1∶1；
(11)步骤(1)中，当化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式时，所述化合物B3与盐酸的摩尔比为1∶1；
(12)步骤(1)中，所述金属催化剂为Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)4中的一种或多种，优选Pd(PPh3)4和/或Pd(OAc)2；更优选Pd(PPh3)4；
(13)步骤(1)中，所述碱为碳酸钾和/或磷酸钾；优选碳酸钾；
(14)步骤(1)中，所述化合物B3与所述化合物A2的摩尔比为1.1∶1，1.05∶1或1.0∶1；
(15)步骤(1)中，所述金属催化剂与所述化合物A2的摩尔比为0.01∶1或0.02∶1；
(16)步骤(1)中，所述碱与所述化合物A2的摩尔比为3.0∶1，4.0∶1或5.0∶1；
(17)步骤(1)中，当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时，所述水与所述化合物A2的摩尔比为9∶1或9.5∶1；
(18)步骤(1)中，所述偶联反应的反应温度为80～85℃；
(19)步骤(1)中，所述偶联反应在氮气保护下进行；
(20)步骤(2)中，所述溶剂为异丙醇；
(21)步骤(2)中，所述有机酸为一水合对甲苯磺酸；
(22)步骤(2)中，所述化合物A8与所述化合物A4的摩尔比为1.05∶1；
(23)步骤(2)中，所述有机酸与所述化合物A4的摩尔比为1.2∶1；
(24)步骤(2)中，所述化合物A4与所述溶剂的质量体积比为1g∶8ml；
(25)步骤(2)中，所述偶联反应的温度为77-83℃；
(26)步骤(2)中，所述偶联反应在氮气保护下进行。
6.如权利要求1～3中任一项所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，还进一步包括以下步骤：在溶剂中，在还原剂的作用下，化合物A1进行还原反应，得到化合物A2或其盐；
X1的定义如权利要求1～3中任一项所述。
7.如权利要求6所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述还原反应中，所述溶剂为醇类溶剂和水；
(2)所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式；
(3)所述还原反应中，所述化合物A1与所述醇类溶剂的质量体积比为1g∶(3-15)ml；
(4)所述还原反应中，所述还原剂为SnCl2·2H2O和HCl；
(5)所述还原反应的温度为45～55℃；
(6)所述还原反应中，所述还原剂与所述化合物A1的摩尔比为(3-10)∶1；当所述还原剂为SnCl2·2H2O和HCl时，所述还原剂与所述化合物A1的摩尔比中还原剂的用量以SnCl2·2H2O计；
(7)所述还原反应还包括如下后处理步骤：加水后浓缩、萃取、洗涤、浓缩、过滤和干燥。
8.如权利要求7所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个∶
(1)所述还原反应中，所述醇类溶剂为甲醇；
(2)所述还原反应中，所述醇类溶剂与所述水的体积比为(5-20)∶1；例如5∶1；
(3)当所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式时，所述化合物A2与盐酸的摩尔比为1∶1；
(4)所述还原反应中，所述化合物A1与所述醇类溶剂的质量体积比为1g∶5ml；
(5)所述还原反应的温度为50℃；
(6)所述还原反应中，所述还原剂与所述化合物A1的摩尔比为4∶1；
(7)当得到所述化合物A2的盐酸盐形式时，所述后处理步骤还包括加酸。
9.如权利要求1～3中任一项所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，还进一步包括以下步骤：在溶剂中，在还原剂作用下，“化合物B2或其盐”与四氢吡喃酮、乙酸进行还原胺化反应，得到化合物B3或其盐；
X2和X3的定义如权利要求1～3中任一项所述。
10.如权利要求9所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述还原胺化反应中，所述溶剂为卤代烷烃类溶剂；
(2)所述化合物B2的盐为所述化合物B2的盐酸盐形式；
(3)所述化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式；
(4)所述还原胺化反应中，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；
(5)所述还原胺化反应中，所述四氢吡喃酮与所述化合物B2的摩尔比为(2-5)∶1；
(6)所述还原胺化反应中，所述乙酸与所述化合物B2的摩尔比为(0.5-2)∶1；
(7)所述还原胺化反应中，所述还原剂与所述化合物B2的摩尔比为(2-5)∶1；
(8)所述还原胺化反应中，所述化合物B2与所述溶剂的质量体积比为1g∶(5-20)ml；
(9)所述还原胺化反应还可包括使用有机酸；
(10)所述还原胺化反应还包括以下后处理步骤：萃取、过滤、干燥、浓缩和洗涤；
(11)所述还原胺化反应的温度为室温。
11.如权利要求10所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述还原胺化反应中，所述溶剂为二氯甲烷；
(2)当所述化合物B2的盐为所述化合物B2的盐酸盐形式时，所述化合物B2与盐酸的摩尔比为1∶1；
(3)当所述化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式时，所述化合物B3与盐酸的摩尔比为1∶1；
(4)所述还原胺化反应中，所述四氢吡喃酮与所述化合物B2的摩尔比为3∶1；
(5)所述还原胺化反应中，所述乙酸与所述化合物B2的摩尔比为0.85∶1；
(6)所述还原胺化反应中，所述还原剂与所述化合物B2的摩尔比为3∶1；
(7)所述还原胺化反应中，所述化合物B2与所述溶剂的质量体积比为1g∶10ml；
(8)所述有机酸为乙酸。
12.如权利要求9所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，还进一步包括以下步骤：在溶剂中，在酸性条件下，化合物B1进行脱保护反应，得到化合物B2或其盐；
X4为氨基保护基；X2和X3的定义如权利要求9所述。
13.如权利要求12所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述氨基保护基为-Boc；
(2)X2和X3连接形成-C(CH3)2-C(CH3)2-，即
为
14.如权利要求12所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件：
X2和X3分别独立地为H或C1-6烷基。
15.如权利要求12～14中任一项所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述脱保护反应中，所述溶剂为酯类溶剂；
(2)所述化合物B2的盐为所述化合物B2的盐酸盐形式；
(3)所述脱保护反应中，所述酸性条件中的酸为氯化氢；
(4)所述脱保护反应中，所述化合物B1与所述溶剂的质量体积比为1g∶(3-20)ml；
(5)所述脱保护反应中，所述酸与所述化合物B1的摩尔比为(3-10)∶1；
(6)所述脱保护反应在室温下进行；
(7)所述脱保护反应还包括如下后处理步骤：减压浓缩、打浆、过滤和干燥。
16.如权利要求15所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述脱保护反应中，所述溶剂为乙酸乙酯；
(2)当所述化合物B2的盐为所述化合物B2的盐酸盐形式时，所述化合物B2与盐酸的摩尔比为1∶1；
(3)所述氯化氢以氯化氢的乙酸乙酯溶液的形式加入；
(4)当所述氯化氢以氯化氢的乙酸乙酯溶液的形式加入时，所述氯化氢的乙酸乙酯溶液的浓度为4M；
(5)所述脱保护反应中，所述化合物B1与所述溶剂的质量体积比为1g∶4.8ml；
(6)所述脱保护反应中，所述酸与所述化合物B1的摩尔比为6∶1。
17.一种化合物A4的制备方法，其包括如下反应步骤：在溶剂中，在金属催化剂、碱存在下，将“A2化合物或其盐”与“B3化合物或其盐”进行偶联反应，得到化合物A4；
其中，X1、X2和X3，以及各步骤和反应条件如权利要求1～16任一项的步骤(1)所述。
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