CN111961064A

CN111961064A - 巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN111961064A
Application number: CN202010865540.1A
Authority: CN
Inventors: 顾小勇; 巩洪举; 顾晨曦; 陈庆芝
Original assignee: Shijiazhuang Lonzeal Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shijiazhuang Lonzeal Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-08-25
Filing date: 2020-08-25
Publication date: 2020-11-20

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法和应用。本发明提供的晶型易于制备，在加速实验，高温，高湿和光照条件下可以长期保存，具有较好的稳定性和耐保存性。核磁共振氢谱测定结果表明本发明制备的晶型纯度高，杂质含量低。本发明晶型的制备方法成本低廉，操作简单，反应条件温和，容易控制，方法重现性好，可以稳定地获得目标产物晶型。

Description

巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法和应用。

背景技术

巴洛沙韦酯的化学名称：({(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并噻庚因-11-基]-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]苯并噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}氧基)甲基碳酸甲酯，分子式：C₂₇H₂₃F₂N₃O₇S。其结构如下：

巴洛沙韦酯是一款创新的CAP依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。巴洛沙韦酯能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5’端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。

影响药物晶型的因素有很多，比如通过改变溶剂种类、温度、光照等都有可能得到不同的晶型。因晶格结构的不同，同一药物不同晶型的物理性质会存在明显差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。

本发明人通过对巴洛沙韦及其酯的晶型进行研究发现，该化合物存在一种新的稳定晶型。

发明内容

本发明的目的是提供一种巴洛沙韦酯的新晶型，其为α晶型。

本发明的另一个目的是提供制备上述α晶型的方法。

本发明的又一个目的是提供上述α晶型的用途。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。

一种巴洛沙韦酯的α晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在8.77±0.2°、10.81±0.2°、24.12±0.2°、26.48±0.2°、29.73±0.2°处具有特征峰。

优选地，所述晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射还在14.20±0.2°、20.20±0.2°、21.69±0.2°处具有特征峰。

优选地，所述晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射还在16.18±0.2°、17.52±0.2°处具有特征峰。

还优选地，所述晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射还在9.86±0.1°、13.14±0.1°、13.53±0.1°、13.86±0.1°、15.75±0.1°、16.42±0.1°、18.59±0.1°、18.86±0.1°、19.31±0.1°、20.78±0.1°、21.95±0.1°、22.22±0.1°、23.00±0.1°、23.89±0.1°、25.68±0.1°、27.24±0.1°、27.59±0.1°、28.32±0.1°、28.59±0.1°、30.22±0.1、31.39±0.1°、32.56±0.1°、32.96±0.1°、33.25±0.1°、33.64±0.1°、34.82±0.1°、35.23±0.1°、35.48±0.1°、36.10±0.1°、36.59±0.1°、36.93±0.1°、37.62±0.1°、38.21±0.1°、38.93±0.1°、40.22±0.1°、41.02±0.1°、42.41±0.1°、44.06±0.1°、44.81±0.1°、45.13±0.1°、46.07±0.1°、46.76±0.1°、47.45±0.1°、48.66±0.1°处具有特征峰。

最优选地，所述晶型具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射谱图。

根据本发明，所述晶型的DSC吸热峰为227.9℃。

优选地，所述晶型具有基本如图2所示的DSC谱图。

本发明还提供如上所述α晶型的制备方法，包括如下步骤：将巴洛沙韦酯无定形物加入到二甲基亚砜中，搅拌溶解；再加入二甲基亚砜和水的混合溶液搅拌得到。

根据本发明的实施方案，巴洛沙韦酯无定形物与二甲基亚砜的质量体积比为1g：(1～7)ml，例如1g：4ml。

根据本发明的实施方案，混合溶液中二甲基亚砜和水的体积比为3：(3～7)。

根据本发明的实施方案，搅拌的温度为25±5℃。

根据本发明的实施方案，搅拌完成后还包括降温至0～5℃，还使用水打浆洗涤的步骤。

本发明还提供一种药物组合物，其包括如上所述α晶型。

根据发明的实施方案，所述药物组合物具有抗病毒作用。

根据发明的实施方案，所述药物组合物具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的辅料。所述辅料为惰性的、无毒的赋形剂、载体或稀释剂，例如所述辅料选自下列中的一种、两种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、填充剂、粘合剂、着色剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物为片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬剂、醑剂、芳香水剂、提取剂、煎剂或酊剂。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物为糖衣片、膜衣片、肠溶性包衣片、缓释片、含片、舌下片、颊含片、咀嚼片、口腔崩解片、干糖浆剂、软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物用于经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳或阴道内给药。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物为注射剂、点滴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、霜剂、贴剂、糊剂、外用粉剂或栓剂。

本发明还提供如上所述α晶型用于制造由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病的治疗或预防剂，或抗病毒药物的用途。

本发明还提供一种治疗或预防具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病的方法，包括向有此需要的个体给予如上所述α晶型或所述药物组合物。

有益效果

本发明提供的晶型易于制备，在加速实验，高温，高湿和光照条件下可以长期保存，具有较好的稳定性和耐保存性。核磁共振氢谱测定结果表明本发明制备的晶型纯度高，杂质含量低。本发明晶型的制备方法成本低廉，操作简单，反应条件温和，容易控制，方法重现性好，可以稳定地获得目标产物晶型。

附图说明

图1为α晶型的X射线粉末衍射图。

图2为α晶型的差示扫描热分析图(DSC图)。

图3为α晶型的红外衍射谱图。

图4为α晶型的拉曼谱图。

图5为α晶型的核磁共振氢谱谱图。

图6为α晶型的高分辨质谱谱图。

图7为α晶型放置2个月后的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

X射线粉末衍射是在Mini XRD(_*Mini Flex600)上检测完成的。

制备例1

取250mL反应瓶，依次加入巴洛沙韦12.00g，碳酸钾6.86g，碘化钾4.12g，二甲基乙酰胺60mL，搅拌状态下，加入氯甲基碳酸甲酯5.87g，油浴加热，升温到50℃，保温3h，转移至低温恒温水浴降温至0℃。加入1mol/L的盐酸58g，纯化水50mL，抽滤得白色松散絮状固体。

实施例1

巴洛沙韦酯α晶型的制备过程如下：将制备例1合成得到的白色松散絮状的10g巴洛沙韦酯加入到40.0ml二甲基亚砜中，25±5℃下搅拌溶解；控制料液温度25±5℃，滴加30ml二甲基亚砜和50ml纯化水的混合溶液，滴加时间约15min，然后缓慢降温，控制料液温度至0～5℃后搅拌1h；抽滤，滤饼用15ml纯化水分三次打浆洗涤；湿品于40±5℃下鼓风干燥至恒重，得到巴洛沙韦酯的新晶型。

其X射线粉末衍射图如图1所示。

其差示扫描热分析图(DSC)如图2所示，由图2可知，该晶型初熔点为226.4396℃，在227.9424℃处有吸热峰，表明该样品具有特定熔点，为晶体化合物。此外，DSC测试谱图可以确认该晶型样品不含有溶剂。

其红外衍射谱图如图3所示。

其拉曼谱图如图4所示。

核磁共振氢谱谱图如图5所示。具体的核磁数据如下：¹H NMR(600MHz,DMSO)δ:7.41(t,J＝4.9Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(t,J＝7.4Hz,1H),5.74(dd,J＝7.2,2.8Hz,3H),5.67(d,J＝6.6Hz,1H),5.42(d,J＝14.9Hz,1H),4.45(dd,J＝9.9,2.9Hz,1H),4.40(d,J＝11.9Hz,1H),4.06(d,J＝14.4Hz,1H),4.00(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.69(dd,J＝11.5,3.0Hz,1H),3.45(t,J＝10.4Hz,1H),3.29(td,J＝11.6,2.3Hz,1H),2.98–2.91(m,1H).

其高分辨质谱谱图如图6所示。检测结果为：HRMS(ESI)m/z:calcd forC₂₇H₂₃F₂N₃O₇S[M+H]⁺572.1303,found 572.1329。

对上述巴洛沙韦酯α晶型进行影响因素试验，试验结果如下表格所示。

表1

表2

表2的实验结果证明，在不同的试验条件下，活性成分巴洛沙韦酯α晶型具有很好的稳定性和耐保存性，是一种稳定晶型，具有较大的应用价值。

此外，还对在常温常压下放置2个月的α晶型进行粉末衍射表征(图7)。由图7可知，该晶型未发生变化，具有良好的稳定性。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种巴洛沙韦酯的α晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在8.77±0.2°、10.81±0.2°、24.12±0.2°、26.48±0.2°、29.73±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的α晶型，其特征在于，所述α晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射还在14.20±0.2°、20.20±0.2°、21.69±0.2°处具有特征峰；

优选地，所述α晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射还在16.18±0.2°、17.52±0.2°处具有特征峰。

3.根据权利要求2所述的α晶型，其特征在于，所述α晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射还在9.86±0.1°、13.14±0.1°、13.53±0.1°、13.86±0.1°、15.75±0.1°、16.42±0.1°、18.59±0.1°、18.86±0.1°、19.31±0.1°、20.78±0.1°、21.95±0.1°、22.22±0.1°、23.00±0.1°、23.89±0.1°、25.68±0.1°、27.24±0.1°、27.59±0.1°、28.32±0.1°、28.59±0.1°、30.22±0.1、31.39±0.1°、32.56±0.1°、32.96±0.1°、33.25±0.1°、33.64±0.1°、34.82±0.1°、35.23±0.1°、35.48±0.1°、36.10±0.1°、36.59±0.1°、36.93±0.1°、37.62±0.1°、38.21±0.1°、38.93±0.1°、40.22±0.1°、41.02±0.1°、42.41±0.1°、44.06±0.1°、44.81±0.1°、45.13±0.1°、46.07±0.1°、46.76±0.1°、47.45±0.1°、48.66±0.1°处具有特征峰。

4.根据权利要求1-3任一项所述的α晶型，其特征在于，所述α晶型具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射谱图。

5.根据权利要求4所述的α晶型，其特征在于，所述α晶型的DSC吸热峰为227.9424℃。

6.权利要求1-5任一项所述α晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将巴洛沙韦酯无定形物加入到二甲基亚砜中，搅拌溶解；再加入二甲基亚砜和水的混合溶液搅拌得到。

7.一种药物组合物，其包括权利要求1-5任一项所述的α晶型。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物具有抗病毒作用。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用；

优选地，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的辅料；

优选地，所述辅料为惰性的、无毒的赋形剂、载体或稀释剂；

优选地，所述辅料选自下列中的一种、两种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、填充剂、粘合剂、着色剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料。

10.权利要求1-5任一项所述的α晶型用于制造由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病的治疗或预防剂，或抗病毒药物的用途。