CN117466914A - 一种巴洛沙韦酯新晶型及其用于产品纯化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布一种巴洛沙韦酯晶型E及应用晶型E纯化巴洛沙韦酯的方法，用此晶型E纯化得到的巴洛沙韦酯纯度不低于99.5％，杂质A含量不高于0.20％，其他杂质含量不高于0.10％，纯化工艺操作简单，可工业化实施，同时，晶型E可进一步制备得到更稳定，具有药用价值的晶型D，制备收率不低于95％，大大提高了巴洛沙韦酯精制收率，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明是涉及一种巴洛沙韦酯新晶型及其用于产品纯化的方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
巴洛沙韦酯(Baloxavir Marboxil)是日本盐野义制药(Shionogi)公司研发的抗流感新药，其商品名为Xofluza。Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的口服新药，它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA5’端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录，该药于2018年2月获日本批准用于成人及儿科患者A型和B型流感的治疗，并于2018年10月获FDA批准上市用于治疗12岁及以上不超过48小时的无并发症的急性流感患者。
巴洛沙韦酯是前体药物，进入体内水解为活性物质巴洛沙韦，它们的化学结构式如下：
巴洛沙韦酯化合物结构中包含二苯并噻吩环和噁嗪吡啶三嗪环两部分，最早在专利WO2010147068和专利WO2012039414中公开。专利WO2016175224公开巴洛沙韦酯的合成方法，由二苯并噻吩环结构和噁嗪吡啶三嗪环结构两部分对接后，脱除苄基保护基，再与氯甲基碳酸二甲酯反应，得到巴洛沙韦酯。此路线是得到巴洛沙韦酯最简便最直接的方法。
专利WO2017221869公布以下合成方法，在噁嗪吡啶三嗪环与二苯并噻吩环对接之前，先进行噁嗪吡啶三嗪环上羟基保护剂的替换，用正己基替换苄基，利用不同取代基的空间位阻及诱导性不同，实现结晶诱导非对映体向产品的转化。此方法在进行正己基替换后，选择性有所提高，对接收率报道有85％。
所有合成巴洛沙韦酯的路线中，未与氯甲基碳酸甲酯进行酯化的巴洛沙韦化合物是必经的中间体，其也是体内代谢后的活性成分，但在巴洛沙韦酯原料药中，作为杂质A存在，其在各溶剂中的溶解度与巴洛沙韦酯相近，很难被除去，杂质若在原料药中存在限度过高，在制剂的制备工艺中，会影响制剂的制粒、溶出等工序，将其控制在限度内，需要损失收率，致使得到的原料药产品收率低，大大增加了原料药成本。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明提供一种巴洛沙韦酯的晶型E，并同时提供利用晶型E纯化巴洛沙韦酯的方法。利用晶型E进行巴洛沙韦酯的纯化，只需简单操作，即可将所有杂质控制在限度标准之内，方法易于工业化实施，纯化后的产品，收率高达95％，纯度不低于99.5％，满足质量要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面在于提供一种巴洛沙韦酯晶型E，所述晶型E的X射线粉末衍射谱图在7.3°、12.1°、17.3°、18.6°、22.7°、24.4°、26.2°和31.2°处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。
在另一优选例中，所述的巴洛沙韦酯晶型E的X射线粉末衍射谱图还在3.6°、7.3°、11.1°、12.1°、13.3°、14.7°、15.2°、16.2°、17.3°、18.6°、19.4°、20.0°、20.6°、21.0°、21.4°、22.3°、22.7°、24.4°、26.2°、30.0°、31.2和33.9°处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。
在另一优选例中，所述巴洛沙韦酯晶型E的X射线粉末衍射谱图基本如图1所示。
在另一优选例中，所述巴洛沙韦酯晶型E的差示扫描量热分析谱图在80～100℃和130～150℃处具有吸热峰。
在另一优选例中，所述巴洛沙韦酯晶型E的差示扫描量热分析谱图基本如图2所示。
在另一优选例中，所述巴洛沙韦酯晶型E的热重分析谱图显示在50～120℃和130～150℃处有失重。
在另一优选例中，所述巴洛沙韦酯晶型E的热重分析谱图显示在50～120℃和130～150℃的失重在15％～25％，较佳的，17％～23％。
在另一优选例中，所述巴洛沙韦酯晶型E为巴洛沙韦酯的N-甲基吡咯烷酮溶剂化物。
在另一优选例中，所述巴洛沙韦酯晶型E的热重分析谱图基本如图3所示。
本发明的第二方面在于提供一种制备巴洛沙韦酯晶型E的方法。
在另一优选例中，所述制备巴洛沙韦酯的方法包括如下步骤：
a)将巴洛沙韦酯溶于N-甲基吡咯烷酮中，滴加不良溶剂
b)搅拌析晶，降至室温，过滤，收集析出的晶体，即得巴洛沙韦酯晶型E。
在另一优选例中，所述巴洛沙韦酯溶于N-甲基吡咯烷酮的温度为20～70℃；较佳的，30～60℃；更佳的，40～50℃。
在另一优选例中，所述的不良溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种；较佳的，水、乙醇和或乙酸乙酯；更佳的，水和/或乙醇。
在另一优选例中，所述制备得到的巴洛沙韦酯晶型E中，杂质A含量不高于0.20％，其他杂质含量不高于0.10％。
本发明的第三方面，在于提供一种巴洛沙韦酯晶型E纯化巴洛沙韦酯的方法。
在另一优选例中，所述方法包括如下步骤：
1)将巴洛沙韦酯溶于N-甲基吡咯烷酮中，滴加不良溶剂；
2)搅拌析晶，降温，过滤，收集析出的晶体。
在另一优选例中，所述巴洛沙韦酯溶于N-甲基吡咯烷酮的温度为20～70℃；较佳的，30～60℃；更佳的，40～50℃。
在另一优选例中，所述的不良溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种；较佳的，水、乙醇和/或乙酸乙酯；更佳的，水和/或乙醇。
在另一优选例中，所述析出得到的晶体，即为巴洛沙韦酯晶型E。
在另一优选例中，所述得到的巴洛沙韦酯晶型E中，杂质A含量不高于0.20％，其他杂质含量不高于0.10％。
本发明的第四方面，在于提供一种应用巴洛沙韦酯晶型E制备巴洛沙韦酯晶型D的方法。
在另一优选例中，所述方法包括以下步骤：
(I)将巴洛沙韦酯晶型E溶清于二氯甲烷溶液中，水洗，分层后，收集二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，浓缩40％二氯甲烷；
(II)将步骤(I)浓缩后的二氯甲烷溶液滴加至苯甲酸甲酯和正庚烷的混合溶剂中，室温搅拌0.5～1小时；
(III)过滤，正庚烷淋洗滤饼，并将滤饼在80℃真空干燥箱中干燥至恒重，即得巴洛沙韦酯晶型D。
在另一优选例中，所述巴洛沙韦酯晶型D为巴洛沙韦酯的无水无溶剂化物晶型，其在X射线粉末衍射下，在衍射角2θ为4.5°、8.8°、9.8°、10.8°、11.7°、13.2°、14.3°、14.8°、15.8°、16.2°、16.5°、17.3°、17.5°、17.8°、18.8°、20.2°、21.6°、21.9°、22.3°、24.2°、24.4°、26.5°、28.0°、28.3°、29.7°和31.5°处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。
在另一优选例中，所述巴洛沙韦酯晶型D的X射线粉末衍射谱图基本如图4所示。
在另一优选例中，所述巴洛沙韦晶型D的制备方法包含以下步骤：
A-1)在20～50℃的溶解温度下，将巴洛沙韦酯原料溶解于由二氯甲烷与酯类溶剂按体积比为1.0:(0.5～2.5)形成的混合溶剂中，得到澄清溶液；
A-2)然后向上述体系中滴加正庚烷，搅拌使析晶；
A-3)过滤收集析出的晶体；
A-4)对步骤c)所得晶体于50～100℃真空干燥6～15小时，即得巴洛沙韦酯晶型D。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
提供了一种巴洛沙韦酯的新晶型E；
巴洛沙韦酯晶型E可用于巴洛沙韦酯粗品的纯化；
巴洛沙韦酯晶型E可经简单工艺转化为无水无溶剂，且为细长针状，可作为药用晶型的巴洛沙韦酯晶型D；
巴洛沙韦酯晶型E用于纯化巴洛沙韦酯的方法，操作工艺简单，纯化效果好，
纯化后的产品中，杂质A含量不高于0.20％，其他杂质含量不高于0.10％。
附图说明
图1显示了晶型E的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)；
图2显示了晶型E的差示扫描量热分析谱图(DSC)；
图3显示了晶型E的热重分析数据(TGA)；
图4显示了晶型D的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)；
图5显示了晶型I的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)；
图6显示了巴洛沙韦酯粗品纯度的高效液相色谱图(HPLC)；
图7显示了利用晶型E精制巴洛沙韦酯粗品后的得到的纯度的高校液相色谱图(HPLC)；
图8显示了利用晶型I精制巴洛沙韦酯粗品后的得到的纯度的高校液相色谱图(HPLC)；
图9显示了巴洛沙韦酯晶型D的晶习照片；
图10显示了巴洛沙韦酯晶型I的晶习照片。
具体实施方式
下面实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施，所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
测试方法
除非另有说明，实施例中所有制得的固体按照下述方法测试：
X-射线粉末衍射的参数如下(XRPD)：
X-射线粉末衍射仪器：Brucker D8 advance X-射线粉末衍射仪；
X-射线反射参数：铜靶在室温条件下扫描：
电压：40千伏特(kv)；
电流：40毫安培(mA)；
扫描模式：连续；
扫描范围：2.0～50.0度；
步长：0.020°；
每步测量时间:0.1秒/步；
差示扫描量热(DSC)分析方法参数如下：
差示扫描量热(DSC)仪器：TA±Q2000型；
温度范围：室温～180℃；
扫描速度：10℃/分钟；
保护气体：氮气，50毫升/分钟；
热重分析(TGA)参数如下：
热重分析(TGA)仪器：TGA55型；
温度范围：室温～180℃；
扫描速度：10℃/分钟；
保护气体：氮气，60毫升/分钟。
实施例1
将10.0g巴洛沙韦酯粗品(含巴洛沙韦，即杂质A：3.31％，RRT＝0.91，图6示)分散于40ml的N-甲基吡咯烷酮溶剂中，升温至40℃，搅拌溶清，滴加50ml的乙醇，滴毕保温搅拌1小时，体系降温至10～15℃，继续保温搅拌0.5小时，过滤，得到巴洛沙韦酯固体，纯度99.69％，其中杂质A(RRT＝0.91)为0.08％，如图7示。
经测试所得固体的XRPD图，DSC图及TGA图分别如图1、2和图3所示，为晶型E。
实施例2
将10.0g巴洛沙韦酯粗品分散于50ml的N-甲基吡咯烷酮溶剂中，室温搅拌溶清，滴加50ml的水，滴毕保温搅拌1小时，体系降温至10～15℃，继续保温搅拌0.5小时，过滤，得到巴洛沙韦酯固体，纯度99.62％，其中杂质A(RRT＝0.91)为0.12％。
经测试所得固体的XRPD图，DSC图及TGA图分别如图1、2和图3所示，为晶型E。
实施例3
将10.0g巴洛沙韦酯粗品分散于50ml的N-甲基吡咯烷酮溶剂中，室温搅拌，滴加50ml乙酸乙酯，滴毕保温搅拌1小时，体系降温至10～15℃，继续保温搅拌0.5小时，过滤，得到巴洛沙韦酯固体，纯度99.55％，其中杂质A(RRT＝0.91)为0.08％。
经测试所得固体的XRPD图，DSC图及TGA图分别如图1、2和图3所示，为晶型E。
实施例4
将巴洛沙韦酯晶型E溶于30ml二氯甲烷溶液中，加入10ml*3水洗涤有机层，二氯甲烷相加入2.0g无水硫酸镁干燥，过滤，有机相浓缩至20ml，将浓缩后的有机相滴至苯甲酸甲酯25ml和正庚烷100ml的混合溶剂中，滴毕，室温搅拌0.5小时，抽滤，10ml正庚烷洗涤滤饼，湿品于80℃真空干燥箱中干燥至恒重，得到巴洛沙韦固体，经测试，所得固体的XRPD谱图如图4所示，为巴洛沙韦酯晶型D。
实施例5
将10.0g巴洛沙韦酯粗品(含巴洛沙韦，即杂质A：3.31％，RRT＝0.91，图6示)分散于60ml的二甲亚砜中，室温搅拌溶清，滴加50ml的水，滴毕保温搅拌1小时，体系降温至15～20℃，继续保温搅拌3小时，过滤，得到晶型I的巴洛沙韦酯固体，纯度98.37％，其中杂质A(RRT＝0.91)为1.38％，如图8示，经测试所得固体的XRPD谱图如图5所示，为巴洛沙韦酯晶型I。
实施例6：稳定性测试
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对于由本申请的晶型E制备得到的晶型D(参考实施例4)和已知晶型I(参照专利WO2018030463中实施例10制备得到，其XRPD谱图如图5所示，与WO2018030463中图3基本一致)进行影响因素实验，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察影响其晶型的稳定性条件：
高温试验：分别取晶型D和晶型I样品适量，平铺置称量瓶中，在70℃、RH75％的恒温恒湿箱中放置10天后，取上述样品约100mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况，结果见表1所示；
高湿试验：分别取晶型D和晶型I样品适量，平铺置称量瓶中，在25℃、RH 92.5％的恒温恒湿箱中放置10天后，取上述样品约100mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况，结果见表1所示；
光照试验：分别取晶型D和晶型I样品适量，平铺至称量瓶中，在可见光4500Lux±
500Lux(VIS)、紫外光1.7W*h/m2(UV)的恒温恒湿箱(25℃、RH60％±5％)条件下放置10天后，取上述样品约100mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况，结果见表1所示。
表1稳定性试验结果
结合表1可见，本申请所述的晶型D具有与晶型I相同的稳定性。
实施例7：溶解度测试
参照日本药典附录配制如下溶液：
pH1.2溶液：取氯化钠2.0g，加水适量溶解后，加盐酸7mL，再加水稀释至1000mL，混匀，即得；
pH4.0溶液：将0.05mol/L乙酸溶液与0.05mol/L乙酸钠溶液按16.4:3.6比例混合，即得；
pH6.8磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g，加水溶解并定容至1000mL，即得。
分别取适量晶型D和晶型I样品，并分别用pH1.2溶液、pH4.0溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液溶解制成饱和溶液，然后离心，对上清液进行HPLC含量分析，计算出相应的溶解度。具体实验结果见表2所示。
表2溶解度实验结果
| 样品晶型 | 晶型D | 晶型I |
| PH1.2，37℃ | 22.68μg/mL | 20.6μg/mL |
| PH4.0，37℃ | 24.98μg/mL | 19.3μg/mL |
| PH6.8，37℃ | 23.54μg/mL | 18.9μg/mL |
由表2所示结果可见：本申请中由晶型E制备得到的巴洛沙韦酯晶型D在模拟胃肠液的pH环境中均具有优于现有晶型I的溶解度，非常有利于口服制剂的吸收利用。
另外，分别取适量晶型D和晶型I样品，在显微镜下放大100倍观察它们的晶习得知：
图9为晶型D的晶习照片，由图9可见：本申请所述晶型D的晶习为细长的针状结晶，颗粒分散性好，说明具有好的流动性和可压性，非常适合用作片剂的原料；
图10为已知晶型I的晶习照片，由图10可见：晶型I的晶习为片状，而片状结晶，在烘料的过程中，容易包裹溶剂而结块团聚，致使烘干后的物料发硬，溶剂残留易超标，往往需要干燥很长时间才能达到溶剂限度，而干燥时间过长，容易导致降解杂质超标；另外，物料结块后，产品流动性差，需要通过物理粉碎达到粒度要求，给片剂的生产制备造成了烦扰，不是片剂制备的理想原料。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种巴洛沙韦酯晶型E，其特征在于：在X射线粉末衍射下，在衍射角2θ为7.3°、12.1°、17.3°、18.6°、22.7°、24.4°、26.2°和31.2°处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。
2.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯晶型E，其特征在于：在X-射线粉末衍射下，在衍射角2θ为3.6°、7.3°、11.1°、12.1°、13.3°、14.7°、15.2°、16.2°、17.3°、18.6°、19.4°、20.0°、20.6°、21.0°、21.4°、22.3°、22.7°、24.4°、26.2°、30.0°、31.2和33.9°处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。
3.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯晶型E，其特征在于所述晶型E的差示扫描量热分析谱图在80～100℃和130～150℃处具有吸热峰。
4.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯晶型E，其特征在于所述晶型E的热重分析谱图显示在50～120℃和130～150℃处有失重。
5.一种制备权利要求1所述巴洛沙韦酯晶型E的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a)将巴洛沙韦酯溶于N-甲基吡咯烷酮中，滴加不良溶剂
b)搅拌析晶，降至室温，过滤，收集析出的晶体，即得巴洛沙韦酯晶型E。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤a)中，所述巴洛沙韦酯溶于N-甲基吡咯烷酮的温度为20～70℃。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤a)中，所述不良溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，制备得到的巴洛沙韦酯晶型E中，杂质A含量不高于0.20％，其他杂质含量不高于0.10％。
9.一种应用权利要求1所述巴洛沙韦酯晶型E纯化巴洛沙韦酯的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)将巴洛沙韦酯溶于N-甲基吡咯烷酮中，滴加不良溶剂；
2)搅拌析晶，降温，过滤，收集析出的晶体。
其中，所述巴洛沙韦酯溶于N-甲基吡咯烷酮的温度为20～70℃；所述的不良溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种；所述析出得到的晶体，即为晶型E，且得到晶型E巴洛沙韦酯中，杂质A含量不高于0.20％，其他杂质含量不高于0.10％。
10.一种应用权利要求1所述巴洛沙韦酯晶型E制备巴洛沙韦酯晶型D的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(I)将巴洛沙韦酯晶型E溶清于二氯甲烷溶液中，水洗，分层后，收集二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，浓缩40％二氯甲烷；
(II)将步骤(I)浓缩后的二氯甲烷溶液滴加至苯甲酸甲酯和正庚烷的混合溶剂中，室温搅拌0.5～1小时；
(III)过滤，正庚烷淋洗滤饼，并将滤饼在80℃真空干燥箱中干燥至恒重，即得巴洛沙韦酯晶型D。
其中，所述巴洛沙韦酯晶型D为巴洛沙韦酯的无水无溶剂化物晶型，其在X射线粉末衍射下，在衍射角2θ为4.5°、8.8°、9.8°、10.8°、11.7°、13.2°、14.3°、14.8°、15.8°、16.2°、16.5°、17.3°、17.5°、17.8°、18.8°、20.2°、21.6°、21.9°、22.3°、24.2°、24.4°、26.5°、28.0°、28.3°、29.7°和31.5°处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。
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- 2022-07-22 CN CN202210865894.5A patent/CN117466914A/zh active Pending
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