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CN111875544B - 一种n-取代乙内酰脲类化合物的合成方法 - Google Patents

一种n-取代乙内酰脲类化合物的合成方法 Download PDF

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CN111875544B CN202010812527.XA CN202010812527A CN111875544B CN 111875544 B CN111875544 B CN 111875544B CN 202010812527 A CN202010812527 A CN 202010812527A CN 111875544 B CN111875544 B CN 111875544B
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Abstract

本发明公开了一种N‑取代乙内酰脲类化合物的合成方法，包括以下步骤：以如式I所示的酰基叠氮类化合物和如式II所示的甘氨酸乙酯类化合物为原料，在添加剂存在的条件下，进行加热反应，得到如式III所示的N‑取代乙内酰脲类化合物，反应式如下：
Figure DDA0002631549040000011
式中，R1和R2独立地选自烃基、取代烃基、芳基、取代芳基或芳杂基；R2选自烃基或芳基；R3选自氢原子和烃基。该合成方法能够高效合成官能团化的N‑取代乙内酰脲类化合物，合成步骤少、条件温和、操作安全、原料无毒且价廉易得、合成方法对功能团兼容性好、原子经济性高，得到结构新颖的含氮杂环骨架的N‑取代乙内酰脲类化合物，产率可达92％，纯度为99％，易于工业化合成。

Description

一种N-取代乙内酰脲类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种N-取代乙内酰脲类化合物的合成方法。
背景技术
乙内酰脲类化合物属于咪唑衍生物的一类化合物，由于乙内酰脲的取代基团各异和取代部位多，且取代的基团又各具生物活性，基团与基团之间相互作用，导致乙内酰脲类化合物具有多种药理作用。乙内酰脲类化合物的药理作用主要表现在抗菌、抗炎、降低血糖、钠离子通道阻滞剂、抑制尿毒症毒素的产生等。在医药领域中，乙内酰脲作为合成各种氨基酸的重要中间体之一，其一些衍生物也具有极其广泛的用途，如5，5-二苯基乙内酰脲以及其它衍生物可以用作治疗心率不齐、抗惊厥药治疗癫痫以及Saint Vituss舞蹈病等病症；某些螺-乙内酰脲衍生物如：(2R，4S)-6氯-2-甲基-螺(4-苯并二氢吡喃-4，4咪唑)-2-5-二酮可用于治疗慢性糖尿病并发症；1-氨基乙内酰脲衍生物如：1-(5-硝基-2-呋喃)亚甲基氨基乙内酰脲可以用于治疗泌尿系统感染，以及用作肌肉松弛剂和杀菌剂。乙内酰脲类化合物广泛应用到多种抗肿瘤、抗生素和农药及相关生物活性分子中的合成中。
由于杂环小分子骨架在人类体内具有众所周知的潜力，而乙内酰脲类化合物在治疗肿瘤、感染性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性肾病、肾功能不全、尿毒症和类风湿性关节炎等免疫性疾病方面都有很好的应用前景。因此开发用于合成乙内酰脲类化合物及其衍生物的实用和绿色的方法是一个很有吸引力的研究领域。
但是，在合成N-取代乙内酰脲类化合物中无可避免地需要使用了催化剂和溶剂，并且对毒性较大的添加剂，对环境极不友好。因此，开发一种无需使用溶剂和催化剂的反应有非常明显的意义，无溶剂、无催化剂的有机合成是一种简单并且应用广泛的方法，其可以减少有机溶剂的应用，降低污染物的生成。无溶剂、无催化剂的反应条件温和，可以有效地缩短反应时间，优化反应步骤和操作，且具有后处理简单、实验仪器设备简单等优点。因此，无论从环境角度以及经济角度出发，开发这样一种绿色环保、经济和实用的方法来合成N-取代乙内酰脲类化合物具有广泛的市场前景。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种绿色环保的N-取代乙内酰脲类化合物的合成方法，该合成方法利用酰基叠氮类化合物和甘氨酸酯类化合物发生环加成反应合成N-取代乙内酰脲类化合物，绿色、简单而直接地合成产物，且具有良好收率，为构建更多的N-取代乙内酰脲类药物提供另一种绿色的合成思路。
根据本发明的实施方式的合成方法，包括以下步骤：以如式I所示的酰基叠氮类化合物和如式II所示的甘氨酸乙酯类化合物为原料，在添加剂存在的条件下，进行加热反应，得到如式III所示的N-取代乙内酰脲类化合物，反应式如下：
Figure BDA0002631549020000021
式中，R1和R2独立地选自烃基、取代烃基、芳基、取代芳基或芳杂基；R2选自烃基或芳基；R3选自氢原子和烃基。
在本发明中，“取代烃基”或“取代芳基”中的“取代”均指本领域常规的取代基，以不影响反应即可，例如卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基(-CN)、烷氧基、N保护基团保护的氨基、硅基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苄基、任选取代的芳氧基、或当与N连接时为N保护基团；所述的任选取代为未取代或为包括、但不限于如下基团取代：F、Cl、Br、I、CF3-、-CN、N保护基团保护的氨基；所述的“取代”的个数可不做限定(例如“取代”的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个“取代”时，所述“取代”相同或不同)。
术语“取代”的位置，如未做特别说明，位置可为任意；例如各自独立地位于“芳基与其它基团连接位点”、或“杂芳基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位，以苯基为例，是指取代基位于中键的邻位、间位或对位。
“芳基”表示具有芳香环结构的性质的取代基，例如“C6～30芳基”，本发明可用的芳基包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)等。
类似地，“杂芳基”表示含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的芳基。在具体的实施方式中，本发明中的“杂芳基”含有6～30个碳原子且具有至少一个含有1～4个独立选自O、N或S的杂原子的5-8元杂环。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、恶唑基、异恶唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
根据本发明的一些实施方式，式中，R1和R2独立地选自C1～10烃基、苯基取代C1～10烃基、C6～30芳基、C6～30取代芳基或含有1～2个O、N或S原子的5～8元杂芳基；R3选自C1～10烃基。
本文中“C1～10烃基”是指碳原子个数为1至10的环状或直链状的烃基；所述烃基是指的饱和或不饱和仅含碳原子基团，包括烷基、烯基和炔基；例如，术语“烷基”意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，C1～10，如在“C1～10烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C1～10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。
术语“苯基取代C1～10烃基”是指“C1～10烃基”任意位置上有苯基取代。
进一步地，式中，R1选自苯基、取代苯基、苯基取代C1～6烷基、C1～6烷基或含有1个O、N或S原子的5元杂芳基；R2选自苯基、取代苯基、苯基取代C1～6烷基或C1～6烷基；R3选自C1～6烷基。
更进一步地，R1选自苯基、取代苯基、苄基、环己基、噻吩基、呋喃基或萘基，其中，取代苯基选自卤代苯基、4-甲基苯基、4-氰基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基或4-甲氧基；R2选自苯基、取代苯基、苄基或甲基，其中，取代苯基为4-氯、3,4-二甲基或2,5-二甲氧基；R3为乙基、异丙基、丁基或己基。
术语“卤代”指卤素原子F、Cl、Br或I进行取代。
根据本发明的一些实施方式，所述添加剂为碱，包括碱金属或碱土金属的无机碱和有机强碱中的一种或多种。
进一步地，所述添加剂选自叔丁醇钾、氢氧化纳、碳酸铯、乙酸锂、碳酸锂、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾和碳酸钾中的一种或几种。其中，碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾和碳酸钾具有最好的效果。碳酸钾的作用效果最佳。
根据本发明的一些实施方式，所述酰基叠氮类化合物、甘氨酸乙酯类化合物和添加剂的摩尔比为1～1.5：1：1～2。
进一步地，所述酰基叠氮类化合物、甘氨酸乙酯类化合物和添加剂的摩尔比为1.2：1：1.5。
根据本发明的一些实施方式，所述加热反应的温度为40～120℃。
进一步地，所述加热反应的温度为60～100℃。
更进一步地，所述加热反应的温度为100℃。在该反应温度下的反应产率和纯度最佳。
根据本发明的一些实施方式，所述加热反应的时间为0.5～24h。
进一步地，所述加热反应的时间为4～10h。
更进一步地，所述加热反应的时间为8h。
根据本发明的一些实施方式，还包括将得到的α-酮酰胺类化合物进行提纯的步骤。
进一步地，所述提纯操作为使用柱层析进行分离纯化。
本发明的合成方法至少具有以下有益效果：该合成方法无需使用溶剂和催化剂，相比于过渡金属催化，避免了产物在分离时带有的痕量金属，避免了繁杂的后处理；同时，具有合成步骤简单、操作安全、合成方法对功能团兼容性好、原子经济性高的优点，得到高附加值的含N-取代乙内酰脲类化合物，产率可达92％，纯度为99％，易于工业化合成；将酰基叠氮化合物和甘氨酸乙酯类化合物结构单元之间的有效组合，构建一系列含有潜在药物活性的N-取代乙内酰脲类化合物，可以为人类战胜疾病提供新的药物选择。
发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物3aa的氢谱图；
图2为本发明实施例1所得产物3aa的碳谱图；
图3为本发明实施例2所得产物3ab的氢谱图；
图4为本发明实施例2所得产物3ab的碳谱图；
图5为本发明实施例3所得产物3ac的氢谱图；
图6为本发明实施例3所得产物3ac的碳谱图；
图7为本发明实施例4所得产物3ad的氢谱图；
图8为本发明实施例4所得产物3ad的碳谱图；
图9为本发明实施例5所得产物3ae的氢谱图；
图10为本发明实施例5所得产物3ae的碳谱图；
图11为本发明实施例6所得产物3af的氢谱图；
图12为本发明实施例6所得产物3af的碳谱图；
图13为本发明实施例7所得产物3ag的氢谱图；
图14为本发明实施例7所得产物3ag的碳谱图；
图15为本发明实施例8所得产物3ah的氢谱图；
图16为本发明实施例8所得产物3ah的碳谱图；
图17为本发明实施例9所得产物3ai的氢谱图；
图18为本发明实施例9所得产物3ai的碳谱图；
图19为本发明实施例10所得产物3aj的氢谱图；
图20为本发明实施例10所得产物3aj的碳谱图；
图21为本发明实施例11所得产物3ak的氢谱图；
图22为本发明实施例11所得产物3ak的碳谱图；
图23为本发明实施例12所得产物3al的氢谱图；
图24为本发明实施例12所得产物3al的碳谱图；
图25为本发明实施例13所得产物3am的氢谱图；
图26为本发明实施例13所得产物3am的碳谱图。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
以下结合具体实施例和对本发明中N-取代乙内酰脲类化合物合成的新方法作进一步的说明，但本发明所要求的保护范围并不局限于实施例所涉及的范围。
原料合成：本发明所使用的所有酰基叠氮类化合物均通过制备获得，其方法是：5毫摩尔苯甲酰氯化合物溶于10mL丙酮溶液、10毫摩尔叠氮化钠溶于10mL水中，在常温下于100mL烧瓶中搅拌混合，反应24小时后即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到原料酰叠氮化合物。
本发明所使用的所有甘氨酸化合物也是通过制备获得，其方法是：5毫摩尔苯胺化合物、10毫摩尔卤代物、10毫摩尔醋酸钠和10mL乙醇依次加入到50毫升的螺口试管中，在90℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到原料甘氨酸。实施例中使用的其他原料若无特殊说明，均为商业购买得到。
实施例1
将0.6毫摩尔苯甲酰叠氮化合物、0.5毫摩尔苯甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3aa，产率为92％，纯度为99％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000061
所得产物3aa为黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.52-7.49(m,2H),7.46-7.40(m,5H)7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),4.48(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.0,161.9,158.7,156.3,146.5 132.2,131.8,130.7,129.4,125.2,120.8,49.8。
实施例2
将0.6毫摩尔4-叔丁基苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔苯甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ab，产率为75％，纯度为99％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000071
所得产物3ab为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),4.45(s,2H),1.35(s,9H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.6,153.4,151.7,137.5,129.4,128.5,126.3,125.9,124.7,118.6,49.8,34.8,31.3。
实施例3
将0.6毫摩尔4-甲氧基苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔苯甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ac，产率为80％，纯度为99％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000072
所得产物3ac为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66-7.58(m,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝9.6Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(d,J＝2.7Hz,2H),4.43(s,2H),3.98(s,3H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.7,159.5,153.5,137.5,129.4,127.7,124.8,123.9,118.6,114.6,55.6,49.8。
实施例4
将0.6毫摩尔4-氟苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔苯甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ad，产率为76％，纯度为99％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000081
所得产物3ad为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.50-7.36(m,4H),7.24-7.12(m,3H),4.42(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.4,162.1(d,J＝247.5Hz),153.1,137.3,129.5,128.3,128.2(d,J＝8.8Hz),127.1,124.9,118.6,116.2(d,J＝23.8Hz),116.14,49.75。
实施例5
将0.6毫摩尔4-三氟甲基苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔苯甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ae，产率为73％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000082
所得产物3ae为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76-7.75(m,2H),7.66-7.65(m,2H),7.61-7.59(m,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.21(m,1H),4.48(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.0,152.6,137.1,134.5,130.4,130.1,129.5,126.3,126.2,125.1,118.8,49.8。
实施例6
将0.6毫摩尔3-氟苯甲酰叠氮、0.5毫摩苯甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3af，产率为78％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000091
所得产物3af为灰色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图11和图12所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59-7.57(m,2H),7.46-7.39(m,3H),7.30-7.29(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.12-7.08(m,1H),4.39(s,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.0,163.0(d,J＝246.3Hz),161.6,152.7,137.3,132.7,130.3,130.2,129.4,124.9,121.8,118.7,115.4(d,J＝20Hz),113.7(d,J＝25Hz),49.7。
实施例7
将0.6毫摩尔3，5-二甲基苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔苯甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ag，产率为78％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000101
所得产物3ag为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图13和图14所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62-7.61(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.23-7.17(m,1H),7.05-7.04(m,3H),4.23(s,2H),2.37(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.6,153.4,139.1,137.6,131.0,130.5,129.4,124.6,124.2,118.2,49.8,21.3。
实施例8
将0.6毫摩尔2-噻吩甲酰叠氮、0.5毫摩尔苯甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ah，产率为74％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000102
所得产物3ah为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图15和图16所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59-7.53(m,3H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.17(m,2H),7.02-7.00(m,1H),4.37(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.8,152.0,137.1,131.8,129.4,125.2,125.0,122.2,120.6,118.7,49.4。
实施例9
将0.6毫摩尔2-呋喃甲酰叠氮、0.5毫摩尔苯甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ai，产率为73％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000111
所得产物3ai为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图17和图18所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97-7.94(m,2H),7.89-7.87(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.56-7.51(m,3H),7.45-7.41(m,2H),7.22-7.19(m,1H),4.49(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.6,153.4,137.4,129.5,127.8,126.7,125.5,124.8,123.7,118.7,49.9。
实施例10
将0.6毫摩尔2-萘甲酰叠氮、0.5毫摩尔苯甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3aj，产率为73％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000112
所得产物3aj为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图19和图20所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97-7.94(m,2H),7.89-7.86(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.54-7.51(m,3H),7.45-7.42(m,2H),7.21-7.18(m,1H),4.49(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.0,161.9,132.2,131.8,130.7,129.4,125.2,120.8。
实施例11
将0.6毫摩尔环己基甲酰叠氮、0.5毫摩尔苯甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ak，产率为68％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000121
所得产物3ak为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图21和图22所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.14-7.11(m,1H),4.17(s,2H),4.02-3.97(m,1H),2.22-2.15(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.74-1.65(m,3H),1.41-1.29(m,2H),1.26-1.19(m,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.4,154.2,137.7,129.3,124.2,118.2,52.0,49.3,29.2,25.9,25.0。
实施例12
将0.6毫摩尔苄基甲酰叠氮、0.5毫摩尔苯甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3al，产率为68％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000122
所得产物3al为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图23和图24所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56-7.54(m,2H),7.48-7.47(m,2H),7.39-7.30(m,5H),7.16-7.13(m,1H),4.75(s,2H),4.28(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.1,154.1,137.5,135.7,129.3,129.0,128.8,128.1,124.5,118.2,49.8,42.7。
实施例13
将0.6毫摩尔苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔N-(4-甲氧苯基)甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3am，产率为85％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002631549020000131
所得产物3am为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图25和图26所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52-7.47(m,4H),7.46-7.44(t,J＝4.3Hz,2H),7.40(d,J＝10.2,4.3Hz,1H),4.43(s,2H),3.81(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.7,156.8,153.3,131.4,130.4,129.2,128.5,126.3,120.8,114.6,55.5,50.3。
实施例14
将0.6毫摩尔苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔N-(4-氯苯基)甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3an，产率为68％，纯度为98％。
Figure BDA0002631549020000132
所得产物3an为淡黄色固体，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56-7.53(m,2H),7.51-7.48(m,2H),7.43-7.40(m,3H),7.37-7.35(m,1H),4.40(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.1,153.2,136.1,131.1,129.9,129.4,129.3,128.7,126.3,119.7,49.7。
实施例15
将0.6毫摩尔苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔N-(3,4-二甲基)甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ao，产率为88％，纯度为98％。
Figure BDA0002631549020000141
所得产物3ao为淡黄色固体，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51-7.48(m,2H),7.46-7.45(m,2H),7.43-7.39(m,2H),4.44(s,2H),2.29(s,3H),2.26(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.7,153.2,137.8,135.1,133.4,131.4,130.4,129.2,128.5,126.3,120.3,116.3,50.17,20.1,19.2。
实施例16
将0.6毫摩尔苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔N-(2,5-二甲氧基)甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ap，产率为79％，纯度为98％。
Figure BDA0002631549020000142
所得产物3ap为淡黄色固体，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49-7.46(m,4H),7.40-7.36(m,1H),7.05-7.04(d,J＝3.0Hz,1H),6.92-6.91(d,J＝9.1Hz,1H),6.88-6.85(m,1H),4.48(s,2H),3.83(s,3H),3.76(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.2,154.8,153.6,148.9,131.7,129.1,128.3,126.3,124.9,114.4,114.1,113.0,56.2,55.9,51.8。
实施例17
将0.6毫摩尔苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔2-(甲基氨基)乙酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3aq，产率为89％，纯度为98％。
Figure BDA0002631549020000151
所得产物3aq为白色固体，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.37(d,J＝17.1,7.8Hz,3H),4.02(s,2H),3.06(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.7,155.8,131.8,129.1,128.2,126.1,51.6,29.9。
实施例18
将0.6毫摩尔苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔N-苄基甘氨酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ar，产率为92％，纯度为98％。
Figure BDA0002631549020000152
所得产物3ar为淡黄色固体，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49-7.47(m,1H),7.46-7.43(m,3H),7.41-7.38(m,3H),7.36-7.34(m,1H),7.33-7.30(m,2H),4.62(s,2H),3.88(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.8,155.7,135.3,131.8,129.1,128.4,128.2,126.1,60.4,49.0,46.9,21.1,14.3。
实施例19
将0.6毫摩尔苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔2-苯基氨基丁酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3as，产率为68％，纯度为98％。
Figure BDA0002631549020000153
所得产物3as为白色固体，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51-7.38(m,9H),7.24-7.23(d,J＝4.9,2.6Hz,1H),4.80-4.78(m,1H),2.16-2.09(m,1H),2.02-1.95(m,1H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.1,153.7,135.5,131.5,129.4,129.2,128.4,126.2,125.7,122.1,60.4,21.9,7.1。
实施例20
将0.6毫摩尔苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔2-苯基氨基己酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3at，产率为88％，纯度为98％。
Figure BDA0002631549020000161
所得产物3at为淡黄色固体，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51-7.38(m,9H),7.24(d,J＝7.4Hz,1H),4.78(d,J＝5.6,3.1Hz,1H),2.09-2.03(m,0H),1.97-1.90(m,0H),1.37-1.15(m,1H),1.36-1.20(m,4H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.2,153.6,135.5,131.5,129.4,129.2,128.4,126.3,125.7,122.1,59.8,28.4,24.9,22.3,13.8。
实施例21
将0.6毫摩尔苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔2-苯基氨基辛酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3au，产率为87％，纯度为98％。
Figure BDA0002631549020000162
所得产物3au为淡黄色固体，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51-7.47(m,4H),7.46(d,J＝4.1,1.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.8,3.3Hz,2H),7.42-7.41(m,1H),7.39(t,J＝6.4,1.7Hz,1H),7.24-7.23(m,1H),4.78(t,J＝12.0,6.0Hz,1H),2.08-2.00(m,1H),1.26-1.16(m,8H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ171.20,153.56,135.53,131.55,129.38,129.16,128.41,126.33,125.68,122.12,59.83,31.43,28.77,28.69,22.77,22.43,14.01。
实施例22
将0.6毫摩尔苯甲酰叠氮、0.5毫摩尔2-苯基氨基异戊酸乙酯、0.75毫摩尔碳酸钾依次加入到25毫升的螺口试管中，在100℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3av，产率为89％，纯度为98％。
Figure BDA0002631549020000171
所得产物3av为白色固体，其氢谱和碳谱的结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53-7.52(m,2H),7.49-7.42(m,4H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.32(m,2H),1.54(d,J＝2.4Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.2,154.0,134.0,131.8,129.6,129.1,129.0,128.6,128.1,126.2,63.5,24.1。
通过上述实施例1至22分析可知，本发明的合成方法对于底物基团的兼容性好，R1和R2等基团的可适用类型比较广，对反应的影响较小，均具有较高的反应产率。
综上所述，本发明提供的合成方法无需使用溶剂和催化剂，相比于过渡金属催化反应，避免了产物在分离时带有的痕量金属，以及避免了繁杂的后处理；本发明的合成方法能够高效合成官能团化α-酮酰胺类化合物，具有合成步骤简单、操作安全、功能团兼容性好、原子经济性高的优点，得到高附加值的含α-酮酰胺类化合物，产率可达92％，纯度为99％，大大节约实验成本或生产成本，并且易于工业化合成。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种N-取代乙内酰脲类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以如式I所示的酰基叠氮类化合物和如式II所示的甘氨酸乙酯类化合物为原料，无需使用溶剂，在添加剂存在的条件下，进行加热反应，得到如式III所示的N-取代乙内酰脲类化合物，反应式如下：
Figure FDA0003461912980000011
所述添加剂选自碳酸钾；
式中，R1和R2独立地选自C1～10烃基、苯基取代C1～10烃基、C6～30芳基、C6～30取代芳基或含有1～2个O、N或S原子的5～8元杂芳基；R3选自C1～10烃基。
2.根据权利要求1所述的N-取代乙内酰脲类化合物的合成方法，其特征在于，式中，R1选自苯基、取代苯基、苯基取代C1～6烷基、C1～6烷基或含有1个O、N或S原子的5元杂芳基；R2选自苯基、取代苯基、苯基取代C1～6烷基或C1～6烷基；R3选自C1～6烷基。
3.根据权利要求1至2任一项所述的N-取代乙内酰脲类化合物的合成方法，其特征在于，所述酰基叠氮类化合物、甘氨酸乙酯类化合物和添加剂的摩尔比为1～1.5：1：1～2。
4.根据权利要求1至2任一项所述的N-取代乙内酰脲类化合物的合成方法，其特征在于，所述加热反应的温度为40～120℃。
5.根据权利要求4所述的N-取代乙内酰脲类化合物的合成方法，其特征在于，所述加热反应的温度为60～100℃。
6.根据权利要求1所述的N-取代乙内酰脲类化合物的合成方法，其特征在于，所述加热反应的时间为0.5～24h。
7.根据权利要求1至2任一项所述的N-取代乙内酰脲类化合物的合成方法，其特征在于，还包括将得到的N-取代乙内酰脲类化合物进行提纯的步骤。
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