CN111836812A - sGC刺激剂的晶型 - Google Patents

Abstract

本发明是关于8‑(2‑氟苯甲基)‑6‑(3‑(三氟甲基)‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪的晶型，其可用作可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂。本发明亦提供包含所述晶型的医药学上可接受的组合物，及使用所述组合物治疗各种病症的方法。

Description

sGC刺激剂的晶型

【相关申请案】

本申请案主张根据35U.S.C.§119(e)的申请日2018年3月7日申请的美国临时申请案第62/639,846号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。

【背景技术】

sGC为用于活体内的NO的主要受体。在结合至sGC后，NO活化其催化域且使得鸟苷-5'-三磷酸盐(GTP)转化成第二信使cGMP。增加量的cGMP又调节包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)及离子通道的下游效应物的活性。在体内，NO通过各种氧化氮合成酶(NOS)及通过无机硝酸盐的循序还原由精胺酸及氧合成。实验及临床迹象指示，NO浓度降低、NO生物可用性降低及/或对内源性产生的NO的反应降低促成众多疾病的发展。sGC刺激剂为sGC酶的血红素依赖性促效剂，其与NO的不同量协同作用以提高其GTP至cGMP的酶促转化。sGC刺激剂与已知为sGC活化剂的sGC的另一类别的NO非依赖性、血红素非依赖性促效剂清楚地相互区分且在结构上不相关。

一种此类sGC刺激剂为以下描绘为式(I)化合物的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪：

需要此化合物的结晶形式且另外具有适于将此化合物有效递送至患者的物理特性。

【发明内容】

本文提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖晶型A。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖晶型B。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶水合物1。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶水合物2。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶水合物3。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶乙醇溶剂合物。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶甲醇溶剂合物。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶甲基乙基酮溶剂合物。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶二氯甲烷溶剂合物。

本文亦提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的新颖结晶乙腈溶剂合物。

本文进一步提供包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A的医药组合物；其制造方法；及其用于治疗各种疾病的用途，其中需要提高氧化氮(NO)浓度或提高环状3',5'-单磷酸鸟苷(cGMP)浓度或两者或上调NO路径，所述疾病诸如例如CNS疾病。

本文进一步提供包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B的医药组合物；其制造方法；及其用于治疗各种疾病的用途，其中需要提高氧化氮(NO)浓度或提高环状3',5'-单磷酸鸟苷(cGMP)浓度或两者或上调NO路径，所述疾病诸如例如CNS疾病。

本文进一步提供包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1的医药组合物；其制造方法；及其用于治疗各种疾病的用途，其中需要提高氧化氮(NO)浓度或提高环状3',5'-单磷酸鸟苷(cGMP)浓度或两者或上调NO路径，所述疾病诸如例如CNS疾病。

本文进一步提供包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2的医药组合物；其制造方法；及其用于治疗各种疾病的用途，其中需要提高氧化氮(NO)浓度或提高环状3',5'-单磷酸鸟苷(cGMP)浓度或两者或上调NO路径，所述疾病诸如例如CNS疾病。

本文进一步提供包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3的医药组合物；其制造方法；及其用于治疗各种疾病的用途，其中需要提高氧化氮(NO)浓度或提高环状3',5'-单磷酸鸟苷(cGMP)浓度或两者或上调NO路径，所述疾病诸如例如CNS疾病(例如阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)及混合型痴呆症)。

本文进一步提供包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙醇溶剂合物、结晶甲醇溶剂合物、结晶甲基乙基酮溶剂合物、结晶二氯甲烷溶剂合物或结晶乙腈溶剂合物的医药组合物；其制造方法；及其用于治疗各种疾病的用途，其中需要提高氧化氮(NO)浓度或提高环状3',5'-单磷酸鸟苷(cGMP)浓度或两者或上调NO路径，所述疾病诸如例如CNS疾病。

【附图说明】

图1A描绘在室温下在反射模式下使用Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A的X射线粉末衍射图(XRPD)图案。

图1B描绘在室温下在反射模式下使用Panalytical Empyrean系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A的X射线粉末衍射图(XRPD)图案。

图2描绘8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A的差示扫描热量测定(DSC)分析。

图3描绘8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A的热解重量分析(TGA)。

图4描绘8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A的动态蒸汽吸附(DVS)分析。

图5A描绘在室温下在反射模式下使用Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式B的XRPD图案。

图5B描绘在室温下在反射模式下使用Panalytical Empyrean系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式B的X射线粉末衍射图(XRPD)图案。

图6描绘8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式B的DSC分析。

图7描绘8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式B的TGA分析。

图8A描绘在室温下在反射模式下使用Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物1的XRPD图案。

图8B描绘在室温下在反射模式下使用Panalytical Empyrean系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物1的X射线粉末衍射图(XRPD)图案。

图9描绘8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物1的DSC分析。

图10描绘8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物1的TGA分析。

图11A为在室温下在反射模式下使用Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物2的XRPD图案。

图11B描绘在室温下在反射模式下使用Panalytical Empyrean系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物2的X射线粉末衍射图(XRPD)图案。

图12为8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物2的DSC分析。

图13为8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物2的TGA分析。

图14A为在室温下在反射模式下使用Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物3的XRPD图案。

图14B描绘在室温下在反射模式下使用Panalytical Empyrean系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物3的X射线粉末衍射图(XRPD)图案。

图15为8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物3的DSC分析。

图16为8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物3的TGA分析。

图17为在室温下在反射模式下使用Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙醇溶剂合物的XRPD图案。

图18为8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙醇溶剂合物的TGA分析。

图19为在室温下在反射模式下使用Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪甲醇溶剂合物的XRPD图案。

图20为8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪甲醇溶剂合物的TGA分析。

图21为在室温下在反射模式下使用Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪甲基乙基酮溶剂合物的XRPD图案。

图22为在室温下在反射模式下使用Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪二氯甲烷溶剂合物的XRPD图案。

图23为8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪二氯甲烷溶剂合物的TGA分析。

图24为在室温下在反射模式下使用Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙腈溶剂合物的XRPD图案。

图25为8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙腈溶剂合物的TGA分析。

图26为在室温下在反射模式下使用Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙酸乙酯溶剂合物的XRPD图案。

图27为8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙酸乙酯溶剂合物的TGA分析。

【实施方式】

定义

当单独使用时，术语“形式A”是指8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶多晶型A。术语“形式A”、“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的形式A”及“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A”可互换使用。术语“形式A”、“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的形式A”及“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A”意欲仅包括呈游离形式的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的无水形式。形式A的特征可在于例如单独XRPD或与DSC、DVS及TGA中的任一者或多者组合的XRPD。

当单独使用时，术语“形式B”是指8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶多晶型B。术语“形式B”、“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的形式B”及“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B”可互换使用。术语“形式B”、“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的形式B”及“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B”意欲仅包括呈游离形式的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的无水形式。形式B的特征可在于例如单独XRPD或与DSC及TGA中的任一者或多者组合的XRPD。

当单独使用时，术语“水合物1”是指8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶多晶型水合物1。术语“水合物1”、“结晶水合物1”及“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1”可互换使用。术语“水合物1”、“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的水合物1”及“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1”意欲仅包括呈游离形式的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的水合形式。水合物1的特征可在于例如单独XRPD或与DSC及TGA中的任一者或多者组合的XRPD。

当单独使用时，术语“水合物2”是指8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶多晶型水合物2。术语“水合物2”、“结晶水合物2”及“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2”可互换使用。术语“水合物2”、“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的水合物2”及“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2”意欲仅包括呈游离形式的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的水合形式。水合物2的特征可在于例如单独XRPD或与DSC及TGA中的任一者或多者组合的XRPD。

当单独使用时，术语“水合物3”是指8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶多晶型水合物3。术语“水合物3”、“结晶水合物3”及“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3”可互换使用。术语“水合物3”、“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的水合物3”及“8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3”意欲仅包括呈游离形式的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的水合形式。水合物3的特征可在于例如单独XRPD或与DSC及TGA中的任一者或多者组合的XRPD。

如本文所使用，如形式A及形式B中的术语“形式”是指仅含有8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(亦即，式(I)化合物)的结晶固体加合物。

如本文所使用，“结晶(crystalline)”是指具有结晶结构的固体，其中个别分子具有高度均质的常规锁定化学组态。

如本文所使用，“无水”意谓晶型在晶格中实质上不包含水，例如小于1重量％，如通过卡尔费雪(Karl Fisher，KF)所测定，或小于1重量％，如通过其他定量分析所测定。

如本文所使用，如结晶乙醇溶剂合物、结晶甲醇溶剂合物、结晶甲基乙基酮溶剂合物、结晶二氯甲烷溶剂合物及结晶乙腈溶剂合物中的术语“溶剂合物”是指含有式(I)化合物及化学计量或非化学计量的并入在晶体结构内的溶剂的结晶固体加合物。熟习此项技术者已知的用以测定所存在的溶剂的量的技术包括例如HPLC、LCMS、GC、TGA、¹H NMR等。

如本文所使用，如水合物1、水合物2及水合物3中的术语“水合物”是指含有式(I)化合物及化学计量或非化学计量的并入在晶体结构内的水的结晶固体加合物。熟习此项技术者已知的用以测定所存在的溶剂的量的技术包括例如TGA及KF。

固体的固态排序可通过此项技术中已知的标准技术，例如通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描热量测定(DSC)或热解重量分析(TGA)测定。非晶形固体亦可例如通过使用偏光显微术的双折射率与结晶固体区分。非晶形固体由分子的无序配置组成且并不具有可区分晶格。

相对强度系按相关峰的峰值强度与最大峰的峰值强度之间的比率来计算。在某些实施例中，峰的相对强度可因样品的优选定向改变。相比于完全随机样本将预期到的结果，样本中的优选定向影响各种反射的强度以使得一些强度更大且其他强度更小。一般而言，多种结晶粒子的形态往往会产生展现一定程度的样本保持器中的优选定向的样本。当尺寸减小产生更细针状物或薄片时，此对于针头状或板状结晶为尤其明显的。

在某些实施例中，在室温下在反射模式下使用配备有密封管源及Hi-Star面积侦测器(Bruker AXS，Madison，WI)的Bruker D8 Discover系统获得XRPD图案。X射线产生器在40kV的电压及40mA的电流下操作，利用Cu阳极作为X射线来源(CuKα1辐射，

40kV，40mA)。将粉末样品置于低背景固持器中。随后在步长为0.020°的5.000°-45.000°2θ范围内整合数据，且合并至一个连续图案中。替代地，在室温下在反射模式下使用配备有密封管源及PIXcel^ID侦测器的Panalytical Empyrean系统获得XRPD图案。X射线产生器在45kV的电压及40mA的电流下操作，利用Cu阳极作为X射线来源(CuKα1辐射，

40kV，40mA)。将粉末样品置于零背景固持器中。随后在步长为0.026°的4.0°-40.0°2θ范围内整合数据，且合并至一个连续图案中。

在一些实施例中，形式A为至少70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％纯。形式A的纯度通过包含式(I)化合物的组合物中式(I)化合物的形式A的重量除以组合物中式(I)化合物的总重量测定。

在一些实施例中，形式B为至少70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％纯。的形式B的纯度通过包含式(I)化合物的组合物中式(I)化合物的形式B的重量除以组合物中式(I)化合物的总重量测定。

在一些实施例中，水合物1为至少70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％纯。水合物1的纯度通过包含式(I)化合物的组合物中式(I)化合物的水合物1的重量除以组合物中式I化合物的总重量测定。

在一些实施例中，水合物2为至少70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％纯。水合物2的纯度通过包含式(I)化合物的组合物中式(I)化合物的水合物2的重量除以组合物中式(I)化合物的总重量测定。

在一些实施例中，水合物3为至少70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％纯。水合物3的纯度通过包含式(I)化合物的组合物中式(I)化合物的水合物3的重量除以组合物中式(I)化合物的总重量测定。

在一些实施例中，结晶乙醇溶剂合物、结晶甲醇溶剂合物、结晶甲基乙基酮溶剂合物、结晶二氯甲烷溶剂合物或结晶乙腈溶剂合物为至少70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％纯。结晶乙醇溶剂合物、结晶甲醇溶剂合物、结晶甲基乙基酮溶剂合物、结晶二氯甲烷溶剂合物或结晶乙腈溶剂合物的纯度通过包含式(I)化合物的组合物中式(I)化合物的结晶乙醇溶剂合物、结晶甲醇溶剂合物、结晶甲基乙基酮溶剂合物、结晶二氯甲烷溶剂合物或结晶乙腈溶剂合物的重量除以组合物中式(I)化合物的总重量测定

例示性化合物的描述

本申请案中所揭示的晶型，例如形式A、形式B、水合物1、水合物2及水合物3具有众多优点且解决与如国际申请案第PCT/US2017/049834号中所描述的式(I)的乙酸乙酯溶剂合物相关的问题，诸如较高稳定性及用于医药用途的适用性。特定言之，形式A及形式B比乙酸乙酯溶剂合物更稳定。另外，形式A、形式B、水合物1、水合物2及水合物3全部适合于医药用途，而乙酸乙酯溶剂合物与用于人类用途的调配物不相容。其他优点可包括有利的药物动力学特性、分离方便性、过程再现性、大规模制造方法适用性等。

应理解，出于比较目的，允许相对于下文针对形式A、形式B、水合物1、水合物2及水合物3列出且在表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6、7、8、9、10及11中的那些峰位置中的一些存在可变性，诸如±0.2°2θ。在一特定实施例中，给定峰的变化为±0.2°2θ。

在一个方面中，本发明提供8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A通过x射线粉末衍射图表征。x射线粉末衍射图可在室温下在反射模式下使用本文所描述的Bruker D8 Discover系统获得。在一个实施例中，晶型A的特征在于在选自7.0°、8.3°、11.1°、14.3°及15.0°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。替代地，晶型A的特征在于在7.0°、8.3°、11.1°、14.3°、15.0°、15.9°、16.7°、17.6°、19.1°、20.2°、21.6°、24.9°及25.8°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。替代地，晶型A的特征在于在2θ角度7.0°、8.3°、11.1°、14.3°、15.0°、15.9°、16.7°、17.6°、19.1°、20.2°、21.6°、24.9°及25.8°处的x射线粉末衍射峰。替代地，晶型A的特征在于在2θ角度7.0°、8.3°、11.1°、14.3°、15.0°、17.6°、19.1°、20.2°及21.6°处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个x射线粉末衍射峰。替代地，晶型A的特征在于在2θ角度7.0°、8.3°、11.1°、14.3°、15.0°、17.6°、19.1°、20.2°及21.6°处的x射线粉末衍射峰。替代地，晶型A的特征在于在选自4.9°、7.0°、8.3°、10.6°、11.1°、14.3°、15.0°、15.9°、16.7°、17.6°、18.2°、19.1°、19.7°、20.2°、21.6°、23.2°、24.9°、25.8°、27.1°、28.2°、28.8°、29.9°、30.8°、32.1°及33.1°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。在其他替代方案中，晶型A的特征在于在2θ角度4.9°、7.0°、8.3°、10.6°、11.1°、14.3°、15.0°、15.9°、16.7°、17.6°、18.2°、19.1°、19.7°、20.2°、21.6°、23.2°、24.9°、25.8°、27.1°、28.2°、28.8°、29.9°、30.8°、32.1°及33.1°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对晶型A所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A具有与图1A中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A具有实质上包括表1A中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A通过在室温下在反射模式下使用本文所描述的PanalyticalEmpyrean系统获得的x射线粉末衍射图表征。在一个实施例中，晶型A的特征在于在选自8.3°、8.5°、11.3°、15.0°、15.2°及19.3°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。替代地，晶型A的特征在于在2θ角度7.0°、8.3°、8.5°、11.3°、15.0°、15.2°、16.2°、17.0°、17.8°、19.3°、19.9°、21.6°、22.0°及22.2°处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。替代地，晶型A的特征在于在2θ角度7.0°、8.3°、8.5°、11.3°、15.0°、15.2°、16.2°、17.0°、17.8°、19.3°、19.9°、21.6°、22.0°及22.2°处的x射线粉末衍射峰。替代地，晶型A的特征在于在选自5.0°、7.0°、7.2°、8.3°、8.5°、10.4°、10.8°、11.3°、12.4°、14.2°、14.4°、14.6°、15.0°、15.2°、16.2°、17.0°、17.8°、18.5°、19.3°、19.9°、20.3°、21.6°、22.0°、22.2°、22.6°、22.9°、23.4°、24.2°、25.1°、25.7°、25.9°、26.4°、27.4°、28.4°、29.0°、29.6°、30.1°、30.2°、31.0°、31.8°、32.2°、33.3°、33.7°、36.2°及36.7°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。在其他替代方案中，晶型A的特征在于在2θ角度5.0°、7.0°、7.2°、8.3°、8.5°、10.4°、10.8°、11.3°、12.4°、14.2°、14.4°、14.6°、15.0°、15.2°、16.2°、17.0°、17.8°、18.5°、19.3°、19.9°、20.3°、21.6°、22.0°、22.2°、22.6°、22.9°、23.4°、24.2°、25.1°、25.7°、25.9°、26.4°、27.4°、28.4°、29.0°、29.6°、30.1°、30.2°、31.0°、31.8°、32.2°、33.3°、33.7°、36.2°及36.7°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对晶型A所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A具有与图1B中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A具有实质上包括表1B中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A具有与图2中所示的DSC图案实质上相同的DSC图案。特定言之，晶型A的特征在于195℃±2℃的DSC熔融温度。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A具有与图3中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A具有与图4中所示的DVS图案实质上相同的DVS图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A的特征在于在选自7.0°、8.3°、11.1°、14.3°及15.0°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对形式A所叙述的TGA、DSC、DVS参数中的一者、两者或三者。替代地，晶型A的特征在于在选自7.0°、8.3°、11.1°、14.3°、15.0°、15.9°、16.7°、17.6°、19.1°、20.2°、21.6°、24.9°及25.8°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对形式A所叙述的TGA、DSC、DVS参数中的一者、两者或三者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A的特征在于在选自8.3、8.5°、11.3°、15.0°、15.2°及19.3°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对形式A所叙述的TGA、DSC、DVS参数中的一者、两者或三者。替代地，晶型A的特征在于在选自7.0°、8.3°、8.5°、11.3°、15.0°、15.2°、16.2°、17.0°、17.8°、19.3°、19.9°、21.6°、22.0°及22.2°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对形式A所叙述的TGA、DSC、DVS参数中的一者、两者或三者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A的特征在于在2θ角度7.0°、8.3°、11.1°、14.3°、15.0°、17.6°、19.1°、20.2°及21.6°处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对形式A所叙述的TGA、DSC、DVS参数中的一者、两者或三者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B通过x射线粉末衍射图表征。x射线粉末衍射图可在室温下在反射模式下使用本文所描述的Bruker D8 Discover系统获得。在一个实施例中，晶型B的特征在于在选自8.9°、12.2°、13.6°、17.2°及21.0°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。替代地，晶型B的特征在于在选自8.9°、12.2°、13.6°、14.5°、15.7°、17.2°、17.7°、21.0°、22.7°、23.9°、25.0°、26.7°及27.6°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。替代地，晶型B的特征在于在2θ角度8.9°、12.2°、13.6°、14.5°、15.7°、17.2°、17.7°、21.0°、22.7°、23.9°、25.0°、26.7°及27.6°处的x射线粉末衍射峰。替代地，晶型B的特征在于在选自8.9°、12.2°、13.6°、14.5°、15.7°、17.2°、21.0°、22.7°及23.9°2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个x射线粉末衍射峰。替代地，晶型B的特征在于在2θ角度8.9°、12.2°、13.6°、14.5°、15.7°、17.2°、21.0°、22.7°及23.9°处的x射线粉末衍射峰。在其他替代方案中，晶型B的特征在于在2θ角度8.9°、12.2°、13.6°、14.5°、15.7°、17.2°、17.7°、18.3°、21.0°、22.7°、23.9°、24.2°、25.0°、25.6°、26.7°、27.6°及29.6°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对晶型B所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B具有与图5A中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B具有实质上包括表2A中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B通过在室温下在反射模式下使用本文所描述的PanalyticalEmpyrean系统获得的x射线粉末衍射图表征。在一个实施例中，晶型B的特征在于在选自13.8°、16.0°、17.4°、18.0°、18.5°及21.2°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。替代地，晶型B的特征在于在选自9.1°、10.9°、12.4°、13.8°、14.8°、16.0°、17.4°、18.0°、18.5°、21.2°、22.9°、24.1°、24.5°、27.8°、30.0°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。替代地，晶型B的特征在于在2θ角度9.1°、10.9°、12.4°、13.8°、14.8°、16.0°、17.4°、18.0°、18.5°、21.2°、22.9°、24.1°、24.5°、27.8°、30.0°处的x射线粉末衍射峰。在其他替代方案中，晶型B的特征在于在2θ角度8.5°、9.1°、10.9°、12.4°、13.8°、14.6°、14.8°、15.7°、16.0°、17.4°、18.0°、18.2°、18.5°、20.4°、21.2°、22.1°、22.6°、22.9°、23.5°、24.1°、24.5°、25.2°、25.7°、25.9°、26.8°、27.1°、27.8°、28.8°、29.4°、29.7°、30.0°、31.1°、31.6°、32.3°、33.5°、34.0°、35.2°、35.7°、36.8°及38.0°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对晶型B所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B具有与图5B中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B具有实质上包括表2B中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B具有与图6中所示的DSC图案实质上相同的DSC图案。特定言之，晶型B的特征在于177℃±2℃的DSC相变温度及在195℃±2℃下的熔融线。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B具有与图7中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B的特征在于在选自8.9°、12.2°、13.6°、17.2°及21.0°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对形式B所叙述的TGA及DSC参数中的一者或两者。替代地，晶型B的特征在于在选自8.9°、12.2°、13.6°、14.5°、15.7°、17.2°、17.7°、21.0°、22.7°、23.9°、25.0°、26.7°及27.6°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对形式B所叙述的TGA及DSC参数中的一者或两者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B的特征在于在选自13.8°、16.0°、17.4°、18.0°、18.5°及21.2°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对形式B所叙述的TGA及DSC参数中的一者或两者。替代地，晶型B的特征在于在选自9.1°、10.9°、12.4°、13.8°、14.8°、16.0°、17.4°、18.0°、18.5°、21.2°、22.9°、24.1°、24.5°、27.8°、30.0°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对形式B所叙述的TGA及DSC参数中的一者或两者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B的特征在于在选自8.9°、12.2°、13.6°、14.5°、15.7°、17.2°、21.0°、22.7°及23.9°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对形式B所叙述的TGA及DSC参数中的一者或两者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1通过x射线粉末衍射图表征。x射线粉末衍射图可在室温下在反射模式下使用本文所描述的Bruker D8 Discover系统获得。在一个实施例中，结晶水合物1的特征在于在选自11.5°、15.2°、17.0°、17.7°及18.3°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。替代地，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1的特征在于在选自11.5°、15.2°、17.0°及18.3°的2θ角度处的至少三个或至少四个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物1的特征在于在选自11.5°、13.5°、15.2°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、22.1°、23.1°、23.3°、24.2°、24.9°及29.4°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物1的特征在于在2θ角度11.5°、13.5°、15.2°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、22.1°、23.1°、23.3°、24.2°、24.9°及29.4°处的x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物1的特征在于在选自11.5°、13.5°、17.0°、17.7°、18.3°、22.1°、23.1°、23.3°、24.2°、24.9°及29.4°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物1的特征在于在2θ角度11.5°、13.5°、17.0°、17.7°、18.3°、22.1°、23.1°、23.3°、24.2°、24.9°及29.4°处的x射线粉末衍射峰。在其他替代方案中，结晶水合物1的特征在于在2θ角度9.1°、11.5°、13.5°、15.2°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、20.1°、22.1°、23.1°、23.3°、24.2°、24.9°、25.4°、26.7°、27.5°、29.4°、29.9°、30.6°及33.5°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对结晶水合物1所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1具有与图8A中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1具有实质上包括表3A中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1通过在室温下在反射模式下使用本文所描述的PanalyticalEmpyrean系统获得的x射线粉末衍射图表征。在一个实施例中，结晶水合物1的特征在于在选自11.7°、15.5°、17.2°、17.9°、18.5°、23.3°及25.1°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。替代地，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1的特征在于在选自11.7°、15.5°、17.2°、17.9°、18.5°、23.3°及25.1°的2θ角度处的至少三个或至少四个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物1的特征在于在选自9.4°、11.7°、13.7°、15.5°、17.2°、17.9°、18.5°、22.3°、23.3°、24.4°、25.1°、29.6°及30.1°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物1的特征在于在2θ角度9.4°、11.7°、13.7°、15.5°、17.2°、17.9°、18.5°、22.3°、23.3°、24.4°、25.1°、29.6°及30.1°处的x射线粉末衍射峰。在其他替代方案中，结晶水合物1的特征在于在2θ角度8.8°、9.4°、11.7°、12.2°、13.7°、14.0°、15.5°、16.7°、17.2°、17.9°、18.5°、19.4°、20.3°、21.4°、22.3°、23.3°、23.6°、24.4°、25.1°、25.6°、27.0°、27.7°、28.6°、29.6°、30.1°、30.9°、32.2°、33.6°、34.0°、35.0°、37.6°及38.9°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对结晶水合物1所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1具有与图8B中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1具有实质上包括表3B中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1具有与图9中所示的DSC图案实质上相同的DSC图案。特定言之，结晶水合物1的特征在于在58℃±2℃、92℃±2℃下DSC分析中的两个吸热线及在195℃±2℃下的熔融线。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1具有与图10中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1的特征在于在选自11.5°、15.2°、17.0°、17.7°及18.3°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物1所叙述的TGA或DSC参数中的一者或两者。替代地，结晶水合物1的特征在于在选自11.5°、13.5°、15.2°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、22.1°、23.1°、23.3°、24.2°、24.9°及29.4°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物1所叙述的TGA或DSC参数中的一者或两者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1的特征在于在选自11.7°、15.5°、17.2°、17.9°、18.5°、23.3°及25.1°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物1所叙述的TGA或DSC参数中的一者或两者。替代地，结晶水合物1的特征在于在选自9.4°、11.7°、13.7°、15.5°、17.2°、17.9°、18.5°、22.3°、23.3°、24.4°、25.1°、29.6°及30.1°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物1所叙述的TGA或DSC参数中的一者或两者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1的特征在于在选自11.5°、13.5°、17.0°、17.7°、18.3°、22.1°、23.1°、23.3°、24.2°、24.9°及29.4°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物1所叙述的TGA或DSC参数中的一者或两者。在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2通过x射线粉末衍射图表征。x射线粉末衍射图可在室温下在反射模式下使用本文所描述的Bruker D8 Discover系统获得。在一个实施例中，结晶水合物2的特征在于在选自10.4°、15.5°、18.4°、18.7°及21.9°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。替代地，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2的特征在于在选自10.4°、15.5°、18.4°及18.7°的2θ角度处的至少三个或至少四个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物2的特征在于在选自10.4°、15.5°、18.4°、18.7°、20.7°、21.2°、21.9°、22.7°、24.6°、25.9°、26.3°及27.4°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物2的特征在于在2θ角度10.4°、15.5°、18.4°、18.7°、20.7°、21.2°、21.9°、22.7°、24.6°、25.9°、26.3°及27.4°处的x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物2的特征在于在选自10.4°、18.7°、21.2°、24.6°及27.4°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物2的特征在于在2θ角度10.4°、18.7°、21.2°、24.6°及27.4°处的x射线粉末衍射峰。在其他替代方案中，结晶水合物2的特征在于在2θ角度9.0°、10.4°、14.9°、15.5°、17.8°、18.4°、18.7°、20.7°、21.2°、21.9°、22.7°、24.6°、25.9°、26.3°、27.4°、28.0°、29.5°、31.0°、31.7°、32.6°及34.5°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对结晶水合物2所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2具有与图11A中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2具有实质上包括表4A中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2通过在室温下在反射模式下使用本文所描述的PanalyticalEmpyrean系统获得的x射线粉末衍射图表征。在一个实施例中，结晶水合物2的特征在于在选自7.3°、10.6°、15.8°、15.9°及27.6°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。替代地，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2的特征在于在选自7.3°、10.6°、15.8°、15.9°及27.6°的2θ角度处的至少三个或至少四个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物2的特征在于在选自7.3°、10.6°、15.2°、15.8°、15.9°、18.1°、18.7°、19.0°、23.0°、24.8°、25.1°、26.6°、27.6°及29.8°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物2的特征在于在2θ角度7.3°、10.6°、15.2°、15.8°、15.9°、18.1°、18.7°、19.0°、23.0°、24.8°、25.1°、26.6°、27.6°及29.8°处的x射线粉末衍射峰。在其他替代方案中，结晶水合物2的特征在于在2θ角度7.3°、9.3°、10.6°、13.2°、15.2°、15.8°、15.9°、17.1°、18.1°、18.7°、19.0°、21.0°、21.5°、22.2°、23.0°、23.8°、24.8°、25.1°、26.2°、26.6°、27.6°、29.8°、31.2°、32.0°、32.8°、34.6°、35.1°及36.9°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对结晶水合物2所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2具有与图11B中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2具有实质上包括表4B中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2具有与图12中所示的DSC图案实质上相同的DSC图案。特定言之，结晶水合物2通过DSC表征：在87℃±2℃下的吸热线及在195℃±2℃下的熔融线。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2具有与图13中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2的特征在于在选自10.4°、15.5°、17.8°、18.4°及18.7°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物2所叙述的TGA或DSC参数中的一者或两者。替代地，结晶水合物2的特征在于在选自10.4°、15.5°、18.4°、18.7°、20.7°、21.2°、21.9°、22.7°、24.6°、25.9°、26.3°及27.4°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物2所叙述的TGA或DSC参数中的一者或两者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2的特征在于在选自7.3°、10.6°、15.8°、15.9°及27.6°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物2所叙述的TGA或DSC参数中的一者或两者。替代地，结晶水合物2的特征在于在选自7.3°、10.6°、15.2°、15.8°、15.9°、18.1°、18.7°、19.0°、23.0°、24.8°、25.1°、26.6°、27.6°及29.8°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物2所叙述的TGA或DSC参数中的一者或两者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2的特征在于在选自10.4°、18.7°、21.2°、24.6°及27.4°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物2所叙述的TGA或DSC参数中的一者或两者。在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3通过x射线粉末衍射图表征。x射线粉末衍射图可在室温下在反射模式下使用本文所描述的Bruker D8 Discover系统获得。在一个实施例中，结晶水合物3的特征在于在选自10.3°、12.1°、13.5°、16.9°及24.4°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物3的特征在于在选自10.3°、12.1°、13.5°、15.9°、16.9°、17.6°、22.0°、22.9°、24.4°及28.9°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物3的特征在于在2θ角度10.3°、12.1°、13.5°、15.9°、16.9°、17.6°、22.0°、22.9°、24.4°及28.9°处的x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物3的特征在于在选自10.3°、12.1°、17.6°及22.0°的2θ角度处的至少三个或至少四个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物3的特征在于在2θ角度10.3°、12.1°、17.6°及22.0°处的x射线粉末衍射峰。在其他替代方案中，结晶水合物3的特征在于在2θ角度8.5°、10.3°、12.1°、13.5°、14.5°、15.9°、16.9°、17.6°、18.5°、20.3°、21.0°、22.0°、22.9°、24.4°、25.0°、26.6°、28.9°、30.8°、33.0°及36.0°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对结晶水合物3所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3具有与图14A中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3具有实质上包括表5A中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3通过在室温下在反射模式下使用本文所描述的PanalyticalEmpyrean系统获得的x射线粉末衍射图表征。在一个实施例中，结晶水合物3的特征在于在选自10.5°、13.9°、15.0°、16.5°、17.2°及17.6°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物3的特征在于在选自10.5°、13.9°、15.0°、16.5°、17.2°、17.6°、18.3°、19.1°、20.3°、23.7°及30.1°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。替代地，结晶水合物3的特征在于在2θ角度10.5°、13.9°、15.0°、16.5°、17.2°、17.6°、18.3°、19.1°、20.3°、23.7°及30.1°处的x射线粉末衍射峰。在其他替代方案中，结晶水合物3的特征在于在2θ角度8.3°、8.7°、10.5°、12.0°、12.8°、13.9°、14.5°、15.0°、16.5°、17.2°、17.6°、18.3°、19.1°、20.3°、21.1°、21.6°、22.2°、22.6°、23.7°、24.1°、24.7°、25.0°、25.6°、26.2°、27.7°、28.5°、30.1°、31.9°、34.1°、35.0°、35.6°、37.1°及38.8°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对结晶水合物3所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3具有与图14B中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3具有实质上包括表5B中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3具有与图15中所示的DSC图案实质上相同的DSC图案。特定言之，结晶水合物3的特征在于在64℃±2℃下的吸热线及在195℃±2℃下的熔融线。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3具有与图16中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3的特征在于在选自10.3°、12.1°、13.5°、16.9°及24.4°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物3所叙述的TGA及DSC参数中的一者或两者。替代地，结晶水合物3的特征在于在选自10.3°、12.1°、13.5°、15.9°、16.9°、17.6°、22.0°、22.9°、24.4°及28.9°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物3所叙述的TGA及DSC参数中的一者或两者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3的特征在于在选自10.5°、13.9°、15.0°、16.5°、17.2°及17.6°的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物3所叙述的TGA及DSC参数中的一者或两者。替代地，结晶水合物3的特征在于在选自10.5°、13.9°、15.0°、16.5°、17.2°、17.6°、18.3°、19.1°、20.3°、23.7°及30.1°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物3所叙述的TGA及DSC参数中的一者或两者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3的特征在于在选自至少三个或至少四个选自10.3°、12.1°、17.6°及22.0°的2θ角度处的x射线粉末衍射峰的2θ角度处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；视情况以及上文针对水合物3所叙述的TGA及DSC参数中的一者或两者。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙醇溶剂合物通过x射线粉末衍射图表征。x射线粉末衍射图可在室温下在反射模式下使用本文所描述的Bruker D8 Discover系统获得。在一个实施例中，结晶乙醇溶剂合物的特征在于在选自10.4°、13.8°、17.1°、17.5°、20.2°、25.5°及30.0°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对结晶乙醇溶剂合物所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙醇溶剂合物具有与图17中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙醇溶剂合物具有实质上包括表6中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙醇溶剂合物具有与图18中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙醇溶剂合物的特征在于在选自10.4°、13.8°、17.1°、17.5°、20.2°、25.5°及30.0°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个x射线粉末衍射峰；以及上文针对乙醇溶剂合物所叙述的TGA参数。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶甲醇溶剂合物通过x射线粉末衍射图表征。x射线粉末衍射图可在室温下在反射模式下使用本文所描述的Bruker D8 Discover系统获得。在一个实施例中，结晶甲醇溶剂合物的特征在于在选自7.7°、11.0°、14.2°、16.2°、17.1°、23.0°及24.2°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或至少八个x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对结晶甲醇溶剂合物所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶甲醇溶剂合物具有与图19中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶甲醇溶剂合物具有实质上包括表7中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶甲醇溶剂合物具有与图20中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶甲醇溶剂合物的特征在于在选自7.7°、13.8°、11.0°、14.2°、16.2°、17.1°、23.0°及24.2°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或至少八个x射线粉末衍射峰；以及上文针对甲醇溶剂合物所叙述的TGA参数。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶甲基乙基酮溶剂合物通过x射线粉末衍射图表征。x射线粉末衍射图可在室温下在反射模式下使用本文所描述的Bruker D8 Discover系统获得。在一个实施例中，结晶甲基乙基酮溶剂合物的特征在于在选自13.7°、17.3°、17.8°、18.4°、21.1°、22.8°、24.0°、24.3°及25.1°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对结晶甲基乙基酮溶剂合物所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶甲基乙基酮溶剂合物具有与图21中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶甲基乙基酮溶剂合物具有实质上包括表8中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶二氯甲烷溶剂合物通过x射线粉末衍射图表征。x射线粉末衍射图可在室温下在反射模式下使用本文所描述的Bruker D8 Discover系统获得。在一个实施例中，结晶二氯甲烷溶剂合物的特征在于在选自14.4°、15.7°、19.7°、20.9°、21.8°、22.7°及24.0°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对结晶二氯甲烷溶剂合物所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶二氯甲烷溶剂合物具有与图22中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶二氯甲烷溶剂合物具有实质上包括表9中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶二氯甲烷溶剂合物具有与图23中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶二氯甲烷溶剂合物的特征在于在选自14.4°、15.7°、19.7°、20.9°、21.8°、22.7°及24.0°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或至少八个x射线粉末衍射峰；以及上文针对二氯甲烷溶剂合物所叙述的TGA参数。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙腈溶剂合物通过x射线粉末衍射图表征。x射线粉末衍射图可在室温下在反射模式下使用本文所描述的Bruker D8 Discover系统获得。在一个实施例中，结晶乙腈溶剂合物的特征在于在选自10.6°、14.4°、17.3°、18.7°、21.7°、25.3°及25.9°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，上文针对结晶乙腈溶剂合物所描述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙腈溶剂合物具有与图24中所示的XRPD图案实质上相同的XRPD图案。

在另一方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙腈溶剂合物具有实质上包括表10中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙腈溶剂合物具有与图25中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

在一个方面中，8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙腈溶剂合物的特征在于在选自10.6°、14.4°、17.3°、18.7°、21.7°、25.3°及25.9°的2θ角度处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或至少八个x射线粉末衍射峰；以及上文针对乙腈溶剂合物所叙述的TGA参数。

应理解，晶型A、晶型B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物的X射线粉末衍射图的2θ值可因仪器不同而略微不同且视样品制备变量及批次变化而定。因此，晶型A、晶型B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物的XRPD峰位置不应理解为绝对值且可变化±0.2°。

如本文中所期望，“与图1A中所示实质上相同的XRPD图案”及“与图1B中所示实质上相同的XRPD图案”及“与图5A中所示实质上相同的XRPD图案”及“与图5B中所示实质上相同的XRPD图案”及“与图8A中所示实质上相同的XRPD图案”及“与图8B中所示实质上相同的XRPD图案”及“与图11A中所示实质上相同的XRPD图案”及“与图11B中所示实质上相同的XRPD图案”及“与图14A中所示实质上相同的XRPD图案”及“与图14B中所示实质上相同的XRPD图案”意谓，出于比较目的，图1A、图1B、图5A、图5B、图8A、图8B、图11A、图11B、图14A及图14B中所示的峰至少90％存在。应进一步理解，出于比较目的，允许图1A、图1B、图5A、图5B、图8A、图8B、图11A、图11B、图14A及图14B中所示的峰位置的一些变化，诸如±0.2°。类似地，“与图17(或图19或图21或图22或图24或图26)中所示实质上相同的XRPD图案”意谓，出于比较目的，图17(或图19、图21、图22、图24或图26)中所示的峰至少90％存在。应进一步理解，出于比较目的，允许图17、图19、图21、图22、图24、图26中所示的峰位置的一些变化，诸如±0.2°。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A的方法。此方法包括例如由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪、乙酸异丙酯(IPAC)及正庚烷的混合物形成晶型A，其中正庚烷占组合物的超过50体积％。在一个方面中，该方法包含在室温搅拌包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪及IPAC及正庚烷的混合物24小时至1周，其中正庚烷占组合物的超过50体积％。在一个方面中，上文所描述的方法使得形成晶型A。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A的方法。此方法包括例如由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪及100％正庚烷或环己烷的混合物形成晶型A。在一个方面中，该方法包含在室温搅拌包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪及100％正庚烷或环己烷的混合物24小时至1周。在一个方面中，上文所描述的方法使得形成晶型A。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A的方法。此类方法包括例如由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪及乙酸异丙酯的混合物形成晶型A，且将混合物加热至45℃，用正庚烷立即稀释悬浮液且搅拌2小时，同时缓慢冷却至20℃，且随后再搅拌2小时至5℃。在一个方面中，上文所描述的方法使得形成晶型A。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B的方法。此类方法包括例如由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A及选自以下的溶剂的混合物形成晶型B：(i)乙酸异丙酯(IPAC)；(ii)异丙醇(IPA)；(iii)IPA/IPAC混合物；(iv)IPAC与己烷的混合物，其中IPAC占组合物的50体积％或超过50体积％；及(v)四氢呋喃。在一个方面中，该方法包含在室温下搅拌包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A及选自以下的溶剂的混合物24小时至1周：乙酸异丙酯(IPAC)；异丙醇(IPA)；IPA/IPAC混合物；IPAC与己烷的混合物，其中IPAC占组合物的50体积％或超过50体积％；及四氢呋喃。在一个方面中，上文所描述的方法使得形成晶型B。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1的方法。此类方法包括例如由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及水的混合物形成结晶水合物1。在一个方面中，该方法包含在室温下搅拌包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及水的混合物24小时至1周。在一个方面中，上文所描述的方法使得形成结晶水合物1。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2的方法。此类方法包括例如由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及含有纤维素类聚合物(诸如甲基纤维素)、界面活性剂(诸如Tween 80及月桂基硫酸钠或其组合)的水性混合物的混合物形成结晶水合物1；或由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及含有10％有机溶剂(诸如异丙醇)的水性混合物的混合物形成结晶水合物1。在一个方面中，该方法包含在室温下搅拌包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及含有纤维素类聚合物(诸如甲基纤维素)、界面活性剂(诸如Tween 80及月桂基硫酸钠或其组合)的水性混合物的混合物；或包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及含有10％有机溶剂(诸如异丙醇)的水性混合物的混合物24小时至1周。在一个方面中，上文所描述的方法使得形成结晶水合物1。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3的方法。此类方法包括例如由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及含有50％水及50％有机溶剂(诸如异丙醇)的溶剂混合物的混合物形成结晶水合物3。在一个方面中，该方法包含在室温下搅拌包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及含有50％水及50％有机溶剂(诸如异丙醇)的溶剂混合物的混合物24小时至1周。在一个方面中，上文所描述的方法使得形成结晶水合物3。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙醇溶剂合物的方法。此类方法包括例如由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及100％乙醇的混合物形成结晶乙醇溶剂合物。在一个方面中，该方法包含在室温下搅拌包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及乙醇的混合物24小时至1周。在一个方面中，上文所描述的方法使得形成结晶乙醇溶剂合物。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶甲醇溶剂合物的方法。此类方法包括例如由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及100％甲醇的混合物形成结晶甲醇溶剂合物。在一个方面中，该方法包含在室温下搅拌包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及甲醇的混合物24小时至1周。在一个方面中，上文所描述的方法使得形成结晶甲醇溶剂合物。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶甲基乙基酮溶剂合物的方法。此类方法包括例如由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及100％甲基乙基酮的混合物形成结晶甲基乙基酮溶剂合物。在一个方面中，该方法包含在室温下搅拌包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及甲基乙基酮的混合物24小时至1周。在一个方面中，上文所描述的方法使得形成结晶甲基乙基酮溶剂合物。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶二氯甲烷溶剂合物的方法。此类方法包括例如由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及100％二氯甲烷的混合物形成结晶二氯甲烷溶剂合物。在一个方面中，该方法包含在室温下搅拌包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及二氯甲烷的混合物24小时至1周。在一个方面中，上文所描述的方法使得形成结晶二氯甲烷溶剂合物。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶乙腈溶剂合物的方法。此类方法包括例如由包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及100％乙腈的混合物形成结晶乙腈溶剂合物。在一个方面中，该方法包含在室温下搅拌包含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A或形式B及乙腈的混合物24小时至1周。在一个方面中，上文所描述的方法使得形成结晶乙腈溶剂合物。

医药组合物及给予方法

本文所揭示的多晶型(例如式(I)化合物的形式A、形式B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物)可调配为医药组合物或“调配物”。

典型的调配物通过将式(I)化合物的形式A、形式B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物及载剂、稀释剂或赋形剂混合来制备。适合载剂、稀释剂及赋形剂为熟习此项技术者所熟知，且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水及其类似物的物质。所使用的特定载剂、稀释剂或赋形剂将视调配式I化合物的手段及目的而定。一般基于熟习此项技术者公认为给予给哺乳动物安全(GRAS-一般视为安全(Generally Regarded as Safe))的溶剂选择溶剂。一般而言，安全溶剂系无毒水性溶剂，诸如水及可溶于水或可混溶于水的其他无毒溶剂。适合水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。调配物亦可包括其他类型的赋形剂，诸如一或多种缓冲剂、稳定剂、抗黏剂、界面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、黏合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、吸附剂、包衣(例如肠溶性或缓慢释放)防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂及用于提供药物的精致表现(亦即，式I化合物或其医药组合物)或帮助制造医药产物(亦即，药物)的其他已知添加剂。

在所采用的剂量及浓度下，可接受的稀释剂、载剂、赋形剂及稳定剂为对接受者无毒的那些，且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸及甲硫胺酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基卞基氯化铵、氯化六羟季铵、氯化苯甲烃铵、苄索氯铵、酚、丁醇或苄醇、对羟苯甲酸烷酯(诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇及间甲酚)；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，诸如甘胺酸、麸酰胺酸、天冬酰胺、组胺酸、精胺酸或离胺酸；单醣、双醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐平衡离子，诸如钠；金属错合物(例如，Zn-蛋白质复合物)；及/或非离子表面活性剂，诸如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。亦可例如通过凝聚技术或通过界面聚合将活性医药成分包埋于所制备的微胶囊中，例如羟基甲基纤维素或明胶微胶囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊分别包埋于胶状药物传递系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳液、奈米粒子及奈米囊剂)中或于巨乳液中。此类技术揭示于Remington's:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,University of theSciences in Philadelphia,2005版(下文“Remington's”)中。

调配物可使用习知溶解及混合程序制备。如本文所使用，术语“治疗有效量”意谓在组织、系统、动物或人类中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或药物反应的活性化合物或医药剂的量。待给予的化合物的治疗有效量将由此类考虑因素决定，且为改善、治愈或治疗疾病或其症状中的一或多者所需的最少量。

关于本发明的化合物、组合物或剂型的术语“给予(administer)”、“给予(administering)”或“给予(administration)”意谓将化合物引入至个体或需要治疗的患者的系统中。当以与一或多种其他活性剂的组合提供本发明化合物时，“给予”及其变化形式各自理解为包括同时及/或依序引入化合物及其他活性剂。

本文所描述的组合物可全身性或局部给予，例如经口(包括(但不限于)固体剂型，包括硬性或软性胶囊(例如明胶胶囊)、锭剂、丸剂、粉剂、舌下锭剂、糖衣锭、口含剂及颗粒剂；及液体剂型，包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、水性或油性溶液、悬浮液、糖浆及酏剂；通过吸入(例如利用气溶胶、气体、吸入器、喷雾器或其类似者)；经耳(例如使用滴耳剂)；体表(例如使用乳霜、凝胶、吸入剂、擦剂、洗剂、软膏、贴片、糊剂、粉剂、溶液、喷雾、经皮贴片等)；眼用(例如利用滴眼剂、经眼凝胶、经眼软膏)；经直肠(例如使用灌肠剂或栓剂)；经鼻；经颊；经阴道(例如使用冲洗剂、子宫内装置、经阴道栓剂、阴道环或锭剂等)；经由滴耳剂；经由植入式贮器或其类似者；或非经肠，视待治疗的疾病的严重程度及类型而定。如本文所使用，术语“非经肠”包括(但不限于)皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内给予。

意欲用于经口使用的化合物的调配物可根据此项技术已知用于制造医药组合物的任何方法来制备。

在固体剂型中，活性化合物与以下各者混合：至少一种惰性、医药学上可接受的赋形剂或载剂，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙；及/或a)填充剂或扩充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸；b)黏合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)阻溶剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如第四铵化合物；g)湿润剂，诸如十六醇及单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。锭剂可未包覆包衣，或可通过已知技术经涂布，包括微囊封装以掩蔽不适味道或以推迟在胃肠道中的崩解及吸收及/或在更长周期内提供持续作用。举例而言，可单独或与蜡一起采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料。可采用水溶性味觉掩蔽材料，诸如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基-纤维素。

除活性化合物之外，液体剂型可含有此项技术中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀释剂之外，经口组合物亦可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。

口服组合物(固体或液体)亦可包括赋形剂及佐剂，诸如分散剂或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)；环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、环氧乙烷与来源于脂肪酸及己醣醇酸酐的部分酯的缩合产物(例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)；乳化剂及悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯啶酮、黄蓍胶及阿拉伯胶；甜味剂、调味剂及芳香剂；及/或一或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；及一或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。

医药组合物亦可通过经鼻气溶胶或吸入给予。此类组合物根据医药调配技术中熟知的技术制备，且可采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物及/或其他习知溶解剂或分散剂制备为于生理食盐水中的溶液。适用于肺内或经鼻给予的调配物的粒径例如在0.1微米至500微米范围内(包括0.1微米至500微米范围内以诸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等微米数递增的粒子)，其通过经鼻腔快速吸入或通过经口吸入从而到达肺泡小囊来给予。

本文所描述的医药组合物亦可体表给予，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、耳部、皮肤或低位肠道的疾病)时。容易制备适合的局部调配物用于此等区域或器官中的每一者。活性组分在无菌条件下与医药学上可接受的载剂及如可为所需的任何所需防腐剂或缓冲剂混杂。

为了局部涂覆，医药组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合软膏形式调配。用于本发明化合物的局部给予的载剂包括(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。替代地，医药组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种医药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的乳液或乳膏形式调配。适合的载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蜡、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。

替代地，活性成分可与水包油乳膏基质一起调配成乳膏。必要时，乳膏基质的水相可包括多元醇，亦即，具有两个或多于两个羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。表面调配物宜包括提高活性成分经由皮肤或其他受影响区域吸收或渗透的化合物。此类经皮渗透增强剂的实例包括二甲亚砜及相关类似物。

使用式I化合物制备的乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。尽管该相可仅包含乳化剂(或称为利泄剂)，但其宜包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪及油的混合物。亲水性乳化剂可与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。在一些实施例中，乳化剂包括油及脂肪两者。在存在或不存在稳定剂下，乳化剂一起构成所谓乳化蜡，且蜡与油及脂肪一起构成所谓乳化软膏基质，其形成乳膏调配物的油状分散相。适用于式I化合物的调配物的利泄剂及乳液稳定剂包括Tween^TM-60、Span^TM-80、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸钠。

另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供控制递送化合物的附加优点。此类剂型可通过在适当介质中溶解或分配化合物来制备。亦可使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜抑或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。

为了眼用用途，医药组合物可经调配为于等张pH值调节无菌生理食盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选为于等张pH值调节无菌生理食盐水中的溶液，其具有或不具有防腐剂(诸如氯苄烷铵)。替代地，为了眼用用途，医药组合物可以软膏(诸如石蜡脂)形式调配。对于治疗眼睛或其他外部组织(例如口部及皮肤)，调配物可以含有例如0.075至20％w/w的量的活性成分的局部软膏或乳膏形式涂覆。当调配成软膏时，活性成分可与油基石蜡或水可混溶性软膏基质一起使用。

用于经直肠或经阴道给予的组合物优选为栓剂，其可通过将本文所描述的化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、蜂蜡、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下为固体，但在体温下为液体，且因此在直肠或阴道腔室中熔融且释放活性化合物)混合来制备。适合于经阴道给予的其他调配物可以子宫托、棉塞、乳霜、凝胶、膏体、发泡体或喷雾形式呈现。

本文所描述的组合物的无菌可注射形式(例如用于非经肠给予)可为水性或油性悬浮液。此等悬浮液可根据此项技术中已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂(包括先前段落中所描述的那些)调配。无菌可注射制剂亦可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒剂及溶剂中，可采用的有水、林格氏溶液及等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油习知用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(诸如油酸及其甘油酯衍生物)适用于制备呈天然医药学上可接受的油(诸如植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)形式的可注射剂，尤其呈其聚氧乙烯化形式或于诸如液体石蜡的矿物油中。此等油溶液或悬浮液亦可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或常用于调配医药学上可接受的剂型(包括乳液及悬浮液)的类似分散剂。其他常用界面活性剂(诸如Tween、Span及其他乳化剂)或常用于制造医药学上可接受的固体、液体或其他剂型的生物可用性增强剂亦可用于可注射调配物的目的。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如上文所阐述的那些甜味剂)及调味剂，以提供适口的口服制剂。此等组合物可通过添加抗氧化剂，诸如丁基化羟基大茴香醚或α-生育酚来保存。

在另一方面中，式(I)化合物的形式A、形式B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物可调配于包含兽医学载剂的兽医学组合物中。兽医学载剂为适用于给予组合物目的的材料且可为固体、液体或气态材料，其另外在兽医学领域中为惰性的且与活性成份相容。此等兽医学组合物可以非经肠、经口或通过任何其他所需途径给予。

治疗方法

在另一方面中，本发明亦提供一种治疗有需要的个体的疾病的方法，其包含向该个体单独或与疗法组合给予治疗有效量的式(I)化合物的形式A、形式B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物；其中该疾病为受益于sGC刺激或NO或cGMP或两者的浓度提高或NO路径上调的疾病。本发明亦提供一种治疗有需要的个体的疾病的方法，其包含向该个体单独或与疗法组合给予包含形式A、形式B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物的医药组合物或包含该医药组合物的剂型，其中该疾病为受益于sGC刺激或NO或cGMP或两者的浓度提高或NO路径上调的疾病。

在一些实施例中，此处所揭示的化合物为sGC刺激剂，其可适用于预防及/或治疗特征在于NO的生物可用性及/或敏感性不合需要地降低的疾病，诸如与氧化压力或亚硝化压力的病况相关的疾病。

提高的cGMP浓度导致血管扩张、抑制血小板凝集及黏着、抗高血压作用、抗重塑作用、抗细胞凋亡作用、抗炎性、抗纤维化作用、代谢作用及神经元信号传递作用。因此，sGC刺激剂可用于治疗及/或预防一系列疾病。

可通过给予本发明的sGC刺激剂(例如形式A、形式B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物)治疗及/或预防的特异性疾病或病症包括(但不限于)：

无β脂蛋白血症、弛缓不能(例如食道弛缓不能)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、黏连性囊炎、年龄相关的学习及记忆紊乱、年龄相关的记忆缺失、酒精中毒、秃发或脱发、高空病、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)(包括前期阿兹海默氏病、轻度至中度阿兹海默氏病及中度至重度阿兹海默氏病)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS或路格里克氏病(LouGehrig's disease))、肛裂、动脉瘤、心绞痛(例如稳定或不稳定型心绞痛、变异型心绞痛、普林兹迈托氏心绞痛(Prinzmetal's angina)、微血管心绞痛)、焦虑症或焦虑疾患、精胺琥珀酸尿症(arginosuccinic aciduria)、动脉及静脉形成血栓、关节炎、阿斯伯格氏症候群(Asperger's syndrome)、哮喘及哮喘病、共济失调、毛细管扩张、动脉粥样硬化(例如与内皮损伤、血小板及单核球黏着及凝聚、平滑肌增殖或迁移相关的动脉粥样硬化)、萎缩性阴道炎、注意力缺乏症(ADD)及注意力不足过动症(ADHD)、自闭症及自闭症谱系病症、良性前列腺增生(BPH)或肥大或增大、躁郁症、膀胱出口阻塞、膀胱疼痛症候群(BPS)、睑炎、骨骼及碳水化合物代谢紊乱、骨骼愈合(例如在破骨骨骼重塑、破骨骨骼再吸收、新骨骼形成之后骨骼愈合)、大脑动脉瘤、大脑低氧症、癌转移、大脑淀粉样血管病(CAA)或嗜刚果血管病、大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗塞及脑白质病(CADASIL或CADASIL症候群)、大脑灌注、脑小血管疾病、脑血管痉挛、化疗脑、儿童崩解性病症、慢性支气管炎、慢性疲劳、慢性创伤性脑病(CTE)、纤毛疾病、肝硬化(例如肝脏硬化、与慢性肝病相关的肝硬化、原发性胆汁性肝硬化)、CNS疾病相关性功能障碍、CNS疾病相关睡眠紊乱、与亨廷顿氏病(Huntington'sDisease)相关的认知缺陷、认知功能障碍、认知障碍(例如血管认知障碍、轻度认知障碍、与糖尿病相关的认知障碍、与多发性硬化症相关的认知障碍、与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的认知障碍、与精神分裂症相关的认知障碍(CIAS)、与镰状细胞疾病相关的认知障碍、脑震荡、先天性重肌无力症候群、结缔组织疾病、脑梗塞后果(脑中风)、外伤患者中的血液取代保留、CREST症候群、克罗恩氏病(Crohn's disease)、囊肿性纤维化(CF)、妄想症、痴呆症(例如血管性痴呆、中风后痴呆症、路易体性痴呆、痴呆症伴额叶退化、痴呆症伴额颞叶型退化、痴呆症伴皮质基底核退化症、克罗伊茨费尔特-贾考伯痴呆症(Creutzfeldt-Jakobdementia)、HIV痴呆症、多梗塞性痴呆症、手术后痴呆症、策略性单梗塞性痴呆症、HIV相关痴呆症(包括无症状神经认知损伤(ANI)、轻度神经认知障碍(MND)、HIV相关痴呆症(HAD，亦称作AIDS痴呆综合症[ADC]或HIV脑病)、前期老年痴呆症(轻度认知障碍，MCI)、混合型痴呆症、宾斯万格氏痴呆症(Binswanger's dementia)(皮层下动脉硬化脑病)、帕金森痴呆症(Parkinson's Dementia))、髓鞘脱失、抑郁、抑郁症、皮肌炎、糖尿病性血管病、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性微血管病、糖尿病溃疡或创伤(例如糖尿病食物溃烂)、与代谢症候群相关或有关的疾病(例如肥胖症、糖尿病、胰岛素抗性、空腹葡萄糖升高、空腹胰岛素升高、脂质升高)、涉及神经传递素下调的疾病、涉及大脑血液流动受损的疾病、涉及神经退化受损的疾病、涉及突触功能受损的疾病、涉及神经发炎的疾病、涉及神经毒性的疾病、男性及女性泌尿生殖系统器官疾病(良性及恶性)、具有学习及记忆问题的儿童注意力障碍、唐氏症候群、药物成瘾、药物诱导的精神病、干眼症候群、杜兴氏肌肉失养症(Duchenne musculardystrophy)、杜普伊特伦挛缩(Dupuytren's contracture)、运动困难(例如急性运动困难、慢性或迟发性运动困难、非运动性运动困难、左旋多巴诱发的运动困难(LID))、痛经(例如原发性痛经、继发性痛经)、性交困难、吞咽困难、肌张力障碍(例如一般性肌张力障碍、病灶性肌张力障碍、区段性肌张力障碍、性肌张力障碍、中间肌张力障碍、急性肌张力障碍性反应、基因或原发性肌张力障碍)、水肿、电解液紊乱(例如高钾血症、低钠血症)、气肿、子宫内膜异位症、内皮细胞功能不良或损伤及与内皮细胞功能不良相关的疾病、勃起功能障碍、食道弛缓不能、法布立病(Fabry Disease)、女性性功能障碍(例如女性性唤起功能障碍)、肌肉纤维疼痛、纤维化(例如心内膜心肌纤维化、心房纤维化、心脏间质纤维化、心脏纤维化、肺纤维化、眼部纤维化、皮肤纤维化、肠道纤维化、肾脏或肾脏纤维化、间质肾纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、肺脏进展性巨大纤维化、肝纤维化、纵隔纤维化、腹膜后纤维化、关节纤维化、骨髓纤维化、骨髓纤维化、骨髓纤维化、放射线诱发的纤维化、胰纤维化)、X脆折、机能性消化不良、胃轻瘫、高雪氏病(Gaucher Disease)、注意力一般紊乱、一般精神病、青光眼、神经胶母细胞瘤、肾小球病(例如丝球体肾炎、急性丝球体肾炎、肾丝球硬化症、病灶性区段性肾丝球硬化症)、肉芽肿、头部损伤、听觉受损(例如部分听觉损失、全部听觉损失、部分耳聋、全部耳聋、噪音诱发的听觉损失)、心脏病(例如左心室心肌重塑、左心室收缩性功能障碍、缺血性心肌症、舒张性心肌症、酒精性心肌症、贮积性心肌病、先天性心脏缺损、冠状动脉血流减少、舒张性或收缩性功能障碍、冠状动脉不足、急性冠状动脉症候群、冠状动脉疾病、心律不齐、心室预负载降低、心脏肥大、右心脏肥大、心房及心室节律紊乱及心脏传导紊乱、程度I-III的房室阻滞(AVBI-III)、室上性快速性心律失常、过早心室收缩、心房震颤、心房颤动、心室性震颤、心室颤动、心室快速性心律失常、扭转型室性心动过速、心房及心室额外收缩、AV结早搏、病窦症候群、AV结折返性心动过速、沃夫-帕金森-怀特症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)、心肌不足、慢性、急性或病毒性心肌炎、心原性休克、心脏重塑作用)、心脏衰竭(HF；例如具有保留的射血分数的心脏衰竭(HFPEF)、具有降低的射血分数的心脏衰竭(HFREF)、急性心脏衰竭、慢性心脏衰竭、现有慢性心脏衰竭的急性阶段(恶化HF)、暂时性心脏衰竭、后急性心脏衰竭、收缩性心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、充血性心脏衰竭、急性失代偿心脏衰竭、右心室衰竭、全部心脏衰竭、高输出心脏衰竭、心脏衰竭伴瓣膜缺陷、糖尿病性心脏衰竭、心脏衰竭/心肾症候群、右心脏衰竭)、高浓度纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂1(PA-1)、高水平纤维蛋白原及低密度DLD、组织细胞增多病X、亨廷顿氏病(Huntington's disease)或舞蹈病(HD)、高氨血症及相关、高血压(例如动脉高血压、抗药性高血压、糖尿病性高血压、特发性高血压、原发性高血压、继发性高血压、妊娠期高血压、门静脉高血压、全身性高血压、子痫前症、提高的急性及慢性冠状动脉血压)、紧张亢进、肥厚性疤痕、机能减退性唤醒病症、灌注不足、阳萎、发炎性肠病(例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、起因于大脑疟疾的发炎、起因于感染性疾病的发炎、围手术期护理中的发炎反应、血小板凝集、心智残疾、间歇性跛行、间质性膀胱炎(IC)、透析中低血压、局部缺血(例如脑缺血、心肌缺血、血栓栓塞局部缺血、严重肢体缺血)、瘢痕瘤、肾脏疾病(例如慢性肾脏疾病、急性及慢性肾衰竭、急性及慢性肾机能不全、肾机能不全后遗症、与经肺灌肠相关的肾脏不足、与HF相关的肾脏不足、与尿毒症或贫血相关的肾脏不足、原发性肾脏疾病、先天性肾脏疾病、多囊性肾脏疾病进展、肾脏移植排斥反应、免疫复合体诱发的肾脏疾病、异常减少的肌酐及/或水分泌、异常提高的脲、氮、钾及/或肌酐的血液浓度、改变的肾脏酶(例如麸胺酰基合成酶)活性、改变的尿液容积渗透浓度或尿量、提高的微白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球及小动脉损伤、肾小管扩张、高磷酸盐血症、血管肾脏疾病、肾脏包囊、归因于HF的肾脏水肿)、科尔萨科夫(Korsakoff)精神病、白细胞活化、左旋多巴诱发的成瘾行为、苔癣硬化性、脂质相关病症(例如过度肥胖症、过度皮下脂肪、高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、降低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-胆固醇)、中度提高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-胆固醇)水平、高甘油三酯血症、高甘油酯血症、高载脂蛋白酯血症、谷固醇血症、脂肪肝病、肝脂肪变性或肝脏中异常脂质积聚、心脏、肾脏或肌肉的脂肪变性、谷固醇血症、黄瘤症、丹吉尔病(Tangier disease))、肝脏疾病(例如血管肝病、肝脏星状细胞活化、肝脏纤维胶原蛋白及全部胶原蛋白积聚、坏死发炎性及/或免疫学肝病、与肉芽肿性肝脏疾病相关的胆汁郁积性肝病、与肝脏恶性病相关的胆汁郁积性肝病、与妊娠的肝内胆汁郁积相关的胆汁郁积性肝病、与肝炎相关的胆汁郁积性肝病、与败血症相关的胆汁郁积性肝病、与药物或毒素相关的胆汁郁积性肝病、与移植物抗宿主病相关的胆汁郁积性肝病、与后肝脏移植相关的胆汁郁积性肝病、与输胆管结石相关的胆汁郁积性肝病、与胆管肿瘤相关的胆汁郁积性肝病、与胰腺癌相关的胆汁郁积性肝病、与米里齐症候群(Mirizzi's syndrome)相关的胆汁郁积性肝病、与AIDS相关的胆汁郁积性肝病、胆管病、与寄生虫相关的胆汁郁积性肝病、与血吸虫病相关的胆汁郁积性肝病、肝炎、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝脏血管闭塞疾病(VOD)、肝脏窦状隙阻塞症候群(SOS)、肝脏脑病)、局部血栓形成、下泌尿道症候群(LUTS)、腰椎脊道狭窄、狼疮性肾炎、狼疮或全身性红斑性狼疮症、微白蛋白尿、微循环异常、偏头痛、轻度神经认知障碍(MND)、硬斑病、脑基底异常血管网、多发性腔隙性脑梗死、多器官功能障碍症候群(MODS)、多重器官衰竭(MOF)、多发性硬化症(MS，包括临床单一症候群(CIS)、复发缓解型MS(RRMS)、原发性进行性MS(PPMS)、继发性进行性MS(SPMS))、多发性系统萎缩症(MSA)、心肌梗塞或心脏病发作(例如ST区段升高心肌梗塞、非ST区段升高心肌梗塞、旧性心肌梗塞)、近视脉络膜新生血管、痣、麻醉剂相关性、肾病变(例如糖尿病肾病变、非糖尿病肾病变、肾炎、毒素诱发的肾病、对比介质诱发的肾病、糖尿病或非糖尿病性肾硬化、肾病症候群、肾盂肾炎、肾源性纤维化)、神经变性疾病、神经性膀胱及失禁、神经发炎、与氧化氮产量降低相关的神经病症、肌神经疾病(例如杜氏肌营养不良(DMD)、贝克尔(Becker)肌肉萎缩症(BMD)、肢体-肢带型肌营养不良症、肢带肌肉营养不良、末梢肌病、I型及II型肌紧张性营养不良、面颊部-肩胛-腓骨肌肉萎缩症、常染色体及X性联艾-德(Emery-Dreifuss)肌肉萎缩症、眼咽型肌肉萎缩症、肌肉萎缩性侧索硬化、脊髓性肌肉萎缩(SMA))、视神经脊髓炎、神经病(例如周边神经病变、自主神经性病变、中枢神经系统神经病、化学疗法诱发的神经病、糖尿病神经病变、疼痛性神经病、神经性疼痛、非疼痛性神经病、疼痛性糖尿病神经病变、非疼痛性糖尿病神经病变、与CNS疾病相关的神经病(例如多发性硬化症，MS)、辐射诱发的神经病)、与带状疱疹相关的神经性疼痛、与脊椎手术相关的神经性疼痛)、强迫症(OCD)、阻塞性血栓脉管炎、阻塞性尿路病、嗜锇性筋膜炎、骨质疏松、膀胱过动症、疼痛(例如急性疼痛、中枢性疼痛症候群、发炎性疼痛、手术后疼痛、强直性疼痛、内脏疼痛、跛行疼痛、孤立疼痛指示(例如乙酰偶氮胺反应性肌紧张性、自体红细胞敏感症候群、常染色体显性恰克-马里-杜斯氏症类型2V、常染色体显性中间物恰克-马里-杜斯氏症伴神经性疼痛、常染色体隐性肢体-肢带肌肉萎缩症类型2A、离子通道病相关先天性疼痛不敏感性、需要脊柱内镇痛的慢性疼痛、复杂区域疼痛症候群、复杂区域疼痛症候群1型、复杂区域疼痛症候群2型、先天性疼痛不敏感性伴多汗症、先天性疼痛不敏感性伴重度心智残疾、先天性疼痛不敏感性-少汗症症候群、具有疼痛性裂纹的弥漫性掌跖皮肤角质层、家族间歇性疼痛症候群、显著涉及下肢体的家族间歇性疼痛症候群、显著涉及上肢体的家族间歇性疼痛症候群、遗传性疼痛性胛、遗传性感觉及自主神经性病变类型4、遗传性感觉及自主神经性病变类型5、遗传性感觉及自主神经性病变类型7、间质性膀胱炎、疼痛性轨道及全身性神经纤维瘤马方体型症候群、突发性极端疼痛障碍、持续性特发性面部疼痛、钙蛋白酶的定性或定量缺陷、托洛萨-亨特症候群(Tolosa-Hunt syndrome)、胰脏炎、恐慌症、帕金森氏病、巴金森氏症迭加、帕金森吞咽困难、病理性饮食障碍、骨盆疼痛、外周血管疾病(例如周边动脉疾病、周边动脉阻塞疾病、周边栓塞症、周边灌注紊乱)、腹膜炎、广泛性发展障碍、佩罗尼氏病(Peyronie's disease)、皮克斯症候群(Picks syndrome)、多软骨炎、多发性肌炎、疱疹后神经痛、创伤后头部损伤、创伤后压力症(PTSD)、早泄、进行性核麻痹、前列腺肥大、肺疾病(例如致丛性肺动脉病、支气管收缩或肺支气管收缩、肺脏血管疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺毛细管血管瘤病、淋巴管瘤病及压缩性肺脉管(例如归因于淋巴结肿大、肿瘤或纤维化纵隔炎)、肺脉管重塑、肺紧张亢进)、肺高血压(PH，例如肺动脉高血压(PAH)、原发性PH、继发性PH、分散性PH、前肾脏PH、特发性PH、与左心室疾病相关的PH、与HIV相关的PH、与SCD相关的PH、与血栓栓塞相关的PH(慢性血栓栓塞PH或CTEPH)、与类肉瘤病相关的PH、与慢性阻塞性肺病相关的PH、与急性呼吸窘迫症候群(ARDS)相关的PH、与急性肺损伤相关的PH、与α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关的PH、与肺气肿(例如吸烟诱发的气肿)相关的PH、与肺脏疾病相关的PH、与低血氧症相关的PH、与硬皮病相关的PH、与囊肿性纤维化(CF)相关的PH、与左心室功能障碍相关的PH、与低血氧症相关的PH、PH(WHO群组I、II、III、IV及V)、与二尖瓣疾病相关的PH、与心包炎相关的PH、与缩窄性心包炎相关的PH、与主动脉瓣狭窄相关的PH、与扩张型心肌症相关的PH、与肥厚性心肌症相关的PH、与限制性心肌症相关的PH、与纵隔纤维化相关的PH、与肺纤维化相关的PH、与异常肺静脉引流相关的PH、与肺静脉闭塞疾病相关的PH、与肺血管炎相关的PH、与胶原蛋白血管疾病相关的PH、与先天性心脏病相关的PH、与肺静脉高血压相关的PH、与间质性肺病相关的PH、与睡眠呼吸紊乱相关的PH、与慢性气流阻塞相关的PH、与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的PH、与中枢性睡眠呼吸暂停相关的PH、与混合性睡眠呼吸暂停相关的PH、与肺泡换气不足病症相关的PH、与慢性高原病相关的PH、与新生儿肺脏疾病相关的PH、与肺泡毛细管发育不良相关的PH、与镰状细胞疾病相关的PH、与其他凝血病症相关的PH、与慢性血栓栓塞相关的PH)、神经根病变、雷诺氏病(Raynaud'sdisease)、雷诺氏症候群(原发性或继发性)、难治性癫痫症、雷朋宁氏症候群(Renpennings's syndrome)、再灌注损伤(例如局部缺血再灌注损伤、与器官移植相关的局部缺血再灌注)、再狭窄(例如在血栓溶解疗法之后、在经皮经管腔血管成形术(PTA)之后、在经管腔冠状动脉血管成形术(PTCA)之后、在心脏移植之后或在旁路操作之后产生的再狭窄)、视网膜病(例如糖尿病性视网膜病变、非糖尿病性视网膜病变、非增生性糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变、周边视网膜变性、视网膜静脉栓塞)、瑞德氏病(Rhett'sdisorder)、类风湿性或风湿性疾病(例如关节炎、类风湿性关节炎)、类肉瘤病、类肉瘤、血吸虫病、分裂情感性精神障碍、精神分裂症、精神分裂症伴痴呆症、硬皮病(例如局部硬皮病或环绕硬皮病、全身性硬皮病)、硬化症(例如肾脏硬化症、进行性硬化症、肝脏硬化症、原发性硬化性胆道炎、胃肠道硬化症、海马硬化症、病灶性硬化症、原发性侧索硬化症、骨硬化症、耳硬化症、动脉粥样硬化症、结节性硬化症、全身性硬化症)、败血症或败血性休克或过敏性休克、镰状细胞贫血、镰状细胞疾病、休格连氏症候群、睡眠唤醒病症、斯内登氏症候群(Sneddon's syndrome)、痉挛(例如冠状动脉痉挛、血管痉挛、周边动脉痉挛)、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊髓半脱位、脊髓小脑共济失调、斯-理-奥疾病(Steel-Richardson-Olszewski disease)(进行性核上麻痹)、中风、蛛膜下出血、皮层下动脉硬化脑病、晕厥、tau蛋白病、紧张、丘脑退化、血栓栓塞或形成血栓病症、暂时缺血性发作(TIA)、创伤性脑损伤、小管间质性疾病、溃疡、子宫纤维瘤、阴道萎缩、瓣膜缺陷(例如二尖瓣狭窄、二尖瓣回流、不足或关闭不全、主动脉瓣膜狭窄、主动脉瓣膜关闭不全、三尖瓣膜关闭不全、肺瓣膜狭窄、肺瓣膜关闭不全、组合瓣膜缺陷)、大脑血管疾病、由心脏及肾脏并发症产生的血管障碍、血管渗漏或渗透性、血管炎(例如血栓性血管炎、闭塞血栓性血管炎、川崎病(Kawasakidisease)、动脉炎、主动脉炎)、血管闭塞危机、额移植衰竭、湿性年龄相关黄斑变性及威廉姆斯症候群(Williams syndrome)。

在本发明的特定实施例中，疾病选自例如阿兹海默氏病(包括前期阿兹海默氏病、轻度至中度阿兹海默氏病及中度至重度阿兹海默氏病)、痴呆症(例如血管性痴呆、中风后痴呆症、路易体性痴呆、痴呆症伴额叶退化、痴呆症伴额颞叶型退化、痴呆症伴皮质基底核退化症、克罗伊茨费尔特-贾考伯痴呆症、HIV痴呆症、多梗塞性痴呆症、手术后痴呆症、策略性单梗塞性痴呆症、HIV相关痴呆症(包括无症状神经认知损伤(ANI)、轻度神经认知障碍(MND)、HIV相关痴呆症(HAD，亦称作AIDS痴呆综合症[ADC]或HIV脑病)、前期老年痴呆症(轻度认知障碍，MCI)、混合型痴呆症、宾斯万格氏痴呆症(皮层下动脉硬化脑病)、帕金森痴呆症)；慢性创伤性脑病(CTE)；中风；创伤性脑损伤；脑震荡；局部缺血(例如脑缺血、心肌缺血、血栓栓塞局部缺血、严重肢体缺血)及神经病(例如周边神经病变、自主神经性病变、中枢神经系统神经病、化学疗法诱发的神经病、糖尿病神经病变、疼痛性神经病、神经性疼痛、非疼痛性神经病、疼痛性糖尿病神经病变、非疼痛性糖尿病神经病变、与CNS疾病相关的神经病(例如多发性硬化症，MS)、辐射诱发的神经病)、与带状疱疹相关的神经性疼痛、与脊椎手术相关的神经性疼痛)。

如本文所使用，术语“疾病”是指相对于任何身体部分、器官或系统的正常结构或功能的任何偏差或中断，其通过症状及迹象的特征集合体现，且其病因、病变及预后可为已知的或未知的。术语疾病涵盖其他相关术语，诸如病症及病况(或医学病况)以及症候群，其定义为由单一病因导致或因此关于构成不同临床图片时通常一起出现的症状的组合。在一些实施例中，术语疾病是指sGC、cGMP及/或NO介导的医学或病理学疾病。

如本文所使用，术语“个体”及“患者”可互换使用。术语“个体”及“患者”是指动物(例如，诸如鸡、鹌鹑或火鸡的鸟类，或哺乳动物)，尤其包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、羊、家兔、天竺鼠、大鼠、猫、狗及小鼠)及灵长类动物(例如，猴、黑猩猩及人类)的“哺乳动物”，且更特定而言人类。在一些实施例中，个体为非人类动物，诸如农场动物(例如马、牛、猪或绵羊)或伴侣动物或宠物(例如狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、天竺鼠或家兔)。在一些实施例中，个体为人类。

本发明亦提供一种用于治疗个体的上述疾病中的一者的方法，其包含向需要治疗的个体给予治疗有效量的形式A、形式B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物。替代地，本发明提供形式A、形式B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物的用途，其用于治疗需要治疗的个体的此等疾病中的一者。本发明中亦包括形式A、形式B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物的用途，其用于制造供治疗需要治疗的个体的上述疾病中的一者用的药物。本发明进一步提供一种制得或制造适用于治疗此等疾病中的一者的药物的方法，其包含使用形式A、形式B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物。

如本文所使用，术语“生物样品”是指活体外或离体样品，且包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物或其提取物的活检材料；血液、唾液、尿液、排泄物、精液、泪液、淋巴液、眼内液、玻璃体液、脑脊髓液(CSF)或其他体液或其提取物。

关于疾病，“治疗(Treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指缓解或消除疾病的病因及/或作用。在一个实施例中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指减轻或改善疾病进展、严重程度及/或持续时间，或改善疾病的一或多个症状(亦即，“处理”而非“治愈”疾病)。在特定实施例中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善疾病的至少一个可量测的物理参数。在其他实施例中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指以物理方式通过例如稳定可辨别症状或以生理学方式通过例如稳定生理参数或两者来抑制疾病的进展。

本文所描述的化合物及医药组合物可单独使用或与用于治疗通过sGC、cGMP及/或NO介导、调节或影响的疾病的疗法组合使用。

在其他实施例中，本发明提供一种刺激生物样品中的sGC活性的方法，其包含使该生物样品与本发明的化合物或组合物接触。在生物样品中使用sGC刺激剂适用于熟习此项技术者已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)生物分析及生物样本储存。

组合疗法

如本文所使用，术语“在组合中”(如在词组“在组合疗法中”)或“共给予”可互换使用以指代使用多于一种疗法(例如一或多种治疗剂)。术语使用不限制向个体给予疗法(例如治疗剂)的顺序。

本文所描述的化合物及医药组合物可用于具有一或多种额外治疗剂的组合疗法中对于具有多于一种活性剂的组合治疗，在活性剂呈单独剂型的情况下，活性剂可单独地或结合给予。另外，给予一个要素可在给予其他药剂之前、同时或之后进行。

当用于具有其他药剂的组合疗法中时，本文所描述的化合物及医药组合物及其他一或多种药剂的“治疗有效量”将视所使用的药物的类型而定。批准药剂的适合的剂量为已知的且可由熟习此项技术者根据个体的病况、所治疗病况的类型及所使用的本文所描述的化合物的量进行调整。在未明确地标注量的情况下，应假设有效量。

在一些实施例中，共给予或组合疗法涵盖以基本上同时的方式(诸如在单一医药组合物，例如具有固定比率的第一及第二量的胶囊或锭剂或各自的多次单独胶囊或锭剂中)给予第一及第二量的化合物。另外，此类共给予亦涵盖以任一次序，以依序方式使用各化合物。

当共给予涉及单独给予第一量的式I化合物及第二量的额外治疗剂时，化合物给予在时间上足够就接近以具有所需疗效。举例而言，可产生所需疗效的各给予之间的时间段的范围可介于数分钟与数小时之间，且可考虑到各化合物的特性(诸如效力、溶解度、生物可用性、血浆半衰期及动力学概况)来判定。举例而言，式I化合物及第二治疗剂可以任何次序在相隔约24小时内，在相隔约16小时内，在相隔约8小时内，在相隔约4小时内，在相隔约1小时内或在相隔约30分钟内给予。

单独给予或在相同医药组合物中、可与形式A、形式B、水合物1、水合物2、水合物3、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、甲基乙基酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物或乙腈溶剂合物组合的其他治疗剂的实例包括(但不限于)：

(1)内皮衍生释放因子(EDRF)或NO气体。

(2)NO供体，诸如亚硝基硫醇、亚硝酸盐、悉尼酮亚胺、NONO盐、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、硝基酪氨酸、二氮杂环丁烯二氧化物、恶三唑5-亚胺、肟、羟胺、N-羟基胍、羟基脲或氧化呋呫。此等类型化合物的一些实例包括：三硝酸甘油酯(亦称为GTN，硝化甘油、硝酸甘油酯及三硝化甘油)、丙三醇的硝酸酯；硝普钠(SNP)，其中氧化氮的分子与铁金属配位，形成方形双锥错合物；3-吗啉代基思德酮亚胺(SIN-1)、通过吗啉及悉尼酮亚胺的组合形成的两性离子型化合物；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)、具有亚硝基硫醇官能基的N-乙酰化胺基酸衍生物；二亚乙基三胺/NO(DETA/NO)、共价连接至二亚乙基三胺的氧化氮的化合物；乙酰基水杨酸的间硝酰氧基甲基苯基酯。一些此等类别的NO供体的更特定实例包括：典型硝基血管舒张剂，诸如有机硝酸酯及亚硝酸酯，包括硝化甘油、亚硝酸戊酯、二硝酸异山梨糖醇酯、5-单硝酸异山梨糖醇酯及尼可地尔(nicorandil)；异山梨糖醇

3-吗啉代基思德酮亚胺；氢氯酸林西多明(“SIN-1”)；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(“SNAP”)；S-亚硝基麸胱甘肽(GSNO)、硝普钠、S-亚硝基麸胱甘肽单乙酯(GSNO-酯)、6-(2-羟基-1-甲基-亚硝基肼基)-N-甲基-1-六胺或二乙胺NONO盐。

(3)增强cGMP浓度的其他物质，诸如原卟啉IX、花生四烯酸及苯肼衍生物。

(4)氧化氮合成酶受质：例如L-精胺酸、正羟基胍类类似物，诸如N[G]-羟基-L-精胺酸(NOHA)、1-(3,4-二甲氧基-2-氯苯亚甲基胺基)-3-羟基胍及PR5(1-(3,4-二甲氧基-2-氯苯亚甲基胺基)-3-羟基胍)；L-精胺酸衍生物(诸如均Arg、均NOHA、N-叔丁氧基-及N-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-L-精胺酸、刀豆胺酸、ε胍-己酸、胍丁胺、羟基-胍丁胺及L-酪胺酰基-L-精胺酸)；N-烷基-N'-羟基胍(诸如N-环丙基-N'-羟基胍及正丁基-N'-羟基胍)、N-芳基-N'-羟基胍(诸如N-苯基-N'-羟基胍及其经对位取代的衍生物，其分别携有-F、-Cl、-甲基、-OH取代基)；胍衍生物，诸如3-(三氟甲基)丙基胍。

(5)增强eNOS转录的化合物。

(6)NO非依赖性血红素非依赖性sGC活化剂，包括(但不限于)：

BAY 58-2667(描述于专利公开案DE19943635中)；HMR-1766(阿司瓜特(ataciguat)钠，描述于专利公开案WO2000002851中)；S3448(2-(4-氯-苯磺酰胺基)-4,5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(描述于专利公开案DE19830430及WO2000002851中)；及

HMR-1069(Sanofi-Aventis)。

(7)血红素依赖性、NO非依赖性sGC刺激剂包括(但不限于)：

YC-1(参见专利公开案EP667345及DE19744026)；瑞司瓜特(riociguat)(BAY 63-2521，

描述于DE19834044中)；内司瓜特(neliciguat)(BAY 60-4552，描述于WO 2003095451中)；维司瓜特(vericiguat)(BAY 1021189)；BAY 41-2272(描述于DE19834047及DE19942809中)；BAY 41-8543(描述于DE19834044中)；恶曲司瓜特(etriciguat)(描述于WO 2003086407中)；CFM-1571(描述于专利公开案WO2000027394中)；A-344905，其丙烯酰胺类似物A-350619及胺基嘧啶类似物A-778935；

描述于公开案US20090209556、US8455638、US20110118282(WO2009032249)、US20100292192、US20110201621、US7947664、US8053455(WO2009094242)、US20100216764、US8507512、(WO2010099054)US20110218202(WO2010065275)、US20130012511(WO2011119518)、US20130072492(WO2011149921)、US20130210798(WO2012058132)及Tetrahedron Letters(2003),44(48):8661-8663中的一者中的其他sGC刺激剂；及

IW-1973及IW1701。

(8)抑制cGMP及/或cAMP降解的化合物，诸如：

PDE1抑制剂；PDE2抑制剂；PDE-3抑制剂，诸如氨利酮(amrinone)、米利酮(milrinone)、依诺昔酮(enoximone)、维司力农(vesnarinone)、匹莫苯(pimobendan)及奥普力农(olprinone)；PDE4抑制剂，诸如罗路拉斯特(rolumilast)；PDE5抑制剂，诸如西地那非(sildenafil)

及相关药剂，诸如阿伐那非(avanafil)、罗地那非(lodenafil)、米罗那非(mirodenafil)、柠檬酸西地那非(sildenafil citrate)

他达拉非(tadalafil)(

或

)、伐地那非(vardenafil)

及乌地那非(udenafil)；前列地尔(alprostadil)；双嘧达莫(dipyridamole)及PF-00489791；PDE6抑制剂、PDE9抑制剂，诸如PF-04447943；PDE10抑制剂，诸如PF-02545920(PF-10)；及PDE11抑制剂。

(9)以下类型的钙离子通道阻断剂：

二氢吡啶钙离子通道阻断剂，诸如胺氯地平(amlodipine)

阿雷地平(aranidipine)

阿折地平(azelnidipine)

巴尼地平(barnidipine)

贝尼地平(benidipine)

西尼地平(cilnidipine)

氯维地平(clevidipine)

地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)

非洛地平(felodipine)

拉西地平(lacidipine)

乐卡地平(lercanidipine)

马尼地平(manidipine)

尼卡地平(nicardipine)(

Carden

)、硝苯地平(nifedipine)

尼伐地平(nilvadipine)

尼莫地平(nimodipine)

尼索地平(nisoldipine)

尼群地平(nitrendipine)

普拉地平(pranidipine)

及伊拉地平(isradipine)

苯基烷基胺钙离子通道阻断剂，诸如维拉帕米(verapamil)

及加洛帕米(gallopamil)(

D600)；

苯并硫氮杂卓，诸如地尔硫卓(diltiazem)

及

非选择性钙通道抑制剂，诸如米贝地尔(mibefradil)、苄普地尔(bepridil)、氟斯必灵(fluspirilene)及芬地林(fendiline)。

(10)内皮素受体拮抗剂(ERA)，诸如双重(ET_A及ET_B)内皮素受体拮抗剂波生坦(bosentan)

西他塞坦(sitaxentan)

或安贝生坦(ambrisentan)

(11)前列环素衍生物或类似物，诸如前列环素(prostacyclin)(前列腺素I₂)、依前列醇(epoprostenol)(合成前列环素，

)、曲前列环素(treprostinil)

伊洛前列素(iloprost)

伊洛前列素

及处于开发中的

的口服及吸入形式。

(12)抗高血脂药，诸如以下类型：

胆酸螯合剂，如消胆胺(cholestyramine)、考来替泼(colestipol)、考来替兰(colestilan)、考来维仑(colesevelam)或司维拉姆(sevelamer)；

他汀类，如阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)及普伐他汀(pravastatin)；

胆固醇吸收抑制剂，诸如依泽替米贝(ezetimibe)；

其他降脂剂，诸如二十碳五烯酸乙酯、ω-3-酸乙酯、雷度醇(reducol)；

纤维酸衍生物，诸如氯贝特(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、克利贝特(clinofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、氯烟贝特(ronifibrate)、比尼贝特(binifibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、胆碱非诺贝特(choline fenofibrate)；

烟碱酸衍生物，诸如阿昔莫司(acipimox)及烟酸；

他汀、烟酸及肠道胆固醇吸收抑制补充剂(依泽替米贝(ezetimibe)及其他)及纤维酸酯的组合；及

抗血小板疗法，诸如氯吡格雷硫酸氢盐。

(13)抗凝血剂，诸如以下类型：

香豆素(维生素K拮抗剂)，诸如华法林(warfarin)

醋硝香豆素(cenocoumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)及苯茚二酮；

肝素及衍生物，诸如低分子量肝素、磺达肝素(fondaparinux)及艾卓肝素(idraparinux)；

直接凝血酶抑制剂，诸如阿加曲班(argatroban)、来匹卢定(lepirudin)、比伐卢定(bivalirudin)、达比加群(dabigatran)及希美加群(ximelagatran)

及

用于溶解凝块及解块动脉的组织纤维蛋白溶酶原活化剂，诸如阿替普酶(alteplase)。

(14)抗血小板药物，诸如托吡格雷(topidogrel)、噻氯匹啶(ticlopidine)、双嘧达莫及阿司匹林(aspirin)。

(15)ACE抑制剂，例如以下类型：

含有硫氢基的药剂，诸如卡托普利(captopril)

及佐芬普利(zofenopril)；

含有二甲酸酯的药剂，诸如依那普利(enalapril)(Vasotec/

)、雷米普利(ramipril)

喹那普利(quinapril)

培哚普利(perindopril)

赖诺普利(lisinopril)

及贝那普利

含有膦酸酯的药剂，诸如福辛普利(fosinopril)；

天然存在的ACE抑制剂，诸如酪激肽及乳激肽，其为在摄取乳制品，尤其酦酵乳汁之后天然出现的酪蛋白及乳清的分解产物；

由益生菌瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)产生或来源于酪蛋白(亦具有ACE抑制及抗高血压剂作用)的乳三肽Val-Pro-Pro及Ile-Pro-Pro；

其他ACE抑制剂，诸如阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)、咪达普利(imidapril)、群多普利(trandolapril)、替莫普利(temocapril)、莫西普利(moexipril)及皮拉普利(pirapril)。

(16)补充氧疗法。

(17)β阻断剂，诸如以下类型：

非选择性药剂，诸如阿普洛尔(alprenolol)、布新洛尔(bucindolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、拉贝洛尔(labetalol)、纳多洛尔(nadolol)、喷布洛尔(penbutolol)、品多洛尔(pindolol)、氧烯洛尔(oxprenonol)、醋丁洛尔(acebutolol)、索他洛尔(sotalol)、甲吲洛尔(mepindolol)、塞利洛尔(celiprolol)、阿罗洛尔(arotinolol)、特他洛尔(tertatolol)、胺磺洛尔(amosulalol)、尼普地洛(nipradilol)、普萘洛尔(propranolol)及噻吗洛尔(timolol)；

β₁-选择性药剂，诸如醋丁洛尔(cebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比绍洛尔(bisoprolol)、塞利洛尔(celiprolol)、多巴酚丁胺盐酸盐、顺丁烯二酸伊索拉定(irsogladine maleate)、卡维地洛(carvedilol)、他林洛尔(talinolol)、艾司洛尔(esmolol)、美托洛尔(metoprolol)及奈必洛尔(nebivolol)；及

β₂-选择性药剂，诸如布他沙明(butaxamine)。

(18)抗心律不齐药剂，诸如以下类型：

I型(钠离子通道阻断剂)，诸如奎尼丁(quinidine)、利多卡因(lidocaine)、苯妥英(phenytoin)、普罗帕酮(propafenone)；

III型(钾通道阻断剂)，诸如胺碘酮(amiodarone)、多非利特(dofetilide)及索他洛尔(sotalol)；及

V型，诸如腺苷及地高辛。

(19)利尿剂，诸如噻嗪利尿剂，例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)及氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、苄氟甲噻嗪(bendroflumethiazide)、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、多噻嗪(polythiazide)、喹乙唑酮(quinethazone)、希伯胺(xipamide)、美托拉宗(metolazone)、吲达帕胺(indapamide)、西氯他宁(cicletanine)；环利尿剂，诸如呋喃苯胺酸(furosemide)及托瑞司胺(toresamide)；留钾利尿剂，诸如胺氯吡脒(amiloride)、螺内酯(spironolactone)、坎利酸钾、依普利酮(eplerenone)及胺苯喋啶(triamterene)；此等药剂的组合；其他利尿剂，诸如乙酰唑胺(acetazolamid)及卡培立肽(carperitide)。

(20)直接作用血管扩张剂，诸如肼酞嗪盐酸盐、二氮嗪、硝普钠、卡屈嗪；其他血管扩张剂，诸如二硝酸异山梨糖醇酯及5-单硝酸异山梨糖醇酯。

(21)外源性血管扩张剂，诸如

及α阻断剂。

(22)α-1-肾上腺素受体拮抗剂，诸如哌唑嗪(prazosin)、吲哚拉明(indoramin)、乌拉地尔(urapidil)、布那唑嗪(bunazosin)、特拉唑嗪(terazosin)及多沙唑嗪(doxazosin)；心房利尿钠肽(ANP)、乙醇、组织胺诱导剂、四氢大麻酚(THC)及罂粟碱。

(23)以下类型的支气管扩张剂：

短效β₂促效剂，诸如沙丁胺醇(albutamol或albuterol)

及特布他林(terbutaline)；

长效β₂促效剂(LABA)，诸如沙美特罗(salmeterol)及福莫特罗(formoterol)；

抗胆碱激导性剂，诸如异丙托铵(pratropium)及噻托铵(tiotropium)；及

茶碱、支气管扩张剂及磷酸二酯酶抑制剂。

(24)皮质类固醇，诸如倍氯米松(beclomethasone)、甲基泼尼龙(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氢皮质酮(hydrocortisone)；及皮质类固醇类似物，诸如布地奈德(budesonide)。

(25)膳食补充剂，诸如ω-3油；叶酸、烟酸、锌、铜、韩红人参根、银杏、松树皮、蒺藜(Tribulus terrestris)、精胺酸、燕麦、淫羊藿、秘鲁人参根、巴西榥榥木、锯棕榈及瑞典花粉；维生素C、维生素E、维生素K2；睪固酮补充剂、睪固酮经皮贴片；克拉维酸(zoraxel)、纳曲酮(naltrexone)、布雷默浪丹(bremelanotide)及美拉诺坦(melanotan)II。

(26)PGD2受体拮抗剂。

(27)免疫抑制剂，诸如环孢灵(cyclosporine)(环孢灵A、

)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506、

)、雷帕霉素(rapamycin)

及其他FK-506类型免疫抑制剂，霉酚酸酯，例如霉酚酸吗啉乙酯

(28)非类固醇抗气喘剂，诸如β2-促效剂，如特布他林(terbutaline)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、异他林(isoetharine)、沙丁胺醇(albuterol)、沙美特罗(salmeterol)、比托特罗(bitolterol)及吡布特罗(pirbuterol)；β2促效剂-皮质类固醇组合，诸如沙美特罗-氟替卡松(salmeterol-fluticasone)

福莫特罗-布地奈德(formoterol-budesonide)

茶碱、色甘酸、色甘酸钠、奈多罗米(nedocromil)、阿托品(atropine)、异丙托铵(ipratropium)、异丙托溴铵及白三烯生物合成抑制剂(齐留通(zileuton)、BAY1005)。

(29)非类固醇消炎剂(NSAID)，诸如丙酸衍生物，如阿明洛芬(alminoprofen)、苯

洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫

洛芬(tioxaprofen)；乙酸衍生物，诸如吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、

平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac)；芬那酸(fenamic acid)衍生物，诸如氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid)；联苯羧酸衍生物，诸如二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal)；昔康(oxicams)，诸如伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替诺昔康(tenoxican)；水杨酸盐，诸如乙酰水杨酸及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；及吡唑啉酮，诸如阿帕宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)及苯基丁氮酮。

(30)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，诸如塞内昔布(celecoxib)

罗非昔布(rofecoxib)

伐地昔布(valdecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)及鲁米昔布(lumiracoxib)；类鸦片镇痛剂，诸如可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左啡诺(levorphanol)、唛啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡碱(morphine)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、丙氧吩(propoxyphene)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、纳布啡(nalbuphine)及戊唑星(pentazocine)；

(31)抗糖尿病剂，诸如胰岛素及胰岛素模拟物；磺酰脲，诸如格列本脲(glyburide)、格列苯脲(glybenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)、格列美脲(glimepiride)、甲葡胺(meglinatide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋磺环已脲(acetohexamide)及恶拉磺脲(olazamide)；双胍，诸如二甲双胍

α-葡糖苷酶抑制剂，诸如阿卡波糖(acarbose)、依帕司他(epalrestat)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)；噻唑啉酮化合物，诸如罗格列酮(rosiglitazone)

曲格列酮(troglitazone)

环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)

及恩格列酮(englitazone)；胰岛素敏化剂，诸如吡格列酮(pioglitazone)及罗格列酮(rosiglitazone)；胰岛素促分泌物，诸如瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)及米格列奈(mitiglinide)；肠促胰岛素模拟物，诸如艾塞那肽(exanatide)及利拉鲁肽(liraglutide)；淀粉素类似物，诸如普兰林肽(pramlintide)；葡萄糖降低剂，诸如吡啶甲酸铬(chromium picolinate)，视情况以及生物素；二肽基肽酶IV抑制剂，诸如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及利格列汀(linagliptin)。

(32)HDL胆固醇提高剂，诸如安特普(anacetrapib)及达塞曲匹(dalcetrapib)。

(33)减肥药物，诸如甲基安非他明盐酸盐、安非拉酮盐酸盐

苯丁胺

盐酸苄非他明(benzfetamine)

苯二甲吗啉酒石酸盐

氯苯咪吲哚(mazindol)

奥利司他(orlistat)

西布曲明(sibutramine)盐酸盐单水合物

利莫那班(rimonabant)

安非拉酮(amfepramone)、吡啶甲酸铬；诸如以下的组合：苯丁胺/托吡酯、安非他酮/纳曲酮、西布曲明/二甲双胍、安非他酮SR/唑尼沙胺SR、沙美特罗、羟萘甲酸盐/丙酸氟替卡松；氯卡色林盐酸盐、苯丁胺/托吡酯、赛利司他、艾塞那肽、利拉鲁肽、二甲双胍盐酸盐、西布曲明/二甲双胍、安非他酮SR/唑尼沙胺SR、CORT-108297、卡格列净、吡啶甲酸铬、GSK-1521498、LY-377604、美曲普汀(metreleptin)、奥尼匹肽(obinepitide)、P-57AS3、PSN-821、沙美特罗羟萘甲酸盐/丙酸氟替卡松、钨酸钠、索马托品(somatropin)(重组)、替莫瑞林(tesamorelin)、泰索酚辛(tesofensine)、韦利贝特(velneperit)、唑尼沙胺(zonisamide)、半草酸贝洛尼布(beloranib hemioxalate)、胰岛素促生素、白藜芦醇(resveratrol)、塞伯罗(sobetirome)、四氢次大麻酚及β-拉帕酮。

(34)血管收缩素受体阻断剂，诸如洛沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、西来昔替(cilexetil)、依普沙坦(eprosaran)、依贝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、奥美沙坦(olmesartran)、美度米(medoxomil)、阿齐沙坦(azilsartan)及美度米。

(35)肾素抑制剂，诸如半富马酸阿力克伦(aliskiren hemifumirate)。

(36)中枢作用α-2-肾上腺素受体促效剂，诸如甲基多巴(methyldopa)、氯压定(clonidine)及胍法新(guanfacine)。

(37)肾上腺素神经元阻断剂，诸如胍乙啶(guanethidine)及胍那决尔(guanadrel)。

(38)咪唑啉I-1受体促效剂，诸如磷酸二氢利美尼定(rimenidine dihydrogenphosphate)及盐酸莫索尼定(moxonidine)水合物。

(39)醛固酮拮抗剂，诸如螺内酯及依普利酮(eplerenone)。

(40)钾通道活化剂，诸如吡那地尔(pinacidil)。

(41)多巴胺D1促效剂，诸如甲磺酸非诺多泮(fenoldopam mesilate)；其他多巴胺促效剂，诸如异波帕胺(ibopamine)、多培沙明(dopexamine)及多卡巴胺(docarpamine)。

(42)5-HT2拮抗剂，诸如酮色林(ketanserin)。

(43)血管加压素(Vasopressin)拮抗剂，诸如托伐普坦(tolvaptan)。

(44)钙通道敏化剂，诸如左西孟旦(levosimendan)；或活化剂，诸如尼可地尔(nicorandil)。

(45)腺苷酸环化酶活化剂，诸如达普酸考福新盐酸盐(colforsin dapropatehydrochloride)。

(46)强心剂(positive inotropic agents)，诸如地高辛(digoxin)及甲地高辛(metildigoxin)；代谢强心剂，诸如泛癸利酮(ubidecarenone)；脑利尿钠肽，诸如奈西立肽(nesiritide)。

(47)用于治疗勃起功能障碍的药物，诸如前列地尔(alprostadil)、阿肽地尔(aviptadil)及甲磺酸芬托拉明(phentolamine mesilate)。

(48)用于治疗肥胖症的药物，包括(但不限于)盐酸甲基安非他明

盐酸安非拉酮

苯丁胺

盐酸苄非他明

盐酸苯二甲吗啉

氯苯咪吲哚

及奥利司他

(49)用于治疗阿兹海默氏病及痴呆的药物，诸如以下类型：乙酰基胆碱酯酶抑制剂，包括加兰他敏(galantamine)

雷斯替明(rivastigmine)

多奈哌齐(donepezil)

及他可林(tacrine)

NMDA受体拮抗剂，诸如美金刚(memantine)

及氧化还原酶抑制剂，诸如艾地苯醌(idebenone)。

(50)精神药物，诸如以下类型：

齐拉西酮(ziprasidone)(Geodon^TM)、利培酮(risperidone)(Risperdal^TM)、奥氮平(olanzapine)(Zyprexa^TM)、丙戊酸(valproate)；

多巴胺D4受体拮抗剂，诸如氯氮平；

多巴胺D2受体拮抗剂，诸如奈莫必利(nemonapride)；

混合多巴胺D1/D2受体拮抗剂，诸如珠氯噻醇(zuclopenthixol)；

GABA A受体调节剂，诸如卡马西平(carbamazepine)；

钠离子通道抑制剂，诸如拉莫三嗪(lamotrigine)；

单胺氧化酶抑制剂，诸如吗氯贝胺(moclobemide)及茚氯嗪(indeloxazine)；及

匹莫范色林(primavanserin)及哌罗匹隆(perospirone)。

(51)用于治疗运动障碍或症状的药物，诸如以下类型：

儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，诸如恩他卡朋(entacapone)；

单胺氧化酶B抑制剂，诸如司来吉兰(selegiline)；

多巴胺受体调节剂，诸如左旋多巴；

多巴胺D3受体促效剂，诸如普拉克索(pramipexole)；

去羧酶抑制剂，诸如卡比多巴；

其他多巴胺受体促效剂，诸如培高利特(pergolide)、罗匹尼洛(ropinirole)、卡麦角林(cabergoline)；

利提耐德(ritigonide)、伊曲茶碱(istradefylline)、他利克索(talipexole)；唑尼沙胺(zonisamide)及沙芬酰胺(safinamide)；及

突触囊泡胺转运蛋白抑制剂，诸如丁苯那嗪(tetrabenazine)。

(52)用于治疗情绪或情感障碍或OCD的药物，诸如以下类型：

三环抗抑郁剂，诸如阿米曲替林(amitriptyline)

地昔帕明(desipramine)

丙咪嗪(imipramine)

阿莫沙平(amoxapine)

去甲替林(nortriptyline)及氯米帕明(clomipramine)；

选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)，诸如帕罗西汀(paroxetine)

氟西汀(fluoxetine)

舍曲林(sertraline)

及西酞普兰(citralopram)

多虑平(doxepin)

曲唑酮(trazodone)

及阿戈美拉汀(agomelatine)；

选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)，诸如文拉法辛(venlafaxine)、瑞波西汀(reboxetine)及阿托西汀(atomoxetine)；多巴胺激导性抗抑郁剂，诸如安非他酮(bupropion)及安咪奈丁(amineptine)。

(53)用于增强突触可塑性的药物，诸如以下类型：

烟碱酸受体拮抗剂，诸如美加明(mecamylamine)；及

混合5-HT、多巴胺及去甲肾上腺素受体促效剂，诸如鲁拉西酮(lurasidone)。

(54)用于治疗ADHD的药物，诸如安非他明；5-HT受体调节剂，诸如沃替西汀(vortioxetine)；及α-2肾上腺素受体促效剂，诸如氯压定。

(55)中性内肽酶(NEP)抑制剂，诸如沙库必曲(sacubitril)、奥马曲拉(omapatrilat)；及亚甲基蓝(Methylene blue)(MB)。

(56)氧化氮合成酶辅因子，诸如：四氢生物喋呤、二氢生物蝶呤及沙丙蝶呤

封装及套组

可视用于给予药物的方法而定，以多种方法封装供使用的医药组合物(或调配物)。一般而言，用于分配的制品包括将医药调配物以适当形式存放于其中的容器。适合容器为熟习此项技术者所熟知且包括诸如瓶子(塑料及玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属筒及其类似物的材料。容器亦可包括防干扰装配以防止轻易获取封装的内含物。另外，容器上附有描述容器内含物的标签。标签亦可包括适当的警告。

本文所描述的化合物及医药调配物可含于套组中。套组可包括单一或多次剂量的各自单独封装或调配的两种或多于两种药剂或单一或多次剂量的组合封装或调配的两种或多于两种药剂。因此，一或多种药剂可存在于第一容器中，且套组可在第二容器中视情况包括一或多种药剂。一或多种容器置放于封装内，且该封装可视情况包括给予或剂量说明书。套组可包括额外组件，诸如用于给予药剂以及稀释剂的注射器或其他构件或用于调配的其他构件。因此，该套组可包含：a)包含本文所描述的化合物及医药学上可接受的载剂、媒剂或稀释剂的医药组合物；及b)容器或封装。该套组可视情况包含描述一种在本文所描述的方法中的一或多者(例如预防或治疗本文所描述的疾病及病症中的一或多者)中使用医药组合物的方法的说明书。该套组可视情况包含第二医药组合物，其包含一或多种本文所描述的用于共疗法用途的额外药剂、医药学上可接受的载剂、媒剂或稀释剂。套组中所含有的包含本文所描述的化合物的医药组合物及第二医药组合物可视情况组合于相同医药组合物中。

范例

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的制备及特征

形式A

合成8-(2-氟苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(腈)

标题化合物根据专利文献程序(WO2015/187470A1)在2个步骤中合成，呈黄色固体(0.60g，历经2个步骤39％产率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ(ppm)9.09(s,1H),8.14(s,1H),7.91(s,1H),7.35(t,1H),7.28(m,1H),7.10(m,2H),4.60(s,2H)。

合成2-((8-(2-氟苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)(亚胺基)甲基)肼-1-甲酸叔丁酯(BOC-脒腙)

将1摩尔(252.25g)腈化合物装入至配备有机械搅拌器的2L圆柱形反应器，继而装入无水甲醇(1.5L)。以120至140RPM搅拌以得到赭色粒状悬浮液。在室温下将于甲醇中的5mol％(100mL 0.5M溶液)甲醇钠添加至悬浮液中。将反应器夹套温度设定至18℃且在氮气下搅拌混合物直至HPLC指示完全转化成中间产物酰亚胺甲酯(LC-MS：100A％MH⁺285)。随后历时15分钟逐份添加1.03当量(136g)肼甲酸叔丁酯。温度下降至9.2℃且经由注射器穿过隔片缓慢添加乙酸(0.1当量，5.7mL)。反应混合物的温度自11.2℃缓慢上升至17.2℃，产生透明咖啡棕色溶液。反应器夹套温度升高至18℃且搅拌速率提高至165RPM。在1小时之后，形成极浓稠黄色悬浮液(反应混合物的温度在约21℃下)。随后添加额外的无水MeOH(550mL)。在约24小时之后，LC-MS指示完全转化成BOC-脒腙(MH⁺385)且通过LC-MS检测不到酰亚胺甲酯。悬浮液冷却至8℃至10℃且添加0.06当量(60mL)1M NaOH水溶液，继而添加饱和NaCl水溶液(150mL)及DI水(200mL)。在用10％碳酸钠水溶液调节pH至8至9之前搅拌所得混合物数小时。随后用水(250mL)稀释所得混合物并经由2L中型poros.玻璃粉过滤，用DI水洗涤(3×300mL)，且在过滤器上抽吸干燥约45分钟。用正庚烷(4×200mL)洗涤湿滤饼并在过滤器上抽吸干燥1小时，随后在真空干燥烘箱中在40℃下干燥至恒重。获得358.86g(93％)呈淡黄色粉状材料的产物。Mp(DSC)181℃。HPLC(RP)[240nm]:99.8A％。MS:MH+385(100％)。

¹H-NMR(D₆-DMSO):δppm 1.47(s,9H),4.56(s,2H),6.34(s,2H),7.12(t,J＝7.48Hz,1H),7.15-7.21(m,1H),7.25-7.33(m,1H),7.42(t,J＝7.63Hz,1H),7.82(s,1H),8.29(s,1H),9.00-9.09(m,1H),9.13(br s,1H)。

¹³C-NMR(D₆-DMSO):δppm 28.15,31.91,78.44,115.04,116.28,116.50,124.14,124.37,128.56,131.58,131.79,135.40,139.09,142.53,149.66,152.87,160.39。

合成8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(式(I)化合物).

将50mmol(19.22g)BOC-脒腙及2.2当量DABCO(12.34g)装入至具有磁性搅拌棒的500ml梨形烧瓶中。随后添加乙酸异丙酯(300mL)并在氮气下在室温下搅拌混合物2分钟，产生白色稀薄悬浮液。向悬浮液中添加三氟乙酸三氟乙酯(2.5当量，25g)，且在室温下在氮气下搅拌悬浮液直至HPLC及LC-MS展示起始材料完全转化。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液及蒸馏水依序洗涤所得悬浮液。有机相经由较短的硅胶/硅藻土塞过滤并在旋转蒸发器(水浴温度：45至50℃)处浓缩至较小体积(约50至70mL)。温悬浮液立即用正庚烷(150mL)稀释，在缓慢冷却至20℃时搅拌2小时，且随后搅拌另一2小时至5℃并过滤。湿滤饼用正庚烷(2×50mL)洗涤并在真空干燥烘箱中干燥至恒重。获得16.7g(92％)呈雪白色粉末状的形式A。Mp(DSC)196℃。HPLC(RP)[240nm]:99.8A％。MS:MH+363(100％)。

¹H-NMR(D₆-DMSO):δppm 4.60(s,2H)7.05-7.11(m,1H)7.14-7.20(m,1H)7.22-7.29(m,1H)7.43(br t,J＝7.63Hz,1H)7.84-7.87(m,1H)8.23-8.27(m,1H)9.44(d,J＝1.83Hz,1H)15.43(br s,1H)。

¹³C-NMR(D₆-DMSO):δppm 160.90,158.95,154.13,152.73,152.43,151.76,138.89,135.50,130.91,130.87,128.34,128.27,126.39,124.11,124.02,122.47,120.33,119.12,118.18,116.68,116.04,115.01,114.84,31.64,31.61。

¹⁹F-NMR(D₆-DMSO):δppm-116.96,-63.93。

亦可通过在室温下使用乙酸异丙酯(IPAC)与正庚烷的混合物使式(I)化合物浆化(例如将化合物与溶剂混合且连续地搅拌)24小时至1周来制得形式A，其中正庚烷占组合物的超过50体积％。当8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪于100％正庚烷或环己烷中悬浮或再结晶时，亦形成形式A。

形式B

通过在室温下使含8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A于乙酸异丙酯(IPAC)中浆化24小时至1周来合成8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式B。可用于此方法中的替代溶剂包括(a)异丙醇(IPA)；(b)IPA/IPAC混合物；(c)IPAC与己烷的混合物，其中IPAC占组合物的50体积％或超过50体积％；及(d)四氢呋喃。

水合物1

通过在室温下使无水8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(形式A或形式B)于100％水中浆化24小时至1周来分离8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物1。

水合物2

通过在室温下使无水8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(形式A或形式B)于含有纤维素类聚合物(诸如甲基纤维素)及/或界面活性剂(诸如Tween 80及月桂基硫酸钠)的水性混合物中浆化24小时至1周来使8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物2结晶。水合物2亦可自含有10％有机溶剂，诸如异丙醇的水性溶液中结晶出。

水合物3

通过使无水8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(形式A或形式B)悬浮于含有高达50％湿气或水的IPA混合物中来制备8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物3。历经24小时时间段使混合物浆化，过滤且在真空下在室温下干燥残余固体。

乙醇溶剂合物

通过在室温下使8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(形式A或形式B)于100％乙醇中浆化24小时至1周来分离乙醇溶剂合物。

甲醇溶剂合物

通过在室温下使8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(形式A或形式B)于100％甲醇中浆化24小时至1周来分离甲醇溶剂合物。

甲基乙基酮溶剂合物

通过在室温下使8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(形式A或形式B)于100％甲基乙基酮中浆化24小时至1周来分离甲基乙基酮溶剂合物。

二氯甲烷溶剂合物

通过在室温下使8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(形式A或形式B)于100％DCM中浆化24小时至1周来分离二氯甲烷(DCM)溶剂合物。

乙腈溶剂合物

通过在室温下使8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(形式A或形式B)于100％ACN中浆化24小时至1周来分离乙腈(ACN)溶剂合物。

乙酸乙酯溶剂合物

向腈化合物(4.0g，16mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中添加无水肼(3.1mL，100mmol)。在环境温度下搅拌隔夜之后，观测到起始材料完全消失。在真空中浓缩反应物，用甲醇及甲苯追加物移除残余肼，且在真空下干燥所得发泡体隔夜。棕色发泡体溶解于DCM(75mL)中且逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(3.8ml，27mmol)以防止较强放热反应。在环境温度下搅拌反应物直至脒腙中间物完全耗尽。在真空中移除溶剂且干燥成黄色残余物。残余物溶解于AcOH(10mL)及EtOH(100mL)中且在90℃下加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩至一半反应物体积。过滤所得浓稠悬浮液，且将滤液浓缩成棕色油。使用硅胶层析(10-100％EtOAc/己烷梯度)纯化粗物质以分离呈褐色固体状的乙酸乙酯溶剂合物(4.0g，69％产率)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)15.46(s,1H),9.45(s,1H),8.26(s,1H),7.87(s,1H),7.43(t,1H),7.22-7.32(m,1H),7.14-7.22(m,1H),7.09(t,1H),4.60(s,2H)。LCMS[M+H]＝363.1

替代地，通过在室温下使8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(形式A或形式B)于100％乙酸乙酯中浆化24小时至1周来分离乙酸乙酯溶剂合物。

X射线粉末衍射

对于图1A、5A、8A、11A、14A、17、19、21、22、24及26，在室温下在反射模式下使用配备有密封管源及Hi星形区域侦测器(Bruker AXS，Madison，WI)的Bruker D8 Discover系统获得XRPD图案。在40kV的电压及40mA的电流下操作X射线产生器。将粉末样品置于低背景固持器中。随后在步长为0.020°的5.000°-45.000°2θ范围内整合数据，且合并至一个连续图案中。使用CuKα1辐射(1.54060nm的Cu波长)制得X射线粉末衍射图。

对于图1B、5B、8B、11B、14B，在室温下在反射模式下使用配备有密封管源及PIXcel^ID侦测器的Panalytical Empyrean系统获得XRPD图案。在45kV的电压及40mA的电流下操作X射线产生器。将粉末样品置于零背景固持器中。随后在步长为0.026°的4.0°-40.0°2θ范围内整合数据，且合并至一个连续图案中。使用CuKα1辐射(1.54060nm的Cu波长)制得X射线粉末衍射图。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A的X射线粉末衍射图(XRPD)展示于图1A中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A的X射线粉末衍射图(XRPD)展示于图1B中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的形式B的XRPD图案展示于图5A中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的形式B的XRPD图案展示于图5B中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物1的XRPD图案展示于图8A中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物1的XRPD图案展示于图8B中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物2的XRPD图案展示于图11A中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物2的XRPD图案展示于图11B中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物3的XRPD图案展示于图14A中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物3的XRPD图案展示于图14B中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙醇溶剂合物的XRPD图案展示于图17中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪甲醇溶剂合物的XRPD图案展示于图19中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪甲基乙基溶剂合物的XRPD图案展示于图21中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪二氯甲烷溶剂合物的XRPD图案展示于图22中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙腈溶剂合物的XRPD图案展示于图24中。8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙酸乙酯溶剂合物的XRPD图案展示于图26中。

表1A.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A的XRPD峰列表。

表1B.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Panalytical Empyrean系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A的XRPD峰列表。

表2A.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式B的XRPD峰列表。

表2B.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Panalytical Empyrean系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式B的XRPD峰列表。

表3A.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物1的XRPD峰列表。

表3B.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Panalytical Empyrean系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物1的XRPD峰列表。

表4A.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物2的XRPD峰列表。

表4B.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Panalytical Empyrean系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物2的XRPD峰列表。

表5A.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物3的XRPD峰列表。

位置[°2θ]	相对强度[％]
		8.5	4.2
10.3	35.8
		12.1	27.6
13.5	28.4
		14.5	9.2
15.9	35.2
		16.9	58.4
17.6	22.0
		18.5	18.0
20.3	11.2
		21.0	12.4
22.0	23.8
		22.9	29.8
24.4	100.0
		25.0	21.4
26.6	11.0
		28.9	25.5
30.8	5.7
		33.0	6.4
36.0	3.3

表5B.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Panalytical Empyrean系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物3的XRPD峰列表。

表6.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙醇溶剂合物的XRPD峰列表。

位置[°2θ]	相对强度[％]
		8.6	2.8
10.4	72.0
		11.8	11.5
12.7	15.1
		13.8	29.2
14.9	14.6
		16.4	31.1
17.1	36.5
		17.5	100.0
18.2	14.8
		19.0	19.2
20.2	29.0
		22.5	15.9
23.5	28.4
		24.5	11.9
25.5	33.1
		26.1	22.4
27.4	4.4
		30.0	64.4
31.8	6.6
		33.9	3.9
36.9	3.8
		38.7	4.5

表7.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪甲醇溶剂合物的XRPD峰列表。

表8.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪甲基乙基酮溶剂合物的XRPD峰列表。

表9.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪二氯甲烷溶剂合物的XRPD峰列表。

表10.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙腈溶剂合物的XRPD峰列表。

表11.在室温下在反射模式下使用上文所描述的Bruker D8 Discover系统获得的8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙酸乙酯溶剂合物的XRPD峰列表。

差示扫描热量测定(DSC)

差示扫描热量测定(DSC)用于测定结晶材料的熔点且用于区分不同多晶型。在Q200 V24.3 Build 115仪器上进行分析。将0.5至2.0mg样品尺寸称重至配衡铝零盘中，气密密封且销孔。在25℃下平衡样品，随后以5.0℃/分钟加热直至250℃。用UniversalAnalysis 2000软件分析数据。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A的差示扫描热量测定(DSC)分析展示形式A具有195-196℃的熔点(图2)。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的形式B的DSC分析展示形式B具有177℃下的初始熔点，其后立即结晶成在196.4℃下熔融的无水形式A(图6)。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物1的DSC分析描绘于图9中。显而易见在低于100℃下的两次初始吸热，表示水损失。未观测到再结晶，但在195℃下观测到的熔融与形式A的熔点一致，因此指示自水合物1损失湿气使得形成无水形式A。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物2的DSC分析描绘于图12中。显而易见在约88℃下的吸热，表示水损失。未观测到再结晶，但在约195℃下观测到的熔融与形式A的熔融一致，因此指示自水合物2损失湿气使得形成无水形式A。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物3的DSC分析描绘于图15中。显而易见在约64℃下的吸热，表示水损失。未观测到再结晶，但在约195℃下观测到的熔融与形式A的熔融一致，因此指示自水合物3损失湿气使得形成无水形式A。

热解重量分析(TGA)

使用TA Instruments模型Q5000 TGA V3.8 Build 256获得残余固体的热解重量分析(TGA)结果，将2至10mg样品尺寸添加至配衡铂样品盘中且以5℃/分钟由室温加热直至250℃。用Universal Analysis 2000软件分析数据。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪形式A的热解重量分析(TGA)指示无重量损失直至熔融，表示形式A为无水的(图3)。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的形式B的TGA分析指示无重量损失直至熔融，表示形式B为无水的(图7)。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物1的TGA分析展示在100℃的前4.67％重量损失，与1M当量的水的损失(图10)一致。水合物1可能为单水合物。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物2的TGA分析展示在100℃之前4.75％重量损失，与1M当量的水的损失(图13)一致。水合物2可能为单水合物。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪水合物3的TGA分析展示在100℃之前3.32％重量损失的两步骤重量损失(图16)。初始重量损失自加热起始时开始，指示残余湿气的可能性。所观测到的总重量损失小于单水合物所需的量，因此有可能水合物3为存在额外残余湿气的半水合物。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙醇溶剂合物的TGA分析展示在100℃之前4.80％重量损失的重量损失(图18)。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪甲醇溶剂合物的TGA分析展示在100℃之前6.76％重量损失的重量损失(图20)。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪二氯甲烷溶剂合物的TGA分析展示在100℃之后5.39％重量损失的重量损失(图23)。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙腈溶剂合物的TGA分析展示在100℃之前0.98％的初始重量损失，继而2％重量损失。(图25)。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪乙酸乙酯溶剂合物的TGA分析展示在100℃之后4.81％重量损失的重量损失(图27)。

动态蒸汽吸附(DVS)

使用Q5000 V3.3 TGA-SA仪器进行吸附/解吸附测定。将样品分配于配衡铂盘上且自10％相对湿度(RH)至90％RH匀变操作，且随后以10％RH增量回降至10％RH。匀变在25℃下等温。水用作所有DVS分析的溶剂。用Universal Analysis 2000软件分析数据。

8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的动态蒸汽吸附(DVS)分析展示形式A为无水的，获取小于0.4％湿气直至95％RH(图4)。

Claims (43)

1.一种8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型A。

2.如权利要求1的晶型A，其中所述晶型的特征在于选自7.0°、8.3°、11.1°、14.3°及15.0°的2θ角的至少三个x射线粉末衍射峰。

3.如权利要求1的晶型A，其中所述晶型的特征在于选自7.0°、8.3°、11.1°、14.3°及15.0°的2θ角的至少四个x射线粉末衍射峰。

4.如权利要求1的晶型A，其中所述晶型的特征在于在7.0°、8.3°、11.1°、14.3°及15.0°的2θ角的x射线粉末衍射峰。

5.如权利要求1的晶型A，其中所述晶型的特征在于在7.0°、8.3°、11.1°、14.3°、15.0°、15.9°、16.7°、17.6°、19.1°、20.2°、21.6°、24.9°及25.8°的2θ角的x射线粉末衍射峰。

6.如权利要求2至5中任一项的晶型A，其中所述峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

7.如权利要求1至6中任一项的晶型A，其中所述晶型具有与图2中所示的DSC图案实质上相同的DSC图案。

8.如权利要求1至7中任一项的晶型A，其中所述晶型具有与图3中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

9.如权利要求1至8中任一项的晶型A，其中所述晶型具有与图4中所示的DVS图案实质上相同的DVS图案。

10.一种8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的晶型B。

11.如权利要求10的晶型B，其中所述晶型的特征在于选自8.9°、12.2°、13.6°、17.2°及21.0°的2θ角的至少三个x射线粉末衍射峰。

12.如权利要求10的晶型B，其中所述晶型的特征在于选自8.9°、12.2°、13.6°、17.2°及21.0°的2θ角的至少四个x射线粉末衍射峰。

13.如权利要求10的晶型B，其中所述晶型的特征在于在8.9°、12.2°、13.6°、17.2°及21.0°的2θ角的x射线粉末衍射峰。

14.如权利要求10的晶型B，其中所述晶型的特征在于在8.9°、12.2°、13.6°、14.5°、15.7°、17.2°、17.7°、21.0°、22.7°、23.9°、25.0°、26.7°及27.6°的2θ角的x射线粉末衍射峰。

15.如权利要求11至14中任一项的晶型B，其中所述峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

16.如权利要求10至15中任一项的晶型B，其中所述晶型具有与图5中所示的DSC图案实质上相同的DSC图案。

17.如权利要求10至16中任一项的晶型B，其中所述晶型具有与图6中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

18.一种8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物1。

19.如权利要求18的结晶水合物1，其中所述晶型的特征在于选自11.5°、15.2°、17.0°、17.7°及18.3°的2θ角的至少三个x射线粉末衍射峰。

20.如权利要求19的结晶水合物1，其中所述晶型的特征在于选自11.5°、15.2°、17.0°、17.7°及18.3°的2θ角的至少四个x射线粉末衍射峰。

21.如权利要求20的结晶水合物1，其中所述晶型的特征在于在11.5°、15.2°、17.0°、17.7°及18.3°的2θ角的x射线粉末衍射峰。

22.如权利要求21的结晶水合物1，其中所述晶型的特征在于在11.5°、13.5°、15.2°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、22.1°、23.1°、23.3°、24.2°、24.9°及29.4°的2θ角的x射线粉末衍射峰。

23.如权利要求19至22中任一项的结晶水合物1，其中所述峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

24.如权利要求18至23中任一项的结晶水合物1，其中所述晶型具有与图9中所示的DSC图案实质上相同的DSC图案。

25.如权利要求18至24中任一项的结晶水合物1，其中所述晶型具有与图10中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

26.一种8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物2。

27.如权利要求26的结晶水合物2，其中所述晶型的特征在于选自10.4°、15.5°、18.4°、18.7°及21.9°的2θ角的至少三个x射线粉末衍射峰。

28.如权利要求27的结晶水合物2，其中所述晶型的特征在于选自10.4°、15.5°、18.4°、18.7°及21.9°的2θ角的至少四个x射线粉末衍射峰。

29.如权利要求28的结晶水合物2，其中所述晶型的特征在于在10.4°、15.5°、18.4°、18.7°及21.9°的2θ角的x射线粉末衍射峰。

30.如权利要求29的结晶水合物2，其中所述晶型的特征在于在10.4°、15.5°、18.4°、18.7°、20.7°、21.2°、21.9°、22.7°、24.6°、25.9°、26.3°及27.4°的2θ角的x射线粉末衍射峰。

31.如权利要求27至30中任一项的结晶水合物2，其中所述峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

32.如权利要求26至31中任一项的结晶水合物2，其中所述晶型具有与图12中所示的DSC图案实质上相同的DSC图案。

33.如权利要求26至32中任一项的结晶水合物2，其中所述晶型具有与图13中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

34.一种8-(2-氟苯甲基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的结晶水合物3。

35.如权利要求34的结晶水合物3，其中所述晶型的特征在于选自10.3°、12.1°、13.5°、16.9°及24.4°的2θ角的至少三个x射线粉末衍射峰。

36.如权利要求35的结晶水合物3，其中所述晶型的特征在于选自10.3°、12.1°、13.5°、16.9°及24.4°的2θ角的至少四个x射线粉末衍射峰。

37.如权利要求36的结晶水合物3，其中所述晶型的特征在于在10.3°、12.1°、13.5°、16.9°及24.4°的2θ角的x射线粉末衍射峰。

38.如权利要求37的结晶水合物3，其中所述晶型的特征在于在10.3°、12.1°、13.5°、15.9°、16.9°、17.6°、22.0°、22.9°、24.4°及28.9°的2θ角的x射线粉末衍射峰。

39.如权利要求35至38中任一项的结晶水合物3，其中所述峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

40.如权利要求34至39中任一项的结晶水合物3，其中所述晶型具有与图15中所示的DSC图案实质上相同的DSC图案。

41.如权利要求34至40中任一项的结晶水合物3，其中所述晶型具有与图16中所示的TGA图案实质上相同的TGA图案。

42.一种医药组合物，其包含如权利要求1、10、18、26或34的晶型；及医药学上可接受的载剂或稀释剂。

43.一种治疗有需要患者的CNS病症的方法，其包含向该患者给予如权利要求1至41中任一项的晶型的步骤。

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