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CN111803084A - 用于表皮采样和感测的微流体系统 - Google Patents

用于表皮采样和感测的微流体系统 Download PDF

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Publication number
CN111803084A
CN111803084A CN202010460709.5A CN202010460709A CN111803084A CN 111803084 A CN111803084 A CN 111803084A CN 202010460709 A CN202010460709 A CN 202010460709A CN 111803084 A CN111803084 A CN 111803084A
Authority
CN
China
Prior art keywords
microfluidic
microfluidic system
sweat
biological fluid
network
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010460709.5A
Other languages
English (en)
Inventor
约翰·A.·罗杰斯
徐正一
泰勒·R.·雷
乔纳森·T.·里德
尤里纳·关根
伊美·J.·邦多德卡
张一�
郭合夏
金盛邦
戴安娜·奥斯托吉奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Northwestern University
University of Illinois System
Original Assignee
Northwestern University
University of Illinois System
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Northwestern University, University of Illinois System filed Critical Northwestern University
Publication of CN111803084A publication Critical patent/CN111803084A/zh
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    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
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    • G01N33/5438—Electrodes
    • G—PHYSICS
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Abstract

提供了用于监测生物流体性质的微流体系统和相关方法。特殊配置的微流体网络和相关结构支撑和功能元件，包括柔性衬底、封盖层以及流体导管和控制器提供可靠的生物流体收集。光学组件和指示器提供可靠且易于观察的读数，所述读数包含多种生物流体性质中任一种的读数，包含直接来自在所述微流体网络中收集的生物流体的读数。

Description

用于表皮采样和感测的微流体系统
本申请是申请日为2018年06月01日，申请号为201880049165.4(国际申请号PCT/US2018/035661)，名称为“用于表皮采样和感测的微流体系统”的中国发明专利申请的分案申请。
本申请要求于2017年6月2日提交的美国临时专利申请第62/514,489号、第62/514,515号、第62/514,374号、第62/514,455号、第62/514,520号、第62/514,468号、第62/514,546号、第62/514,559号以及第62/514,436号的权益，所述美国临时专利申请中的每一个在不与本协议不一致的范围内通过引用特别结合在此。
背景技术
微流体技术提供了影响广泛的工业和商业产品的多功能技术平台。例如，在医学诊断领域，微流体对于开发具有革新医学诊断和疾病治疗的潜力的全新类别的传感器和测定方法至关重要。例如，已经针对临床病理学开发了利用微流体样品采集、制备和处理的芯片实验室和微阵列系统，以实现对微量生物流体中生物标志物的高灵敏度和快速即时分析。微流体技术的进步也已被用于支持包含高通量DNA测序、基于质谱法的蛋白质组学、细胞表达和成像的其它生物技术和医学应用。
可穿戴系统是微流体技术的进步有可能实现新类别的产品和先进的功能模式的另一种技术。例如，表皮电子学的最新发展提供了一类与皮肤接口处的高效微流体采样兼容的安装于皮肤的传感器和致动器。这种启用微流体的表皮系统有潜力支持医疗保健领域的广泛临床应用，所述应用包含生物标志物的分析、药物管理以及包含糖尿病、炎症和水合状态的医疗状况的实时诊断和监测。实例包含：US20060253011；US20100179403；WO 2016/025468；WO 2016/025438；WO 2010030609；US20070027383；US20070179371A1；US4960467；US6198953；和W02009025698A1。
如将从前述内容理解的，需要以将微流体功能性与安装于组织的感测和致动集成的方式来开发可穿戴系统。需要具有提供与皮肤的牢固接口的物理形式和机械性质以在临床(和商业)相关的时间间隔内实现生物流体的定量可靠的收集和处理的可穿戴系统。另外，需要能够有效收集、预处理、存储和分析生物流体的微流体系统，以支持可穿戴系统的包含体力活动应用程序、医学诊断和治疗以及总体幸福感的一系列应用程序。
在包含潮湿环境、干燥环境、高温/低温、主动/被动使用者、健康/不适使用者的一系列极端环境条件下，特别需要可靠的生物流体收集、保留和监测/分析。本文证明了根据所关注的应用使用特殊配置的微流体网络和用于期望的流体收集和路径的相关组件来满足这些需求的系统。
发明内容
本发明提供了以多功能的并且可以针对广泛的应用而定制的方式用于生物流体测量和表征的微流体系统和方法。例如，所述系统兼容于监测不同流动状态(包括低流动状态和高流动状态)下的生物流体特性，其中相应地可以少量或大量使用生物流体。这可以通过提供多个微流体网络来实现，其中每个网络针对特定的流动状态进行定制。可以实现这一点的一种方式是通过调整在微流体网络内的微流体几何形状和尺寸以及流体控制元件。例如，可以通过在满足期望的流动条件时打开的阀(如具有经过特别选择的和唯一的爆裂阀压力的多个毛细管爆裂阀)来进一步控制流动路径，从而在各种微流体网络中实现受控的生物流体流动。
所述微流体系统可以包括：柔性衬底；以及至少两个微流体网络，每个微流体网络被配置成独立地监测生物流体性质；其中每个微流体网络包括：微流体入口导管网络，所述微流体入口导管网络至少部分地嵌入所述衬底中或由所述衬底支撑；生物流体入口，所述生物流体入口与所述微流体入口导管网络流体连接以在使用期间将生物流体从所述皮肤表面引入所述微流体入口导管；多个储液室，每个储液室与所述微流体入口导管网络流体连接；多个毛细管爆裂阀，所述多个毛细管爆裂阀与所述微流体导管网络流体连接，每个毛细管爆裂阀定位于流体相邻的储液室之间；以及多个比色传感器，每个比色传感器定位于唯一的储液室中以监测生物流体的性质。
所述至少两个微流体网络可以在以下方面彼此不同：(i)生物流体入口尺寸，(ii)多个储液室中的每个储液室的储液室体积，(iii)多个毛细管爆裂阀中的每个毛细管爆裂阀的爆裂压力，或(iv)其任何组合。
所述微流体系统可以包括：多个储液器网络，所述多个储液器网络至少部分地嵌入柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑，每个储液器网络包括：储液室；生物流体入口，所述生物流体入口通过具有爆裂压力的毛细管爆裂阀流体连接到所述储液室，以将生物流体从皮肤表面引入所述储液室；出口，所述出口流体连接到储液室。
也提供了使用本文公开的微流体系中的任何系统来测量从皮肤释放的生物流体的生物流体性质的方法。
本文所描述的系统中的任何系统可以利用用于最小化生物流体流失和/或提高生物流体收集效率的手段。例如，本文所描述的系统中的任何系统可以利用封盖层来减轻不需要的生物流体流失(或进入)，从而提供经过改善的装置性能、可靠性和准确度。本文所描述的系统和方法中的任何系统和方法可以在微流体网络中包含生物流体胶凝剂，其中在微流体网络内将流体转化成凝胶可以减少不需要的生物流体流失。本文所描述的系统和方法中的任何系统和方法可以在微流体网络中包含吸收剂，其中生物流体至少部分地被吸收剂吸收，从而使生物流体流失最小化。根据感兴趣的应用和/或周围环境条件，任何胶凝剂和/或吸收剂都可以放置在储液室中或网络中的特定位置。
为了促进可靠和有效的测量，所述系统和方法中的任何系统和方法都可以利用特殊的图案化元件(包括在微流体网络的一部分中的图案化光栅)以提供光传输性质的受控变化。以这种方式，通过图案化光栅的入射电磁辐射的传输随微流体通道或储液室中生物流体量的变化而变化。可以在与图案化光栅的光通信中提供指示器，其中通过光栅的入射电磁辐射的传输的变化改变了所述指示器的外观。
所提供的系统和方法利用毛细管力和/或热源来帮助驱动生物流体的产生和/或捕获，否则将难以测量和/或表征。热源可以是系统固有的，如加热器。热源可以是系统外部的，如通过由淋浴或浴缸产生的热水，例如，以从皮肤表面产生生物流体释放。可以在微流体网络中使用吸收剂以产生生物流体收集力，其方式是将生物流体从皮肤表面抽出到网络以进行收集和分析。
所述系统和方法可以被表征为提供用于包括各种流体流动状态和其中的成分(如生物标志物)的计时采样的平台。这可以通过使用多个微流体网络来实现。以这种方式，用于监测生物流体性质的微流体系统可以包括：柔性衬底；至少两个微流体网络，每个微流体网络被配置成独立地监测生物流体性质；其中每个微流体网络包括：微流体入口导管网络，所述微流体入口导管网络至少部分地嵌入所述衬底中或由所述衬底支撑；生物流体入口，所述生物流体入口与所述微流体入口导管网络流体连接以在使用期间将生物流体从皮肤表面引入所述微流体入口导管；多个储液室，每个储液室与所述微流体入口导管网络流体连接；以及多个毛细管爆裂阀，所述多个毛细管爆裂阀与所述微流体导管网络流体连接，每个毛细管爆裂阀定位于流体相邻的储液室之间。
所述微流体系统中的任何系统可以包括多个比色传感器，其中每个比色传感器定位于唯一的储液室中以监测所述生物流体性质。
所述微流体系统中的任何系统可以具有至少两个微流体网络，所述至少两个微流体网络可以在以下方面彼此不同：(i)生物流体入口尺寸，(ii)所述多个储液室中的每一个的储液室体积，(iii)所述多个毛细管爆裂阀中的每一个的爆裂压力，(iv)化学介导的反应室的化学组合物，或(iv)其任何组合。
所述微流体系统中的任何系统可以具有第一微流体网络，所述第一微流体网络被配置成监测与低流量生物流体状态相关的生物流体参数，并且第二微流体网络被配置成监测与高流量生物流体状态相关的生物流体参数，并且所述生物流体性质为生物流体量；生物流体分析物浓度；生物标志物的存在或不存在；或其组合。以这种方式，单个系统可以适应生物流体产生的巨大变化，如与凉爽气候下静态活动(产生的汗液很少)相比的剧烈锻炼(对应于高出汗率)期间在炎热潮湿的环境中出汗。如下文所讨论的，可以包含另外的成分以帮助驱动特别是在不产生汗液或产生很少汗液的应用中的生物流体收集。
可以选择入口和微通道的尺寸和几何形状以对应于期望的流量范围。在这方面，适应各种流动状态。例如，微流体系统可以具有比低生物流体流失状态高10倍的高生物流体流失状态。通过改变流体的导管尺寸，有效地改变了流阻，从而控制流速(Q＝ΔP/R)。类似地，也可以使用具有选定的爆裂阀压力的毛细管爆裂阀来控制将生物流体引入不同的微流体网络。
每个微流体网络可以进一步包括：至少一个微流体出口导管，每个微流体出口导管流体连接到所述多个储液室中的至少一个，并且被配置成减轻来自所述微流体入口导管网络的气体背压。
可以将任何微流体系统描述为具有多个彼此化学分离以用于独立的生物流体性质检测和/或时序的生物流体性质监测的储液室。这种化学分离可以通过选择微通道尺寸(例如，长度和宽度)来实现，特别是在流体相邻的储液室之间。例如，通过确保雷诺数在层流范围(包括小于100、或小于10、或小于1)内混合被最小化，并且扩散减小在相邻的储液室之间足够长的距离，使得在相关的时间尺度上不可能在腔室之间扩散。
所述微流体系统中的任何系统可以进一步包括多个毛细管爆裂阀，其中至少一个毛细管爆裂阀定位于流体相邻的储液室之间。以这种方式，可以通过视觉观察储液室的填充来确定压力，其中较高的压力与不同的储液室填充相关联。
任何系统都可以测量生物流体的压力，如与一个或多个汗腺相关的压力。用于测量生物流体压力的微流体系统可以包括：柔性衬底；多个储液器网络，所述多个储液器网络至少部分地嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑，其中每个储液器网络包括：储液室；生物流体入口，所述生物流体入口通过毛细管爆裂阀流体连接到所述储液室，以将生物流体从皮肤表面引入所述储液室，其中所述毛细管爆裂阀具有爆裂压力；以及出口，所述出口流体连接到所述储液室；其中选择每个毛细管爆裂阀的所述爆裂压力以对应于来自所述皮肤表面的所述生物流体的压力范围。
所述多个储液器网络(例如，储液室)中的至少一个可以具有唯一的毛细管爆裂阀压力，从而提供与相应的储液器网络相关的唯一的压力测量。以这种方式，可以测量任何数量的不同的压力。
在使用期间，所述生物流体入口可以与所述皮肤表面的生物流体源流体对准。
任何储液器网络(腔室)可以进一步包括至少一个比色传感器以提供光学读数。
毛细管爆裂阀的至少一部分可以以串联配置的形式流体对准，并且爆裂阀压力增大并且跨越最小压力道最大压力，如大于0kPa且小于10kPa的范围，以及其任何子范围。
所述系统中的任何系统都可以具有特定的比色传感器，如包括氯冉酸银的传感器。用于测量生物流体性质的微流体系统可以包括：柔性衬底；微流体入口导管网络，所述微流体入口导管网络至少部分地嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑；生物流体入口，所述生物流体入口流体连接到所述微流体入口导管网络以在使用期间将生物流体从所述皮肤表面引入所述微流体入口导管；多个储液室，每个储液室与所述微流体入口导管网络流体连接；多个毛细管爆裂阀，所述多个毛细管爆裂阀与所述微流体导管网络流体连接，每个毛细管爆裂阀定位于流体相邻的储液室之间；微流体出口导管网络，所述微流体出口导管网络与所述多个储液室流体连接并且被配置成减轻来自所述微流体入口导管网络的气体背压；多个比色传感器，每个比色传感器定位于唯一的储液室中以测量生物流体性质；并且其中：所述比色传感器中的至少一个具有用于测量所述生物流体中的氯化物的颜色响应试剂。颜色响应试剂可以包括氯冉酸银。
所述微流体系统可以进一步包括定位于任何两个流体相邻的储液室之间的颜色指示剂条。
所述微流体系统中的任何系统可以进一步包括封盖层，所述封盖层连接到所述柔性衬底的面对皮肤的表面和/或背向表面。
所述微流体系统可以包括：柔性衬底，所述柔性衬底具有面对皮肤的表面和背向表面；微流体网络，所述微流体网络至少部分地嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑；传感器，所述传感器流体连接到所述微流体网络，其中所述微流体网络被配置成将生物流体从皮肤表面输送到所述传感器；以及封盖层，所述封盖层具有封盖层面对皮肤的表面和背向表面，其中所述封盖层的所述背向表面粘附到所述衬底的所述面对皮肤的表面；其中所述柔性衬底至少部分地由热塑性弹性体或聚合物形成，所述热塑性弹性体或聚合物被配置成提供对蒸气或液体水传输的高阻挡性。
所述封盖层可以至少部分地由热塑性弹性体和添加剂形成。所述柔性衬底和所述封盖层可以由共同的热塑性弹性体成分形成。所述柔性衬底和所述封盖层可以具有共同的添加剂。
热塑性弹性体的实例包含苯乙烯共聚物，如选自由以下组成的组：苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯(SEBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)以及其任何组合。
所述热塑性弹性体可以具有选自10％到50％的范围内的苯乙烯共聚物的重量分数。
添加剂可以是烃化合物，其特征在于分子量小于用户选择的分子量，如分子量小于1000g/mol。添加剂可以是石蜡油。
所述热塑性弹性体可以具有选自1到3的范围内的添加剂与苯乙烯共聚物的重量比。
微流体系统中的任何系统都可以具有封盖层，所述封盖层包括空间地分布的浮雕、凹陷、或浮雕和凹陷特征的图案，以实现期望的机械性质，同时保持对水蒸气或液体传输的高阻挡性。所述图案可以包括对称图案。可以选择所述图案以实现所述封盖层的与所述柔性衬底基本上匹配的期望的柔性和拉伸性机械性质。例如，所述机械性能可以是小于100MPa的杨氏模量、小于1nN m的净弯曲刚度、和/或小于5mm的厚度。
空间地分布的图案可以与微流体网络的至少一部分在空间上对准。例如，包含通道的凹陷特征可以与入口对准以促进生物流体流向微流体入口。
本文所描述的封盖层中的任何封盖层可以至少部分地由选自由以下组成的组的刚性聚合物形成：聚烯烃、聚酯、碳氟化合物、聚酰胺、聚酰亚胺以及其任何组合。所述聚烯烃可以选自由以下组成的组：聚乙烯、聚丙烯和聚异丁烯；所述聚酯选自由以下组成的组：聚对苯二甲酸乙二酯和聚萘二甲酸乙二酯；所述碳氟化合物选自由以下组成的组：聚偏二氯乙烯和聚四氟乙烯；所述聚酰胺是尼龙；和/或所述聚酰亚胺是聚氧二亚苯基-均苯四甲酰亚胺。
所述微流体系统中的任何系统可以进一步包括在封盖层的面对皮肤的表面上的粘合层；其中所述粘合层包括能够将系统可逆地粘合到皮肤表面的粘合剂化合物。对于不具有封盖层的系统，所述粘合层可以位于柔性衬底的面对皮肤的表面上。所述粘合层可以包括医用级丙烯酸。
所述衬底、所述封盖层、所述粘合剂化合物或其任何组合可以进一步包括增粘剂添加剂。所述衬底、所述封盖层或所述衬底和所述封盖层两者可以具有介于30％到80％之间的增粘剂添加剂的重量分数。所述增粘剂添加剂可以是松香胶。
所述微流体系统中的任何系统都可以具有包括多个储液器和微流体入口导管网络，所述微流体入口导管网络具有用于将所述生物流体引入所述微流体网络的生物流体入口；并且其中所述微流体出口导管网络流体连接到所述多个储液器。所述微流体网络可以进一步包括流体连接到所述多个储液器的微流体出口导管网络、所述微流体入口导管网络和出口，并且其中所述出口被配置成(i)提供来自所述微流体入口导管网络的气体背压的释放，并且(ii)防止来自周围环境的液体进入所述微流体出口导管网络。
所述微流体系统中的任何系统都可以具传感器，所述传感器是比色传感器。所述微流体系统中的任何系统都可以具传感器，所述传感器是电化学传感器。所述微流体系统中的任何系统可以包括两个或更多个传感器，所述传感器包含至少一个比色传感器和一个电化学传感器。
所述比色传感器可以定位于所述多个储液器之一中。所述电化学传感器可以定位于多个储液器中的一个储液器中。
所述微流体系统中的任何系统可以进一步包括包含在微流体网络内的生物流体胶凝添加剂或吸收剂。
所述微流体系统中的任何系统可以具有包括两种或更多种唯一的生物流体胶凝添加剂的生物流体胶凝添加剂。
所述生物流体胶凝剂可以被配置成与所述生物流体混合或反应以增加生物流体粘度。生物流体粘度可以比在与所述生物流体胶凝剂混合或反应之前的生物流体粘度增加了至少2倍。以这种方式，可以减小渗漏的风险(包括通过一个或多个CBV)。生物流体胶凝剂可以包括纤维素或其衍生物。所述生物流体胶凝剂可以是甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
在多个储液器中的至少一个储液器中，生物流体胶凝剂与生物流体的重量比可以选自0.1到1的范围或其任何子范围内。
所述的任何柔性衬底可以是功能衬底。
本文也提供了微流体系统，所述微流体系统被配置成将不需要的流体流失(如从系统到周围环境或皮肤表面的流体流失)最小化，包括通过生物流体或吸收剂。因此，所述微流体系统可以包括：柔性衬底；微流体网络，所述微流体网络至少部分地嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑；传感器，所述传感器流体连接到所述微流体网络，其中所述微流体网络被配置成将生物流体从皮肤表面输送到所述传感器；以及生物流体胶凝添加剂或生物流体吸收剂，所述生物流体胶凝添加剂或生物流体吸收剂包含在所述微流体网络中以减少来自所述微流体网络的生物流体流失。
所述微流体网络可以包括：多个储液器；生物流体入口，所述生物流体入口用于将生物流体引入所述微流体网络；以及微流体入口导管网络，所述微流体入口导管网络流体连接到所述生物流体入口和所述多个储液器，以将生物流体引入所述储液器。
所述微流体网络可以进一步包括：微流体出口导管网络，所述微流体出口导管网络流体连接到所述多个储液器；以及出口，所述出口流体连接到所述微流体出口导管。所述出口被配置成：提供来自所述微流体入口导管网络的气体背压的释放，并且防止来自所述系统周围环境的液体进入所述微流体出口导管网络。
所述传感器可以是比色传感器或电化学传感器。所述传感器可以定位于多个储液器中的一个储液器中。
所述微流体系统可以包括两个或更多个包含用于感测不同的生物流体性质的传感器。
对于具有生物流体胶凝添加剂的微流体系统，所述生物流体胶凝添加剂可以定位于多个储液器中的至少一个储液器中。
所述微流体系统可以包括两种或更多种生物流体胶凝添加剂。
所述生物流体胶凝剂可以被配置成与所述生物流体混合或反应以增加生物流体粘度。生物流体粘度可以比在与所述生物流体胶凝剂混合或反应之前的生物流体粘度增加了至少2倍。
所述生物流体胶凝剂可以至少部分地由纤维素或其衍生物(如甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素)形成。
在所述多个储液器中的至少一个储液器中，所述生物流体胶凝剂与生物流体的重量比可以选自0.1到1的范围内。
所述微流体系统中的任何系统可以进一步包括封盖层，所述封盖层具有封盖层面对皮肤的表面和背面，其中所述背面粘着到所述衬底的面对皮肤的表面。
所述柔性衬底和/或封盖层可以至少部分地由具有添加剂的热塑性弹性体形成。所述衬底和所述封盖层可以具有共同的热塑性弹性体组合物或不同的热塑性弹性体组合物。所述衬底和所述封盖层可以具有共同的添加剂。
所述热塑性弹性体可以是选自由以下组成的组的苯乙烯共聚物：苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯(SEBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)以及其任何组合。所述热塑性弹性体可以具有选自10％到50％的范围内的苯乙烯共聚物的重量分数。
所述添加剂可以是烃化合物，其特征在于分子量小于用户选择的分子量。添加剂可以是石蜡油。
所述热塑性弹性体可以具有选自1到3的范围内的添加剂与苯乙烯共聚物的重量比。
微流体系统中的任何系统都可以具有封盖层，所述封盖层包括空间地分布的浮雕、凹陷、或浮雕和凹陷特征的图案，以实现期望的机械性质，同时保持对水蒸气或液体传输的高阻挡性。所述图案可以包括对称图案。可以选择所述图案以实现所述封盖层的与所述柔性衬底基本上匹配的期望的柔性和拉伸性机械性质，其中所述机械性质是杨氏模量、弯曲刚度或平均厚度中的一个或多个。在这方面，基本上匹配是指在柔性基板的体积性质的30％以内的体积性质。
所述图案可以与所述微流体网络的至少一部分在空间上对准。
所述微流体系统中的任何系统可以进一步包括排出口，所述排出口与所述储液室流体连接以从所述储液室中去除生物流体。以这种方式，可以重新使用微流体系统，具体地是微流体网络。
所述微流体系统中的任何系统可以进一步包括光学组件以促进生物流体性质或特性的检测。光学组件的实例包含扩散器、透镜、衍射格栅等。一种用于测量来自皮肤表面的生物流体的特征的可表皮安装的微流体系统可以包括：柔性衬底；生物流体入口，所述生物流体入口嵌入所述衬底或由所述衬底支撑以从所述皮肤表面接收所述生物流体；以及微流体通道，所述微流体通道流体连接到所述生物流体入口以从所述生物流体入口接收所述生物流体的至少一部分，所述微流体通道具有图案化光栅；以这种方式，通过所述图案化光栅的入射电磁辐射的传输随所述微流体通道中的生物流体量的变化而变化。当然，光栅可以位于网络的其它组件中，如在储液室中。
所述系统可以进一步包括与图案化光栅光通信的指示器；其中通过所述光栅的入射电磁辐射的传输的变化改变了所述指示器的外观。
所述图案化光栅可以包括亲水聚合物；并且其中当腔室充满所述生物流体时，通过所述图案化光栅的入射电磁辐射的传输增加。
所述图案化光栅可以包括疏水聚合物；并且其中当腔室充满所述生物流体时，通过所述图案化光栅的入射电磁辐射的传输减小。
所述系统可以进一步包括排出口，所述排出口与所述储液室流体连接以从所述储液室中去除所述生物流体。
所述系统可以进一步包括粘合层，如能够可逆地粘合到皮肤表面的粘合剂。
所述粘合层可以包括医用级丙烯酸或医用级硅酮。
所述排出口可以包括两个出口。
所述系统的任何系统都可以进一步包括毛细管爆裂阀，所述毛细管爆裂阀流体连接到所述排出口和所述储液室。所述毛细管爆裂阀可以定位于所述排出口与所述储液室之间。
所述系统可以具有纳米图案化或微图案化的图案化光栅。
所述系统可以被配置成测量其它无法感测的汗液流失，包括通过使用辅助将生物流体推动到网络中的吸收剂。例如，用于测量生物流体特征的表皮微流体系统；可以包括：柔性衬底；收集层，所述收集层嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑，其中所述收集层促进所述生物流体从所述皮肤表面的输送；至少一个储液室，所述储液室嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑并且流体连接到所述收集层，所述储液室具有：吸收剂，所述吸收剂被提供以从所述收集层接收所述生物流体的至少一部分；传感器，所述传感器用于测量所述吸收剂接收的所述生物流体的特征；其中所述吸收剂提供用于输送所述生物流体的力，所述力大于用于输送所述生物流体的所述收集层的毛细管力。
用于测量生物流体特征的表皮微流体系统可以包括：柔性衬底；射频(RF)加热器，所述RF加热器嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑；其中所述RF加热器能够提高所述皮肤表面的温度，从而提高所述生物流体的释放速率；以及至少一个传感器，所述至少一个传感器嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑以测量所述生物流体的特征。
所述生物流体特征可以是从皮肤表面(如腺体、伤口等)释放的生物流体中所含有的汗液流失量或生物标志物的存在或不存在。
所述传感器可以是电子传感器。所述电子传感器可以包括一个或多个高灵敏度电极，所述电极被配置成测量由吸收剂接收的生物流体引起的电参数的变化。所述电参数可以是电容或电阻。
所述传感器可以包括一种或多种比色测定试剂。
所述系统中的任何系统可以进一步包括无线通信装置，所述无线通信装置用于传输与来自所述皮肤表面的所述生物流体的特征相对应的无线信息。
所述系统中的任何系统可以具有柔性衬底，所述柔性衬底包括选自由以下组成的组的材料：聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚氨酯、纤维素纸、纤维素海绵、聚氨酯海绵、聚乙烯醇海绵、硅酮海绵、聚苯乙烯、聚酰亚胺、SU-8、蜡、烯烃共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯、聚氯乙烯、壳聚糖以及其任何组合。
所述系统中的任何系统可以进一步包括粘合层，所述粘合层被配置成将系统安装到皮肤表面，包括将系统可逆地粘合到皮肤表面的粘合层。所述粘合层可以包括医用级丙烯酸或医用级硅。
所述系统中的任何系统可以进一步包括保护层，所述保护层嵌入柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑，如防止生物流体从储液室或汗液传感器逸出的保护层。所述保护层可以包括聚乙烯。
所述收集层中的任何收集层的平均厚度可在选自50μm到1mm的范围内。所述收集层可以是网格。所述收集层可以具有多个孔，所述多个孔的平均直径选自10μm到250μm的范围内。所述收集层可以包括聚酯。
所述系统中的任何系统可以并入到手套中。
所述系统中的任何系统提供了视觉上可观察到的生物流体性质。
所述系统中的任何系统可以提供与生物流体性质相对应的信号，所述信号从系统传输到外部接收装置。
所述生物流体特性可以是汗液量、出汗率或汗液流失中的一种或多种。所述生物流体特性可以是pH。所述生物流体性质可以包括所述生物流体或其组分中分析物的存在、量或浓度。
所述分析物可以是所述生物流体或其组分中的电解质、代谢物或生物标志物。
所述系统中的任何系统可以提供随时间变化进行感测的传感器微流体通道或储液器中生物流体的前沿。所述前沿可以被视觉地感测或使用光电探测器测量。
所述系统中的任何系统可以进一步包括电子传感器，所述电子传感器可操作地连接到所述微流体网络，其中生物流体的量与所述传感器测量的电阻率或电导率参数成比例。
所述系统中的任何系统可以包括包括所述微流体网络的一次性部分和对应于电子装置的可重复使用部分，其中所述一次性部分和可重复使用部分通过一个或多个可选择性释放的耦合元件彼此连接。所述可选择性释放的耦合元件可以包括磁体。
所述系统中的任何系统可以包括多个不同的组件层，所述多个不同的组件层以堆叠式配置布置。
本文也提供了使用本文所提供的系统中的任何系统的相关方法，如分析来自受试者的生物流体的方法，所述方法包括以下步骤：使本文所提供的任何系统的柔性衬底与受试者的皮肤表面接触；以及分析来自所述皮肤表面的所述生物流体。接触柔性衬底意旨广泛，并且包含间接接触，如通过一个或多个中间层(如粘合层、封盖层、收集层、微流体层)。接触可以指适形接触。
所述生物流体可以是汗液。所述受试者可以是人类受试者。所述人类受试者可能正在经受诊断程序或治疗程序。
所述受试者可以是正在监测病情的存在、发作或进展或正在进行健身活动的人类受试者。
所述方法可以进一步包括通过以下一项或多项增加所述系统中的生物流体滞留的步骤：增加所述微流体网络中的生物流体粘度；和/或将生物流体吸收到吸收剂中。
分析步骤可以包括：观察所述微流体网络的至少一部分中的生物流体体积；和/或观察储液室中的比色变化。
所述接触步骤可以包括使所述柔性衬底与所述皮肤表面以及在所述柔性衬底与所述皮肤表面之间的任何中间层适形地接触。
在不希望受任何特定理论束缚的情况下，本文中可能存在对与本文所公开的装置和方法相关的基本原则的信念或理解的讨论。应当认识到，不管任何机械解释或假设的最终的正确性如何，本发明的实施例仍然可以是可操作的并且是有用的。
代表性权利要求书：
1.一种用于监测生物流体性质的微流体系统，所述系统包括：
柔性衬底；
至少两个微流体网络，每个微流体网络被配置成独立地监测生物流体性质；其中每个微流体网络包括：
微流体入口导管网络，所述微流体入口导管网络至少部分地嵌入所述衬底中或由所述衬底支撑；
生物流体入口，所述生物流体入口与所述微流体入口导管网络流体连接以在使用期间将生物流体从皮肤表面引入所述微流体入口导管；
多个储液室，每个储液室与所述微流体入口导管网络流体连接；以及
多个毛细管爆裂阀，所述多个毛细管爆裂阀与所述微流体导管网络流体连接，每个毛细管爆裂阀定位于流体相邻的储液室之间。
2.根据权利要求1所述的微流体系统，其进一步包括多个比色传感器，其中每个比色传感器定位于唯一的储液室中以监测所述生物流体性质。
3.根据权利要求1或2所述的微流体系统，其中所述至少两个微流体网络可以在以下方面彼此不同：(i)生物流体入口尺寸，(ii)所述多个储液室中的每一个的储液室体积，(iii)所述多个毛细管爆裂阀中的每一个的爆裂压力，(iv)化学介导的反应室的化学组合物，或(iv)其任何组合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的微流体系统，其中第一微流体网络被配置成监测与低流量生物流体状态相关的生物流体参数，并且第二微流体网络被配置成监测与高流量生物流体状态相关的生物流体参数，并且所述生物流体性质为生物流体量；生物流体分析物浓度；生物标志物的存在或不存在；或其组合。
5.根据权利要求4所述的微流体系统，其中所述高生物流体流失状态比所述比低生物流体流失状态高至少10倍。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的微流体系统，其中每个微流体网络进一步包括：至少一个微流体出口导管，每个微流体出口导管流体连接到所述多个储液室中的至少一个，并且被配置成减轻来自所述微流体入口导管网络的气体背压。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的微流体系统，其中所述多个储液室彼此化学分离以用于独立的生物流体性质检测和/或时序的生物流体性质监测。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的微流体系统，其进一步包括：多个毛细管爆裂阀，其中至少一个毛细管爆裂阀定位于流体相邻的储液室之间。
9.一种用于测量生物流体压力的微流体系统，所述系统包括：
柔性衬底；
多个储液器网络，所述多个储液器网络至少部分地嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑，其中每个储液器网络包括：
储液室；
生物流体入口，所述生物流体入口通过毛细管爆裂阀流体连接到所述储液室，以将生物流体从皮肤表面引入所述储液室，其中所述毛细管爆裂阀具有爆裂压力；以及
出口，所述出口流体连接到所述储液室；
其中选择每个毛细管爆裂阀的所述爆裂压力以对应于来自所述皮肤表面的所述生物流体的压力范围。
10.根据权利要求9所述的系统，其中所述多个储液器网络中的至少一个具有唯一的毛细管爆裂阀压力。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的系统，其中在使用期间，所述生物流体入口与所述皮肤表面的生物流体源流体对准。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的系统，其中每个储液器网络进一步包括至少一个比色传感器以提供光学读数。
13.根据权利要求9-11中任一项所述的系统，其中所述毛细管爆裂阀的至少一部分以串联配置的形式流体对准，并且其爆裂阀压力增大并且跨越大于0kPa且小于10kPa的范围。
14.一种用于测量生物流体性质的微流体系统，所述系统包括：
柔性衬底；
微流体入口导管网络，所述微流体入口导管网络至少部分地嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑；
生物流体入口，所述生物流体入口流体连接到所述微流体入口导管网络以在使用期间将生物流体从所述皮肤表面引入所述微流体入口导管；
多个储液室，每个储液室与所述微流体入口导管网络流体连接；
多个毛细管爆裂阀，所述多个毛细管爆裂阀与所述微流体导管网络流体连接，每个毛细管爆裂阀定位于流体相邻的储液室之间；
微流体出口导管网络，所述微流体出口导管网络与所述多个储液室流体连接并且被配置成减轻来自所述微流体入口导管网络的气体背压；
多个比色传感器，每个比色传感器定位于唯一的储液室中以测量生物流体性质；并且其中：(i)所述比色传感器中的至少一个具有用于测量氯化物的颜色响应试剂。
15.根据权利要求14所述的微流体系统，其进一步包括颜色指示剂条，所述颜色指示剂条定位于任何两个流体相邻的储液室之间。
16.根据权利要求14所述的微流体系统，其中：(i)所述比色传感器中的至少一个具有包括氯冉酸银的颜色响应试剂。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的微流体系统，其中所述比色传感器被配置成测量所述生物流体中氯化物的浓度。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的微流体系统，其进一步包括封盖层，所述封盖层连接到所述柔性衬底的面对皮肤的表面和/或背向表面。
19.一种微流体系统，其包括：
柔性衬底，所述柔性衬底具有面对皮肤的表面和背向表面；
微流体网络，所述微流体网络至少部分地嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑；
传感器，所述传感器流体连接到所述微流体网络，其中所述微流体网络被配置成将生物流体从皮肤表面输送到所述传感器；以及
封盖层，所述封盖层具有封盖层面对皮肤的表面和背向表面，其中所述封盖层的所述背向表面粘附到所述衬底的所述面对皮肤的表面；其中所述柔性衬底至少部分地由热塑性弹性体或聚合物形成，所述热塑性弹性体或聚合物被配置成提供对蒸气或液体水传输的高阻挡性。
20.根据权利要求18或19所述的微流体系统，其中所述封盖层至少部分地由热塑性弹性体和添加剂形成。
21.根据权利要求20所述的微流体系统，其中所述柔性衬底和所述封盖层由共同的热塑性弹性体组合物形成。
22.根据权利要求18-21中任一项所述的微流体系统，其中所述柔性衬底和所述封盖层具有共同的添加剂。
23.根据权利要求19-22中任一项所述的微流体系统，其中所述热塑性弹性体是选自由以下组成的组的苯乙烯共聚物：苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯(SEBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)以及其任何组合。
24.根据权利要求19-23中任一项所述的微流体系统，其中所述热塑性弹性体的苯乙烯共聚物的重量分数选自10％到50％的范围内。
25.根据权利要求19-24中任一项所述的微流体系统，其中所述添加剂是烃化合物，其特征在于分子量小于用户选择的分子量。
26.根据权利要求25所述的微流体系统，其中所述添加剂是石蜡油。
27.根据权利要求19-26中任一项所述的微流体系统，其中所述热塑性弹性体的添加剂与苯乙烯共聚物的重量比选自1到3的范围内。
28.根据权利要求18-27中任一项所述的微流体系统，其中所述封盖层包括空间地分布的浮雕、凹陷、或浮雕和凹陷特征的图案，以实现期望的机械性质，同时保持对水蒸气或液体传输的高阻挡性。
29.根据权利要求28所述的微流体系统，其中所述图案包括对称图案。
30.根据权利要求28或29中任一项所述的微流体系统，其中选择所述图案以实现所述封盖层的与所述柔性衬底基本上匹配的期望的柔性和拉伸性机械性质。
31.根据权利要求30所述的微流体系统，其中所述机械性质是小于100MPa的杨氏模量、小于1nN m的净弯曲刚度、和/或小于5mm的厚度。
32.根据权利要求28-31中任一项所述的微流体系统，其中所述图案与所述微流体网络的至少一部分在空间上对准。
33.根据权利要求18-32中任一项所述的微流体系统，其中所述封盖层至少部分地由选自由以下组成的组的刚性聚合物形成：聚烯烃、聚酯、碳氟化合物、聚酰胺、聚酰亚胺以及其任何组合。
34.根据权利要求33所述的微流体系统，其中：所述聚烯烃选自由以下组成的组：聚乙烯、聚丙烯和聚异丁烯；所述聚酯选自由以下组成的组：聚对苯二甲酸乙二酯和聚萘二甲酸乙二酯；所述碳氟化合物选自由以下组成的组：聚偏二氯乙烯和聚四氟乙烯；所述聚酰胺是尼龙；和/或所述聚酰亚胺是聚氧二亚苯基-均苯四甲酰亚胺。
35.根据权利要求18-34中任一项所述的微流体系统，其进一步包括粘合层，所述粘合层在所述封盖层的所述面对皮肤的表面上；其中所述粘合层包括能够将系统可逆地粘合到皮肤表面的粘合剂化合物。
36.根据权利要求35所述的微流体系统，其中所述粘合层包括医用级丙烯酸。
37.根据权利要求35-36中任一项所述的微流体系统，其中所述衬底、所述封盖层、所述粘合剂化合物或其任何组合进一步包括增粘剂添加剂。
38.根据权利要求37所述的微流体系统，其中所述衬底、所述封盖层、或所述功能衬底和所述封盖层两者的增粘剂添加剂的重量分数介于30％到80％之间。
39.根据权利要求37-38中任一项所述的微流体系统，其中所述增粘剂添加剂是松香胶。
40.根据权利要求19-39中任一项所述的微流体系统，其中所述微流体网络包括多个储液器和微流体入口导管网络，所述微流体入口导管网络具有用于将所述生物流体引入所述微流体网络的生物流体入口；并且其中所述微流体出口导管网络流体连接到所述多个储液器。
41.根据权利要求40所述的微流体系统，其中所述微流体网络进一步包括流体连接到所述多个储液器的微流体出口导管网络、所述微流体入口导管网络和出口，并且其中所述出口被配置成(i)提供来自所述微流体入口导管网络的气体背压的释放，并且(ii)防止来自周围环境的液体进入所述微流体出口导管网络。
42.根据权利要求40或41中任一项所述的微流体系统，其中所述传感器是比色传感器。
43.根据权利要求40或41中任一项所述的微流体系统，其中所述传感器是电化学传感器。
44.根据权利要求19-43中任一项所述的微流体系统，其包括两个或更多个传感器，所述传感器包含至少一个比色传感器和一个电化学传感器。
45.根据权利要求44所述的微流体系统，其中所述比色传感器定位于所述多个储液器之一中。
46.根据权利要求44或45所述的微流体系统，其中所述电化学传感器定位于所述多个储液器之一中。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的微流体系统，其进一步包括生物流体胶凝添加剂或吸收剂，所述生物流体胶凝添加剂或吸收剂包含在所述微流体网络内。
48.根据权利要求47所述的微流体系统，其中所述生物流体胶凝添加剂包括两种或更多种唯一的生物流体胶凝添加剂。
49.根据权利要求47或48所述的微流体系统，其中所述生物流体胶凝剂被配置成与所述生物流体混合或反应以增加生物流体粘度。
50.根据权利要求49所述的微流体系统，其中生物流体粘度比在与所述生物流体胶凝剂混合或反应之前的生物流体粘度增加了至少2倍。
51.根据权利要求47-50中任一项所述的微流体系统，其中所述生物流体胶凝剂包括纤维素或其衍生物。
52.根据权利要求51所述的微流体系统，其中所述生物流体胶凝剂是甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
53.根据权利要求47-52中任一项所述的微流体系统，其中在所述多个储液器中的至少一个储液器中，所述生物流体胶凝剂与生物流体的重量比选自0.1到1的范围内。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的微流体系统，其中所述衬底是功能衬底。
55.一种微流体系统，其包括：
柔性衬底；
微流体网络，所述微流体网络至少部分地嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑；
传感器，所述传感器流体连接到所述微流体网络，其中所述微流体网络被配置成将生物流体从皮肤表面输送到所述传感器；以及
生物流体胶凝添加剂或生物流体吸收剂，所述生物流体胶凝添加剂或生物流体吸收剂包含在所述微流体网络中以减少来自所述微流体网络的生物流体流失。
56.根据权利要求55所述的微流体系统，其中所述微流体网络包括：
多个储液器；
生物流体入口，所述生物流体入口用于将生物流体引入所述微流体网络；以及
微流体入口导管网络，所述微流体入口导管网络流体连接到所述生物流体入口和所述多个储液器，以将生物流体引入所述储液器。
57.根据权利要求56所述的微流体系统，其中所述微流体网络进一步包括：
微流体出口导管网络，所述微流体出口导管网络流体连接到所述多个储液器；以及
出口，所述出口流体连接到所述微流体出口导管；
其中所述出口被配置成：
提供来自所述微流体入口导管网络的气体背压的释放，并且
防止来自所述系统周围环境的液体进入所述微流体出口导管网络。
58.根据权利要求55-57中任一项所述的微流体系统，其中所述传感器是比色传感器。
59.根据权利要求55-57中任一项所述的微流体系统，其中所述传感器是电化学传感器。
60.根据权利要求55-59中任一项所述的微流体系统，其包括两个或更多个传感器。
61.根据权利要求58所述的微流体系统，其中所述比色传感器定位于所述多个储液器之一中。
62.根据权利要求59所述的微流体系统，其中所述电化学传感器定位于所述多个储液器之一中。
63.根据权利要求55-62中任一项所述的微流体系统，其中所述生物流体胶凝添加剂定位于所述多个储液器中的至少一个储液器中。
64.根据权利要求55-63中任一项所述的微流体系统，其包括两种或更多种生物流体胶凝添加剂。
65.根据权利要求55-64中任一项所述的微流体系统，其中所述生物流体胶凝剂被配置成与所述生物流体混合或反应以增加生物流体粘度。
66.根据权利要求65所述的微流体系统，其中生物流体粘度比在与所述生物流体胶凝剂混合或反应之前的生物流体粘度增加了至少2倍。
67.根据权利要求55-66中任一项所述的微流体系统，其中所述生物流体胶凝剂至少部分地由纤维素或其衍生物形成。
68.根据权利要求67所述的微流体系统，其中所述生物流体胶凝剂是甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
69.根据权利要求55-68中任一项所述的微流体系统，其中在所述多个储液器中的至少一个储液器中，所述生物流体胶凝剂与生物流体的重量比选自0.1到1的范围内。
70.根据权利要求55-69中任一项所述的微流体系统，其进一步包括封盖层，所述封盖层具有封盖层面对皮肤的表面和背面，其中所述背面粘着到所述衬底的面对皮肤的表面。
71.根据权利要求55-70中任一项所述的微流体系统，其中所述衬底至少部分地由具有添加剂的热塑性弹性体形成。
72.根据权利要求70-71中任一项所述的微流体系统，其中所述封盖层至少部分地由热塑性弹性体和添加剂形成。
73.根据权利要求72所述的微流体系统，其中所述衬底和所述封盖层各自包括：共同的热塑性弹性体组合物或不同的热塑性弹性体组合物。
74.根据权利要求72-73中任一项所述的微流体系统，其中所述衬底和所述封盖层具有共同的添加剂。
75.根据权利要求71-74中任一项所述的微流体系统，其中所述热塑性弹性体是选自由以下组成的组的苯乙烯共聚物：苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯(SEBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)以及其任何组合。
76.根据权利要求75所述的微流体系统，其中所述热塑性弹性体的苯乙烯共聚物的重量分数选自10％到50％的范围内。
77.根据权利要求71-76中任一项所述的微流体系统，其中所述添加剂是烃化合物，其特征在于分子量小于用户选择的分子量。
78.根据权利要求77所述的微流体系统，其中所述添加剂是石蜡油。
79.根据权利要求70-78中任一项所述的微流体系统，其中所述热塑性弹性体的添加剂与苯乙烯共聚物的重量比选自1到3的范围内。
80.根据权利要求70-79中任一项所述的微流体系统，其中所述封盖层包括空间地分布的浮雕、凹陷、或浮雕和凹陷特征的图案，以实现期望的机械性质，同时保持对水蒸气或液体传输的高阻挡性。
81.根据权利要求80所述的微流体系统，其中所述图案包括对称图案。
82.根据权利要求80或81中任一项所述的微流体系统，其中选择所述图案以实现所述封盖层的与所述柔性衬底基本上匹配的期望的柔性和拉伸性机械性质，其中所述机械性质是杨氏模量、弯曲刚度或平均厚度中的一个或多个。
83.根据权利要求81-82中任一项所述的微流体系统，其中所述图案与所述微流体网络的至少一部分在空间上对准。
84.根据权利要求55-83中任一项所述的微流体系统，其中所述封盖层至少部分地由选自由以下组成的组的刚性聚合物形成：聚烯烃、聚酯、碳氟化合物、聚酰胺、聚酰亚胺以及其任何组合。
85.根据权利要求84所述的微流体系统，其中：所述聚烯烃选自由以下组成的组：聚乙烯、聚丙烯和聚异丁烯；所述聚酯选自由以下组成的组：聚对苯二甲酸乙二酯和聚萘二甲酸乙二酯；所述碳氟化合物选自由以下组成的组：
聚偏二氯乙烯和聚四氟乙烯；所述聚酰胺是尼龙；和/或所述聚酰亚胺是聚氧二亚苯基-均苯四甲酰亚胺。
86.根据权利要求55-85中任一项所述的微流体系统，其进一步包括粘合层，所述粘合层在所述封盖层的所述面对皮肤的表面上；其中所述粘合层包括能够将系统可逆地粘合到皮肤表面的粘合剂化合物。
87.根据权利要求86所述的微流体系统，其中所述粘合层包括医用级丙烯酸。
88.根据权利要求86-87中任一项所述的微流体系统，其中所述衬底、所述封盖层、所述粘合层或其任何组合进一步包括增粘剂添加剂。
89.根据权利要求88所述的微流体系统，其中所述衬底、所述封盖层或所述衬底和所述封盖层两者的增粘剂添加剂的重量分数介于30％到80％之间。
90.根据权利要求88-89中任一项所述的微流体系统，其中所述增粘剂添加剂是松香胶。
91.根据权利要求1-80中任一项所述的微流体系统，其进一步包括：排出口，所述排出口与所述储液室流体连接以从所述储液室中去除生物流体。
92.一种用于测量来自皮肤表面的生物流体的特征的可表皮安装的微流体系统；所述系统包括：
柔性衬底；
生物流体入口，所述生物流体入口嵌入所述衬底或由所述衬底支撑以从所述皮肤表面接收所述生物流体；以及
微流体通道，所述微流体通道流体连接到所述生物流体入口以从所述生物流体入口接收所述生物流体的至少一部分，所述微流体通道具有图案化光栅；
其中通过所述图案化光栅的入射电磁辐射的传输随所述微流体通道中的生物流体量的变化而变化。
93.根据权利要求92所述的系统，其中所述表皮微流体系统进一步包括与所述图案化光栅光通信的指示器；其中通过所述光栅的入射电磁辐射的传输的变化改变了所述指示器的外观。
94.根据权利要求92-93中任一项所述的系统，其中所述图案化光栅包括亲水聚合物；并且其中当腔室充满所述生物流体时，通过所述图案化光栅的入射电磁辐射的传输增加。
95.根据权利要求92-93中任一项所述的系统，其中所述图案化光栅包括疏水聚合物；并且其中当腔室充满所述生物流体时，通过所述图案化光栅的入射电磁辐射的传输减小。
96.根据权利要求92-95中任一项所述的系统，其中所述表皮微流体系统进一步包括排出口，所述排出口与所述储液室流体连接以从所述储液室中去除所述生物流体。
97.根据权利要求92-96中任一项所述的系统，其进一步包括粘合层。
98.根据权利要求97所述的系统，其中所述粘合层包括能够可逆地粘合到所述皮肤表面的粘合剂。
99.根据权利要求97所述的系统，其中所述粘合层包括医用级丙烯酸或医用级硅酮。
100.根据权利要求96-99中任一项所述的系统，其中所述排出口包括两个出口。
101.根据权利要求96-100中任一项所述的系统，其进一步包括毛细管爆裂阀，所述毛细管爆裂阀流体连接到所述排出口和所述储液室。
102.根据权利要求101所述的系统，其中所述毛细管爆裂阀定位于所述排出口与所述储液室之间。
103.根据权利要求92-102中任一项所述的系统，其中所述图案化光栅是纳米图案化或微图案化的。
104.一种用于测量生物流体的特征的表皮微流体系统；所述系统包括：
柔性衬底；
收集层，所述收集层嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑，其中所述收集层促进所述生物流体从所述皮肤表面的输送；
至少一个储液室，所述储液室嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑并且流体连接到所述收集层，所述储液室具有：
吸收剂，所述吸收剂被提供以从所述收集层接收所述生物流体的至少一部分；以及
传感器，所述传感器用于测量所述吸收剂接收的所述生物流体的特征；其中所述吸收剂提供用于输送所述生物流体的力，所述力大于用于输送所述生物流体的所述收集层的毛细管力。
105.一种用于测量生物流体的特征的表皮微流体系统，所述系统包括：
柔性衬底；
射频(RF)加热器，所述RF加热器嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑；其中所述RF加热器能够提高所述皮肤表面的温度，从而提高所述生物流体的释放速率；
至少一个传感器，所述至少一个传感器嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑以测量所述生物流体的特征。
106.根据权利要求104-105所述的表皮微流体系统，其中所述生物流体特征是汗液流失的量或来自皮肤表面的生物标志物的存在或不存在。
107.根据权利要求104-106中任一项所述的系统，其中所述传感器是电子传感器。
108.根据权利要求107所述的系统，其中所述电子传感器包括一个或多个高灵敏度电极，所述电极被配置成测量由所述吸收剂接收的生物流体引起的电参数的变化。
109.根据权利要求108所述的系统，其中所述电参数是电容。
110.根据权利要求104-109中任一项所述的系统，其中所述传感器包括一种或多种比色测定试剂。
111.根据权利要求104-110中任一项所述的系统，其进一步包括无线通信装置，所述无线通信装置用于传输与来自所述皮肤表面的所述生物流体的特征相对应的无线信息。
112.根据权利要求1-111中任一项所述的系统，其中所述柔性衬底包括选自由以下组成的组的材料：聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚氨酯、纤维素纸、纤维素海绵、聚氨酯海绵、聚乙烯醇海绵、硅酮海绵、聚苯乙烯、聚酰亚胺、SU-8、蜡、烯烃共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯、聚氯乙烯、壳聚糖以及其任何组合。
113.根据权利要求1-112中任一项所述的系统，其进一步包括粘合层，所述粘合层被配置成将所述系统安装到皮肤表面。
114.根据权利要求113所述的系统，其中所述粘合层将所述系统可逆地粘合到所述皮肤表面。
115.根据权利要求114所述的系统，其中所述粘合层包括医用级丙烯酸或医用级硅。
116.根据权利要求1-115中任一项所述的系统，其进一步包括保护层，所述保护层嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑。
117.根据权利要求116所述的系统，其中所述保护层防止生物流体从所述储液室或所述汗液传感器逸出。
118.根据权利要求116所述的系统，其中所述保护层是聚乙烯。
119.根据权利要求104所述的系统，其中所述收集层的平均厚度选自50μm到1mm的范围内。
120.根据权利要求104或119所述的系统，其中所述收集层是网格。
121.根据权利要求104或119所述的系统，其中所述收集层具有多个孔，所述多个孔的平均直径选自10μm到250μm的范围内。
122.根据权利要求104或119所述的系统，其中所述收集层是聚酯。
123.根据权利要求1-122中任一项所述的系统，所述系统并入到手套中。
124.根据权利要求1-123中任一项所述的系统，其中所述生物流体性质是视觉上可观察到的。
125.根据权利要求1-123中任一项所述的系统，其中对应于所述生物流体性质的信号从所述系统传输到外部接收装置。
126.根据权利要求1-125中任一项所述的系统，其中所述生物流体性质是汗液量、出汗率或汗液流失中的一个或多个。
127.根据权利要求1-125中任一项所述的系统，其中所述生物流体性质是pH。
128.根据权利要求1-125中任一项所述的系统，其中所述生物流体性质包括所述生物流体或其组分中分析物的存在、量或浓度。
129.根据权利要求128所述的系统，其中所述分析物是所述生物流体或其组分中的电解质、代谢物或生物标志物。
130.根据权利要求1-129中任一项所述的系统，其中传感器微流体通道或储液器中生物流体的前沿随时间变化进行感测。
131.根据权利要求130所述的系统，其中所述前沿被视觉地感测或使用光电探测器测量。
132.根据权利要求1-131中任一项所述的系统，其中所述柔性衬底是功能衬底。
133.根据权利要求1-132中任一项所述的系统，其进一步包括电子传感器，所述电子传感器可操作地连接到所述微流体网络，其中生物流体的量与所述传感器测量的电阻率或电导率参数成比例。
134.根据权利要求1-133中任一项所述的系统，其包括包括所述微流体网络的一次性部分和对应于电子装置的可重复使用部分，其中所述一次性部分和可重复使用部分通过一个或多个可选择性释放的耦合元件彼此连接。
135.根据权利要求134所述的系统，其中所述可选择性释放的耦合元件包括磁体。
136.根据权利要求1-135中任一项所述的系统，其包括多个不同的组件层，所述多个不同的组件层以堆叠式配置布置。
137.一种分析来自受试者的生物流体的方法，所述方法包括以下步骤：
使根据权利要求1-136中任一项所述的柔性衬底与受试者的皮肤表面接触；以及
分析来自所述皮肤表面的所述生物流体。
138.根据权利要求137所述的方法，其中所述生物流体是汗液。
139.根据权利要求137-138中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
140.根据权利要求137-138中任一项所述的方法，其中所述受试者是正在经受诊断程序的人类受试者。
141.根据权利要求137-138中任一项所述的方法，其中所述受试者是正在经受治疗程序的人类受试者。
142.根据权利要求137-138中任一项所述的方法，其中所述受试者是正在监测病情的存在、发作或进展的人类受试者。
143.根据权利要求137-138中任一项所述的方法，其中所述受试者是正在进行健身活动的人类受试者。
144.根据权利要求137-138中任一项所述的方法，其进一步包括通过以下一项或多项增加所述系统中的生物流体滞留的步骤：
增加所述微流体网络中的生物流体粘度；和/或
将生物流体吸收到吸收剂中。
145.根据权利要求137-144中任一项所述的方法，其中所述分析包括：观察所述微流体网络的至少一部分中的生物流体体积；和/或观察储液室中的比色变化。
146.根据权利要求137-145中任一项所述的方法，其中所述接触包括使所述柔性衬底与所述皮肤表面以及在所述柔性衬底与所述皮肤表面之间的任何中间层适形地接触。
附图说明
图1示出了：(a)用于汗液计时采样的薄而柔软的微流体装置的示意图和光学图像(插图)，(b)装置和其与皮肤的界面的分解图，(c)充满蓝色染水的微流体通道的俯视图，(d)在工作装置中对蓝色染水进行计时采样的体外测试的光学图像。
图2示出了：(a)装置中单元的详细示意图，所述单元包含收集室、抽取室、采样出口以及三个毛细管爆裂阀(CBV)和CBV的SEM图像。(b)毛细管爆裂阀简图，其中标明了通道宽度和发散角，(c)测量水在PDMS上的随氧等离子体处理后老化时间而变化的接触角，(d)氧等离子体处理1天后，装置的CBV#1、#2和#3的毛细管爆裂压力的实验结果(条)和理论值(方盒)，(e)用于计时采样的毛细管爆裂阀的工作原理的光学图像和示意图。(i)进入收集室之前(ii)填充收集室(iii)流向下一个收集室(iv)离心之后。
图3示出了：从计时采样装置回收液体的过程。
图4示出了展示了本文所公开的系统的各种实例设计的微流体系统，包含例如不同量和形状的储液室。
图5示出了具有两个微流体网络的两个实例微流体系统。单个微流体系统中的两个微流体网络之间的差异可以包含毛细管爆裂阀爆裂压力(例如，大小)、储液室的尺寸和形状以及入口尺寸，从而在单个系统中提供高流失和低流失的生物流体状态。
图6示出了：A.使用毛细管爆裂阀测量汗腺的汗液压力的示意图；B具有封盖层、带有CBV的微流体通道和粘合层的装置的分解图；C装置的制造步骤。
图7示出了：A具有12种不同CBV的压力测量装置的示意图；B示出不同CBV的不同尺寸的CBV的扫描电子显微镜(SEM)图像；C染蓝的经过填充的CBV的光学显微图像。D染蓝的经过填充的装置和CoCl2应用装置在皮肤上的光学图像。
图8示出了：(a)PDMS上的水接触角；(b)水在PDMS上的临界前进接触角；(c)CBV的倒圆边缘的SEM图像；(d)通过体外测试和数值计算得出的CBV的爆裂压力。
图9示出了：(a)测量锻炼和在桑拿浴中热暴露引起的汗腺压力的光学图像；(b)不同身体条件和部位测得的汗腺压力图。
图10示出了在微流体系统中使用氯冉酸银进行比色的氯化物浓度检测。
图11示出了：(a)根据氯化物浓度，在装有氯冉酸银的腔室内显色；(b)从(a)中的腔室中抽取的颜色值的图；(c)颜色校准标志物的示意图。
图12示出了使用颜色标志物(指示器)条检测生物流体中氯化物的浓度：(a)腔室的颜色水平和颜色校准标志物；(b)使用颜色水平测量氯化物浓度。
图13示出了对应于用微流体系统进行的体外和原位测试的图像和表格，所述图像和表格展示了使用氯冉酸银进行氯化物检测的准确度。
图14 a)装置中单元的详细示意图，所述单元包含收集室、采样出口以及四个毛细管爆裂阀(CBV)。b)标明了通道宽度和发散角的毛细管爆裂阀的简图，c)装置的CBV#1、#2、#3和#4的毛细管爆裂压力的实验结果(条)和理论值(星号)，d)用于计时采样的毛细管爆裂阀的工作原理的光学图像。(i)进入收集室之前(ii)填充收集室#1(iii)流入腔室#2(iv)流入下一个腔室(v)填充所有腔室之后，e)在水中使用不同颜色的染料(红色、绿色和蓝色)进行计时采样的体外测试的光学图像以及不同颜色的染料之间的界面的放大图像。
图15展示了本文公开的微流体系统的某些实施例的横截面。数据图示出了随时间而变化的由于从微流体系统蒸发引起的流体流失。数据示出了水分可以通过PDMS蒸发，并且封盖层(例如包含PET封盖层)减少流体流失。
图16.收集后汗液蒸发速率的比较。A)用于测量从表皮流控装置中蒸发的水分流失的实验装置。B)SIS装置的横截面显微照片。C)PDMS装置的横截面显微照片。D)在37℃下加水并且加热后，PDMS和SIS表皮流控装置的质量变化。SIS装置能够储存汗液4小时，其流失小于于20％，而PDMS装置在3小时内流失约100％。
图17左边：包含粘度改性剂(HPMC)的单个微流体腔室的横截面。右边.含HPMC和不含HPMC的充满汗液的腔室的比较。在没有改性剂的情况下按压腔室会使CBV爆裂并且释放捕获的汗液。含有HPMC的腔室响应于按压不会爆裂，这反映出含有粘度改性剂的腔室和爆裂阀的另外的稳定性。
图18.这些装置的柔软机械、电子和亲水性微孔几何形状使其能够可靠地贴合皮肤，并捕获和检测在休息期间从皮肤效率(图a)中释放的纳升体积的无法感测的汗液。图b所示的代表性装置具有矩形几何形状(高度为930μm，宽度为2cm，长度为4cm)并具有两个检测区域：一个包括电子系统，所述电子系统用于检测和测量随着时间推移的无法感测的汗液流失量，并且另一个包括吸收剂(例如，微孔聚合物)，所述吸收剂用于从皮肤上捕获和收集无法感测的汗液，以分析生物标志物。装置可以粘附到身体的任何部位。
图19.带有RF加热器的代表性出汗诱导系统，所述系统用于收集出汗功效，所述系统合并在手套中。
图20.(A)展示混合式无电池系统分解图的示意图。(B)具有嵌入式传感器的微流体贴片(C)无电池NFC电子的特写图像。(D)展示NFC电子设备与微流体贴片之间的可逆磁性粘附的图像。(E)整个系统的图像(F)展示出汗期间装置的图像。(G)展示无线通信和图像采集的电话界面。
图21.NFC电子设备的电气表征。(A)电化学传感器读数的简化示意图。(B)展示在半径减小时弯曲的装置的图像。(C)用减小的曲率半径记录的短路传感器的I-V测量(D)半径减小的NFC电子设备的相位响应测量。(E)短路传感器的I-V测量，其中电子设备反复与微流体粘附和分离。(F)在宽频率范围内磁接触的阻抗。NFC读取器与装置之间的(G)距离和(H)角度对信号记录的影响。
图22.乳酸传感器表征。(A)基于燃料电池单元的乳酸传感器的分解视图图解可视化层构成。(B)实际乳酸传感器的图像。(C)对25℃下磷酸盐缓冲液(pH 7.0)中增加的乳酸浓度的实时传感器响应，以及(D)相应的校准(n＝3)。(E)展示了针对乳酸传感器在四个连续的乳酸浓度变化周期中的可逆传感器响应的绘图。(插图：比较了四个周期(E)中绘制的传感器信号的校准图。V：以毫伏为单位的电压；C：以毫摩尔为单位的浓度)。(F)在常见的生理汗液条件下(温度＝30℃；pH＝5.5)获得的用于增加人工汗液中乳酸浓度的实时数据。(G)在不同pH(n＝3)的人工汗液中针对乳酸传感器获得的校准图。
图23.葡萄糖传感器表征。(A)基于燃料电池单元的葡萄糖传感器的分解视图图解可视化层构成。(B)实际葡萄糖传感器的图像。(C)对25℃下磷酸盐缓冲液(pH 7.0)中增加的葡萄糖浓度的实时传感器响应和(D)相应的校准(n＝3)(E)展示了葡萄糖传感器在葡萄糖浓度变化的四个连续周期中的可逆传感器响应的绘图。(插图：比较了四个周期(E)中绘制的传感器信号的校准图。V：以毫伏为单位的电压；C：以微摩尔为单位的浓度)。(F)在常见的生理汗液条件下(温度＝30℃；pH＝5.5)获得的用于增加人工汗液中葡萄糖浓度的实时数据。(G)在不同pH(n＝3)的人工汗液中针对葡萄糖传感器获得的校准图。
图24.比色测定表征。(A)氯化物(n＝3)和(B)pH(n＝3)的生理上相关水平的校准和相应颜色演变。(C)出汗率传感器的填充。(D)展示了微流体系统的计时采样特征的图像。
图25.(A和B)放大方案的SPICE示意图，其中R3和R2表示磁性连接的接触电阻并且R1表示基于(A)乳酸和(B)葡萄糖生物燃料电池单元的传感器的相应负载。(C-D)具有振荡电源电压的经过放大的信号(电压为黑色轨迹并且传感器电流为蓝色轨迹)与台式测量(红色轨迹)的模拟结果；证明了随着浓度的升高，电源电压对(C)乳酸和(D)葡萄糖测量不敏感。
图26.生物流体性质的颜色参考标志物，即氯化物浓度(mM)和pH。
图27.归一化总汗液流失与出汗率传感器中捕获的体积之间的关系。
图28.(A)比色检测室中毛细血管爆裂阀的示意图。(B)微流体通道的示意图：1)葡萄糖检测室2)乳酸检测室3)氯化物计时检测室4)pH计时检测室5)出汗率检测室。以这种方式，所述系统中的任何系统可以被表征为提供多路检测，包含关于时间的多路检测。
图29展示了亲水聚合物中的纳米/微米图案化光栅，所述光栅在腔室为空时漫射光，而在腔室充满时透射光。亲水性表面中的微图案化光栅在折射率不匹配时散射光并且在不匹配可忽略时透射光。
图30展示了类似的概念，但是利用疏水性聚合物表面和纳米/微米图案化光栅来捕捉当腔室充满时反射光的气泡。疏水性表面中的图案化特征在充满汗液时捕捉气泡并反射入射光，从而改变显色指示剂的外观。
图31展示了将传感器复位到其初始状态的方式。双排出口减少了意外排汗的可能性，但是当同时覆盖和按压时，清空了腔室并将装置复位到初始状态。
图32.用于可复位汗液装置的清楚系统。A)示出手动致动阀的横截面示意图。B)步骤1：通过拉伸顶部弹性膜通过夹紧和打开阀1从通道中抽取汗液。这会产生吸力，从而从腔室中抽取汗液。C)步骤2：通过按压密封阀1。D)打开阀2并且排出汗液。E)准备好装置以重复使用。
图33.通过热水淋浴/沐浴(例如，外部加热器)进行的汗液诱导，(a)如何通过热水淋浴/沐浴诱导和收集汗液的说明和程序，(b)(I-IV)装置位置的示意图和汗液收集结果的演示(在一个受试者的人体研究中)。汗液收获区直径：红色圆圈：5mm，蓝色圆圈：3mm。(c)前额、胸部、腋窝和背部入口1-3处装满的储液器的数量。黑色虚线指示比色分析所需的最小体积/储液器。
图34展示了微流体网络，所述微流体网络被优化以充满和存储离散量的生物流体而不会捕捉空气以便以大约100％的效率完全抽取生物流体。
图35展示了在提供清晰的视觉体积信息的同时，将管道组合成碗状以便于在没有空气滞留的情况下填充或抽取流体的设计的一处。
图36示出了具有独立层组件的采用堆叠式配置的实例性多层装置。所述层可以被单独地图案化以促进任何数量的期望功能，如通过粘合层的流体输送、收集和分析(分析层)、具有用于去除生物流体的出口端口的流体阻挡层(封盖层)。
图37.顶图(标记为A)是收集装置的示意图。(B)装置收集层(1)包括三个独立的腔室(例如，三个独立的微流体网络)，每个腔室具有入口和出口。
图38.装置的光学图像，其包含分别进行弯曲和扭曲的图A-C，在本文中也被称为柔性的。
图39.在毛果芸香碱离子电渗疗法之后的30分钟收集周期内，充满汗液(青色)的装置的光学图像。
图40.示出了从装满的装置A中抽取汗液的光学图像序列。一旦从皮肤中去除，标准移液管提供足够的负压以抽取汗液B。对装置几何形状进行优化以完全抽取汗液C。
图41.采用堆叠配置的多层装置的示意图，其中(A)是封盖层，(B)是比色分析层，(C)是收集层，(D)是皮肤界面层。(B)和(C)彼此独立，提供为外部分析收集的汗液的板上分析。
图42.使用多堆叠构造制造的代表性装置。
图43.通过光散射的可复位汗液指示剂。A)在微流体装置的通道中图案化的散射材料会使光散射并呈现白色。B)捕获的汗液进入微通道并且减少散射，并且呈现指示剂的颜色(黑色)。散射介质具有与汗液相当的折射率。C)抽取汗液将装置复位为初始状态。
图44 a)用于比色分析皮肤上(顶部)和在弯曲(左下)和扭曲(右下)的机械作用下的汗液的柔软和柔性的微流体装置的光学图像，b)充满蓝染水的微流通道的俯视图，c)装置和其与皮肤的界面的分解图；d)收集汗液样品和装置的数字图像的颜色分析的过程。
图45 a)具有氯化物、葡萄糖、pH和乳酸的颜色参考标志物以及指示汗液收集量的数字的装置的示意图，b)根据温度(顶部)和每种颜色的颜色水平(底部)的热致变色液晶温度传感器的光学图像显色。根据样品浓度(顶部)和每种颜色c)氯化物、d)葡萄糖、e)pH和f)乳酸的颜色水平(底部)的测定室的光学图像显色。
图46.热致变色液晶感温膜的结构。
图47.各种流速下的显色。
图48.不同通道深度的显色。
图49 a)在白色灯泡、黄色灯泡和日光的各种光源中对颜色参考标志物进行体外准确度测试的示意图。在各种光源下，在装满b)氯化物、c)葡萄糖、d)pH、以及e)乳酸标志物的标准溶液的装置中使用颜色参考标志物测量的浓度。
图50.通过荧光法感测汗液氯化物、钠以及锌的微流体装置的示意图和数字图像，a)展示用于荧光测定的微流体装置的分解图的示意图，b)展示在激发光下装置上的氯化物、钠以及锌探针的荧光信号的图像。展示了c)将可拆卸的黑色护罩从微流体装置上剥离以及d)在机械变形下的机械柔韧性的图像：向前扭曲(左)和向后扭曲(中)，以及在手掌上(右)。
图51.对微流体通道设计的描述，(a)具有储液器和三个毛细管爆裂阀的汗液装置中单元的详细示意图，(b)用于计算所述阀的爆裂压力(BP)的Young-Laplace方程，(c)三个阀的BP计算值和计算所需的参数。
图52.基于智能手机的荧光成像系统设计的描述，(a)展示了具有智能手机附件的荧光成像系统的整体概念的图像，(b)具有暗盒和激发/发射滤光片的智能手机附件的拍照图像，(c)展示了智能手机与滤光片的界面中的荧光成像系统的图像。具有激发滤光片(两个深蓝色透明滤光片)(d)以及没有滤光片(e)的智能手机LED灯的光谱。
图53.(a)荧光测定法的过程：1.使用汗液装置2收集汗液。剥离黑色护罩3。使用智能手机附件拍摄装置的照片，(b)荧光校准方法。由离子液体和绿色荧光染料(c)和红色参考染料(d)组成的荧光参考材料。
图54.白色PDMS对荧光强度的影响，(a)白色与透明PDMS装置之间的荧光图像的差异，(b)展示了白色PDMS中包含的氧化钛颗粒对荧光的反射的示意图。(c)白色PDMS的SEM图像。
图55.氯化物、锌以及钠测定的荧光图像和其光强度对浓度的依赖性，(a)展示了在可见光下充满汗液之前(上部)和之后(下部)测定的微型储液器的图像。在(b)氯化物、(c)钠以及(d)锌的各个浓度下，荧光和其归一化强度的变化。
图56.(a)在汗液测试期间穿着微流体贴片的受试者的照片。在(b)可见光和(c)由智能手机发出的蓝光下收集汗液后没有黑色护罩的汗液贴片的图像，(d)计算出的汗液浓度(d)氯化物(绿色封闭圆圈)，具有估计的汗液流失(黑色虚线)的(e)钠(蓝色封闭圆圈)以及(f)锌(粉色封闭圆圈)，绿色、蓝色和粉色实线指示通过离子色谱法测得汗液中的氯化物的浓度、通过ICP-MS测得汗液中的锌的浓度、以及通过原子吸收光谱测定法测得的汗液中的钠的浓度，(g)估计的汗液流失随微储液器和中心微通道结构的充满而变化。
图57.使用含0-150mM氯化物的0.3μL的人工汗液进行荧光氯化物测定。
图58.(a)-(b)柔软和柔性微流体装置的光学图像，所述装置用于皮肤(a)上和在弯曲机械作用(b)下的汗液的比色分析。(c)具有比色测定和参考标志物的微流体装置的俯视图，d)装置和其与皮肤的界面的分解图。
图59.(a)具有pH、肌酸酐和尿素的颜色参考标志物以及指示汗液收集量的数字的装置的示意图，(b)-(d)每种浓度的颜色水平(顶部)以及根据b)肌酸酐、c)尿素和d)pH的样品浓度(顶部)的测定室的光学图像显色。
图60.样品分析孔在不同的混浊度(100、90、80、75、50、40、30、25、20、10)下具有套印颜色(黄色、品红色、青色、绿色)，并且每个图案有两个对照点。对照点没有印刷，但是包含印刷的覆盖材料(PET)以消除路径长度变化。每行的复制消除了通道高度变化。比色测定是用于75mM浓度测试溶液的氯冉酸银。
图61.测得的色度值与浓度(已知)的绿色小平面图。所述小平面表示不同的混浊度。套印是通过激光打印机完成的。
图62.微流体通道形成在空间上容纳5μL流体的“储液器”。当半满时，填充方向发生变化，从而在视觉上和通过运动指示相对于总体积的当前收集的流体体积。
图63.示出了通道“储液器”网络的代表性装置，所述网络容纳具有指示所收集汗液的总量的“数字”的较大体积的已收集汗液。
图64.(A)一名成年志愿者9天内左臂和右臂的汗液收集量。(B)三名成年志愿者的表皮流控装置和
Figure BDA0002510824280000301
汗液收集量的比较。(C)两名成年志愿者的所收集汗液中的氯化物浓度。
图65.(A)具有集成的氯化物比色测定储液器的表皮收集装置的光学图像。(B)比色测定法的颜色强度(紫色)随着氯化物浓度的增加而增加。当使用智能手机相机拍摄时，所述颜色提供对氯化物水平的定量分析。
图66.(A)使用具有集成分析的收集装置对单个成年志愿者进行5天试验所收集的汗液的体积；(b)对单个成年志愿者进行4天试验的比色测定性能与
Figure BDA0002510824280000311
测量的比较。
图67a)前臂上汗液收集装置在身体上的安装位置和运动类型的示意图，b)点有与汗液混合的蓝色染料的微流体装置的光学图像。在出汗期间通道中蓝色染料的程度提供任何给定时刻的总出汗体积的测量，c)前臂前部微流体装置的汗液收集与归一化总身体流失的相关性(基于运动期间无液体摄入或卫生间使用的初始称重和最终称重)，d)微流体装置与吸收剂贴片的汗液收集的相关性，e)在运动期间、休息时以及随后的运动课程期间，使用微流体装置从前臂测得的累积局部汗液流失与时间的关系。
图68.人类试验。(A)装饰无线无电池混合传感器系统的受试者的照片。(B)具有大NFC天线的装置的读取距离。(C)受试者经过一轮自行车运动后捕获的完整系统的图像。实时无线获取的(D)乳酸和(E)葡萄糖的汗液浓度水平。(F)受试者经过一轮自行车运动后获取的完整系统的图像。实时无线获取的(G)乳酸和(H)葡萄糖的汗液浓度水平。(I)在两天的时间周期内，针对受试者#1，从基于生物燃料电池单元的葡萄糖和乳酸汗液传感器获取的数据与从血糖和乳酸计获取的数据的相关性。(D、E、G和H)蓝色区域表示没有出汗，而绿色则指示人类受试者出汗。
图69.在两天的时间周期内，针对(A)受试者#2和(B)受试者#3，从基于生物燃料电池单元的葡萄糖和乳酸汗液传感器获取的数据与从血糖和乳酸计获取的数据的相关性。
图70.(A)将新鲜的、未使用的葡萄糖传感器(黑色)的信号与暴露于300μM葡萄糖溶液时经过两天人类试验(红色)后获得的信号进行比较。(B)将新鲜的、未使用的乳酸传感器(黑色)的信号与暴露于10mM乳酸溶液时经过两天人类试验(红色)后获得的信号进行比较。
图71.人类测试a:进行人类测试的装置放置的不同位置，b：用于热汗测试的桑拿环境，c：运动汗液测试的健身房环境，d和e：在跑步和桑拿条件下，受试者#1和受试者#2的汗液排泄率和汗液氯化物浓度的比较，以及f-i：受试者#3、受试者#4、受试者#5和受试者#6放置在前额和前臂的装置位置的汗液排泄率和汗液氯化物浓度的比较。
图72.在一天的时间周期内，针对(A)受试者#1和(B)受试者#2，从基于生物燃料电池单元的葡萄糖和乳酸汗液传感器获取的数据与从血糖和乳酸计获取的数据的相关性。
具体实施方式
总体而言，本文使用的术语和短语具有其领域认可的含义，这可以通过标准文本、期刊参考文献以及本领域的技术人员已知的上下文得到证明。提供以下定义，以说明其在本发明上下文中的特定用途。
“微流体装置”是指含有受到至少一个物理尺寸(通常为纳米数量级到毫米数量级，任选地为纳米数量级到微米数量级)约束的液体的系统、装置或装置组件。微流体装置可以包含用于收集、抽取、输送、储存、分析和/或输出液体(包含生物流体)的结构。在一些实施例中，所述液体受限于在1nm到1cm范围内选定的横向尺寸，如在1nm到5mm、100nm到1000μm或500nm到100μm范围内选定的横向尺寸(例如深度)和在1nm到1cm、10μm到2mm或1μm到10mm范围内选定的横向尺寸(例如宽度)。在实施例中，微流体系统、装置或装置组件中的轴向(例如流动)方向可以很长，例如米数量级，但是更通常地是0.1cm到100cm或1cm到50cm。微流体在本文中区别于宏观流体。在一些实施例中，本发明提供了组织安装的、任选地皮肤安装的微流体装置。一些实施例的微流体装置能够确定生物流体(如汗液)的组分，例如一种或多种生物标志物的存在、不存在和/或量，任选地随时间而变化。一些实施例的微流体装置能够确定生物流体的一种或多种物理参数特性，如量、体积、释放速率和/或吸收速率，任选地随时间而变化。
“安装于组织的”是指具有至少一个能够由组织表面直接或间接支撑的表面的系统、装置或装置组件，例如，采用提供流体连通和/或适形接触的配置。表皮系统和装置是安装于组织的系统的子集，其中系统、装置或装置组件具有至少一个能够由皮肤表面直接或间接支撑的表面，例如，采用提供流体连通和/或适形接触的配置。本发明提供了安装于组织的装置，如能够收集、储存、治疗、处理、处置和/或分析如汗液等生物流体的表皮系统。
表述“至少部分嵌入”是指将如微流体网络或其组件等元件至少部分并且任选地全部集成到层和/或装置组件(如衬底)上或之内的配置。在实施例中，例如，“至少部分地嵌入”是指如微流体元件(如入口、出口、通路、通道和/或储液器)等嵌入元件在其至少部分嵌入的层或装置组件上或之内至少部分地包括一个或多个表面、凹陷特征、浮雕特征或其任何组合的配置。在实施例中，例如，“至少部分地嵌入”是指嵌入元件(如入口、出口、通路、通道和/或储液器)至少部分地包括模制或压花在所述嵌入元件至少部分地嵌入的层或装置组件上或之内的特征的配置。在实施例中，例如，“至少部分地嵌入”是指嵌入元件(如入口、出口、通路、同道和/或储液器)至少部分地包括至少部分地包括所述嵌入元件至少部分地嵌入的层或装置组件的表面(例如顶部、底部、壁等)的特征的配置。在实施例中，例如，“至少部分地嵌入”是指嵌入元件(如入口、出口、通路、通道和/或储液器)至少部分地覆盖或封装在另一装置组件(如顶层或阻挡层)的配置。
“衬底”是指具有能够支撑、收容、嵌入或以其它方式集成结构(包含微流体结构、光学结构、电子结构、热结构或其任何组合)的表面的装置组件(如层)。在一些实施例中，衬底能够支撑、收容、嵌入或以其它方式集成装置组件，如微流体装置组件、光学装置组件、电子装置组件、结构装置组件或其任何组合。在一些实施例中，衬底能够至少部分地与受试者的组织(如受试者的表皮或其它器官)形成界面。在实施例中，本装置、系统和方法的衬底是生物相容性和/或生物惰性材料。在实施例中，本装置、系统和方法的衬底是聚合物或弹性体材料。本发明的衬底包含“功能衬底”，所述功能衬底是指除了向安置在衬底上或之内的一个或多个组件提供机械支撑外，具有至少一个功能(如例如微流体功能、机械功能、光学功能或热功能)或目的的装置的衬底组件。功能衬底可以促进功能衬底与受试者皮肤之间的机械匹配、热匹配、化学匹配和/或电匹配，以使功能衬底与受试者皮肤相互间的机械匹配、热匹配、化学匹配和/或电匹配在20％、或15％、或10％、或5％之内。本发明的装置和系统可以具有一个以上的衬底，例如，如具有能够与皮肤建立界面的底部衬底和上部衬底层(如提供与周围环境的介接的阻挡层)的实施例。例如，本发明包含具有多层几何形状(包含衬底和阻挡层)的装置和系统。
在一些实施例中，衬底与组织机械地匹配，如与皮肤机械地匹配。在实施例中，机械地匹配的衬底任选地能够为与组织(如皮肤)表面建立流体连通和/或适形接触提供接口。某些实施例的装置和方法结合包括软材料(例如呈现柔性和/或拉伸性，如聚合物和/或弹性体材料)的衬底。在实施例中，机械地匹配的衬底具有小于或等于100MPa的模数，并且任选地对于一些实施例，小于或等于10MPa，并且任选地对于一些实施例，小于或等于1MPa。在实施例中，机械地匹配的衬底具有小于或等于0.5mm的厚度，并且任选地对于一些实施例，小于或等于1cm，并且任选地对于一些实施例，小于或等于3mm。在实施例中，机械地匹配的衬底具有小于或等于1nN m的弯曲刚度，任选地小于或等于0.5nN m。
“聚合物”是指由通过共价化学键连接的重复结构单元或一种或多种单体的聚合产物构成的大分子，其特征通常在于高分子量。所述术语聚合物包含均聚物或基本上由单个重复单体亚单元构成的聚合物。所述术语聚合物还包含共聚物或基本上由两个或两个以上的单体亚单元构成的聚合物，如无规共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物、多嵌段共聚物、接枝共聚物、锥形共聚物和其它共聚物。有用的聚合物包含可以处于无定形、半无定形、结晶或部分结晶状态的有机聚合物或无机聚合物。具有连接单体链的交联聚合物对于一些应用特别有用。可以在所公开的方法、装置和组件中使用的聚合物包含但不限于塑料、弹性体、热塑性弹性体、弹塑性塑料、热塑性塑料和丙烯酸酯。示例性聚合物包含但不限于缩醛聚合物、可生物降解的聚合物、纤维素类聚合物、含氟聚合物、尼龙、聚丙烯腈聚合物、聚酰胺-酰亚胺聚合物、聚酰亚胺、聚芳酯、聚苯并咪唑、聚丁烯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚酰亚胺、聚乙烯、聚乙烯共聚物和改性聚乙烯、聚酮、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基戊烯、聚苯醚和聚苯硫醚、聚邻苯二甲酰胺、聚丙烯、聚氨酯、苯乙烯树脂、砜基树脂、乙烯基树脂、橡胶(包含天然橡胶、苯乙烯-丁二烯、聚丁二烯、氯丁橡胶、丙烯、丁基、腈、硅酮)、丙烯酸、尼龙、聚碳酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚烯烃或其任何组合。
“弹性体”是指可以被拉伸或变形并恢复到其原始形状而不会发生实质性的永久变形的聚合物材料。弹性体通常经历实质性的弹性变形。有用的弹性体包含包括聚合物、共聚物、复合材料、或聚合物和共聚物的混合物的弹性体。弹性体层是指包括至少一种弹性体的层。弹性体层还可以包含掺杂剂和其它非弹性材料。有用的弹性体包含但不限于热塑性弹性体、苯乙烯材料、烯材料、聚烯烃、聚氨酯热塑性弹性体、聚酰胺、合成橡胶、PDMS(聚二甲基硅氧烷)、聚丁二烯、聚异丁烯、聚苯乙烯-丁二烯-苯乙烯、聚氨酯、聚氯丁二烯和硅酮。示例性弹性体包含但不限于含硅聚合物，如聚硅氧烷，包含聚二甲基硅氧烷(即PDMS和h-PDMS)、聚甲基硅氧烷、部分烷基化的聚甲基硅氧烷、聚烷基甲基硅氧烷和聚苯基甲基硅氧烷、硅改性弹性体、热塑性弹性体、苯乙烯类材料、烯材料、聚烯烃、聚氨酯热塑性弹性体、聚酰胺、合成橡胶、聚异丁烯、聚苯乙烯-丁二烯-苯乙烯、聚氨酯、聚氯丁二烯和硅酮。在实施例中，聚合物是弹性体。
“适形”是指具有足够低的弯曲刚度以使装置、材料或衬底采用合乎期望的轮廓(例如允许与具有包括凹陷和/或浮雕特征的表面形貌特征的表面进行适形接触的轮廓)的装置、材料或衬底。在某些实施例中，合乎期望的轮廓是组织(如皮肤)的轮廓。
“适形接触”是指在装置与接收表面之间建立的接触。一方面，适形接触涉及装置的一个或多个表面(例如接触表面)对表面整体形状的宏观适应。另一方面，适形接触涉及装置的一个或多个表面(例如接触表面)对表面的微观适应，导致基本上没有空隙的紧密接触。在实施例中，适形接触涉及装置的一个或多个接触表面对一个或多个接收表面的适应，从而实现紧密接触，例如，其中装置接触表面的小于20％的表面积不与接收表面物理接触，或任选地，小于10％的装置接触表面不与接收表面接触，或任选地，小于5％的装置接触表面不与接收表面接触。在一些实施例中，本发明的装置能够与受试者的组织(如受试者皮肤的一部分)建立适形接触。
“杨氏模量”是一种材料、装置或层的机械性质，所述机械属性是指给定物质的应力应变比。杨氏模量可以通过以下公式提供：
Figure BDA0002510824280000351
其中，E是杨氏模量，L0是平衡长度，ΔL是施加应力下的长度变化，F时施加的力，并且A是施加力的面积。杨氏模量也可以通过以下公式用拉梅常数表示：
Figure BDA0002510824280000352
其中，λ和μ是拉梅常数。高杨氏模量(或“高模量”)和低杨氏模量(或“低模量”)是给定材料、层或装置中杨氏模量大小的相应的描述符。在一些实施例中，高杨氏模量大于低杨氏模量，对于一些应用，优选地，高杨氏模量约大10倍，对于其它应用，更优选地，高杨氏模量约大100倍，对于又其它应用，甚至更优选地，高杨氏模量约大1000倍。在实施例中，低模量层具有小于100MPa(任选地小于10MPa)的杨氏模量，并且任选地，选自0.1MPa到50MPa范围内的杨氏模量。在实施例中，高模量层具有大于100MPa(任选地大于10GPa)的杨氏模量，并且任选地，选自1GPa到100GPa范围内的杨氏模量。在实施例中，本发明的装置具有一个或多个具有低杨氏模量的组件。在实施例中，本发明的装置具有总体较低的杨氏模量。
“感测”是指检测一种或多种物理和/或化学性质或特性的存在、不存在、量、大小和/或强度的动作。传感器是指能够感测的装置或其组件。有用的感测装置组件包含但不限于电极元件、化学或生物传感器元件、pH传感器、比色传感器、电化学传感器、温度传感器、应变传感器、机械传感器、位置传感器、光学传感器和电容传感器。
“致动”是指作用于、刺激、控制或以其它方式影响结构、材料或装置组件的动作。致动器是指能够致动的装置或其组件。有用的致动装置组件包含但不限于电极元件、电磁辐射发射元件、发光二极管、激光器、磁性元件、声学元件、压电元件、化学元件、生物元件和加热元件。
“弯曲刚度”是描述材料、装置或层对施加的弯矩的抵抗力的材料、装置或层的机械性质。通常，弯曲刚度被定义为模量与材料、装置或层的面积惯性矩的乘积。具有不均匀弯曲刚度的材料可以任选地用整个材料层的“整体”或“平均”弯曲刚度来描述。
术语“柔性”和“可弯曲”在本说明书中同义使用，并且是指材料、结构、装置或装置组件变形成曲线或弯曲形状而不经历引入显著应变(如表征材料、结构、装置或装置组件故障点的应变)的变形的能力。在示例性实施例中，柔性材料、结构、装置或装置组件可以变形为弯曲形状，而不会在应变敏感区域引入大于或等于5％的应变，对于一些应用大于或等于1％，并且对于其它应用大于或等于0.5％。如本文使用的，一些但非全部的柔性结构也是可伸展的。各种性质提供本发明的柔性结构(例如装置组件)，包括如低模量、弯曲刚度和抗挠刚度等材料性质；如小的平均厚度(例如小于10000微米，任选地小于1000微米，并且任选地小于100微米)等物理尺寸和如薄膜和网格几何形状等装置几何形状。
“可拉伸”是指材料、结构、装置或装置组件承受应变而不发生断裂的能力。在示例性实施例中，可拉伸材料、结构、装置或装置组件在不发生断裂的情况下可承受大于0.5％的应变，在一些应用中在不发生断裂的情况下可承受大于1％的应变，而在其它应用中在不发生断裂的情况下可承受大于3％的应变。如本文使用的，可拉伸结构也可以是柔性的。一些可拉伸结构(例如，装置组件)被工程化成能够经受压缩、伸长和/或扭曲，从而能够变形(并且任选地操作)而不发生断裂。可拉伸结构包含包括可拉伸材料(如弹性体)的结构；以及能够伸长、压缩和/或扭转运动的弯曲、螺旋或蛇形结构。
本发明的装置可以任选地包含一个或多个阻挡层。如本文所用，“阻挡层”是指在空间上将两个或多个其它装置组件分离或者在空间上将装置组件与装置外部的结构、材料、流体或周围环境分离的装置组件。在一个实施例中，阻挡层封装一个或多个装置组件。在实施例中，阻挡层将一个或多个装置组件与水溶液、生物组织和/或生物环境分离。在一些实施例中，阻挡层是无源装置组件。在一些实施例中，阻挡层是功能性但非有源装置组件。在具体实施例中，阻挡层是防潮层。如本文所用，术语“防潮层”是指为其它装置组件提供保护以免受体液、离子溶液、水或其它溶剂影响的阻挡层。在一个实施例中，防潮层例如通过防止泄漏电流从封装的装置组件逸出并到达外部结构、材料或流体来为外部结构、材料或流体提供保护。
“生物流体”是指由受试者的组织(如受试者的器官)产生、从其抽取或以其它方式从其得到的流体。生物流体包含汗液、泪液、唾液、龈沟液、间质液、血液和其组合。
如本文所用，术语“流体连接”是指两个或更多个部件的配置使得流体(例如气体或液体)能够从一个部件输送、流动和/或扩散到另一个部件，而不对每个部件的功能产生不利影响。部件可以通过一个或多个元件(如通道、阀门、管子、容纳结构、储液器、泵或这些元件的任何组合)进行流体连通。部件可以通过直接流体连通的方式进行流体连通，其中流体能够直接地从一个部件输送到另一个部件。部件可以通过间接流体连通的方式进行流体连通，其中流体能够通过分离部件的一个或多个中间结构间接地从一个部件输送到另一个部件。
术语“可操作地连接”是指这样的元件配置：其中一个元件的动作或反应会影响另一个元件，但是以保留每个元件的功能的方式。在说明性实例中，可操作地连接到提供无线电力收获的电子装置的电化学传感器是指电化学传感器能够以接收无线电力而不对电化学传感器和电子装置的功能产生不利影响这样的方式连接到电子装置。在另一个说明性实例中，可操作地连接到微流体网络的传感器(例如电容传感器)是指传感器能够感测生物流体或其组分的一个或多个参数，而不对传感器或微流体网络的功能产生不利影响，所述生物流体或其组分由微流体网络输送。所述连接可以通过元件之间直接物理接触进行。所述连接可以是与间接地连接可操作地连接的元件的另一个元件间接连接。例如，电容传感器可以利用在物理上分离传感器和微流体网络的介电层间接地连接到微流体网络。
术语“电气接触”和“电子接触”是指两种或更多种材料和/或结构能够在所述两种或更多种材料和/或结构之间(如以电子或离子转移的形式)转移电荷的能力。术语“电气接触”和“电子接触”可以指两个或更多个部件的配置使得电子信号或电荷载流子可以从一个部件直接或间接地转移到另一个部件。如本文所用，术语“电气接触”和“电子接触”包含单向和双向电气通信。在一些实施例中，成电气接触或电子接触的部件进行间接电气通信，其中电子信号或电荷载流子通过分离部件的一个或多个中间结构(如电路元件)间接地从一个部件转移到另一个部件。
如本文所用，术语“电气负载”可以指施加到电极、传感器或其它装置组件的电压或电流。术语“电气响应”或“电气参数”可以指电极或传感器对电气负载的电压、电流或阻抗响应。例如，在两个电极之间施加电流(电气负载)可以在所述两个电极之间引起电压降(电气响应)。电气负载可以是DC或AC负载。
术语“BLE”是指蓝牙低能耗系统。
术语“功能化”可以指对材料或层表面改性以添加化学、物理、电学、光学或电化学功能。在一个实施例中，生物分子或试剂可以在形成电化学传感器的过程中沉积在电极上。
术语“潮湿环境”可以指系统处于高湿度环境中或者至少部分被液体包围。术语“高湿度”是指周围环境的相对湿度>70％。
本文中提供了与表皮微流体系统和方法相关的实例，包含用于生物流体(例如汗液)的时间分辨的表皮采样、收集和感测的装置架构、部件规格以及制造和使用装置的补充方法。描述了用于实现汗液的明确限定的时间表征(包含对出汗速率、压力和容积的定量测量)的相关装置参数和范围。
其它方面包含：用于计时顺序采样的入口、微流体网络和CBV几何结构、材料和尺寸；用于减少流体损失并处理机械运动的复合和多层封装和加固策略；用于处理高出汗状态和低出汗状态的微流体设计；用于调整汗液流的有源部件和无源部件的集成(例如吸收剂、加热器等)；可重复使用的微流体系统；水下微流体系统；流体清除和复位功能。
本文还提供了用于生物流体的光学读出、可视化和分析的表皮感测系统。提供了感测系统和方法，包含用于生物流体和其组分(例如生物标志物)的光学读出、可视化和分析的装置架构、部件和规格以及制造和使用装置的补充方法。
参考本文呈现的附图，微流体系统10可以包括柔性衬底20和至少两个微流体网络30，每个网络包括微流体入口导管网络40、生物流体入口50和多个储液室60。多个毛细管爆裂阀70可以利用定位于流体相邻的储液室之间的阀与微流体导管网络进行流体接触。为了辅助流体填充观察，比色传感器80可以定位于储液室中。微流体出口导管90可以连接到腔室60，包含以便向腔室释放气体背压，从而改进腔室的受控且准确填充。
具体地参考图7，可以将多个储液器网络100嵌入柔性衬底20中。每个储液器网络100可以包括储液室110、生物流体入口120、毛细管爆裂阀130和流体连接到储液室的出口140。比色传感器或流体指示剂145可以辅助在网络中进行流体充填的可视化。以类似的方式，颜色指示剂条150可以定位于流体相邻的储液室110之间(参见例如图12)。
除变色传感器之外的其它传感器实例包含具有电气或电子部件的传感器，包含图20所示的传感器160。如所期望的，可以在系统的顶部和/或面对皮肤的表面上提供封盖层170。如所期望的，粘合层200可以帮助促进紧密可靠的皮肤表面接触。封盖层可以被图案化成如具有浮雕172和/或凹陷174特征，包含可以是用于方便生物流体进入的通路的凹陷特征。
可以在微流体网络中提供生物流体胶凝添加剂210，如以便增加粘度(图17)。可以在微流体网络中使用一种或多种吸收剂270。
图29-30展示了使用图案化光栅300和指示剂310来帮助促进对系统中生物流体的观察。
图31展示了可以用于从储液室中移除生物流体的排出口。排出口可以包括两个出口322、324。
收集层400可以促进或帮助促进生物流体从皮肤输送(图37)。任何系统均可以具有加热器500以帮助调节生物流体的可用性(图19)和/或可以并入手套540中。高灵敏度电极510可以测量电气参数的变化，从而测量感兴趣的生物流体参数。无线通信装置520可以促进信息以无线方式传输，包含传输到接收器525，如手持装置(图21)。保护层530可以嵌入柔性衬底中或由柔性衬底支撑(图15)。图21展示了任何系统均可以具有一次性部分560和可重复使用部分570，如对应于流体学部件和电子学部件，例如(图21)通过可释放的耦合元件(580)耦合。
实例1：用于顺序地采样的毛细管爆裂阀(62/514,489，代理人参考号NU2017-059:39-17P)。
用于对汗液进行按时间采样的薄且柔软的微流体装置：这些装置的薄几何结构和柔软机械结构允许所述结构紧密舒适地接合到皮肤，以用于收集、操纵、分析和储存以顺序的方式捕获的汗液。图1所示的实例装置具有直径为3cm的圆形整体几何结构。如随后描述的，径向构造便于在将装置从皮肤上移除后使用离心技术来收集汗液。实例设计涉及支撑在医用级丙烯酸粘合膜上以用于接合到皮肤的两层聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)。第一层定义微流体通道网络(例如400μm厚；例如通道宽度和高度分别为200μm和300μm)和CBV(设计如下文所述)。第二层用作封盖层(例如200μm厚，入口)，并且第三层(例如50μm厚)建立与皮肤的粘合并且定义汗液可以从其进入微流体系统(例如1mm直径，入口；图1)的开口(例如2mm直径)。图1中的示例性结构包括通过桥接通道并行地连接到12个单独的腔室的微流体通道网络(图1(c))。每个腔室连接到出口开口(例如0.5mm直径)，所述出口开口被设计成允许释放将会以其它方式被捕捉于腔室中的空气并且用作背压源以阻止汗液填充到腔室中。使用染色水的体外测试展示了通过所述网络的顺时针流动(图1(d))。由于PDMS在水中具有尺寸稳定性、具有材料生物相容性、低模量、弹性机械性质以及与简单的成型和接合工艺的兼容性，因此可以使用PDMS。氨基酸、葡萄糖和丙酮酸盐可以表现出到PDMS的吸收率较低。某些化学物质(包含某些维生素和激素)具有相对较高的吸收率，但其浓度对汗液的分析通常并不重要。测试指示，在分析汗液中感兴趣的生物标志物时，PDMS和粘合层中不存在化学污染。这些相同的结果表明葡萄糖浓度略有下降(-10％)，这可能是由于到装置的组成材料的少量吸收。
用于顺序地采样的毛细管爆裂阀的原理和设计：CBV阻塞在低于其特征爆裂压力(BP)的压力下的流动。当单个连接通道中的液体遇到具有不同BP的两个单独的CBV时，在足够的压力下，流动将首先通过BP较低的阀门继续进行。以此方式，将具有不同BP的两个CBV定位于两个通道的交叉点附近使流动方向得到控制。杨-拉普拉斯公式(Young-Laplaceequation)给出了矩形通道中的BP，如公式(1)
Figure BDA0002510824280000401
其中σ是液体的表面张力，θA是通道的接触角，θ1*是min[θA+β；180°]，β是通道的发散角，w和h分别是分流区段的宽度和高度。
对于疏水材料，在高发散角下，BP随着b和h的减小而增大。这里描述的装置的每个单元包含三个CBV即收集室、抽取室和采样出口(图2(a))。在一个实施例中，前两个CBV(标记为#1和#2)分别具有13°和90°的发散角和200μm的宽度。第三个CBV(即#3)具有
Figure BDA0002510824280000402
的发散角和50μm的宽度(图2(b))。这些阀门的高度为300μm。根据公式(1)，通道表面的接触角影响BP。天然疏水的PDMS在暴露于氧等离子体后变得亲水，目的是使表面活化从而实现接合。疏水性在约24小时后恢复，以实现恒定的与时间无关的107°接触角。基于此参数，针对CBV#1、#2和#3计算出的BP分别为498.9Pa(BP#1)、881.7Pa(BP#2)和3035.7Pa(BP#3)。实验测量值略低于这些估计值，主要是由于制造中的缺陷，并且具体地说，发散角略小于设计值，如图2(a)中的SEM图像所示。例如，在CBV#2和#3中，直通道和分流区段相交的锐边略呈圆形，曲率半径分别为约35μm和27μm。最初到达CBV#1和#2的液体在所述CBV的闭合状态下遇到锐边(图2e(i))。一旦达到或超过BP#1，CBV#1就打开以使液体流入腔室中(图2e(ii))。在填充腔室之后，液体流在足够的压力下(CBV#2的BP低于CBV#3的BP)使CBV#2爆裂(图2e(iii))。通过此过程，对于涉及压力大于BP#2的流动，所有12个腔室以顺序的方式填充。由于沿通道的压降，填充整个腔室所需的压力为约1000Pa并且高于BP#2。对于恒定流速，这种效应转化为按时间顺序采样或计时采样。使用后，可以将装置从皮肤上取下并且然后插入离心机(5000rpm)中以打开CBV#3，从而将液体从每个储存室移动到对应的抽取室，以便回收用于实验室分析(图2e(iv))。CBV的设计确保汗腺产生的压力超过BP#1和BP#2，从而使关联腔室完全充满，并且离心压力超过BP#3。汗腺产生的压力超过BP#3，但是这只在填充腔室之后才会使此阀门爆裂。
汗液样品抽取过程：在收集汗液之后，使用离心机来回收汗液(图3)。在离心期间，腔室中的汗液被移至抽取室，并且不同时间的各个汗液被分离。我们可以通过简单的移液来抽取汗液。例如，本装置含有来自每个腔室的约3μL汗液。
计时采样装置的各种大小和腔室数量：微流体系统可以具有不同尺寸(例如直径为1cm-5cm)，计时采样装置具有不同的腔室数量(例如1-24个)、腔室大小和腔室形状(图4)。微流体系统设计可以根据应用进行微调。小型装置可以用于短期出汗，并且大型装置可用于长期锻炼。对于复杂的体外分析，可以将腔室的容积扩大到100μL。可以将两个微流体网络并入一个微流体系统中。
用于准确地测量汗液流失的设计：具体而言，单个微流体系统可以用于高生物流体流失状态，并且另一个用于低流失状态(图5)。两个不同的微流体网络中的每个微流体网络用于不同的测量状态。在左侧装置中，通过改变收集区域，外部单元快速地收集汗液。在外部的胶粘剂开口面积大4倍。因此，外部装置中，汗液填充速度快四倍。因此，外部装置可以用作手表的分针。通过使用这两个单元，我们可以更准确地计算出汗率。另见附录A。
用于测量汗腺的压力的薄且柔软的微流体装置：汗液是通过由渗透压产生的压力从汗腺中流出的。所述压力可以从以下公式中导出：
P＝σRTΔC
其中σ是渗透反射系数、R是气体常数、T是体温并且△C是血浆与汗液的浓度差(常常用渗透度来表示)。例如，将装置粘附到皮肤上，并且将汗腺连接到具有毛细管爆裂阀的微流体通道(图6)。当汗液从汗腺流出时，如果汗腺的压力高于阀门的爆裂压力，那么汗液将在腔室中爆满。实例装置由三层构成：封盖层、微流体通道层和具有汗液开口的粘合层。对于装置的制造，执行光刻工艺。
具有不同爆裂压力的一系列CBV：
在图7中，微流体系统的12个值具有通过将阀门大小从120μm改变为10μm实现的不同爆裂压力(图7)。爆裂压力增大。如果汗液的压力高于这种阀门，那么汗液将使阀门爆裂并且在某些阀门处停止。为了可视化阀门的爆裂，在腔室中使用氯化钴。当发生爆裂时，颜色将变为红色。装置可以例如从1.2kPa到6.5kPa检测。体外测试测量了装置的爆裂压力，并且数值分析得到了匹配良好的值。
体外爆裂压力的计算并且在计算中：为了计算CBV的爆裂压力(公式1)，我们必须了解装置表面的静态接触角和前进接触角。我们通过使用接触角测角仪来测量所述值(图8)。而且，CBV的倒圆边缘对爆裂压力有影响。我们使用SEM图像测量了倒圆边缘。最后，我们使用压力发生器和数值计算来测量爆裂压力，如上文关于公式(1)所描述的。
原位汗液压力测量：图9示出了使用微流体系统在锻炼和热暴露条件下测量的压力。在本实例中，总压力值测量为1-2kPa，这小于使用汗液诱导剂和微量移液管的测试。这可能是首次在正常出汗条件下测量汗液压力。锻炼时的压力高于热暴露。所述压力与皮肤温度和汗液与血浆之间的浓度差成比例。假设皮肤温度不会因条件而有所不同，那么锻炼条件下的浓度差大于热暴露。钠浓度在锻炼条件下显得更高。依据这些结果，可以预期，汗液压力可以允许确定身体状况，如汗液浓度等。
使用氯冉酸银(silver chloranilate)和微流体装置对氯化物的比色检测：对于汗液的原位分析，可以使用比色传感器。可以用肉眼或智能手机中的相机读取色度。对于氯化物的检测，可以使用氯冉酸银(SCL)(图10)。可以将SCL与pHEMA(聚甲基丙烯酸羟乙酯)混合作为载剂。当汗液进入腔室时，汗液与SCL反应并且产生有色离子。通过检测颜色密度，可以估算氯化物浓度。
公式(2)表示SCL的化学作用。SCL微溶于水并且与水中的氯离子和氢反应。所述反应生成氯化银和紫色的酸性氯冉酸离子。因此，在腔室中有足量SCL时，颜色密度与氯化物浓度成比例。
C6Ag2Cl2O4+4Cl-+H+→2AgCl2(s)+HC6Cl2O4 -(紫色离子) (2)
根据Cl浓度，设定有色离子的量，所述量定义了腔室的颜色。用于一致性彩色显影的预定义容积是有利的。
颜色变化和校准标志物：汗液中Cl的浓度范围为10mM到100mM。用10mM到超过100mM(例如150mM)的不同Cl浓度对微流体系统进行测试，以确定极限。颜色随着10mM到125mM的Cl浓度不断变化，所述浓度覆盖了汗液中氯化物的浓度范围。导出简化的浓度对颜色水平(例如图12)。使用颜色值，我们制作了颜色校准标志物并将其定位在腔室的每一侧。
使用颜色标志物的检测：此微流体系统可以用于真实世界应用，如健身房和慢跑条件。通过肉眼，将颜色水平与校准标志物进行比较，以大致查看Cl浓度。通过智能手机应用程序，更准确地确定Cl浓度。例如，拍照后，所述应用程序使用应用程序中的色度计分析颜色水平(图12)。在抽取校准标志物和腔室中的颜色水平后，将校准标志物和腔室中的颜色水平进行比较，确定Cl浓度。在图12中，浓度值为55.5mM。
Cl检测的准确度：为了测试体外氯化物浓度检测的准确度，以已知浓度填充微流体系统的腔室，并且对腔室中的颜色水平进行分析并与校准指示剂条进行比较(图13)。在所有浓度水平下，浓度值与校准标志物匹配良好。在体内测试中，将根据所收集汗液的腔室内的颜色的浓度与使用实验室汗液分析的结果进行比较。在第一次试验中，装置测得的氯化物浓度为65mM，这比实验室结果高8.1mM。在第二次测试中，测得的浓度为6.8mM，这低于实验室结果。
应用：非侵入性地纵向收集汗液的能力对正常状态和患病状态两者下的人体健康跟踪有重大影响。常规技术不执行此任务。对于身体活动期间的健康跟踪，当前公开的微流体系统和方法的实施例提供了关于汗液流失的量化反馈。这可以用作脱水的早期预警系统。通常，评估容积流失的能力取决于常常滞后的临床体征(例如干燥的粘膜、延迟的毛细管再充盈)。而且，当前公开的微流体系统和方法的实施例可以用于评估个体在身体活动环境中的出汗响应。具有更强运动能力的个体能够比非运动员更有效地消散汗液以维持核心体温，当前公开的微流体系统和方法的实施例通过量化对身体活动和局部皮肤温度的出汗响应来创建运动表现的新度量。
除了运动，汗液流失还具有重要的临床意义。对汗液含量的评估被用于诊断囊性纤维化(CF)。CF是高加索人中最常见的致命遗传病症，当前公开的微流体系统和方法的实施例针对此疾病提供了替代性有利诊断平台。通常，CF的汗液分析需要昂贵的设备、专业的技术人员，但是缺乏可重复性(医院之间的差异大于30％)。还有罕见的汗腺功能失调或受损的遗传疾病(例如少汗性外胚层发育不良、鱼鳞病)。这些个体极有可能患上致命的热中风。评估出汗率和皮肤温度的能力可以为这些脆弱的患者提供早期预警系统。对汗液中的生物标志物和电解质的检测可以与血清生物标志物和电解质相关。当前公开的微流体系统和方法的实施例启用了新平台，所述新平台允许对机体稳态进行连续的非侵入性评估，包含跟踪汗液葡萄糖以评估糖尿病患者的血清葡萄糖。对于非常厌恶针头的患者，用于基础实验室的静脉穿刺会非常具有挑战性。在小儿患者中，静脉穿刺还会造成很大的创伤。按照当前公开的微流体系统和方法的实施例，汗液装置可用于收集重要的临床数据，而无需静脉穿刺。
一系列彼此化学分离的分离室能够为不同的生物标志物检测提供反应室并且以时间顺序的方法分析生物标志物。一系列毛细管爆裂阀(CBV)使装置能够按时间顺序收集汗液并且提供单独的反应室，而不会与其它反应室(参考)交叉污染。液体流向流体阻力小、CBV爆裂压力低的路线。杨-拉普拉斯公式提供了矩形通道中CBV的爆裂压力(BP)，如上文公式(1)所描述的。
Figure BDA0002510824280000431
通过定位具有不同爆裂压力的CBV，微流体通道控制通道中液体的方向。图14a示出了一组CBV。爆裂压力从#1到#4并且随着其编号的增大而增大；CBV#1和#2分别具有分流出口为13°和90°的300μm宽通道。CBV#3和#4分别具有分流出口为90°和120°的200μm宽通道和50μm宽通道。实验结果示出了各个CBV的爆裂压力差。所述值小于理论值，并且这主要是由于在制造过程中产生的倒圆边缘导致发散角比设计值小。当汗液从入口流入时，汗液先到达由CBV#1、#2和#3构成的交叉点。汗液先使CBV#1爆裂并填充腔室#1。然后，具有最高BP的CBV#4阻塞汗液流动，并且汗液使腔室#2爆满。在充满腔室#1和#2之后，汗液使CBV#3爆裂并且流向接下来的腔室。图14d示出了微流体装置可以顺序地收集液体，而不会出现不符合期望的CBV爆裂。微通道的流动性质和微流体通道的几何结构防止了不需要的混合。具体地，对于装置中数百微米的通道尺寸和高达1.0μl min-1的汗液流速，产生了雷诺数较低(<1)的层流，并且混合仅通过分子扩散发生。由腔室入口的宽度和高度所定义的腔室之间的小交叉面积为0.18mm2，这还使扩散效应最小化。所述实例展示了利用使用不同颜色染色的水进行并且以时间顺序的方式引入的操作。在相关时间尺度(约1小时)和温度(约37℃)内，扩散仅发生在介于具有不同颜色但不影响腔室内的反应的水之间的连接通道内(图14e(iv))。由于桥接通道中的红色染料与蓝色染料的混合，本实例中的第四个腔室相对较暗。
实例2：减轻表皮微流体传感器中无意的水输送(美国专利申请62/514,374，代理人参考号NU2017-071:46-17P)。
在炎热气候中和/或长时间内对运动员进行的汗液捕获和分析的准确度可能受到在捕获汗液期间和之后汗液从装置中蒸发的挑战。例如，这可能是由使用对水蒸汽阻挡性较差的聚合物材料和/或因蒸汽通过一个或多个出口流失引起的。本文描述了经由具有高阻挡性的聚合物和/或通过经由胶凝剂增加捕获的汗液的蒸汽压力来减轻表皮微流体系统中的水蒸汽流失的系统和方法。
本系统和方法的应用包含：防止水分通过从表皮微流体传感器蒸发而流失；以及防止在水上锻炼期间从环境向表皮微流体传感器中摄入水。
本系统和方法的优点包含：通过降低蒸发失水率提高表皮微流体传感器的准确度；以及减少在水上锻炼期间从环境摄入水。
在某些实施例中，生物流体和/或蒸汽从表皮微流体系统流失或摄入可以通过使各层(例如衬底和/或封盖层)至少部分地由具有良好防水性和高应变造成的损坏(strain-to-failure)的一种或多种热塑性弹性体(TPE)形成来减轻。在某些实施例中，生物流体和/或蒸汽从表皮微流体系统流失或摄入可以通过在基于PDMS的衬底层(例如所述层包含微流体网络和一个或多个传感器)的顶部设置薄的经过图案化的高阻挡性封盖层来减轻。在某些实施例中，生物流体和/或蒸汽从表皮微流体系统流失或摄入可以通过在微流体系统中包含一种或多种胶凝剂以增强收集的汗液的蒸汽压力来减轻。生物流体和/或蒸汽从表皮微流体系统流失或摄入还可以通过上述特征和方法的任何组合来减轻。
图15展示了本文公开的微流体系统的某些实施例的横截面。数据图示出了随时间而变化的由于从微流体系统蒸发引起的流体流失。数据示出了水可以通过PDMS蒸发，并且封盖层(例如包含PET封盖层)可以减少流体流失。
用于对水上运动员进行汗液捕获和分析的薄且柔软的微流体装置：这些微流体系统的薄几何结构和柔软机械结构允许紧密舒适地粘合到皮肤上，以用于收集、操纵、分析和/或储存从水上运动员捕获的生物流体(例如汗液)。微流体系统可以包含支撑在粘合膜(例如医用级丙烯酸粘合膜)上以用于接合到皮肤的两层(例如具有微流体特征的衬底和保护层或封盖层)苯乙烯嵌段共聚物(SBC)。SBC可以是例如苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯(SEBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)。苯乙烯嵌段共聚物可以是油凝胶苯乙烯嵌段共聚物。苯乙烯组合物可以占聚合物的10-50％。SBC的机械性质(如模量和断裂延伸率)可以通过添加如低分子量烃(例如石蜡油)等添加剂来增强。例如，添加剂(例如石蜡油)与SBC的重量比可以为例如1:1到3:1。此外，任何层可以进一步包含增粘剂，如松香胶，以改善装置层彼此之间或与粘合剂的粘合。增粘剂添加剂与具有添加剂的SBC聚合物的示例性重量比可以为例如0.5:1到4:1。第一层(例如衬底)可以定义微流体通道、储液室、入口、出口和毛细管爆裂阀的网络，如图15所示。例如，通道的厚度可以为400μm，并且通道的宽度和高度分别可以为200μm和300μm。第二层可以是封盖层。例如，封盖层的厚度可以为200μm并且可以具有与第一层的生物流体入口对齐的生物流体入口。第三层可以是粘合层以建立与皮肤的粘合并且进一步定义汗液可以从其进入微流体系统的开口。例如，粘合层的厚度可以为50μm，并且粘合层开口的厚度可以为2mm。微流体系统包含直径可以为例如1mm的生物流体入口。微流体系统包含连接到微流体出口导管网络的储液室。微流体出口导管网络包含直径可以为例如0.5mm的出口。出口被设计成允许释放将会以其它方式被捕捉于腔室中的空气并且用作背压源以阻止汗液填充到腔室中。图15展示了本文公开的微流体系统的某些实施例的横截面。图15进一步示出了随时间而变化的来自微流体系统的流体流失。数据示出了水可以通过PDMS蒸发，并且PET封盖层例如可以减少流体流失。
在水上环境或干旱气候中进行可靠的汗液收集需要具有优异的阻挡性以分别防止污染或消除蒸发流失的组成材料。通过SIS膜进行的水输送和到大部分SIS的水吸收的测量结果呈现于图16D中。在潮湿(>90％)环境中，在12内少于80mg水蒸汽穿过125μm厚、1.8cm2的SIS膜(渗透率为4.6×10-8g-m/mm2/hr/Pa)。在相同时间段内，在水为37℃时，SIS吸收的重量小于其重量的1.5％。以SIS和PDMS构建的对装置中水的蒸发流失的比较突出了阻挡性对于收集和储存汗液的重要性(图16)。具有开放式出口的SIS装置可以在37℃下储存汗液4小时，流失小于20％，而具有相当的几何结构的PDMS装置在3小时内流失约100％。
实例3：减轻表皮微流体传感器中由于机械运动引起的所收集汗液的流失(美国申请第62/514,455号，代理人参考号NU2017-072:47-17P)。
运动员汗液的捕获和分析要求汗液的储存可以抵抗各种运动，包含弯曲、拉伸、扭曲和压缩。如果环境力导致腔室内的压力增加到毛细管爆裂压力以上，那么毛细管爆裂阀所储存和容纳的汗液可能容易过早爆裂。根据某些实施例，本文描述了通过机械加固腔室顶棚和/或胶凝剂来减轻出口阀的爆裂的系统和方法。
本系统和方法的应用包含防止表皮微流体传感器中由于运动、扭曲、弯曲或压缩导致的汗液流失。
本系统和方法的优点包含改进了表皮微流体传感器针对运动引起的汗液流失的鲁棒性。
在某些实施例中，由于机械力引起的微流体系统的汗液流失可以通过在具有微流体网络的PDMS或苯乙烯嵌段共聚物(SBC)衬底层的顶部上设置薄的经过图案化的高模量封盖层来减轻。在某些实施例中，由于机械力引起的微流体系统的汗液流失可以通过在微流体系统中包含一种或多种胶凝剂以增强收集的汗液的粘度来减轻。微流体系统的汗液流失还可以通过在PDMS或苯乙烯嵌段共聚物(SBC)衬底层的顶部上的薄的经过图案化的高模量封盖层和由微流体网络支撑的胶凝剂的组合来减轻。
图17展示了本文公开的微流体系统的某些实施例的横截面。具体地，可以利用粘度改性剂为腔室和毛细管爆裂阀(CBV)提供另外的稳定性。提供了粘度改性剂的实例，并且照片示出了没有粘度改性剂但伴随不需要的喷射的情况(左图)以及具有粘度改性剂避免了不需要的喷射的情况(右图)，每种情况均处于机械变形下。
用于应变局部化的图案化刚性封盖层：具有高阻挡性的薄且柔性聚合物可以层压在汗液收集室的顶部上。可以选择性地去除(例如蚀刻)在非必要区域(例如不对应于微通道、储液器、毛细管爆裂阀、入口、出口和/或传感器的区域)上方的封盖层，以将应变局部化到这些非必要区域并允许拉伸和挠曲微流体系统。封盖层可以机械加固汗液室顶棚，从而减少机械应变对腔室内部的容积和压力的影响。封盖层材料可以包含可商购获得的聚烯烃(聚乙烯、聚丙烯和聚异丁烯)、聚酯(聚对苯二甲酸乙二醇酯和
聚萘二甲酸乙二醇酯)、碳氟化合物(聚偏二氯乙烯和聚四氟乙烯)、聚酰胺(尼龙)和聚酰亚胺(聚-氧基二亚苯基-均苯四甲酸二胺)。
用于增加收集的汗液的粘度的胶凝剂：胶凝剂(本文也称为粘度改性剂)可以包含水溶性纤维素衍生物(例如甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素)。可以将胶凝剂添加到微流体系统的任何特征中，如生物流体收集储液室。胶凝剂可以根据其在体积上发生相对较小的变化的同时相对于其质量吸收大量水的能力来选择。在使用期间，例如，汗液可以进入储液室并与一种或多种胶凝剂混合，由此，汗液的粘度可以增加，而无较大的体积膨胀。例如，当按重量计浓度高于1:5(纤维素比生物流体)时，捕获的生物流体可以变成半固体凝胶。例如，可以使用吹气清刷使胶凝剂沉积。示例性胶凝剂还可以进一步包含琼脂、海藻酸钠或多种水溶性聚合物中的任何一种中的一种或多种。
稳定CBV的粘度改性剂：增加收集室中生物流体的粘度可以选择性地容纳生物流体并防止在被按压、扭曲或以其它方式经受机械变形时从腔室中无意地喷出。可以使用各种粘度改性剂，并且将粘度改性剂添加到各个腔室中使得通道和腔室的周围网络能够不受阻碍地运行。
粘度改性剂包含甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、琼脂、海藻酸钠或任何数量的水溶性聚合物。
实例4：用于捕获和测量无法感测的汗液流失以供分析的“皮肤状”可穿戴传感器(美国专利申请62/514,546)
用于在休息期间捕获和测量无法感测的汗液流失(例如无法通过常规方法(如吸收垫)测量的汗液流失)的系统为实现对水分流失的时间变化和生物标志物的分析提供了可能。依赖于吸收垫和微流体的当前传感器需要顺序地一定量的汗液以供分析并且不容易用于处于难以锻炼出汗的情形下的受试者(例如婴儿、患者等)。描述了薄的“皮肤状”可穿戴无线装置，所述装置接合到皮肤以允许在一组互连的微型泵和电子系统中捕获和检测无法感测的汗液。装置的实施例具有两个特性：一个是装置能够通过高灵敏度电极来测量随时间推移的无法感测的汗液流失作为电容变化信号并通过具有NFC芯片的无线系统发送数据，另一个是装置能够捕获和收集通过两种毛细管力从皮肤抽出的汗液以进行生物标志物分析。系统还可以与RF加热器组合，以用于诱导出汗并且更有效地捕获汗液。
本文描述了用于通过具有可捕获水吸收剂的高灵敏度电极来测量在休息期间无法感测的汗液流失的时间变化的方法和系统。所述系统可以捕获和储存少量如汗液、泪液、血液等生物流体，以进行分析。进一步地，系统可以通过局部加热系统诱导出汗，而无需如毛果芸香碱或乙酰胆碱等特定药物。
描述了用于通过使用具有吸水剂的高灵敏度电极来测量无法感测的出汗率的方法和其系统。还描述了用于通过使用微孔吸收剂作为微型泵来捕获少量生物流体的方法和其系统。在一些实施例中，所述系统和方法提供加热器以便在没有药物的情况下诱导出汗并收集汗液以用于诊断。
所述系统和方法可以使用可捕获水吸收剂和电子系统来捕获和检测少量无法感测的汗液。技术由两个具体特性组成：一个是与可捕获水吸收剂组合的高灵敏度电极能够检测少量汗液流失并测量出汗率，另一个是由两种毛细管力形成的微型泵系统能够从皮肤中捕获无法感测的汗液并将其储存。装置提供了关于诱导生理或心理刺激的无法感测的汗液中的水分流失和生物标志物的信息，这可用于诊断和神经科学、睡眠研究等基础科学研究两者。
本文描述了用于捕获和测量无法感测的汗液流失以供分析的“皮肤状”可穿戴无线传感器。装置的柔软机械、电子和亲水性微孔几何结构使其能够可靠地贴合皮肤并捕获和检测在休息期间依据皮肤效率(图18a)释放的纳升体积的无法感测的汗液。图18b所示的代表性装置具有矩形几何结构(高度为930μm，宽度为2cm并且长度为4cm)和两个检测区域：一个由用于检测和测量随时间推移的无法感测的汗液流失的量的电子系统组成，并且另一个由用于从皮肤捕获和收集无法感测的汗液以分析生物标志物的微孔聚合物组成。装置可以粘附到身体的任何部位。整个装置涉及四层，即底层是聚酯网，其具有直径为74μm(厚度为90μm，宽度为1cm并且长度为1.5cm)的孔以吸收皮肤的汗液；第二层是厚度为140μm的医用级硅粘合膜，用于支撑底层和接下来的层并接合到皮肤；第三层是厚度为400μm的聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)，用于分别支撑这两个区域中的电极和多孔聚合物；并且顶层是厚度为300μm的聚乙烯膜，用于防止气体蒸发。
用于测量出汗率的区域的结构在图18b的右下角示出。汗液流失量可以根据电极(高度为80μm，宽度为70μm并且长度为1cm)上捕获的蒸发汗液量来估计。无法感测的汗液在正常情况下会立即蒸发，因为量很少。(图18a)第一层聚酯网通过毛细管力来捕获来自皮肤的无法感测的汗液。温和的疏水性聚脂可以容易地释放捕获的液体。来自聚酯的蒸发汗液被安装在电极之间的干燥聚乙烯醇(PVA)凝胶捕获并诱导电极发生电容变化。通过测量电容随时间的变化，可以估计汗液从皮肤蒸发的速率。具有亲水性微孔结构的干燥PVA凝胶使电极能够检测少量蒸发的无法感测的汗液并防止该区域的压力增加过多。电容信号的时间变化可以通过具有NFC芯片的无线系统记录在手机中安装的应用上。根据对数据的分析，可以估计出在适当的时间段(如睡眠时间)内汗液随时间推移的流失量。
用于捕获和收集无法感测的汗液以分析汗液中的氯化物浓度的区域的结构在图18b的左下方示出。由医用级硅/丙烯酸粘合膜固定在一侧的第一层聚合物网粘附到皮肤上并且以与用于测量出汗率的区域相同的方式通过毛细管力直接吸收少量无法感测的汗液。聚酯网的另一侧粘附到直径为1cm并且厚度为400μm的干燥PVA水凝胶上，所述水凝胶包含安装在PDMS的顶层上的氯化物测定试剂。干燥的水凝胶与另一个区域中的电极上的材料相同并且具有纳米至几微米的多孔结构。PVA的较窄孔径和亲水性使其能够获得比聚酯网更强的毛细管力。由于毛细管力的不同，液体像树干一样从聚合物网移动到干燥PVA水凝胶。引入PVA水凝胶中的氯化物测定试剂盒的试剂与汗液中的氯化物反应，并且其颜色根据氯化物浓度变为蓝色。根据从另一个区域测量的汗液流失量以及颜色的强度，可以计算出浓度。
具有RF加热器的出汗诱导系统用于收集出汗功效。高湿度下的局部加热可以在不使用药物的情况下诱导出汗功效。我们提出了组合射频(RF)加热系统和汗液传感器的系统，以用于在短时间内收集汗液以对氯化物、葡萄糖、乳酸等进行分析。代表性系统在图19中示出。具有磁体的RF加热器可以引入手套内部并且可以使用来自手套外部的磁力移动到任何部位。当皮肤被加热到40℃以上时，热刺激的汗液开始被诱导。RF加热器安装在厚度为400μm的PDMS膜的一侧，所述膜的另一侧有磁体。通过在一次性塑料手套内放置两个或三个加热器，手可以在高湿度条件下被加热。加热器诱导的热刺激汗液可以由无法感测的汗液的装置捕获，以用于对汗液中的生物标志物进行分析。
实例5：装置制造
微流体模块的制造：制造过程开始于用异丙醇、丙酮、去离子水顺序地清洗4"硅晶片并且最后用异丙醇冲洗。接着，旋涂15μm厚的光刻胶膜(KMPR 1010；美国马萨诸塞州微护佳公司(Microchem,MA,USA))、之后在热板上在110℃下烘烤5分钟制备用于光刻图案化以定义微流体的几何结构的系统。安装在晶片上的光掩模将晶片暴露于UV光、之后在闭合腔室中在110℃下烘烤3分钟并且然后在开放式装置中烘烤2分钟，使光刻胶图案化。将衬底浸入显影液(AZ 917MIF；美国德克萨斯州集成微材料公司(Integrated Micro Materials,TX,USA))中完成所述过程。随后，深反应离子蚀刻(STS Pegasus ICP-DRIE，SPTS技术有限公司(SPTS Technologies Ltd.))在硅晶片中形成600μm深的微图案化沟槽。最后，在经过图案化的硅模具上旋涂聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA；美国马萨诸塞州微护佳公司)并在180℃下烘烤3分钟，给模具上底漆，以促进浇筑并固化在顶部上的聚二甲基硅氧烷的释放(PDMS；Sylgard 184，美国密歇根州道康宁公司(Dow corning,MI,USA))，如下所述。
将5wt％白色硅酮(美国伊利诺伊州雷诺先进材料公司(Reynolds AdvancedMaterials,IL,USA))散布到透明的PDMS前体(10:1，Sylgard 184)中，产生以200rpm通过旋涂浇筑在模具上的粘稠液体。在70℃下固化1小时，产生700μm厚的柔软的白色微流体结构。机械冲压工具为比色通道定义了1-mm直径的入口孔并为电化学腔室定义了3-mm直径的入口孔。将PDMS(10:1)倾倒在PMMA涂覆的硅晶片上、然后以400rpm旋转浇筑并在70℃下固化1小时，产生均匀的200μm厚的片作为微流体平台的盖。以1000rpm旋转浇筑并在70℃下再固化1小时的另一层PDMS(60:1)，形成薄的粘性涂层。分别的，商用激光打印机(日本东京柯尼卡美能达公司(Konica Minolta)C454PS color)在25μm厚的聚酯(PET)膜(FLX000464；美国马萨诸塞州富力公司(FLEXcon,MA,USA))上打印颜色参考标志物，并且CO2激光器(美国亚利桑那州通用激光系统公司(Universal Laser Systems,AZ,USA))在皮肤粘合膜(PC2723U，思卡帕医疗公司(ScapaHealthcare))中定义了汗液入口孔。微流体贴片的组装涉及将比色测定物、电化学传感器和钕磁体(D0105镍；美国亚拉巴马州超磁人公司(SuperMagnetMan,AL,USA))放入各自的腔室内，并且然后将封盖层的粘性面层压到微流体贴片的顶部上。用手持式电晕发生器对皮肤粘合膜、颜色参考标志物膜和微流体平台进行等离子体处理产生了亲水性表面，所述亲水性表面使堆叠物有效接合以完成制造。
氯化物和pH比色测定物的显影：比色氯化物测定溶液由分散在200μl 2wt％聚羟乙基甲基丙烯酸酯(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,MO,USA))甲醇悬浮液中的50mg氯冉酸银(美国加利福尼亚州MP生物科学有限公司(MP Bioscience,CA,USA))组成。滴涂0.5μl，将此氯化物测定混合物递送到指定用于氯化物感测的腔室中。将4mL通用pH染料(美国新罕布什尔州赛默飞世尔科技有限公司(Fisher Scientific,NH,USA))、274mg聚氯乙烯(M.W.为约233,000；美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)、635μl邻硝基苯辛醚(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)和508μl季铵氯化物(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)悬浮于10ml四氢呋喃(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)中，产生pH测定溶液。将滤纸(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)浸涂在pH混合物中10秒并且然后使其在环境条件下干燥15分钟，形成固态pH测定物。使用金属冲头(直径为2mm)将pH测定用纸切割成圆形垫并将其放置在指定用于pH感测的每个腔室中，完成所述过程。
基于生物燃料电池单元的乳酸和葡萄糖电化学传感器的制造：电子束蒸发(美国马萨诸塞州AJA国际公司(AJA International Inc.,MA,USA))在75μm厚的聚酰亚胺片(美国加利福尼亚州Argon公司(Argon Inc.,CA,USA))上形成铬薄膜(厚度为10nm)作为粘合层、之后形成金层(厚度为100nm)作为导体。UV激光器(德国乐普科公司(LPKF,Germany))将镀金聚酰亚胺片图案化，以限定圆形集电器、蛇形互连和接触垫。实现基于生物燃料电池单元的乳酸传感器的第一步涉及冲压出CNT纸(薄膜BA-01-145；美国北卡罗来纳州纳米技术实验室(NanoTechLabs,NC,USA))的圆形垫(直径为2mm)。用在丙酮/乙醇(1:9v/v)中制备的2μl 0.1M四硫富瓦烯(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)溶液以及4μl乳酸氧化酶(日本东洋纺化学公司(Toyobo Chemicals,Japan))涂覆并使其干燥，产生酶功能化CNT垫。酶溶液是将酶(60mg/ml)分散在含有0.25wt％戊二醛(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)的0.1M磷酸盐缓冲液中得到的。随后，将在0.1M乙酸中制备的2μl壳聚糖(CAS第9012-76-4号；美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)悬浮液滴涂到每个垫上并干燥，形成基于壳聚糖的膜。
将干燥的垫浸入壳聚糖溶液中5秒钟并且然后使其干燥，得到另外的壳聚糖膜。最后，将垫浸入3wt％聚氯乙烯(PVC)(CAS第9002-86-2号；美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)在四氢呋喃中的悬浮液中5秒钟并将其彻底风干，形成PVC膜外层。然后，导电银胶将垫接合到金集电器，以完成阳极功能化过程。乳酸传感器的阴极是通过向指定阴极的金集电器上滴涂在去离子水中制备的15μl的10mg/ml铂黑(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)悬浮液、之后涂敷1μl的
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117溶液(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)而得到的。在使用前将传感器在40℃下储存至少1周使壳聚糖膜和PVC膜稳定。基于生物燃料电池单元的葡萄糖传感器的制造涉及与针对乳酸传感器所讨论的那些步骤类似的步骤，但有一些修改。所述过程开始于将1μl的0.1M四硫富瓦烯溶液滴涂到CNT垫上。分别制备葡萄糖氧化酶在含有10mg/ml牛血清白蛋白(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)的0.1M磷酸盐缓冲液中的40mg/ml溶液和
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在0.1M磷酸盐缓冲液中的1wt％悬浮液并且然后将这两种悬浮液等体积混合，产生酶涂层悬浮液。涂敷2μl酶涂层悬浮液使四硫富瓦烯涂覆的CNT垫功能化。导电银胶将垫接合到金集电器上以完成阳极。葡萄糖传感器阴极是通过制备10％铂碳(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)在2wt％
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乙醇悬浮液中的10mg/ml悬浮液、之后将5μl悬浮液浇铸到每个集电器上而得到的。在使用前将传感器在40℃下储存至少1周使
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膜平衡。乳酸传感器和葡萄糖传感器两者当在40℃下储存而无任何另外的储存条件的情况下在至少6个月内是稳定的。葡萄糖传感器在使用前暴露于缓冲溶液产生了稳定的信号，以用于汗液的微摩尔检测。
无电池的基于NFC的电子设备的制造：LPKF U4UV激光器使商用衬底(杜邦公司(Dupont)Pyralux AP8535R)图案化，以形成无线无电池电子设备的柔性印刷电路板(PCB)。脉冲模式电镀(LPKFContac S4)用铜填充通孔，以在装置的顶层与底层之间形成连接。电子设备的组装由以下组成：使用低温焊料(铟泰公司(Indium corp.)In/Sn90/10)焊膏以0201形状因数焊接微控制器和NFC前端组合(TI RF430FRL152H)、零交叉运算放大器(亚德诺半导体技术有限公司(Analog devices)ADA4505-2)和各种无源电阻器和电容器组件。最后，通过化学气相沉积形成的14μm厚的聚对二甲苯层(SCS
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2聚对二甲苯沉积系统，印第安纳州特种涂料系统公司(Specialty Coating Systems,IN))用作NFC电子设备的整个系统的防水封装。
基于生物燃料电池单元的电化学传感器的工作原理：典型的基于生物燃料电池单元的电化学传感器包括酶功能化阳极和氧还原阴极。酶选择性地催化期望分析物的氧化(例如氧化成乳酸或葡萄糖)并且由此为基于生物燃料电池单元的传感器提供选择性。除了酶之外，阳极还包含用于有效地将电子从酶的活性位点运送到集电器的氧化还原介体。阴极通过涂覆用于氧还原反应的催化剂来制造。氧化酶和脱氢酶通常用于选择性地氧化期望分析物。常用的氧化还原物种，如但不限于四硫富瓦烯、喹啉酮、氧化还原染料充当电子梭。集电器包含金、铂、不锈钢、碳。传感器的性能可以通过并入如但不限于碳纳米管、石墨烯、金属纳米粒子、金属氧化物纳米粒子等纳米材料来提高。氧还原阴极包含用贵金属催化剂(铂黑、铂碳、钌碳)或将溶解氧还原成水的酶(如漆酶、胆红素氧化酶)功能化的集电器。阳极和阴极均进一步涂覆有聚合物膜以避免化学试剂浸出，作为选择性渗透层，以减少来自其它化学品的干扰并扩大传感器的检测范围。
当暴露于样品(汗液)时，分析物(例如但不限于葡萄糖、乳酸)在阳极处自发氧化，而溶解氧在阴极处还原。这些自发反应导致这两个电极之间的电流流动，这两个电极的大小与分析物的浓度成比例。通过在阳极与阴极之间施加固定电阻器，可以使用NFC电子设备测量输出电压(所述输出电压是浓度的函数；V＝I*R并且Iα浓度)。
用于汗液感测的混合式无电池皮肤安装系统：该平台包含两个组件：一次性柔软微流体网络和可重复使用的薄NFC电子模块。这些子系统中的每一个的整体构造的分解图图示在图20A中。使用软平版印刷技术图案化的低模量(约1MPa)硅酮弹性体定义了一组用于比色和电化学感测的隔离室、用于量化出汗率和总汗液流失的棘轮通道以及一批用于引导汗液穿过装置的具有被动毛细管爆裂阀的互连微通道。皮肤相容性粘合剂的图案化层实现了与皮肤的稳健粘附并且将开口定义为皮肤与微流体结构底侧的入口之间的界面。如图20B所示，柔软的灵活构造允许舒适、防水、无刺激地安装到身体的弯曲区域。
图20C示出了电子模块，其中NFC接口支持到任何NFC启用的消费装置，如智能电话、平板电脑或手表的无线电力输送和数据传输两者。该设计利用具有最小组件计数和无电池配置的两层柔性电路，其用于从位于微流体结构中的生物燃料电池单元布局中的乳酸传感器和葡萄糖传感器实时采集数据。生物燃料电池单元设计涉及电压放大器，所述电压放大器的限定的传感器元件负载通过小尺寸运算放大器和微型无源元件实现。电路调节信号以用于在集成NFC芯片(TI RF430FRL152H)内数字化。模拟电子设备是稳健的，对由NFC电子设备引起的外部噪声以及电源电压的波动的敏感度极低。
为了实现重复使用，电子设备安装在具有可释放机电接口的一次性微流体系统上。具体地说，用导电粘合剂粘着到电子平台背面的接触垫上的一组薄的小尺寸钕磁体(直径为1mm；高度为0.5mm)和嵌入与微流体平台中的电化学传感器的接触垫下面的凹孔中的另一组通过低电阻电耦合实现了可逆的机械稳健且自对准的粘附(图20D)。图20E示出了整个系统的照片。用户首先将微流体系统粘合到皮肤上，然后将电子设备以磁性方式安装在顶部。放置在附近的NFC启用的便携式装置或远程读取器从乳酸和葡萄糖生物燃料电池单元传感器启动无线实时数据采集。数字图像的视觉读出或分析允许对氯化物、pH和出汗率/汗液流失进行比色量化。图20F示出了在出汗期间粘附到前臂上的系统。在一个使用实例中，智能手机中的NFC功能实现了无线数据抽取，并且其相机允许数字比色分析，如图20G所示。
NFC电子设备：图21A呈现了简化的示意性图示，以突出放大依赖于具有高频滤波器的简单电压跟随器设计，所述高频滤波器消除了由主NFC天线的电场引入的波动。该NFC电子设备的子系统以磁性方式耦合到嵌入一次性微流体衬底中的电化学传感器。图21B示出了粘合到曲率半径较小的表面上以展现该耦合方案的机械鲁棒性的完整装置。图21(C和D)呈现了与磁连接相关联的对应电流(I)与电压(V)的曲线以及天线响应于弯曲的相位响应变化。这些结果突出了即使在机械变形期间和在周期性粘附/脱附条件下也稳定的天线性能度量(即，品质因数和共振峰值位置)。图21(E和F)显示了记录的I-V曲线以及在循环测试期间以定期间隔收集的在高达1MHz的频率下的阻抗表征。
稳健的操作遵循可耐受在NFC弱耦合到读取器天线期间可能出现的电源电压波动的电气工作原理。因为未调节的收获电路方案会产生尽可能高的耦合效率，所以模拟前端必须以与电源电压无关的方式操作，以允许磁共振功率传输产生变化并且因此在实际场景下保持稳定操作。这一目标是通过使用零交叉运算放大器来实现的，所述放大器可以在无失真的情况下放大传感器信号，而不管电源电压如何。
以集成电路为中心的模拟程序(SPICE)软件揭示了当经受电源电压变化时，基于生物燃料电池单元的乳酸和葡萄糖传感器的信号调节行为(图25)。图25(C和D)清楚地确认了在整个电源电压范围内的稳定数据采集。图21(G和H)示出了在向电路施加恒定参考传感器信号(100mV)的情况下，通过研究装置与天线尺寸和智能手机(5×3cm2)相当的手持读取器之间的距离和角度对传感器信号质量的影响而进行的实验验证。图21G展示了读取器记录了在高达约38mm的距离处来自装置的稳定信号。图21H示出了读取器记录了在高达600°的角度下来自装置的不间断的恒定信号。这些结果展现了可以获取可靠数据的广泛条件范围，从而突出了稳健的实用操作能力。
基于生物燃料电池单元的乳酸和葡萄糖电化学传感器：传感器的生物燃料电池单元设计是系统的关键特征。展示了乳酸传感器的不同组件的方案在图22A中，其中阳极由圆形地切割的碳纳米管(CNT)纸和氧化还原介体四硫富瓦烯组成，所述碳纳米管纸提供了导电的高比表面积衬底以固定乳酸氧化酶(LOx)，以用于选择性地催化乳酸氧化，所述氧化还原介体四硫富瓦烯用于在酶的活性位点与底层CNT纸之间往返运送电子。壳聚糖和聚氯乙烯膜涂覆阳极，以最大限度地减少介体和酶的浸出并扩大传感器的线性检测范围。阴极由具有铂黑重迭层的功能化金集电器组成，全部涂覆有
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膜。铂黑充当氧还原的催化剂，同时
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膜防止铂黑浸出。
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聚合物的氟化物主链有助于将溶解氧吸附到阴极的表面上，
从而提高氧还原的动力学速率。完整乳酸传感器的光学照片在图22B中。
在乳酸传感器中产生电流的阳极和阴极反应与乳酸浓度成比例。连接在传感器两端的电阻器将电流转换成用于通过NFC电子设备进行检测和无线传输的基于电压的信号。图22C中呈现了在环境条件下在磷酸盐缓冲溶液中评估的传感器随着乳酸浓度的增加而进行的响应。图22D示出了对应的校准图，其示出了传感器信号在300秒内稳定并且随着乳酸盐浓度线性地增加。如实验中展现的那样，这一响应是可逆的(图22E)，所述实验涉及将乳酸浓度从0mM增加到15mM、将其降低到0mM并且然后在4个连续的循环中以阶梯式的方式再次将其增加到15mM。结果突出了在生理相关范围内滞后最小(图22E)的情况下对乳酸浓度的随时间变化浓度的线性可逆响应。图22F显示了在30℃下在pH为5.5时人工汗液中的响应，而图22G显示了在30℃下在不同pH下人工汗液中增加的乳酸浓度的校准图。
进行了一些修改后，类似的方法可以产生葡萄糖传感器。这里，葡萄糖氧化酶直接分散在
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中，以确保葡萄糖与酶快速相互作用并且因此能够检测微摩尔浓度。阴极涉及涂覆有镀铂碳在
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溶液中的悬浮液的基于金的集电器。图23A展示了传感器的不同组件，并且图23B呈现了图像。以类似于乳酸传感器的方式进行的综合研究定义了响应。图23C总结了在环境条件下随缓冲液中增加的葡萄糖浓度而变化的实时测量结果以及对应的校准图(图23D)。图23E示出了传感器响应的可逆性。图23F和G分别展示了人工汗液(pH5.5，30℃)中传感器的响应和pH对传感器响应的影响。
比色测定物和微流体：一次性微流体衬底容置电化学传感器、各种比色测定物并且支撑用于处理通过腺体自身的作用递送到系统中的少量汗液的阀门、通道和储液器。对于氯化物浓度，比色测定物依赖于氯冉酸银，即与氯离子复合以生成具有明显紫色的物种的化学品。将氯冉酸银与pHEMA溶液混合形成将不溶性银副产物固定在测定孔中的凝胶状悬浮液。结果防止了银微粒在汗液在微流体通道中流动期间迁移，从而消除其对颜色提取的影响。颜色变化的程度通过线性校准曲线确定氯化物的浓度，如图24A所示。与之前报告的汗液中氯化物的分析的替代方案相比，该化学反应提供了更可靠准确的比色响应。类似地，涂覆有pH敏感性染料和相转移催化剂的纸垫用作用于确定pH的比色手段。在生理相关范围内对随pH而变化的颜色的评估在图24B中。校准图揭示了不同pH水平下(RGB代码的)R值之间的线性关系。图26示出了针对这些校准图中的每一个开发的简单颜色参考条，以促进视觉或数字颜色提取和到浓度的转换。
系统的被设计用于测量出汗率/汗液流失的部分涉及简单的圆形通道，其中在入口附近定位有水溶性染料(图24C)。进入的汗液在流过时将染料溶解，从而在通道中形成具有易于识别的填充前沿的可见有色流体。该前沿的位置定义了从皮肤上的对应位置的局部出汗率和汗液流失。图27示出了从出汗率传感器获取的数据与归一化的总汗液流失或全身汗液流失之间的线性相关性。在此特定设计中，基于在12到120ml/hr/cm2范围内的平均出汗率，通道体积(约58μl)和皮肤入口接口的尺寸允许跟踪长达6小时的汗液流失。
尽管这些测定具有不可逆响应，但是汗液组成的时间依赖性变化可以通过使用流体设计来捕获，所述流体设计使用被动阀构造实现了对汗液的时间顺序采样(计时采样)。图28A中的实例使用毛细管爆裂阀(CBV)的集合来实现对一系列独立微型储液器的顺序填充，每个微储器用比色试剂进行预浸渍。装置的左侧和右侧分别提供对pH和氯化物的计时采样分析。
由于乳酸和葡萄糖电化学传感器是可逆的，因此采用单个通道将汗液从此腔室转移到出口的单腔室设计已足够。这两个微流体结构位于贴片的两侧。汗液传感器通道位于电化学感测区域与比色感测区域之间。图28B和图24D突出了系统的多模态微流体衬底和计时采样特征。圆孔(直径1mm)用作出汗率传感器、氯化物传感器和pH传感器的微流体平台底部的入口，而椭圆形孔(长轴5mm；短轴3mm)充当葡萄糖传感器和乳酸传感器的入口。皮肤粘合层具有对应的圆形(直径3mm)和椭圆形(长轴6mm；短轴4mm)开口。
表1.人体试验期间从传感器贴片和常规技术获取的数据的比较。
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实例6：可复位表皮微流体汗液流失传感器(美国专利申请62/514,520，代理人参考号NU2017-073:48-17P)。
目前用于测量皮肤汗液流失的方法依赖于贴在皮肤上的吸收垫，但是并未提供在多次使用中进行定量或实时跟踪所需的汗液捕获的易用性。本文描述了薄且柔软的“皮肤状”微流体平台，所述平台接合到皮肤上以允许在一组互连的微型储液器中收集和储存汗液。通过利用空气、汗液和装置层之间的折射率差异来形成汗液体积的视觉指示剂。
本文提供了可复位实时汗液流失监测微流体装置。装置允许在使用过程中将储液室复位或排空，从而允许进行多个检测周期而无需新装置。可以在微流体柔性衬底中提供基于光学的水指示剂，从而允许检测或监测生物流体而无需如水指示剂条或CoCl2等一次性指示剂。
提供了两种指示微流体腔中何时存在汗液的方法，这两种方法都利用了折射率的差异。图29展示了亲水聚合物中的纳米/微米图案化光栅，所述光栅在腔室为空时漫射光，而在腔室充满时透射光。亲水性表面中的微图案化光栅在折射率不匹配时散射光并且在不匹配可忽略时透射光。当光能够行进通过经过光栅时，显色指示剂可见，n＝折射率。
图30展示了类似的概念，但是利用疏水性聚合物表面和纳米/微米图案化光栅来捕捉当腔室充满时反射光的气泡。疏水性表面中的图案化特征在充满汗液时捕捉气泡并反射入射光，从而改变显色指示剂的外观。
图31展示了将传感器复位到其初始状态的潜在方法。双排出口减少了意外排汗的可能性，但是当同时覆盖和按压时，清空了腔室并将装置复位到初始状态。
实例7：用于表皮采样、感测和组织致动的微流体系统
通过热水淋浴/泡澡进行的出汗诱导：据报道，通过日常(大量)锻炼、桑拿和离子电渗疗法进行出汗诱导。然而，日常(大量)锻炼限制了表皮汗液感测在对经常表现出多种并存症的患者进行疾病诊断和健康监测中的应用。桑拿的高成本和不便性阻碍了其广泛用于汗液刺激。离子电渗疗法过程涉及借助于电流将刺激剂递送到期望的汗腺。此过程涉及复杂的电力输送电子设备。另外，电极腐蚀和燃烧会导致受试者不适。这里，我们报告了使用热水淋浴/泡澡进行出汗诱导的患者友好型低成本且方便的方法。将通过微通道和储液器的网络捕获和传送汗液的柔软表皮微流体装置粘合并适形于皮肤。将包含以下程序以通过热水淋浴/泡澡来抽取汗液。首先，在约43℃的水温下进行热水淋浴/泡澡，这通常花费15-30分钟来诱导出汗。用干净的毛巾擦干身体。用一次性酒精预制擦拭头(Dyanrex)为涂敷部位做好准备，以去除皮肤油脂和污垢(图33a)。其次，将汗液贴片放置在身体的多达五个位置上，包含上臂、胸部、下背部、上背部和前额(图33b)。再次，待在浴室里以保持出汗，直到每个部分的一个储液器充满。这通常花费15到30分钟。保持装置开启不到一小时。最后，用手机相机给每台装置拍照。照片用于数据分析。通过轻轻地将粘合剂和传感器从受试者身上拔出，移除表皮微流体装置。立即用酒精擦拭头清洁下面的皮肤表面，并且每次使用后处理和更换装置。图33c示出了微流体装置的代表性光学图像，所述微流体装置布满了通过热水淋浴/泡澡与汗液混合的蓝色染料斑点。图33b示出了从前额、胸部、腋窝和背部的1-3个入口充满汗液的储液器的数量。这项研究表明，热水淋浴/泡澡可以诱导出大量汗液，以供按需和原位分析。这为出汗采样和感测应用于疾病诊断和健康监测打开了大门。
实例8：用于检测和分析汗液中的感兴趣目标的薄且柔软的皮肤安装微流体网络
本文描述了薄且柔软的“皮肤状”微流体平台，所述平台接合到皮肤上以允许在一组互连的微型储液器中收集和储存汗液，从而对不同的感兴趣目标进行定量分析。定量分析可以在装置上或者在收集后通过将汗液洗脱用于外部实验室分析来进行。该平台适于一系列应用，包含通过定量分析汗液氯化物浓度以供囊性纤维化筛查来进行疾病诊断、通过测量汗液中的尿素含量来监测肾脏健康状况、临床和个人酒精筛查以将酒精消耗量化、药物检测/筛查以及连续地且以定期时间间隔进行个人/临床葡萄糖监测。每个使用案例利用柔软灵活的机械结构、集成的传感器以及对汗液的微流体处理来实现适于临床和个人健康监测两者的精确、准确且定量的测量。
所提供的系统和方法可用于从表皮收集和回收如汗液、血液等生物流体以供疾病诊断，例如通过分析生物流体中的生物标志物。另外，系统和方法可用于收集和分析汗液中的有机和无机化学物质，以用于健康状况的家庭监测和自身量化(例如药物筛查、酒精含量监测)。
提供了用于收集汗液并分析生物标志物或其它感兴趣目标的单一装置。使用自粘合剂将装置粘贴到受试者身上，因此无需如止血带或纱布等另外的皮肤粘附辅助工具。装置具有适形的皮肤相容性设计，以用于储存和最终抽取汗液。装置利用微流体以允许分析少量汗液。进一步地，装置可以与分析组件(智能手机、计算机)无线连接。
描述了用于在微流体通道网络中收集和储存液体以用于原位分析或外部基于实验室分析的系统和方法。装置具有柔软灵活的配置，所述配置实现了与表皮的适形粘附，从而在防止流失的同时促进汗液收集。装置允许收集大量或少量汗液并进行板上性能分析，从而实现定制的快速疾病诊断和/或筛查。
所述装置适于筛查各种感兴趣目标，包含用于囊性纤维化筛查的如氯化物等生物标志物浓度、用于监测酒精或药物消耗(如大麻)、监测肾衰竭患者的透析功效(汗液中的尿素含量)、连续(或不连续)监测汗液中的葡萄糖水平的有机/无机化合物以及用于疾病筛查、监测和诊断的其它临床/健康相关标志物。
此装置的薄构造和柔软机械结构实现了与皮肤的适形粘附，以用于收集、储存和分析汗液。总的来说，装置的几何结构可以是圆形和矩形两种形式。径向几何结构实现了在装置从皮肤上移除后通过离心进行汗液抽取。矩形和径向几何结构实现了通过移液或通过专用抽取工具进行汗液抽取。
有利的是，可以优化装置以用于生物流体抽取。图34示出了微流体网络，所述微流体网络被优化以充满并储存离散量的生物流体，而不捕捉空气，使得可以以大约100％的效率充分抽取生物流体。在临床上，具有离散体积的流体是有利的，但是在一些实施例中，实施了连续的汗液储存通道，所述通道的视觉设计提供了对人眼的“储液器”的模拟。实施设计类似于被设计成看起来像碗状物的管道。虽然碗状物为观察者提供了视觉上更明显的容积，但也可能在填充期间捕捉空气或在抽取期间捕捉流体。相比之下，流体在管道中容易流动，但未提供成清晰的视觉体积信息。所述设计利用了两个好处：将管道组合成碗状以便于流体填充或抽取而不截留空气，同时提供了清晰的视觉体积信息。设计的好处展示在图35中。通道被设计成使得其提供关于当前收集状态的信息。流体基于特定的填充条件(填满目标体积的1/4、1/2)改变方向，从而提供关于当前收集状态的实时视觉信息。因此，装置的整体图像动态地传达信息(例如在视觉上)。
装置由各层聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)或其它柔软聚合物制成，所述层支撑在医用级丙烯酸粘合膜或用于接合到皮肤的定制旋涂粘合复合物上。装置制造中使用的材料可以针对特定应用进行定制，如粘附到新生儿身上、收集挥发性化合物或进行长期药物监测(如提供篡改装置的证据)。图36中提供了示例性多层装置。进一步地，在一些装置中，装置是表皮流控的(epifluidic)(例如控制暴露于装置的皮肤表面积)。这允许进入装置的汗液量和收集速率通过在粘合剂或皮肤/装置界面层中形成指定的图案进行修改或“微调”。图案化允许以最大程度的粘合优化收集(参见图36)。
与其它收集方法相比，通过控制皮肤表面积并因此控制装置的收集面积，可以提高装置的效率和性能(图35和36)。在同一时间收集相同体积的汗液，但是暴露的面积要小得多。这是由于装置的柔软机械结构，包含柔性、适形且针对皮肤气密/水密密封的装置。
装置被设计成在指定的时间帧内抽取特定体积的汗液，特定的实施例被制造成具有不同的流体通道宽度、高度和布局。对于代表性装置，第一层限定微流体通道网络(总厚度400um)。第二层没有模制特征并且充当第一层的封盖层(厚度200um)，以形成封闭通道。这两层都是由PDMS制造的。第三层与皮肤形成粘合接合。流体(汗液)经由通过去除PDMS封盖层/粘合层形成的入口从皮肤传送到装置中。入口的直径确定了装置所采样的汗孔数量。
汗液氯化物测试是用于筛查囊性纤维化的黄金标准诊断方法，其中汗液氯化物浓度的定量分析是在通过外部实验室方法从皮肤上的目标收集部位捕获的微升体积的汗液中测量的。目前的汗液测试收集方法依赖于贴于皮肤上的吸收垫或可商购获得的产品；然而，这两种方法都受到易用性、样品污染和与皮肤密封不良的限制，尤其是用于新生儿囊性纤维化筛查时。接合到皮肤上的薄且柔软的“皮肤状”微流体平台是有利的，因为它允许在一组互连的微型储液器中收集和储存汗液。定量分析可以在装置上或者在收集后通过将汗液洗脱用于外部实验室分析来进行。
在实验室中分析通过汗液测试捕获的汗液样品，在所述实验室中使用库仑法来确定氯化物的浓度。虽然表皮流控装置的基本操作是在汗液测试中收集汗液，但是也可以通过集成的电传感器或经由比色分析来进行定量氯化物分析。通过将氯离子选择性电极集成到微流体网络中，可以在汗液在洗脱期间进入装置时实时地进行氯离子浓度的电化学分析。使用近场通信，可以以无线方式进行此数据传输和感测。此外，通过连续监测浓度，可以测量出汗率并根据有效囊性纤维化测试所必需的最低出汗率进行验证。由于装置的柔性，比色分析也可以单独进行或与电化学分析同时进行，以使用可商购获得的比色化学测定物确定氯化物浓度。
制造用于急性或慢性药物筛查的装置，以用于临床环境中或用作临时的居家监测，以供穿戴者或临床医生分析。如果穿戴的目的是家庭监测，则装置必须防止通过如以下等手段进行的篡改：破坏装置本身中的敏感组件(嵌入的艺术品、剪切力脆弱的装置构造、破损的指示剂区域)、用有色染料对皮肤进行染色或装置上存储的电子记录，以保护测量的完整性。同样的要求对于临床也是必要的，但由于测试通常较短(约10分钟)，因此对长期(约24小时)稳定性的需要降低。筛查本身是通过收集汗液以进行外部分析、对药物/酒精活性关键标志物进行集成电子检测、对关键标志物进行比色分析或其组合来实现的。法律规定/监管链所要求的药物筛查将需要单独的装置条形码。
以与其它装置类似的方式制造用于个人酒精测试的装置。为个人使用而设计的这些装置对图形进行整合以提供清晰、简单的读数，从而准确地测量酒精消耗量与时间的关系。由于美感对于在非临床环境中使用非常重要，因此装置被设计成具有尽可能最小的占地面积。使用比色或集成电极方法进行感测。关键区别点是形状因数、采样容积和计时采样。离散监测还可以通过与智能手机无线感测耦合来进行。
以与其它装置类似的方式制造用于葡萄糖监测的装置。为临床和个人使用而设计的这些装置对图形进行整合以提供清晰、简单的读数，从而在指定时间内准确地测量葡萄糖。根据测量要求使用比色或集成电极方法进行感测。关键区别点是形状因数、采样容积和计时采样。离散监测还可以通过与智能手机无线感测耦合来进行。
多层堆叠的微流体网络装置层为表皮流控汗液收集和分析平台提供多功能。好处包含相同表皮表面积内增加的汗液储存量、装置上控件的独立收集区域、包含有源组件(阀门、电子感测)、多个分析通道(电子、比色、外部实验室)以及通过多个入口提高的收集率。多个微流体网络层可以与图形构造交织，以便通过与打印的图像动态地交互来提供另外的功能。
将微透镜(例如圆柱形、半球形)集成到微流体通道网络中可以通过增加光穿过装置的有效路径长度或者通过收集更多被感兴趣区域(例如微流体通道)散射的光来提高比色测定物性能的准确度。另外，将透镜集成到装置中增加了将艺术品集成到装置中的复杂性，使得艺术品可以实时地与测量动态地交互。
为了提供感测能力，如光电探测器、激光二极管、垂直腔面发射激光器(VCSEL)、波导、光学谐振腔等有源组件可以集成到装置中。另外，可以对装置表面或组成进行改性，以通过整合响应于不同感兴趣分析物的存在的等离子体纳米粒子(例如金纳米棒)来提供另外的感测能力。这些组件增强了对所描述的感测要求的灵敏度。
可以使用标准洁净室加工技术、通过精细的增材制造工艺或通过微铣削来生产用于制造这些器件的模具。模制工艺用于通过对高温光固化树脂进行选择性激光烧结使用3D印刷生产准确的(约50μm的通道宽度)通道。虽然其它光固化树脂在固化如PDMS等聚合物所需的温度下翘曲，但是光固化树脂与3D印刷的组合实现了在制造这些装置所需的温度下生产物理上稳定的模具。通过微铣削铝进行模具生产还提供了用于以极高的分辨率(约100um的通道宽度，>30um的深度)快速制作原型模具的方法。
使用包含软皮粘合剂(例如道康宁公司)与未固化PDMS前体的复合材料来制造适于可逆地接合到原始PDMS的软聚合物层，其中接合强度足以形成流体紧密密封。有益的是，形成密封、柔性、柔软的表皮流控装置既不需要热等离子体也不需要氧等离子体。此外，接合的可逆性实现了具有一次性流体网络的可重复使用的装置固定设施(例如电子设备)。不同复合混合物(30:1，40:1，50:1)的调配方法提供了适于各种应用的不同粘合强度，包含接合到电子组件和暂时密封通道以用于表面处理/活化。表面等离子体活化或热处理的缺乏实现了灵敏测定物(酶)的整合或快速原型制作，同时维持了相同的表面化学物质。
我们已经展现了用于诊断囊性纤维化的分析平台，所述平台利用超柔软、适形的“皮肤状”微流体通道来从通过毛果芸香碱离子电渗疗法刺激的外分泌汗腺收集汗液。图37A所示的代表性装置具有直径为34mm的整体圆形几何结构。径向构造既允许最大程度地收集受刺激区域(直径30mm，Wescor Pilodisc)的汗液，还允许粘附到多个受试者(例如婴儿、成人)的多个身体位置(例如前臂、大腿)。
包含三层柔软的医用级硅酮弹性体(聚二甲基硅氧烷，PDMS，道康宁公司)的装置利用较薄的几何结构和柔软的机械结构来实现与脆弱新生皮肤的紧密适形接合。这种接合是装置与皮肤之间的零压力、流体紧密界面，所述界面通过医疗级、无刺激、FDA认证的温和皮肤的(即新生儿安全)粘合剂(3M硅酮粘合剂；厚度100μm)形成。经过激光图案化的开口限定了汗液收获区域，汗液在汗腺压力(约3kPa)的驱动下通过所述区域进入三个独立腔室中的一个腔室中(图37B)，每个腔室储存高达70μL的汗液[11]。粘合图案的优化最大程度地收集了汗液(每个区域70mm2暴露表面积，对应于约100个汗腺)，同时在汗液测试期间维持了适形粘合接触。
装置在柔软(约145kPa)PDMS层(厚度为400μm)中包括压花通道的嵌入式微流体网络(宽度为500μm，均匀深度为350μm)[10]。封盖层(厚度为100μm)用于密封第一收集层，在第一收集层中，单个连续通道包括具有入口(对皮肤开放)和通向第二收集层的出口的收集室。此第二层包含压花通道(宽度为500μm，均匀深度为300μm)，所述压花通道形成通过独立入口连接到第一层的腔室的三个次级收集室。中间封盖层还用于密封第二层的微流体通道网络。第一层的腔室各自容纳50μL的汗液，而第二层的腔室各自容纳另外20μL的汗液。以分层方式构造(第一层的直径为34mm；第二层的直径为20mm)的装置的可变厚度(边缘厚度为500μm；中心厚度为900μm)加上PDMS的软材料特性提高了装置的柔性(图38)。薄、柔软、顺性的装置构造提供了该装置与当前FDA认证的技术(例如
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汗液收集系统)之间的关键区别性因素，因为其增强了与皮肤的适形耦合，尤其是对新生儿而言。
微流体通道设计的优化实现了在毛果芸香碱离子电渗疗法之后最大程度地收集汗液。图39示出了紧接在汗液刺激之后、收集15分钟以及汗液测试(30分钟)结束时装置的一系列光学图像。第一层上的通道容纳青色染料(经FDA认证，已验证不含氯化物)的储液器，以在汗液进入装置后立即可视化汗液的流动。当装置从刺激区内的三个独立区域采样时，由于汗腺密度的生物变化，可能产生微小的变化。医用级柔软皮肤粘合剂的使用在装置与皮肤之间提供了稳健、防水的接合，从而促进了汗液的完全和快速收集而无需施用止血带。这消除了对新生儿的重大风险，尤其是当手臂直径小于
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汗液收集系统装置的尺寸时。由于粘合层提供了接合强度与汗液收集之间的最佳平衡(通过无泄漏评估的)而不是高压接触，因此收集装置不会出现运动诱导的收集失败。
收集装置的另一个设计考虑是汗液抽取的功效和抽取的容易度。不仅必须从装置中充分抽取汗液，而且抽取机制必须提高操作的容易度并消除氯化物污染的潜在来源。收集入口(即通向皮肤的开口)在装置中心区域的位置(图37)消除了从皮肤上移除装置后的汗液泄漏，因为移除机制(即从装置边缘竖直提起)产生了临时的抽吸作用，以将容纳在通道中的汗液进一步输送到收集室中，如通过图39(30分钟)的光学图像与图40A的光学图像之间的位置差异观察到的。从收集装置中抽取汗液所需的仅有的另一个设备是标准移液管(1mL，通用类)。装置层入口尺寸(直径为1.2mm)小于移液管开口(直径为1.5±0.1mm，这取决于品牌)，使得当移液管接触弹性体装置时，会形成牢固的临时水密且气密密封，从而使得在用移液管抽取时微流体通道中产生负压。此负压足以从每个腔室中充分抽取汗液，无论填充体积如何。汗液抽取速率与施加的负压量(变量移液管上的设定体积)和移液管上的吸汗速率成线性比例。从所有三个收集腔抽取的汗液的组合限定了收集的汗液的总体积。
实例9：多层通道构造。
对于某些应用，装置面积必须限制在皮肤的某些区域或者必须进行剧烈弯曲以符合高曲率半径(例如婴儿的手臂)。对于这些情况，装置的几何结构可以被构造成在竖直维度上利用装置设计。图41是代表性装置堆叠的演示，所述装置堆叠并入了多个层级以向汗液装置提供在平面几何结构中不可能实现的扩展功能。图41A是提供通向图41C中的层的流体入口和通向图41B中的层的空气逸出入口的封盖层。图41B是提供了对图41C中的层中收集的流体的独立分析的集成比色测定物层。图41C是收集流体以进行外部分析(通过图41A中的层抽取)的收集通道网络。图41D中的层是从皮肤收集汗液并将其引导到图41B和41C中的独立通道的皮肤-界面层。图42示出了使用多叠层构造的代表性装置。
实例10：可复位表皮微流体汗液流失传感器
通过在平坦的涂覆有PMMA的晶片上旋涂含有1.5wt％黑色颜料和1.5％白色颜料的10:1PDMS形成黑色指示剂层。通过在具有浅浮雕特征的涂覆有PMMA的硅晶片上旋涂10:1PDMS形成透明的有图案层。这两层均在100℃下固化1小时。散射材料是可商购获得的感湿油墨(hydrochromic ink)(LCR Hallcrest HI51000)。确切的组成未知。将感湿油墨分散在水(5:1wt，水:油墨)中，通过吹气清刷沉积在模制的PDMS层上并在100℃下干燥5分钟。使用思高牌胶带去除沉积在微通道外部的油墨。对模制且平坦的PDMS层进行电晕处理，制备要接合的层。进行层压、轻按压并在70℃下加热24小时，确保各层之间永久接合并完成制造。
实例11：用于对汗液进行计时采样并且测量汗腺的压力并且对氯化物进行比色检测的具有毛细管爆裂阀的薄且柔软的皮肤安装微流体网络
用于汗液比色分析的柔软多功能微流体装置：由PDMS制成的柔软微流体装置具有柔性以及与皮肤形成的界面(图1a)。装置提供了多种功能：1)分析汗液中氯化物、葡萄糖、pH和乳酸的浓度；2)通过比色法计算汗液的温度；3)计算通过粘合层的局部汗液流失和瞬时出汗率，所述粘合层在皮肤与装置之间提供了水密密封，所述水密密封使装置能够连续地收集汗液(图1b)。粘合剂下的皮肤开放区域下的汗腺产生约2kPa的汗液流量进入：1)入口#1并填充蛇形通道，同时显色以检测汗液中的氯化物浓度并且示出了局部汗液流失；2)入口#2并通过一系列毛细管爆裂阀的引导以顺时针顺序的方式填充收集室并显色以检测汗液的温度、葡萄糖、pH和乳酸。对于比色分析，每个腔室具有热致变色液晶传感器或化学测定物，所述热致变色液晶传感器或化学测定物根据汗液中的温度或目标生物标志物来显色，并且放置在腔室周围的颜色参考标志物提供了目标温度或浓度的标准颜色，以进行不受光照条件影响的准确颜色分析。装置的分解图示出了一个装置的详细组成(图1c)。粘合层将PDMS装置粘附到皮肤上，并且粘合剂中的孔为汗液从所述区域进入微流体通道提供了路线。通过软光刻形成的白色微流体PDMS通道层有两个通道：左侧蛇形通道用于测量氯化物浓度和出汗率，右侧顺序的圆形腔室用于测量汗液中的葡萄糖、pH和乳酸浓度。通道的深度为600μm，并且其相对较深的深度提供了腔室的浓度之间的足够色差，以用于使用比色法准确地检测汗液的生物标志物。化学测定组件出于自身的目的定位于各个腔室和通道中。涂覆有来自完全固化的50:1PDMS的粘性PDMS的200μm厚的透明10:1PDMS封盖层产生通向微流体层的闭合通道。优选粘性PDMS粘合，因为它不需要会影响腔室中的化学测定稳定性的任何加热过程或氧等离子体处理。在封盖层的顶上，具有参考颜色标志物的25μm厚PET薄膜提供了准确的颜色分析。图1d示出了以下过程：1)通过锻炼收集汗液；2)用智能手机相机拍照；以及3)分析腔室内的颜色以计算汗液浓度。将来自反应室的颜色值与来自颜色参考标志物的值进行比较，估计腔室中的汗液浓度。
装置制造：制造从制作硅晶片模具开始。在1mm厚的Si晶片上将KMPR 1010光刻胶(美国马萨诸塞州微护佳公司)图案化并且进行深反应离子蚀刻(STS Pegasus ICP-DRIE；英国纽波特SPTS技术有限公司(SPTS Technologies,Newport,United Kingdom))，产生微流体通道模具。在模具上形成聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA；美国马萨诸塞州微护佳公司)薄层。将10:1PDMS(Sylgard 184；美国密歇根州道康宁公司)与10wt％白色硅酮染料(雷诺先进材料公司)混合倾倒在模具上，并以150rpm旋涂并在150℃下烘烤3分钟，产生700μm厚的层。将所有化学测定物均定位于固化的PDMS通道上。倒入10:1和50:1PDMS并以400rpm和1000rpm旋涂并在150℃下烘烤3分钟的顺序过程分别产生200μm厚的层和75μm厚的层。50:1PDMS提供了粘性层以接合在微流体通道层与封盖层之间。在具有颜色参考标志物的装置顶部提供25μm厚的透明聚酯膜(THERMLfilm SELECT 10852；美国马萨诸塞州富力公司)。将60μm厚的医用级丙烯酸酯粘合剂(1524；美国明尼苏达州3M公司)通过30秒的实验室电晕处理器(电子技术产品公司(Electro-Technic Products))接合到装置底部。
颜色显影和参考标志物：用于检测生物标志物的比色法需要颜色参考标志物，以准确地分析颜色，不论光照条件如何。图45a示出了用于分析汗液的温度、氯化物、葡萄糖、pH和乳酸的颜色参考标志物集合。对于颜色参考标志物的制备，用标准溶液进行的体外测试产生了参考颜色，并且数字成像和图像分析提供了每种测定物的颜色值。根据所述值，生成颜色参考标志物并印在透明的薄膜上并粘附到装置的顶部。由黑色背景的PET薄膜封装的三种热致变色液晶(即40wt％胆甾醇油酰基碳酸酯(COC)、40wt％胆甾醇壬酸酯(CN)和20wt％2,4-二氯苯甲酸胆甾醇酯(CD))的混合物提供了温度传感器，所述温度传感器在32℃下启动红色、在33℃下启动绿色并且在34℃下启动蓝色，实现了对31℃到37℃的温度的检测(图45b、46)。固定在pHEMA中的氯冉酸银通过与氯离子汗液反应产生紫色离子，并且颜色水平随着氯化物浓度的增加而不断降低，这使亮度(L)水平提供了测定颜色的代表性数字(图45c)。随着汗液不断在腔室内流动，显色有机会对流速具有灵敏性。来自长反应区域的充分反应时间提供了均匀显色，这与1到5μl min-1的流速无关(图47)。汗液中的葡萄糖通过与葡萄糖氧化酶的酶促反应产生过氧化氢(H2O2)，并且过氧化物酶使用H2O2与葡萄糖底物染料反应，产生显著改变腔室内的蓝色水平的淡黄色(图45d)。通用pH染料提供了pH传感器，并且随着溶液的pH显著改变的传感器的红色水平用作测定颜色的比较参数(图45e)。乳酸测定遵循与葡萄糖测定类似的酶反应，并且在5mM的低浓度下产生红色并在15mM时产生黄色。绿色水平显著改变并且用作测定的代表性颜色值(图45f)。通道深度对于增强使颜色检测更加准确的浓度之间的色差起到了主要作用，因为较厚的腔室产生的光路长度更长(图48)。由于腔室厚度限定了装置的总厚度和腔室的容积，因此600μm厚的腔室为装置提供了柔软的机械结构并且提供了约6μl的适当体积的汗液进入装置。
比色测定物：1)氯化物：50mg氯冉酸银(美国加利福尼亚州MP生物医药公司(MPBiomedicals,CA,USA))与200μl 2％pHEMA的8μl混合物提供了用于氯化物检测的测定物。
2)葡萄糖：1.0μl缓冲液、0.5μl底物、0.5μl酶位于显色的腔室中以用于葡萄糖检测。(葡萄糖比色测定试剂盒II；美国加利福尼亚州生物视觉公司(Biovision,CA,USA))
3)pH：通过将4ml通用pH染料(美国新罕布什尔州赛默飞世尔科技有限公司)、274mg聚氯乙烯(M.W.为约233,000，美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)、635μl邻硝基苯辛醚(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)和508μl季铵氯化物在10ml四氢呋喃(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)中充分涡旋直到得到均匀悬浮液，得到pH混合溶液。之后，将滤纸浸入混合溶液中10秒钟并且使其在环境条件下干燥15分钟以得到固态pH测定物。最后，使用金属冲头(直径为2mm)切下pH测定用纸的圆形垫，以用于并入可穿戴贴片中。
4)乳酸：通过将17％v/v染料、17％v/v辣根过氧化物酶(HRP)(20mg/ml；美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)和66％v/v乳酸氧化酶(LOx)(60mg/ml，活性为101U/mg；日本大阪东洋纺公司)溶液充分混合来制备乳酸测定混合物。染料溶液早前是通过将0.5M 3,5-二氯-2-羟基-苯磺酸(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)与0.25M 4-氨基安替比林以1:1v/v的比例混合来制备的，而酶和染料溶液分别在0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.0)和去离子水中制备。通过先在贴片的指定腔室中涂覆2μl乳酸测定混合物并使其干燥来制备乳酸测定斑点。其次，将含有1:2v/v比例的HRP(20mg/ml)和LOx(60mg/ml)的1.5μl酶溶液涂敷到测定斑点，以将检测范围扩大到生理学相关的乳酸浓度并增强颜色对比度。使测定斑点在环境室温下干燥1小时，之后将其用于乳酸检测。
比色温度传感器：
热致变色液晶是完全基于甾醇的三元混合物，其含有20wt％胆甾醇油酰基碳酸酯(COC，美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)、40wt％胆甾醇壬酸酯(CN，美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)和20wt％2,4-二氯苯甲酸胆甾醇酯(CD，美国宾夕法尼亚州压力化学公司(Pressure Chemical Company,PA,USA))。用磁力搅拌器将混合物在200℃下加热，直到形成均匀混合物，并且将其涂敷在具有印刷黑色背景的PET膜上并用另一个PET膜覆盖。CO2激光器(美国亚利桑那州通用激光系统公司)将TLC膜的大小限定为直径为2.5mm。
标准颜色显影和颜色参考标志物制备：
氯化钠、D(+)葡萄糖和L(+)乳酸(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)在去离子水中根据去离子水的浓度生成标准溶液。制备pH缓冲溶液，并用pH计(瑞士格里芬梅特勒托利多公司(Mettler Toledo,Greifensee,Switzerland))对其进行测量。注射泵(美国马萨诸塞州哈佛仪器公司(Harvard Apparatus,MA,USA))以1μl/min的速度产生流量流入微流体装置中，在31℃的热板上进行氯化物测定，直到溶液充满通道的20％。将流动的标准溶液用移液管移入腔室中以进行葡萄糖、乳酸和pH测试。将溶液填充的具有葡萄糖和乳酸测定物的装置在31℃下在热板上停留20分钟，并且对于pH，停留5分钟，以进行全色显影。用SLR数码相机(EOS 6D；日本东京佳能公司(Canon,Tokyo,Japan))对装置拍照。Photoshop(美国加利福尼亚州奥多比系统公司(Adobe Systems,CA,USA))提供了从腔室内颜色中进行颜色提取。彩色激光打印机(C454PS；日本东京柯尼卡美能达公司)以1200DPI的分辨率在PET膜上制作参考标志物。将打印的参考标志物再次放置在装置上，并用智能手机相机(Iphone 5s；美国加利福尼亚州苹果公司(Apple,CA,USA))对具有参考标志物的腔室拍照。颜色分析比较了腔室和参考标志物的颜色水平。每个腔室和参考标志物的三个斑点提供了平均颜色值。通过调整图像的亮度，重复打印和比较提供了最佳参考标志物。将具有参考标志物的显色装置放置在有白光灯泡和黄光灯泡的实验室中以及室外，以用于体外准确度测试。
不同照明条件下比色法的准确度测试
测定室图像的绝对颜色值根据照明条件而改变。粘附到测定室周围的装置上的颜色参考标志物表示特定浓度的颜色值并且根据照明条件改变其颜色；这提供了准确的颜色评估，无论照明条件如何。为了验证与颜色参考标志物结合的比色法的功能性和准确度，供应有已知标准浓度的装置在白光灯泡、黄光灯泡和日光条件下产生图像(图49a)。总的来说，氯化物、葡萄糖、pH和乳酸的准确度分别为测试浓度的约5％、10％、2％和10％(表2)。
照明条件的类型一般不会影响准确度。在pH和乳酸的情况下，日光条件产生比预期浓度更低的估计浓度(表2)。
表2.比色法的准确度。
Figure BDA0002510824280000671
实例12：用于荧光汗液分析的“皮肤状”可穿戴微流体传感器。
用于荧光测定的层结构微流体系统：荧光汗液感测系统，所述系统由可穿戴微流体装置和基于智能手机的荧光成像装置组成，以便通过简单的程序和高灵敏度对汗液中的生物标志物进行原位分析。微流体装置由三个子系统的多层堆叠构成：粘合膜、密封的微流体通道和储液器，并且可拆卸的黑色遮光膜提供了反应室，以通过荧光法分析各种生物标志物。流体层中的微图案实现了荧光测定物的使用和简单的汗液流失监测。图50示出了用于荧光汗液感测的微流体装置的特征。装置的直径和总厚度分别为32mm和约2mm。沿着圆形层的内部设计了三个独立的测定物，每个测定物各自具有直径为0.3-1.5mm的入口孔并且分别连接三个微型储液器。通道宽度和深度分别为100-200μm和约400μm，并且每个储液器的直径为2.64mm。微型储液器通过具有毛细管爆破阀(CBV)的弯曲通道连接。阀门实现了对每个储液器以三个时间间隔进行时间顺序汗液采样。图51示出了腔室中的一组CBV。分别地，CBV#1具有分流出口为123°的50μm宽通道，CBV#2具有分流出口为23°的160μm宽通道，CBV#3具有分流出口为85°的150μm宽通道。汗液先时CBV#2爆裂并填充腔室#1。然后，具有最高BP的CBV#3阻塞汗液流动。在充满腔室#1后，汗液使CBV#3爆裂并且流向接下来的腔室。具有三个测定室的测定储液器可以储存总共8.1μL汗液，每个腔室约2μL。位于测定系统之间的两个圆形储液器被设计用于由离子液体和荧光染料构成的荧光参考系统。
将200μm厚的环状黑色PDMS放置在装置的顶部作为遮光罩，以防止在收集汗液时荧光试剂发生光漂白。PDMS的低弹性模量(约145kPa)和表面粘合性质允许PDMS膜之间的粘合可拆卸而无需任何处理。根据附图，PDMS-PDMS粘合可以容易地拆卸(图50(c))。设计于层中心的花状通道允许装置指示荧光测定物的汗液流失。进入的汗液在流经入口时使位于入口附近的水溶性染料溶解，从而在通道中形成具有易于识别的填充前沿的可见有色流体。由于通道容积(约8.1μL)被设计为几乎等于测定系统的容积(约8.1μL)，因此通道系统可以指示填充荧光测定储液器的汗液量，所述储液室通常被黑色膜遮蔽。PDMS的低模量和高弹性(高达约200％)实现了柔软且柔性的装置，所述装置适于作为皮肤可穿戴感测系统。图50(d)示出了代表性装置通过弯曲和扭曲产生的变形。装置在抵抗各种机械力和畸变方面表现出优异的强度特性，并且可以应用于人体任何部位的皮肤。
装置制造：软光刻技术产生了微流体硅模具。在1mm厚的Si晶片上将KMPR 1010光刻胶(美国马萨诸塞州微护佳公司)图案化并进行深反应离子蚀刻(STS Pegasus ICP-DRIE；英国纽波特SPTS技术公司)，产生微流体通道模具。在模具上形成聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA；美国马萨诸塞州微护佳公司)薄层。将10:1PDMS(Sylgard 184；美国密歇根州道康宁公司)与10wt％白色硅酮染料(Silc Pig；美国宾夕法尼亚州Smooth-on公司)混合倒在模具上，并以150rpm旋涂，在150℃下烘烤30分钟，产生1mm厚的层。将所有化学测定物均定位于固化的PDMS通道上。使用机械冲头切出圆形贴片并做出入口孔以收集汗液。以300rpm在涂覆有PMMA的平坦晶片上浇铸10:1(橡胶底座:固化物)比例的透明PDMS混合物，并在150℃下固化30分钟，形成均匀的覆盖层。在放置荧光测定物之后，将覆盖膜接合到白色微流体通道膜上，限定密封的微流体通道和测定室。在堆叠在通道层的顶部之前，在覆盖膜上涂敷少量PDMS(10:1)，并且然后在40℃下固化1小时。该工艺使堆叠有效接合而不会损坏测定试剂。将10:1:1(橡胶底座:固化物:黑色硅酮)比例的含有黑色硅酮(Silc Pig；美国宾夕法尼亚州Smooth-on公司)的PDMS混合物以200rpm浇筑并在150℃下固化30分钟，产生均匀的黑色弹性膜。将黑色覆盖膜放置在堆叠的顶部，而无需任何接合剂，以产生可拆卸的遮光罩。CO2激光器(美国亚利桑那州通用激光系统公司)将双面皮肤粘合膜(PC2723U；美国康涅狄格州思卡帕医疗公司)切割成具有明确的汗液入口孔的圆形。将具有匹配入口孔的粘合膜一侧接合到PDMS装置的底表面并且另一侧接合到皮肤上。用电晕发生器(美国伊利诺伊州电子技术产品公司)对微流体层进行等离子体处理，在PDMS上形成亲水性表面，所述亲水性表面使PDMS层和粘合剂有效接合。
适用于汗液感测装置的基于智能手机的荧光成像系统：智能手机系统通过微流体装置进行原位荧光汗液感测。图52(a)展示了基于智能手机的荧光成像系统的特征，所述系统由附接有配件的普通智能手机组成。包括带有固定激发滤光片和发射滤光片的暗屏蔽盒的附件允许普通智能手机使用其相机功能拍摄荧光图像。附件包含两个可移动部分：一个用于将支架固定到智能手机的侧面，并且另一个用于调整盒的位置以与激发滤光片和发射滤光片以及接口连接的智能手机LED灯和相机接触(图52(b))。滤光片允许LED灯和相机作为激发光和荧光信号检测器工作(图52(c))。通常用于显示的蓝色透明膜只能透射来自智能手机LED灯(波长为400nm-750nm，图52(f))的波长较窄(451±35nm)(图52(d))的蓝光。透射的蓝光允许激发贴片上的荧光探针(激发波长为400nm-530nm)。为了只检测发出的荧光信号，在智能手机相机镜头的接口处放置可以阻挡波长低于515nm的光的长波通玻璃透镜。双绿色滤光片还提供来自智能手机LED灯的波长较窄(550±50nm)的绿光(图52(e))。这意味着可以从经过过滤的智能手机LED灯中获得各种激发光。
图53(a)示出了使用微流体装置和基于智能手机的系统进行荧光汗液感测的程序。皮肤安装微流体装置通过对应的入口孔将汗液从共腺体引入到花状通道和三个独立的测定部件中(图53(a)-1)。用蓝色汗液充分填充花状通道指示这三个测定储液器可能已满。然后，可以拆卸最上面的黑膜，以用于通过智能手机系统拍照(图53(a)-2)。使用带有附件的智能手机打开闪光灯拍照，在装置上提供信号的荧光图像(图53(a)-3)。对较宽的波长范围透明且具有低折射率(约1.41)的PDMS适用于荧光分析。
荧光信号强度取决于目标的浓度。为了校准荧光信号，将用Image J软件(美国国立卫生研究院(NIH,USA))分析的强度除以参考强度(图53(b))。将溶解于离子液体中的稳定的荧光染料预置在装置中作为参考。参考标志物应当具有与探针几乎相同的激发波长。非挥发性离子液体使参考染料能够稳定地放置在蒸汽渗透的PDMS中。通过使用离子液体和染料来制备各种荧光有色参考物。
另外，由于白色颜料的氧化钛颗粒在微型储液器的曲面上反射发出的荧光，因此白色汗液装置对于增强荧光信号起着重要作用(图54)。
装置制造：使用胶水组装黑色丙烯酸构件(美国伊利诺伊州麦克马斯特公司(McMaster-Carr,IL,USA))、激发滤光片(ScotchcalTMgraphic film 3632-87；美国明尼苏达州3M公司)和发射滤光片(有色玻璃替代用滤光片5CGA-515，美国加利福尼亚州纽波特公司(Newport Co.,CA,USA))和商用智能手机支架(英国温布利的路特斯技术公司(LotusTech,Wembley,UK))部件，产生基于智能手机的荧光成像装置。CO2激光器将3.18mm的丙烯酸黑色板切成八块。将四块黑色板胶合在一起形成方形盒。在盒子的顶部放置具有两个用于激发滤光片和发射滤光片的孔的方形板，定义遮光盒。将激发滤光片和发射滤光片固定在板上的孔中。将盒子用螺丝通过长方形丙烯酸构件附接到智能手机支架。为了对齐汗液贴片，在盒子的底部放置具有与贴片大小相等的孔的方形板。将黑色纸张放在盒子内部的板的表面上以防止光反射，完成组装过程。荧光图像的所有结果都是通过使用智能手机iPhone 6Plus(美国加利福尼亚州苹果公司)拍摄的。
参考标志物：将0.4mg罗丹明110氯化物(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)溶解于2mL 1-乙基-3-甲基咪唑乙基硫酸盐离子液体(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)中，形成绿色参考溶液。将0.5μL离子液体染料滴涂到被设计用于参考荧光染料的腔室中，完成该过程。将0.4mg罗丹明Red-X(美国赛默飞世尔科技有限公司)溶解于2mL1-乙基-3-甲基咪唑乙基硫酸盐离子液体中，形成红色参考溶液。
荧光显影：将测定溶液滴到微流体层的各个腔室中，并且然后在遮光环境中在35℃下干燥1小时，产生各种生物标志物的固态荧光测定物。图55(a)示出了在可见光下填充汗液之前和之后的氯化物、钠和锌测定室。安装在每个储液器中的荧光探针容易被进入的汗液溶解并且与其目标、氯化物、钠和锌选择性地反应。图55(b)、(c)和(d)示出了在智能手机的激发光下氯化物、锌和钠探针与含有不同浓度的目标的pH 6人工汗液反应的荧光图像的变化。图像下方的图表示出了归一化强度与目标浓度的相关性。标准曲线用于计算人体试验中目标的浓度。计算值与通过传统方法测量的值相当，所述传统方法即拥有氯化物的离子色谱法、用于锌的ICP-MS和用于钠的原子吸收法(图56)。荧光测定法即使在使用极少量汗液时也起作用。图57示出了使用含有0-150mM氯化物的0.3μL人工汗液进行荧光氯化物测定的结果。使用托纸将光泽精放置在微流体装置中。
荧光测定物：氯化物荧光测定溶液由分散在1mL MilliQ水中的2mg光泽精(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)组成。通过向5mL锌测定缓冲液中加入25μL锌检测器(锌量化试剂盒(荧光测定用)，美国马萨诸塞州艾宾有限公司(Abeam Inc.,MA,USA))来制备锌荧光测定溶液。将1mg钠检测器(CoroNaTMGreen；美国俄勒冈州分子探针公司(MolecularProbes,OR,USA))溶解于100mL二甲基亚砜(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)中，产生浓缩溶液。将2.3μL浓缩溶液分散到1mL MilliQ水中，产生浓度为40μM的钠荧光测定溶液。将2μL体积的每种测定溶液滴到微流体层的相应腔室中，并且然后在遮光环境中在35℃下干燥1小时，分别产生固态氯化物、锌和钠测定物。
实例13：用于对汗液肌酸酐和尿素进行比色分析的柔软多功能微流体装置
由PDMS制成的柔软微流体装置具有柔性以及与皮肤形成的界面(图58a和b)。装置提供了多种功能：1)分析汗液中肌酸酐、尿素和pH的浓度；2)计算通过粘合层的瞬时出汗率和局部汗液流失，所述粘合层在皮肤与装置之间提供了水密密封，所述水密密封使装置能够连续地收集汗液(图58c)。粘合剂下的皮肤开放区域下的汗腺产生约2kPa的汗液流量进入：1)入口#1并填充蛇形通道，然后示出了出汗率和局部汗液流失；2)入口#2、3和4并通过一系列毛细管爆裂阀的引导以顺时针顺序的方式填充收集室并显色以检测汗液中的pH、肌酸酐和尿素。对于比色分析，每个腔室具有化学测定用纸，所述化学测定用纸根据汗液中的目标生物标志物来显色，并且紧挨腔室放置的颜色参考标志物提供了目标标志物浓度的标准颜色，以进行不受光照条件影响的准确颜色分析。装置的分解图示出了一个装置的详细组成(图58d)。粘合层将PDMS装置粘附到皮肤上，并且粘合剂中的孔为汗液从所述区域进入微流体通道提供了路线。通过软光刻形成的白色微流体PDMS通道层有四个通道：底部蛇形通道用于测量出汗率和局部汗液流失，其它圆形腔室用于测量汗液中的pH、肌酸酐和尿素浓度。化学测定组件出于自身的目的而被放置在各个腔室和通道中。将经过氧等离子体处理以使其变粘的200μm厚的透明10:1PDMS封盖层放置在微流体PDMS通道上，以产生闭合通道。在封盖层的顶上，具有参考颜色标志物的25μm厚PET薄膜提供了准确的颜色分析。
装置制造：制造从制作硅晶片模具开始。在1mm厚的Si晶片上将KMPR 1010光刻胶(美国马萨诸塞州微护佳公司)图案化并且进行深反应离子蚀刻(STS Pegasus ICP-DRIE；英国纽波特SPTS技术公司)，产生微流体通道和储液器的模具。在模具上形成聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA；美国马萨诸塞州微护佳公司)薄层作为防粘合层。将10:1PDMS(Sylgard184；美国密歇根州道康宁公司)与白色硅酮染料(雷诺先进材料公司，5wt％)混合倒在模具上，并以200rpm旋涂，在70℃下烘烤45分钟。以200rpm用10:1PDMS旋涂封盖层，并在70℃下烘烤45分钟。用实验室电晕处理器(电子技术产品公司)对微流体通道层和封盖层两者进行处理以达到更好的粘合，之后立即装载测定物。将所有化学测定物均定位于固化的PDMS通道上。具有颜色参考标志物的在装置顶部的25μm厚的透明聚酯膜(THERMLfilm SELECT10852；美国马萨诸塞州富力公司)。将60μm厚的医用级丙烯酸酯粘合剂(1524；美国明尼苏达州3M公司)通过30秒电晕处理接合到装置底部。
颜色显影和参考标志物：用于检测生物标志物的比色法需要颜色参考标志物，以准确地分析颜色，不论光照条件如何。图59a示出了用于分析汗液的pH、肌酸酐和尿素的颜色参考标志物集合。对于颜色参考标志物的制备，用标准溶液进行的体外测试产生了参考颜色，并且数字成像和图像分析提供了每种测定物的颜色值。根据所述值，生成颜色参考标志物并印在透明的薄膜上并粘附到装置的顶部。汗液中的肌酸酐通过与肌酸酐酶、肌酸酶、肌氨酸氧化酶和过氧化物酶进行酶促反应产生过氧化氢(H2O2)并且使用H2O2与探针反应，产生显著改变腔室中的绿色水平的红色(图59b)。固定在pH纸上的脲酶将汗液中的尿素分解成氨，从而将pH纸的颜色从黄色变为绿色，其中红色水平主要随尿素浓度而改变(图59c)。通用pH染料提供了pH传感器，并且随着溶液pH显著改变的传感器的红色水平用作测定颜色的比较参数(图59d)。
比色测定物：1)尿素：在去离子水中用脲酶(III型Jack bean洋刀豆(Canavaliaensiformis,Jack bean,type III)脲酶；美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)制备0.01mg/ml脲酶溶液。通过将2μl脲酶溶液固定在pH纸上(直径3mm，美国纽约Micro EssentialLaboratory公司氢离子条带B1-11)并在干燥器中真空干燥15分钟来制备尿素测定用纸。
2)肌酸酐：通过将24μl缓冲液、8μl每种酶溶液、肌酸酐酶、肌酸酶和酶混合物与2μl探针充分混合来产生肌酸酐测定溶液。通过将2μl混合溶液以斑点散布到滤纸(直径为3mm)上并在干燥器中真空干燥15分钟(肌酸酐测定试剂盒；美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)来制备肌酸酐测定用纸。使用金属冲头(直径为3mm)形成尿素的圆形pH纸和肌酸酐的滤纸。
3)pH：通过将4ml通用pH染料(美国新罕布什尔州赛默飞世尔科技有限公司)、274mg聚氯乙烯(M.W.为约233,000，美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)、635μl邻硝基苯辛醚(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)和508μl季铵氯化物在10ml四氢呋喃(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)中充分涡旋直到得到均匀悬浮液，得到pH混合溶液。之后，将滤纸浸入混合溶液中10秒钟并且使其在环境条件下干燥15分钟以得到固态pH测定物。最后，使用金属冲头(直径为3mm)切下pH测定用纸的圆形垫，以用于并入可穿戴贴片中。
标准颜色显影和颜色参考标志物制备：通过将肌酸酐测定试剂盒(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)中的肌酸酐溶解于去离子水中来制备肌酸酐溶液。尿素(美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)在去离子水中根据去离子水的浓度生成标准溶液。由1x PBS缓冲液(pH 7.4，美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)和盐酸(37％，美国密苏里州西格玛奥德里奇公司)制成pH缓冲溶液，并且用pH计(瑞士格里芬梅特勒托利多公司)对其进行测量。将2μl标准溶液用移液管移入腔室中以进行肌酸酐、尿素和pH测试。将填充有溶液的具有肌酸酐和尿素测定物的装置在37℃下在烘箱中停留15分钟，并且对于pH，停留5分钟，以进行全色显影。用SLR数码相机(EOS 6D；日本东京佳能公司)对装置拍照。Photoshop(美国加利福尼亚州奥多比系统公司)提供了从腔室内颜色中进行颜色提取。彩色激光打印机(C454PS；日本东京柯尼卡美能达公司)以1200DPI的分辨率在PET膜上制作参考标志物。将打印的参考标志物再次放置在装置上，并用智能手机相机(Iphone 5s；美国加利福尼亚州苹果公司)对具有参考标志物的腔室拍照。颜色分析比较了腔室和参考标志物的颜色水平。每个腔室和参考标志物的三个斑点提供了平均颜色值。通过调整图像的亮度，重复打印和比较提供了最佳参考标志物。
用于提高比色测定分析的准确度的方法：比色测定物的准确度会因如不同状态之间细微的颜色变化(例如5mM与10mM氯化物水平之间的差异)、不均匀的光照条件、通道高度或印刷校准标志物的变化(例如分辨率、油墨浓度、颜色印刷空间)等效果而受到影响。尽管对如CIE L*a*b*颜色空间等与装置无关的颜色空间中的颜色进行采样提供了简单的颜色比较方法，但是许多比色测定物(如氯化物)仍包含指示分析物不存在(即0mM氯化物)的“白点测量结果”。当试图区分颜色的细微变化时，在比色测定物中利用白色是有问题的，并且因此如白色的分析物浓度被定义为L*＝100，a*＝0，b*＝0。照度L*在照明时最容易发生变化，这将不确定性传播到低浓度下的比色测定分析中。对于临床应用，使准确度在低浓度(氯化物<45mM)下最大化对于建立与诊断黄金标准(例如氯化物的值<＝1mM标准偏差)相当的测定是必要的。
使用平板扫描仪(佳能CanoScan LiDE 220)消除光照变化。可以通过全板扫描的每个通道(RGB)的逐像素变化分析来确定照明均匀性。经发现，整个板的典型变化<0.8％，其中跨30mm×60mm区域(测试汗液装置的尺寸)的变化<0.1％。
一种用于提高比色测定准确度的策略是通过用对比色套印测量区域来消除测定物中的白点。通过套印，使测定物的相关检测范围变长，以增大可区分颜色测量结果的范围。图60中呈现了对这种策略的演示。
尽管存在几种方法将CIE L*a*b*空间中的颜色的测量差异与测定物浓度相关，但是通过使用凭借关系C＝(a*2+b*2)(1/2)与a*坐标和b*坐标相关的色度(C)的设定值，在最小化外部因素(如照度变化)的同时，使准确度最大化。使用与L*无关的色度将测得的颜色映射到已知分析物浓度，建立校准曲线以测量未知溶液。通过不同变量的刻面绘图快速确定识别特定比色测定物的最佳颜色，以识别出与对照点相比以最佳拟合和最大梯度(即斜率)提供线性拟合的参数。图61中呈现了图60所示的绿色的刻面绘图的实例。
通过喷墨打印机和激光打印机生成的彩色叠加的比较示出对所选颜色的性能影响最小。
在识别出给定测定物的最佳颜色和不透明度后，校准曲线与“未知”校准样品的比较提供了用于评估准确度的简单手段。对于诊断相关范围(10mM到75mM)内氯化物样品的氯冉酸银测定物，确定最佳拟合回归方程为幂律拟合。对于表3中提供的值，对照组的R2值为0.995并且绿色叠加的R2值为0.999。以30mM时的测量色度值评估校准曲线(并非拟合计算的一部分)，在比色测定物的预期范围内，对照组产生的浓度测量值为25.7mM。然而，当用彩色叠加测量时，拟合产生的浓度为30.41mM。当使用氯量计(临床黄金标准，WescorChlorochek)测量时，校准溶液为30.5mM(N＝3，分辨率为±1mM)。
表3：在给定氯化物浓度下氯冉酸银氯化物测定的对照组(无叠加)和绿色叠加的测量色度值。30mM表示用于检查拟合优度并比较性能准确度的校准溶液。
Figure BDA0002510824280000741
实例14：整合结构特征以快速读出容积。
可以将平面微流体通道设计成使得填充方法提供关于装置性能的信息。一个实例是使用螺旋填充行为来指示已知体积的通道“储液器”的填充百分比。如图62所示，通道“储液器”的总容积为5μL。该特征不断填充，但当半满(2.5μL)时，填充方向切换。使用运动和几何结构两者，穿戴该装置的人可以快速监测收集的汗液体积。随着汗液不断填充装置，也很容易估算出近似的百分比(如2/3和3/4)。当组合到一系列储液器中时，在收集期间可以快速测量大量汗液，如图63所示。
实例15：装置性能(美国申请第62/514,515号，代理人参考号NU2017-067 45-17P)。
为了在实验室环境中测试装置性能，我们对少数(n＝3)成年志愿者进行了一项研究，用我们的装置取代
Figure BDA0002510824280000751
汗液收集系统。所述研究评估了在9天时间段内在可变水合状态下的收集性能(图64A)、装置功效与Macroduct装置的对侧研究(图64B)以及对使用ChloroChek评估的收集汗液的氯化物值的比较(图64C)。对于所有情况，没有发生QNS实例。在为期9天的容积研究中，收集装置展示了可再现的收集性能。
在30分钟的收集时间表期间，无论水合状态如何，我们的新颖表皮流控装置都收集了至少40μL的汗液，并且在大多数研究天数内，收集的汗液超过80μL。臂到臂的变化在离子电渗刺激的预期范围内(<35％)。如图64所示，对三名成年志愿者(同一天)进行的Macroduct与收集装置之间的初始对侧研究展现出性能等同性。观察到的受试者1和3的变化在前述预期范围内；然而，受试者2的装置收集量表明了增强收集性能的潜力。这种可能性将作为此拟定研究的具体目标#1的一部分进行调查。
新颖表皮流控收集装置性能的初步验证需要验证通过
Figure BDA0002510824280000752
毛果芸香碱刺激和收集装置获得的汗液之间的氯化物水平相似性。图64C示出了来自单个离子电渗疗法刺激期(不同手臂)的每个汗液样品的氯量计(ChloroChek)的测量结果(N＝5次)。两个受试者的测量值之间没有差异表明两种青色染料都不含氯并且通过任一种方法收集的汗液之间没有差异(超出标准生物变化)。
高级功能：整合汗液收集以外的另外功能的能力为表皮微流体装置提供了优于现有汗液收集方法的关键优势。将表皮流控汗液收集装置重新配置为包含用于定量分析汗液氯化物水平的比色测定提供了显著减少即时CF诊断的应答时间或提供简便的初始氯化物水平筛选方法的可能性。图65A示出了此装置的变化，其特征在于氯化物集成比色测定和独立的汗液收集室(70μL体积)。比色测定使用过量的氯冉酸银[12]来对汗液中的氯化物水平进行定量分析[11]。紫色的强度(图65B)随着汗液氯化物水平的增加而增加。用智能手机相机对测定储液器成像提供了一种通过将测得的颜色与校准的颜色参考(未示出)进行比较来快速定量储液器颜色的简单方法。
对装置变化的汗液收集再现性的一项小型单人研究揭示，收集的汗液量较低；然而，没有记录QNS的瞬间。收集量的这种减少反映消除了两个另外的收集点，以提供汗液氯化物水平的独立比色分析(图66A)。图66B示出了在为期4天的试验中参考ChloroChek基准的测定性能。尽管比色测定结果表明氯化物水平升高，但与氯量计的测量结果相比，所述测定正确地表明成年志愿者中不存在CF。作为一种筛选方法，这种与有效收集装置的集成为板上氯化物筛选提供了发展良机。
对汗液流失和瞬时汗液流失的测量：蛇形微流体通道能够在骑自行车期间测量局部区域(前臂前部)的出汗率，并使此测量结果与全身汗液流失相关(图67a)。通道中带有有色染料的简单微流体装置示出了汗液从皮肤填充(图67b)。从微流体装置收集的汗液与通过在没有水分消耗的情况下在锻炼前后对体重称量而测得的总身体流失的比较示出良好的相关性(图67c)，从而表明微流体装置可以用于估计流动环境中的总身体流失。利用微流体装置和使用基于织物的皮肤贴片(
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吸收垫)利用对照方法捕获的汗液量也示出良好的相关性(图67d)。此外，微流体装置能够在日常锻炼期间测量瞬时出汗率。图67e示出了三个不同时间间隔的瞬时出汗率。在第一次锻炼期间(标记为‘锻炼’)，出汗率保持恒定，随后在受试者休息时(标记为‘休息’)出汗率下降接近零出汗。一旦受试者重新开始体力活动(标记为‘恢复锻炼’)，瞬时出汗率就会恢复到初始水平。
对照汗液收集和总身体流失测量：受试者在站立式自行车上锻炼20-90分钟，锻炼期间没有流体摄入或使用洗手间。带衬垫的
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(3582；美国明尼苏达州3M公司)提供了用于在限定区域处测量汗液产生的对照方法。在从皮肤上收集汗液后，通过减去
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的初始质量来计算汗液重量。裸体锻炼前后用准确度为2g的数字秤(美国康涅狄格州亚当设备公司(Adam Equipment,CT,USA))称重提供了用于计算总身体流失的数据。
现场测试涉及健康无糖尿病的人类受试者志愿者(三名男性)，在他们的上腕安装了装置。身体锻炼涉及骑一辆阻力越来越大的固定式自行车。每次试验期间的实时数据采集通过位于装置附近的紧凑型短程读取器或扩展型远程读取器进行。远程读取器在数据收集期间为用户提供了显著的空间维度。图68A显示了佩戴所述贴片的受试者在固定式自行车上的图像，所述贴片的背后有一根伸出的天线(60×30cm2)。图68B总结了装置与天线之间的有效通信距离(如图68A所示)，在此给出的是能够成功操作的最大距离。数据示出，使用此配置的最大工作距离为约18cm。
图68(C-E)示出了骑自行车后的装置以及从乳酸传感器和葡萄糖传感器获取的数据的综述。类似地，图68(F-H)呈现了用于另一个受试者的装置的图像，其示出了乳酸传感器和葡萄糖传感器的测量结果。对于两个受试者，相应的电化学传感器产生电压信号，所述电压信号基于在约300℃(正常汗液温度)下获得的校准图产生对应的浓度。这些研究中报告的分析物浓度与先前发表的研究21、38一致。图68(C和F)的图像分析揭示了氯化物的浓度为34±2mM(受试者#1；腔室#1)和62±5mM(受试者#2；腔室#1)和36±5mM(受试者#2；腔室#2)；pH为6.4±0.1(受试者#1；腔室#1)和6.3±0.1(受试者#2；腔室#1)，并且出汗率为约0.52μl/min(受试者#1)和约0.88μl/min(受试者#2)。使用如商用台式氯测量法、pH分析和高分辨率核磁共振(NMR)波谱法等常规技术的单独分析提供了比较点。图68I示出了在多天中监测受试者#1的汗液中的葡萄糖水平和乳酸水平的能力。关于来自另外两个受试者(受试者#2和#3)的数据，参见图69。单独的测量捕获同一时间段内的血乳酸水平和葡萄糖水平作为比较点。在这些研究中，受试者连续两天在上腕佩戴传感器。每一天，受试者在早晨于空腹状态下在固定式自行车上进行一次骑行锻炼，在饮用含有150g糖的甜饮料之后20分钟进行一次骑行锻炼，并且然后在晚上再进行一次骑行锻炼。使用商用血乳酸(Lactate
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马萨诸塞州诺瓦生物医学公司(Nova Biomedical,MA))和血糖(
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纳米计，罗氏糖尿病护理有限公司(Roche Diabetes Care,Inc.))计量器进行的血液测试在每次骑行事件前后捕获这些分析物的浓度。如图68I和图69所示，所述装置在研究不同阶段的照片表明，在整个研究过程中所述装置对皮肤有很强的粘附力。对数据的分析揭示了每一阶段后的血液水平遵循与使用皮肤接口型装置测得的汗液数据相似的趋势。这些发现一般与以前的研究一致，所述以前的研究使用常规收集和非原位分析技术44、70将血液中的乳酸和葡萄糖水平与在汗液中测得的乳酸和葡萄糖水平进行比较。将为期两天的试验后由一对装置产生的信号与未使用的信号进行比较，这为传感器的长期稳定性提供了进一步支持(图70)。数据显示，即使在进行了这些严格的为期两天的试验之后，葡萄糖传感器的性能仍保持不变，而乳酸传感器的响应仅下降约20％。这些结果代表了长期使用皮肤接口型汗液传感器的第一实例。结果表明了无创跟踪血糖和乳酸水平的潜力。
实例16：读出排汗率的基于无电池NFC的柔软微流体
使用包装好的系统进行人体测试。图71a示出所述装置可以安装在受试者身体的不同位置上。进行人体测试以示出热环境(图71b)和锻炼环境(图71c)中出汗率的差异。同样在锻炼测试中，对身体的两个位置进行了比较。对受试者#1和#2进行了测试，并且两者都示出在跑步条件下氯化物和出汗率较高。如Smith等人在2011年和Taylor等人在2013年报告的，也允许出汗率和氯化物浓度的具有相关性。还对其它四名受试者进行测试(图71f-i)，以观察前额和前臂出汗率的差异。众所周知，前额是汗腺最密集的位置，并且通常表现出较高的排汗率和压力。四名受试者示出相似的结果和排汗趋势。
为了进行人体测试，四名健康志愿者参与了身体测试，在00％湿度和25℃温度的条件下，在室内慢跑和骑固定式自行车。将所述装置放置在头部、胸部、下背部和前臂。安装装置之前，用70％甲醇清洗皮肤。在人体测试过程中，没有饮用水以进行水合作用。
第二组研究重点探索由于食物消耗和身体锻炼导致的汗液葡萄糖和乳酸与血液葡萄糖和乳酸相比的时间变化。这里，受试者佩戴贴片一天，并且在早晨于空腹状态下在固定式自行车上进行一次骑行锻炼(15-20分钟)，在吃早餐后30分钟和90分钟进行一次骑行锻炼，并且然后在午餐前30分钟再进行一次骑行锻炼，并且在午餐后30分钟和90分钟进行一次骑行锻炼。使用与第一组研究相似的方案进行血液测试。图72示出了在这些长期汗液监测期间获取的针对受试者#1和#2的数据。分析揭示了每一阶段后的血液水平遵循与使用皮肤接口型装置测得的汗液数据相似的趋势。汗液葡萄糖值比从血液测试获取的值落后约30-60分钟，而血液乳酸与汗液乳酸之间的时间差要小得多。这种时间差归因于复杂的生物途径，血液成分通过所述生物途径到达其它生物流体。
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贯穿本申请，所有参考文献，例如专利文件，包含已发布或授权的专利或等同物、专利申请出版物和非专利文献文件或其它来源的资料，均通过全文引用的方式并入本文，如同通过引用的方式单独地并入，在一定程度上每个参考文献至少部分地不与本申请中的公开内容不一致(例如，部分不一致的参考文献通过引用的方式并入本文，参考文献的部分不一致的部分除外)。
本文已经采用的术语和表达被用作描述性而非限制性术语，并且不旨在使用不包括所示出和描述的特征或其部分的任何等同物的此类术语和表达，但应认识到，在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解，尽管已经通过优选实施例、示例性实施例和任选的特征具体地公开了本发明，但是本领域的技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变更，并且此类修改和变更被认为是在如由所附权利要求书限定的本发明的范围之内。本文提供的具体实施例是本发明的有用实施例的实例，并且对于本领域技术人员来说将显而易见的是可以使用本说明书中阐述的装置、装置组件、方法步骤的大量变化来实施本发明。如对于本领域技术人员来说将显而易见的是，可用于本发明方法的方法和装置可以包含大量任选的组成以及处理元件和步骤。
当本文公开一组取代基时，应当理解，所述组中的所有单独成员和所有子组分别被公开。当本文使用马库什组或其它分组时，所述组中的所有单独成员以及所述组可能的所有组合和子组合旨在被单独地包含在本公开内。
除非另有说明，否则本文描述或举例说明的组分的每种调配方式或组合均可以用于实践本发明。
无论何时在说明书中给出范围，例如温度范围、时间范围或组成或者浓度范围，所有中间范围和子范围以及包含在给定范围内的所有单个值均旨在包含于本公开中。应当理解，包含在本文说明书中的范围或子范围中的任何子范围或单个值可以从本文的权利要求书中排除。
本说明书中提及的所有专利和出版物指示本发明所属领域的技术人员的水平。本文引用的参考文献通过全文引用的方式并入本文以指示截至其公开或提交日期的现有技术，并且意图是在必要时，在本文中可以采用此信息，以排除现有技术中的具体实施例。例如，当要求保护物质的组合物时，应当理解，在申请人的发明之前本领域已知和可获得的化合物(包含在本文引用的参考文献中提供了启用公开的化合物)并不旨在包含在本文的物质权利要求的组合物中。
如本文所使用的，“包括(comprising)”与“包含(including)”、“含有(containing)”或“其特征在于(characterized by)”同义，并且是包含性的或开放式的，并且不排除另外的、未列举的要素或方法步骤。如本文所使用的，“由……组成(consistingof)”排除未在权利要求要素中指明的任何要素、步骤或成分。如本文所使用的，“基本上由……组成(consisting essentially of)”不排除实质上不影响权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。在本文的每种情况下，术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”中的任何一个可以用其它两个术语中的任一个代替。可以在不存在本文未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下适当地实践本文说明性地描述的本发明。
本领域普通技术人员将理解，除了具体举例说明的那些之外的起始材料、生物材料、试剂、合成方法、纯化方法、分析方法、测定方法和生物方法可以用于实践本发明，而无需进行过度的实验。任何此类材料和方法的所有本领域已知的功能等同物都旨在包含在本发明中。已经采用的术语和表达被用作说明性而非限制性术语，并且不旨在使用不包括所示出和描述的特征或其部分的任何等同物的此类术语和表达，但是应认识到，在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解，尽管已经通过优选实施例和任选特征明确地公开了本发明，但是本领域的技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变更，并且此类修改和变更被认为是在如由所附权利要求书限定的本发明的范围之内。

Claims (89)

1.一种微流体系统，其包括：
柔性衬底，所述柔性衬底具有面对皮肤的表面和背向表面；
微流体网络，所述微流体网络至少部分地嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑；
传感器，所述传感器流体连接到所述微流体网络，其中所述微流体网络被配置成将生物流体从皮肤表面输送到所述传感器；以及
封盖层，所述封盖层具有封盖层面对皮肤的表面和背向表面，其中所述封盖层的所述背向表面粘附到所述衬底的所述面对皮肤的表面；其中所述柔性衬底至少部分地由热塑性弹性体或聚合物形成，所述热塑性弹性体或聚合物被配置成提供对蒸气或液体水传输的高阻挡性。
2.根据权利要求1所述的微流体系统，其中所述封盖层至少部分地由热塑性弹性体和添加剂形成。
3.根据权利要求2所述的微流体系统，其中所述柔性衬底和所述封盖层由共同的热塑性弹性体组合物形成。
4.根据权利要求1所述的微流体系统，其中所述柔性衬底和所述封盖层具有共同的添加剂。
5.根据权利要求2所述的微流体系统，其中所述热塑性弹性体是选自由以下组成的组的苯乙烯共聚物：苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯(SEBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)以及其任何组合。
6.根据权利要求2所述的微流体系统，其中所述热塑性弹性体的苯乙烯共聚物的重量分数选自10％到50％的范围内。
7.根据权利要求2所述的微流体系统，其中所述添加剂是烃化合物，其特征在于分子量小于用户选择的分子量。
8.根据权利要求7所述的微流体系统，其中所述添加剂是石蜡油。
9.根据权利要求2所述的微流体系统，其中所述热塑性弹性体的添加剂与苯乙烯共聚物的重量比选自1到3的范围内。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的微流体系统，其中所述封盖层包括空间地分布的浮雕、凹陷、或浮雕和凹陷特征的图案，以实现期望的机械性质，同时保持对水蒸气或液体传输的高阻挡性。
11.根据权利要求10所述的微流体系统，其中所述图案包括对称图案。
12.根据权利要求10所述的微流体系统，其中选择所述图案以实现所述封盖层的与所述柔性衬底基本上匹配的期望的柔性和拉伸性机械性质。
13.根据权利要求12所述的微流体系统，其中所述机械性质是小于100MPa的杨氏模量、小于1nN m的净弯曲刚度、和/或小于5mm的厚度。
14.根据权利要求10所述的微流体系统，其中所述图案与所述微流体网络的至少一部分在空间上对准。
15.根据权利要求1所述的微流体系统，其中所述封盖层至少部分地由选自由以下组成的组的刚性聚合物形成：聚烯烃、聚酯、碳氟化合物、聚酰胺、聚酰亚胺以及其任何组合。
16.根据权利要求15所述的微流体系统，其中：所述聚烯烃选自由以下组成的组：聚乙烯、聚丙烯和聚异丁烯；所述聚酯选自由以下组成的组：聚对苯二甲酸乙二酯和聚萘二甲酸乙二酯；所述碳氟化合物选自由以下组成的组：聚偏二氯乙烯和聚四氟乙烯；所述聚酰胺是尼龙；和/或所述聚酰亚胺是聚氧二亚苯基-均苯四甲酰亚胺。
17.根据权利要求1所述的微流体系统，其进一步包括粘合层，所述粘合层在所述封盖层的所述面对皮肤的表面上；其中所述粘合层包括能够将系统可逆地粘合到皮肤表面的粘合剂化合物。
18.根据权利要求17所述的微流体系统，其中所述粘合层包括医用级丙烯酸。
19.根据权利要求18所述的微流体系统，其中所述衬底、所述封盖层、所述粘合剂化合物或其任何组合进一步包括增粘剂添加剂。
20.根据权利要求19所述的微流体系统，其中所述衬底、所述封盖层、或所述功能衬底和所述封盖层两者的增粘剂添加剂的重量分数介于30％到80％之间。
21.根据权利要求19所述的微流体系统，其中所述增粘剂添加剂是松香胶。
22.根据权利要求1至9中任一项所述的微流体系统，其中所述微流体网络包括多个储液器和微流体入口导管网络，所述微流体入口导管网络具有用于将所述生物流体引入所述微流体网络的生物流体入口；并且其中所述微流体出口导管网络流体连接到所述多个储液器。
23.根据权利要求22所述的微流体系统，其中所述微流体网络进一步包括流体连接到所述多个储液器的微流体出口导管网络、所述微流体入口导管网络和出口，并且其中所述出口被配置成(i)提供来自所述微流体入口导管网络的气体背压的释放，并且(ii)防止来自周围环境的液体进入所述微流体出口导管网络。
24.根据权利要求22所述的微流体系统，其中所述传感器是比色传感器。
25.根据权利要求22所述的微流体系统，其中所述传感器是电化学传感器。
26.根据权利要求1所述的微流体系统，其包括两个或更多个传感器，所述传感器包含至少一个比色传感器和一个电化学传感器。
27.根据权利要求26所述的微流体系统，其中所述比色传感器定位于所述多个储液器之一中。
28.根据权利要求26所述的微流体系统，其中所述电化学传感器定位于所述多个储液器之一中。
29.根据权利要求1至9、15至21、26至28中任一项所述的微流体系统，其中所述衬底是功能衬底。
30.一种微流体系统，其包括：
柔性衬底；
微流体网络，所述微流体网络至少部分地嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑；
传感器，所述传感器流体连接到所述微流体网络，其中所述微流体网络被配置成将生物流体从皮肤表面输送到所述传感器；以及
生物流体胶凝添加剂或生物流体吸收剂，所述生物流体胶凝添加剂或生物流体吸收剂包含在所述微流体网络中以减少来自所述微流体网络的生物流体流失。
31.根据权利要求30所述的微流体系统，其中所述微流体网络包括：
多个储液器；
生物流体入口，所述生物流体入口用于将生物流体引入所述微流体网络；以及
微流体入口导管网络，所述微流体入口导管网络流体连接到所述生物流体入口和所述多个储液器，以将生物流体引入所述储液器。
32.根据权利要求31所述的微流体系统，其中所述微流体网络进一步包括：
微流体出口导管网络，所述微流体出口导管网络流体连接到所述多个储液器；以及
出口，所述出口流体连接到所述微流体出口导管；
其中所述出口被配置成：
提供来自所述微流体入口导管网络的气体背压的释放，并且
防止来自所述系统周围环境的液体进入所述微流体出口导管网络。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的微流体系统，其中所述传感器是比色传感器。
34.根据权利要求30至32中任一项所述的微流体系统，其中所述传感器是电化学传感器。
35.根据权利要求30至32中任一项所述的微流体系统，其包括两个或更多个传感器。
36.根据权利要求33所述的微流体系统，其中所述比色传感器定位于所述多个储液器之一中。
37.根据权利要求34所述的微流体系统，其中所述电化学传感器定位于所述多个储液器之一中。
38.根据权利要求30至32中任一项所述的微流体系统，其中所述生物流体胶凝添加剂定位于所述多个储液器中的至少一个储液器中。
39.根据权利要求30至32中任一项所述的微流体系统，其包括两种或更多种生物流体胶凝添加剂。
40.根据权利要求30至32中任一项所述的微流体系统，其中所述生物流体胶凝剂被配置成与所述生物流体混合或反应以增加生物流体粘度。
41.根据权利要求40所述的微流体系统，其中生物流体粘度比在与所述生物流体胶凝剂混合或反应之前的生物流体粘度增加了至少2倍。
42.根据权利要求30至32中任一项所述的微流体系统，其中所述生物流体胶凝剂至少部分地由纤维素或其衍生物形成。
43.根据权利要求42所述的微流体系统，其中所述生物流体胶凝剂是甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
44.根据权利要求30至32中任一项所述的微流体系统，其中在所述多个储液器中的至少一个储液器中，所述生物流体胶凝剂与生物流体的重量比选自0.1到1的范围内。
45.根据权利要求30至32中任一项所述的微流体系统，其进一步包括封盖层，所述封盖层具有封盖层面对皮肤的表面和背面，其中所述背面粘着到所述衬底的面对皮肤的表面。
46.根据权利要求30至32中任一项所述的微流体系统，其中所述衬底至少部分地由具有添加剂的热塑性弹性体形成。
47.根据权利要求45所述的微流体系统，其中所述封盖层至少部分地由热塑性弹性体和添加剂形成。
48.根据权利要求47所述的微流体系统，其中所述衬底和所述封盖层各自包括：共同的热塑性弹性体组合物或不同的热塑性弹性体组合物。
49.根据权利要求47中任一项所述的微流体系统，其中所述衬底和所述封盖层具有共同的添加剂。
50.根据权利要求47所述的微流体系统，其中所述热塑性弹性体是选自由以下组成的组的苯乙烯共聚物：苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯(SEBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)以及其任何组合。
51.根据权利要求50所述的微流体系统，其中所述热塑性弹性体的苯乙烯共聚物的重量分数选自10％到50％的范围内。
52.根据权利要求47所述的微流体系统，其中所述添加剂是烃化合物，其特征在于分子量小于用户选择的分子量。
53.根据权利要求52所述的微流体系统，其中所述添加剂是石蜡油。
54.根据权利要求45所述的微流体系统，其中所述热塑性弹性体的添加剂与苯乙烯共聚物的重量比选自1到3的范围内。
55.根据权利要求45所述的微流体系统，其中所述封盖层包括空间地分布的浮雕、凹陷、或浮雕和凹陷特征的图案，以实现期望的机械性质，同时保持对水蒸气或液体传输的高阻挡性。
56.根据权利要求55所述的微流体系统，其中所述图案包括对称图案。
57.根据权利要求55所述的微流体系统，其中选择所述图案以实现所述封盖层的与所述柔性衬底基本上匹配的期望的柔性和拉伸性机械性质，其中所述机械性质是杨氏模量、弯曲刚度或平均厚度中的一个或多个。
58.根据权利要求56中任一项所述的微流体系统，其中所述图案与所述微流体网络的至少一部分在空间上对准。
59.根据权利要求45所述的微流体系统，其中所述封盖层至少部分地由选自由以下组成的组的刚性聚合物形成：聚烯烃、聚酯、碳氟化合物、聚酰胺、聚酰亚胺以及其任何组合。
60.根据权利要求59所述的微流体系统，其中：所述聚烯烃选自由以下组成的组：聚乙烯、聚丙烯和聚异丁烯；所述聚酯选自由以下组成的组：聚对苯二甲酸乙二酯和聚萘二甲酸乙二酯；所述碳氟化合物选自由以下组成的组：聚偏二氯乙烯和聚四氟乙烯；所述聚酰胺是尼龙；和/或所述聚酰亚胺是聚氧二亚苯基-均苯四甲酰亚胺。
61.根据权利要求30所述的微流体系统，其进一步包括粘合层，所述粘合层在所述封盖层的所述面对皮肤的表面上；其中所述粘合层包括能够将系统可逆地粘合到皮肤表面的粘合剂化合物。
62.根据权利要求61所述的微流体系统，其中所述粘合层包括医用级丙烯酸。
63.根据权利要求61所述的微流体系统，其中所述衬底、所述封盖层、所述粘合层或其任何组合进一步包括增粘剂添加剂。
64.根据权利要求63所述的微流体系统，其中所述衬底、所述封盖层或所述衬底和所述封盖层两者的增粘剂添加剂的重量分数介于30％到80％之间。
65.根据权利要求63所述的微流体系统，其中所述增粘剂添加剂是松香胶。
66.一种用于测量来自皮肤表面的生物流体的特征的可表皮安装的微流体系统；所述系统包括：
柔性衬底；
生物流体入口，所述生物流体入口嵌入所述衬底或由所述衬底支撑以从所述皮肤表面接收所述生物流体；以及
微流体通道，所述微流体通道流体连接到所述生物流体入口以从所述生物流体入口接收所述生物流体的至少一部分，所述微流体通道具有图案化光栅；
其中通过所述图案化光栅的入射电磁辐射的传输随所述微流体通道中的生物流体量的变化而变化。
67.根据权利要求66所述的微流体系统，其中所述表皮微流体系统进一步包括与所述图案化光栅光通信的指示器；其中通过所述光栅的入射电磁辐射的传输的变化改变了所述指示器的外观。
68.根据权利要求66所述的微流体系统，其中所述图案化光栅包括亲水聚合物；并且其中当腔室充满所述生物流体时，通过所述图案化光栅的入射电磁辐射的传输增加。
69.根据权利要求66所述的微流体系统，其中所述图案化光栅包括疏水聚合物；并且其中当腔室充满所述生物流体时，通过所述图案化光栅的入射电磁辐射的传输减小。
70.根据权利要求66至69中任一项所述的微流体系统，其中所述表皮微流体系统进一步包括排出口，所述排出口与所述储液室流体连接以从所述储液室中去除所述生物流体。
71.根据权利要求66至69中任一项所述的微流体系统，其进一步包括粘合层。
72.根据权利要求71所述的微流体系统，其中所述粘合层包括能够可逆地粘合到所述皮肤表面的粘合剂。
73.根据权利要求71所述的微流体系统，其中所述粘合层包括医用级丙烯酸或医用级硅酮。
74.根据权利要求70所述的微流体系统，其中所述排出口包括两个出口。
75.根据权利要求70所述的微流体系统，其进一步包括：毛细管爆裂阀，所述毛细管爆裂阀流体连接到所述排出口和所述储液室。
76.根据权利要求75所述的微流体系统，其中所述毛细管爆裂阀定位于所述排出口与所述储液室之间。
77.根据权利要求66所述的微流体系统，其中所述图案化光栅是纳米图案化或微图案化的。
78.一种用于测量生物流体的特征的表皮微流体系统；所述系统包括：
柔性衬底；
收集层，所述收集层嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑，其中所述收集层促进所述生物流体从所述皮肤表面的输送；
至少一个储液室，所述储液室嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑并且流体连接到所述收集层，所述储液室具有：
吸收剂，所述吸收剂被提供以从所述收集层接收所述生物流体的至少一部分；以及
传感器，所述传感器用于测量所述吸收剂接收的所述生物流体的特征；其中所述吸收剂提供用于输送所述生物流体的力，所述力大于用于输送所述生物流体的所述收集层的毛细管力。
79.一种用于测量生物流体的特征的表皮微流体系统，所述系统包括：
柔性衬底；
射频(RF)加热器，所述RF加热器嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑；其中所述RF加热器能够提高所述皮肤表面的温度，从而提高所述生物流体的释放速率；
至少一个传感器，所述至少一个传感器嵌入所述柔性衬底中或由所述柔性衬底支撑以测量所述生物流体的特征。
80.根据权利要求78至79中任一项所述的微流体系统，其中所述生物流体特征是汗液流失的量或来自皮肤表面的生物标志物的存在或不存在。
81.根据权利要求78至79中任一项所述的微流体系统，其中所述传感器是电子传感器。
82.根据权利要求81所述的微流体系统，其中所述电子传感器包括一个或多个高灵敏度电极，所述电极被配置成测量由所述吸收剂接收的生物流体引起的电参数的变化。
83.根据权利要求82所述的微流体系统，其中所述电参数是电容。
84.根据权利要求78至79中任一项所述的微流体系统，其中所述传感器包括一种或多种比色测定试剂。
85.根据权利要求78至79中任一项所述的微流体系统，其进一步包括无线通信装置，所述无线通信装置用于传输与来自所述皮肤表面的所述生物流体的特征相对应的无线信息。
86.根据权利要求78所述的系统，其中所述收集层的平均厚度选自50μm到1mm的范围内。
87.根据权利要求78或86所述的系统，其中所述收集层是网格。
88.根据权利要求78或86所述的系统，其中所述收集层具有多个孔，所述多个孔的平均直径选自10μm到250μm的范围内。
89.根据权利要求78或86所述的系统，其中所述收集层是聚酯。
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