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CN111808080B - 取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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CN111808080B
CN111808080B CN201910292859.7A CN201910292859A CN111808080B CN 111808080 B CN111808080 B CN 111808080B CN 201910292859 A CN201910292859 A CN 201910292859A CN 111808080 B CN111808080 B CN 111808080B
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Abstract

本发明涉及取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别是，本发明涉及其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、A、B和n文中所定义的式(I)化合物、其制备方法，及含有该化合物的药物组合物及其在医药上的应用。

Description

取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法、及含有该化合物的药物组合物及其在医药上的应用。
背景技术
纺锤体装配检查点(Spindle Assembly Checkpoint,SAC)是细胞周期主要的检查点之一，SAC监控着染色体在赤道板的排列和向纺锤体两极的分离，确保动粒-微管的粘附和有丝分裂的完整，使所有的染色体都置于赤道板并在双极定向后才进入后期，保证在有丝分裂期间染色体精确分配给子代细胞(Nature Reviews Molecular Cell Biology,vol.8,no.5,pp.379-393,2007；Cell Proliferation,vol.44,no.5,pp.391-400,2011)。当纺锤体微管与染色体错误连接或者纺锤体组装出现错误时，纺锤体检验点被激活，抑制细胞周期进程。在各种癌症类型中均有SAC成员过表达或不表达的报道，在多数情况下，SAC成员的表达状态与高度增殖活性和肿瘤的不良预后相关(Nature Reviews Cancer,vol.10,no.2,pp.102-115,2010)。
苏氨酸/酪氨酸激酶(Threonine and Tyrosine Kinase,TTK)，又名Mps1(Monopolar Spindle 1)，是SAC功能激活和维持的关键激酶(Novel TTK kinaseinhibitors with potent anti-tumor activity.Mol Cancer Ther.15(4):583-592.2016)。除了睾丸和胎盘以外，TTK在正常组织中几乎检测不到。但在许多人类癌症中TTK mRNA水平升高，包括甲状腺乳头状癌、乳腺癌、胃癌、支气管癌和肺癌等(CancerRes.2007；67(21):10148-10158.；Clin Cancer Res.2006；12:405-410.；Proc Natl AcadSci USA.2010；108:5384-5389.)。抑制TTK可引起SAC功能缺乏，导致有丝分裂过早退出，并导致严重的染色体错误分离，最终导致癌细胞死亡。因此，TTK抑制剂具有治疗肿瘤的巨大潜力。
化合物处于临床研究阶段的有Servier的S-81694(临床I/II期)、拜耳的BAY-1217389(临床I期)、University Health Network CFI-402257(临床I/II期)和BostonPharmaceuticals的BOS-172722(临床I期)。专利申请WO2009156315/WO2014131739/WO2015070349/WO2014037750也公开了作为TTK抑制剂的化合物，但尚无TTK选择性抑制剂上市。为更好地满足临床需求，亟需开发出新的高效低毒的TTK选择性抑制剂。
发明内容
本发明的第一方面提供一种具有新型结构的安全有效的TTK抑制剂，所述TTK抑制剂为式I所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，
其中：
环A选自6-12元芳基、9-12元芳基并杂环基和5-14元杂芳基；
R1选自H、-CN、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基并5-7元杂环基、-C(O)N(Rf)Re和-S(O)2N(Rf)Re；所述5-6元杂芳基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基并5-7元杂环基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、OH、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-6环烷基氧基、4-7元杂环基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-N(Rb)ORa、-C(O)N(Rb)Ra、-N(Rb)C(O)Ra、-S(O)pRa、-SO2N(Rb)Ra或-N(Rb)SO2Ra，所述卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-6环烷基氧基、4-7元杂环基可任选地被一个或多个下列基团取代：-OH、卤素、-CN、C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基；
其中Ra和Rb各自独立地选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂环基、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-N(Rd)ORc、-C(O)N(Rd)Rc、-N(Rd)C(O)Rc、-S(O)pRc、-SO2N(Rd)Rc或-N(Rd)SO2Rc；
Re和Rf各自独立地选自H和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被卤素或C1-3烷氧基取代；或者，Re和Rf彼此相连，与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂环基、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-N(Rd)ORc、-C(O)N(Rd)Rc、-N(Rd)C(O)Rc、-S(O)pRc、-SO2N(Rd)Rc或-N(Rd)SO2Rc；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-4烷基；
p选自0、1和2；
R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基；
R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、-C1-2烷基-C3-8环烷基、苯基、4-7元杂环基、-C1-2烷基-(4-7元杂环基)和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、-C1-2烷基-C3-8环烷基、苯基、4-7元杂环基、-C1-2烷基-(4-7元杂环基)、5-6元杂芳基可任选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素、氰基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NRaRb、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-N(Rb)ORa、-C(O)N(Rb)Ra、-N(Rb)C(O)Ra、-S(O)pRa、-SO2N(Rb)Ra或-N(Rb)SO2Ra、4-7元杂环基；或者
R3和R4彼此连接，与它们相连的氮原子一起形成4-12元杂环；所述4-12元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂环基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-N(Rb)ORa、-C(O)N(Rb)Ra、-N(Rb)C(O)Ra、-S(O)pRa、-SO2N(Ra)Rb或-N(Rb)SO2Ra；
X选自N和CH；
Y选自N和CH；
环B选自6-12元芳基、9-12元芳基并杂环基和5-14元杂芳基；
R5选自H、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、-NRgRh、-C(＝O)ORh、-C(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)NRgRh和-NRgC(＝O)Rh，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-10元杂环基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-N(Rb)ORa、-C(O)N(Rb)Ra、-N(Rb)C(O)Ra、-S(O)pRa、-SO2N(Rb)Ra或-N(Rb)SO2Ra；所述4-10元杂环基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-8环烷基；
其中Rg和Rh各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环基、苯基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-(C1-3烷基)、C3-6环烷基、4-10元杂环基；且Rg和Rh可以与相连的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-(C1-3烷基)、C3-6环烷基、4-10元杂环基；
R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-6烷基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；
当R5和R6在B环相邻位置时，可以相连，与B环的两个原子一起形成5-8元碳环或杂环，所述碳环或杂环可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-O-(C1-3烷基)、C3-6环烷基、4-10元杂环基；
n选自0、1、2和3；
当多于一个的Ra、Rb、Rc、Rd、Re或Rf同时出现时，可以相同也可以不同。
在本发明的一些实施方案中，环A选自6-12元芳基、9-12元苯并杂环基和5-14元杂芳基；优选地，环A选自6-12元芳基和5-14元杂芳基；优选地，环A为苯基。
在本发明的一些实施方案中，R1选自H、-CN、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基并5-7元杂环基、-C(O)N(Rf)Re和-S(O)2N(Rf)Re；所述5-6元杂芳基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基并5-7元杂环基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、OH、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-N(Rb)ORa、-C(O)N(Rb)Ra、-N(Rb)C(O)Ra、-S(O)pRa、-SO2N(Rb)Ra或N(Rb)SO2Ra，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、4-7元杂环基可任选地被一个或多个下列基团取代：-OH、卤素、-CN、C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基；
其中Ra和Rb各自独立地选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基或C3-6环烷基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、4-7元杂环基、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-N(Rd)ORc、-C(O)N(Rd)Rc、-N(Rd)C(O)Rc、-S(O)pRc、-SO2N(Rd)Rc或-N(Rd)SO2Rc；
Re和Rf各自独立地选自H和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被卤素或C1-3烷氧基取代；或Re和Rf彼此相连，与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、-OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂环基、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-N(Rd)ORc、-C(O)N(Rd)Rc、-N(Rd)C(O)Rc、-S(O)pRc、-SO2N(Rd)Rc或-N(Rd)SO2Rc；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-4烷基；
p选自0、1和2。
在本发明的一些实施方案中，R1选自H、-CN、5-6元杂芳基、5-6元杂环基、-C(O)N(Rf)Re和-S(O)2N(Rf)Re；所述5-6元杂芳基和5-6元杂环基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、-OH、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)Ra、-N(Rb)C(O)Ra、-S(O)pRa、-SO2N(Rb)Ra或-N(Rb)SO2Ra，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、4-7元杂环基可任选地被一个或多个下列基团取代：-OH、卤素、-CN、C1-3烷氧基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基；
其中Ra和Rb各自独立地选自H和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂环基、-NRcRd、-N(Rd)ORc、-C(O)N(Rd)Rc、-N(Rd)C(O)Rc、-S(O)pRc、-SO2N(Rd)Rc或-N(Rd)SO2Rc；
Re和Rf各自独立地选自H和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被卤素或C1-3烷氧基取代；或Re和Rf彼此相连，与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、-OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、4-7元杂环基、-NRcRd、-N(Rd)ORc、-C(O)N(Rd)Rc、-N(Rd)C(O)Rc、-S(O)pRc、-SO2N(Rd)Rc或-N(Rd)SO2Rc；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-4烷基；
p选自0、1和2。
在本发明的一些实施方案中，R1选自H、-CN、5-6元杂芳基、5-6元杂环基和-C(O)N(Rf)Re；所述5-6元杂芳基和5-6元杂环基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)Ra或N(Rb)SO2Ra，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、4-7元杂环基可任选地被一个或多个下列基团取代：-OH、卤素、-CN、C1-3烷氧基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基；
其中Ra和Rb各自独立地选自H和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、OH、氰基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂环基；
Re和Rf各自独立地选自H和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被卤素或C1-3烷氧基取代；或Re和Rf彼此相连，与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、OH、氰基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、4-7元杂环基；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-4烷基；
p选自0、1和2，优选地，p为2。
在本发明的一些实施方案中，R1选自H、-CN、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和-C(O)N(Rf)Re；所述的杂芳基和杂环基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Re和Rf各自独立地选自H和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被卤素或C1-3烷氧基取代；或Re和Rf彼此相连，与它们连接的氮原子一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、-OH、氰基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基。
在本发明的一些实施方案中，R1选自氢、
优选地，相对于与A环连接的氨基而言，R1位于4位。
在本发明的一些实施方案中，R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C1-3卤代烷氧基；优选地，R2各自独立地选自氯、氟、溴、碘、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C1-3卤代烷氧基；优选地，R2各自独立地选自氯、氟、C1-3烷氧基和C1-3烷基；优选地，R2选自氯、氟、甲氧基、乙氧基和甲基；
优选地，相对于与A环连接的氨基而言，R2位于邻位和/或间位。
在本发明的一些实施方案中，R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、-C1-2烷基-C3-8环烷基、苯基、4-7元杂环基、-C1-2烷基-(4-7元杂环基)和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、-C1-2烷基-C3-8环烷基、苯基、4-7元杂环基、-C1-2烷基-(4-7元杂环基)、5-6元杂芳基可任选地被一个或多个下列基团取代：羟基、氟、氯、氰基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NRaRb、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-N(Rb)ORa、-C(O)N(Rb)Ra、-N(Rb)C(O)Ra、-S(O)pRa、-SO2N(Rb)Ra、4-7元杂环基或-N(Rb)SO2Ra；或者，
R3和R4彼此连接，与它们相连的氮原子一起形成4-7元杂环；所述4-7元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂环基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-N(Rb)ORa、-C(O)N(Rb)Ra、-N(Rb)C(O)Ra、-S(O)pRa、-SO2N(Ra)Rb或-N(Rb)SO2Ra；
优选地，R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、-C1-2烷基-C3-8环烷基、4-7元杂环基、-C1-2烷基-(4-7元杂环基)和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基可任选地被一个或多个下列基团取代：羟基、氟、氯、氰基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-4烷基、-NRaRb、-N(Rb)ORa、-C(O)N(Rb)Ra、-S(O)pRa、-SO2N(Rb)Ra、4-7元杂环基、-N(Rb)SO2Ra；或者
R3和R4彼此连接，与它们相连的氮原子一起形成4-6元杂环；所述4-6元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂环基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-N(Rb)ORa、-C(O)N(Rb)Ra、-N(Rb)C(O)Ra、-S(O)pRa、-SO2N(Ra)Rb或-N(Rb)SO2Ra；
优选地，R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基可任选地被一个或多个下列基团取代：羟基、氟、氯、氰基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NRaRb、4-6元杂环基；或者，
R3和R4彼此连接，与它们相连的氮原子一起形成4-6元杂环；所述4-6元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂环基、-NRaRb；
优选地，R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-2烷基-C3-8环烷基、C3-6环烷基、-C1-2烷基-(4-6元杂环基)，所述的C1-6烷基可任选地被一个或多个羟基取代；或者，R3和R4彼此连接，与它们相连的氮原子一起形成4-6元杂环；所述4-6元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、C1-4烷氧基(例如甲氧基)；
优选地，-NR3R4选自：
在本发明的一些实施方案中，X选自N和CH，优选地，X为N；Y选自N和CH，优选地，Y为N。
在本发明的一些实施方案中，环B选自6-12元芳基、9-12元芳基并杂环基和5-14元杂芳基；
优选地，环B选自苯基和5-6元杂芳基；
优选地，环B选自苯基和呋喃基。
在本发明的一些实施方案中，R5选自H、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、-NRgRh、-C(＝O)ORh、-C(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)NRgRh和-NRgC(＝O)Rh，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-C1-6烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-10元杂环基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-N(Rb)ORa、-C(O)N(Rb)Ra、-N(Rb)C(O)Ra、-S(O)pRa、-SO2N(Rb)Ra或-N(Rb)SO2Ra；所述4-10元杂环基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-8环烷基；
其中Rg和Rh各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环基、苯基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-(C1-3烷基)、C3-6环烷基、4-10元杂环基；且Rg和Rh可以与相连的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-(C1-3烷基)、C3-6环烷基、4-10元杂环基；
优选地，R5选自H、氰基、C1-6烷基、-C(＝O)ORh、-C(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)NRgRh和-NRgC(＝O)Rh；
其中Rg和Rh各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-(C1-3烷基)、C3-6环烷基、4-10元杂环基；
优选地，R5选自氢、氰基、C1-6烷基、-C(＝O)ORh、-C(＝O)NRgRh和-NRgC(＝O)Rh，其中Rg和Rh各自独立地选自H、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基可任选地被下列基团的一个或多个取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基；
优选地，Rg和Rh各自独立地选自H、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基可任选地被下列基团的一个或多个取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2；
优选地，Rg和Rh各自独立地选自H、卤代环丙基、甲基、乙基、环丙基和环丁基；
优选地，R5选自任选地被取代的5-6元杂芳基、卤代环丙基氨甲酰基和环丙基氨甲酰基；或者，R5选自氢、氰基、-CH2OH、-COOH、CH3CONH-、
优选地，相对于含有X和Y的环的连接位置而言，R5位于4位。
在本发明的一些实施方案中，R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-6烷基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；n选自1、2和3；
优选地，R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；n选自1、2和3；
优选地，R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；n选自1、2和3；
优选地，R6各自独立地选自H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、氰基、C1-3烷基；n选自1、2和3，优选地，n为1；
优选地，相对于含有X和Y的环的连接位置而言，R6位于邻位或间位。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式II的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B和n如上述关于式(I)所定义。
在本发明的一些实施方案中，式II中，环A选自6-12元芳基(例如苯基)和5-14元杂芳基，环B选自苯基和呋喃基，n选自0和1。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式III的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、环A和n如上述关于式(I)所定义，X1、X2、X3和X4均为CH；或者，X1、X2、X3和X4其中之一为N，其余为CH。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式IV的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6如上述关于式(I)所定义，X5为CH或N。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式V的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5如上述关于式(I)所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的式V化合物中，R1选自：
氢、
R2选自氯、氟、甲氧基、乙氧基和甲基；
R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基可任选地被一个或多个下列基团取代：羟基、氟、氯、氰基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NRaRb、4-6元杂环基；或
R3和R4彼此连接，与它们相连的氮原子一起形成4-6元杂环；所述4-6元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂环基、-NRaRb；
优选地，-NR3R4选自
并且
R5选自氢、氰基、-CH2OH、-COOH、CH3CONH-、
R6选自H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、氰基、C1-3烷基。
在本发明的一些实施方案中，所述的式V化合物中，R1为R2为乙氧基；R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基，优选地，-NR3R4为R5选自CH3CONH-、 R6选自H、甲基和氟。
本发明的一些实施方案中，本发明的化合物选自，但不限于：
或者其立体异构体、互变异构体、稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物。
制备方法
本发明的第二方面提供制备本发明的式V化合物的方法，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6如前所述；
Q1和Q2为离去基团，典型的离去基团包括但不限于：卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子；或者R7S(O)q-基团，其中q选自1和2，并且R7表示取代的C1-6烷基、取代的C3-7环烷基、取代的3-7元单环杂环烷基、取代的苯基和取代的5-6元单环芳杂环基，优选选自甲基磺酰基、三氟甲氧基磺酰基和全氟丁氧基磺酰基；Q3为卤素原子，优选选自溴原子和碘原子；
所述方法包括以下步骤：
步骤一：化合物V-1与V-2反应得到化合物V-3
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、乙腈、二甲基亚砜及其任意组合，优选乙腈。所述反应优选在适合的碱性条件下进行，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、TEA、DIPEA或碳酸铯，优选的，所述的碱选自DIPEA。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度优选为室温(20-30℃)。所述反应优选进行合适的时间，例如1-3h。
步骤二：化合物V-3与V-4进行偶联反应得到化合物V-5
所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦钯、双(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钠。任选地，所述偶联反应在衍生自联苯的有机磷化合物的存在下进行，所述有机磷化合物选自RuPhos、XPhos、SPhos和CPhos，优选RuPhos。优选地，所述反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自二氧六环、苯、甲苯和二甲苯，例如是甲苯。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如N2环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如70-100℃，优选80℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如1-3h，例如2h。
步骤三：化合物V-5与V-6反应得到化合物V
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、乙腈、二甲基亚砜及其任意组合，优选二甲基亚砜。所述反应优选在适合的碱性条件下进行，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、TEA、DIPEA或碳酸铯，优选的，所述的碱选自碳酸铯。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度可以是例如80-150℃，优选100℃。优选地，所述反应进行合适的时间，例如1-24h，优选12h。
本文所用的术语“适合的”意指对具体化合物或条件的选择会取决于所要进行的特定合成操作以及所要转化的一个或多个分子的特性，但该选择在本领域技术人员的能力范围内。本文所述的所有工艺/方法的步骤均在足以提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员会理解，可以改变所有反应条件(包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行，等等)以优化期望的产物的收率，且这些变化在本领域技术人员的能力范围内。
实施例提供制备通式(I)的化合物的示例性方法。本领域技术人员会理解，其他合成路线可用来合成通式(I)的化合物。虽然在实施例中描述和讨论了具体的原料和试剂，但是可替换成其他原料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，还可参考本公开，利用本领域技术人员公知的常规化学对通过所述方法制得的许多实施例化合物进一步进行修饰。
药物组合物、制备方法和治疗方法
本发明的第三方面提供药物组合物，其包含本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的第四方面提供制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，或所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。
本发明的第五方面提供药物制剂，其包含本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，或者本发明的药物组合物。
本发明的第六方面提供本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，本发明的药物组合物或本发明的药物制剂在制备用于预防或治疗与TTK活性相关的疾病的药物中的用途。
本发明的第七方面提供本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，本发明的药物组合物或本发明的药物制剂，其用于预防或治疗与TTK活性相关的疾病。
本发明的第八方面提供预防或治疗与TTK活性相关的疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效剂量的本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，本发明的药物组合物或本发明的药物制剂，并任选地包括与预防或治疗与TTK活性相关的疾病(例如癌症)的其它药剂联用。
本发明的第九方面提供预防或治疗与TTK活性相关的疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效剂量的本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，本发明的药物组合物或本发明的药物制剂，并包括与抗有丝分裂药物联用。
本发明所述的与TTK活性相关的疾病包括但不限于肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤，特别是癌症，例如黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、肾癌、宫颈癌、甲状腺癌、原发性实体肿瘤的继发性部位的转移、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳头状甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌等。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。例如，如本文中所使用，术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。
术语“卤代烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，术语“C1-6卤代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的C1-6烷基。术语“C1-3卤代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的C1-3烷基。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。卤代烷基例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、-C2F5、-C2Cl5、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至10个碳原子，例如3至8个碳原子，3至7个碳原子，3至6个碳原子或3至5个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C3-C8环烷基”和“C3-8环烷基”可互换使用，指具有3至8个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基，例如为C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基。C1-C6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括异丙氧基、正丙氧基)、丁氧基(包括正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基)、戊氧基(包括正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基)、己氧基(包括正己氧基、异己氧基)等等。
术语“卤代烷氧基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指上文所述的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。例如，术语“C1-6卤代烷氧基”指被一个或多个(如1、2或3个)卤素取代的C1-6烷氧基。类似地，术语“C1-3卤代烷氧基”指被一个或多个(如1、2或3个)卤素取代的C1-3烷氧基。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。卤代烷基例如-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCCl3、-OC2F5、-OC2Cl5、-OCH2CF3、-OCH2Cl或-OCH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团,并且在每一种情况下可以与环烷基彼此共用两个相邻的原子形成环状基团，连接点可以在芳基上或在环烷基上。例如，例如，如本文中所使用，术语“6-14元芳基”和“C6-C14芳基”可互换使用，意指含有6至14个碳原子的芳族基团，例如C6-C12芳基或C6-C10芳基，例如苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-C6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“羟烷基”意指烷基的氢原子被一个或一个以上羟基取代，例如C1-C6羟烷基或C1-C3羟烷基。其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基等。
如本文中所使用，术语“芳基并杂环基”指芳基与杂环基彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，其连接点在芳基或杂环基上，其中芳基或杂环基如本文所定义。例如，如本文中所使用，术语“9-12元芳基并杂环基”意指含有9-12个环原子的芳基并杂环基的基团，特别是苯基并5-8元杂环基，特别是苯基并5-6元杂环基(9-10元苯并杂环基)，其实例包括但不限于：吲唑基、
如本文中所使用，术语“杂芳基”指单环的杂芳基或含有至少一个杂芳环(杂芳环指至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5、6、7、8、9或10个环原子，且其包含至少一个(例如1、2或3个)可以相同或不同的杂原子(例如氧、氮或硫)，并且，在每一种情况下可以与芳基、杂环基或环烷基彼此共用两个相邻的原子形成并环基团，其连接点在杂芳环上或其它环上。例如，如本文中所使用，术语“5-10元杂芳基”意指含有5至10个环原子的杂芳基，包括5-6元杂芳基，其实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的并环衍生物，并环衍生物包括但不限于杂芳基并杂芳基、杂芳基并芳基、杂芳基并杂环基或杂芳基并环烷基，特别是5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并苯基、5-6元杂芳基并5-7元杂环基或5-6元杂芳基并C4-C6环烷基(特别是5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基、5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基、 等。
如本文中所使用，术语“杂环基”指单环或多环的非芳族基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9个碳原子和一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、N和NR(R表示氢原子或取代基，例如但不限于烷基或环烷基)的基团。如本文中所使用，术语“3-14元杂环基”意指含有3-14个环原子的杂环基，包括3-10、4-10、4-8、4-7元、4-6或5-6元的杂环基，其实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)等；以及它们的并环衍生物，并环衍生物包括但不限于杂环基并杂环基、杂环基并环烷基，特别是3-7元杂环基并3-7元杂环基、3-7元杂环基并环烷基、3-7元杂环基并C4-C6环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基；以及桥或螺环衍生物，例如但不限于：
等。
如本文中所使用，术语“并环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基任选地替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基任选地替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的不同结构形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效剂量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制该术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的物质可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”PergamonPress,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
本文中所使用的术语“有效剂量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
本文中所述“室温”是指20-30℃。
在本申请中，当化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非根据上下文可以推断化学名称而非结构式是正确的。
发明的有益效果
本发明的化合物对细胞中TTK有高的抑制活性，具有良好的药物代谢动力学性质、良好的安全性等优异的性质。
具体实施方式
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
本发明化合物的结构通过核磁共振(1HNMR)和/或质谱(MS)鉴定。
1HNMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)记录。1HNMR通过JEOL Eclipse 400核磁仪测定，溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。在核磁共振数据中，各符号具有以下含义：s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、ddd：双双二重峰、ddt：双双三重峰、dddd：双双双二重峰、m：多重峰、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹。
MS用Agilent 6120B质谱仪测定。
反应监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS。
薄层色谱(TLC)硅胶板使用Merck产的铝板。
LC-MS仪器：Agilent 6125B。
本发明化合物可通过层析硅胶厚制备板、硅胶柱层析、制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)、快速柱层析(Flash柱层析)分离纯化。
层析硅胶厚制备板采用烟台黄海HSGF254型制备板。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。
制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)采用Agilent 1260色谱仪。
Flash柱层析使用Agela中压快速纯化制备系统(MP-200)。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)。
本发明所使用的试剂购自Acros Organics,Aldrich Chemical Company,特伯化学等公司。
本发明中的缩写具有以下含义：
实施例1
N-环丙基-4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物1)
步骤一：5-溴-2-氯-N-新戊基嘧啶-4-胺(化合物1-2)
将化合物1-1(2.28g，10mmol)、新戊胺(1.03g，12mmol)、DIPEA(2.64g，20mmol)加入乙腈(50mL)中，20℃反应2小时。蒸干，加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后得粗品化合物1-2(2.63g)。
ESI-MS(m/z):278.2[M+H]+.
步骤二：4-(2-氯-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物1-3)
将化合物1-2(1g，3.59mmol)、N-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.24g，4.31mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(257.1mg，0.36mmol)、Na2CO3(776.5mg，7.18mmol)加入二氧六环(20mL)中，氮气保护，100℃反应2小时。冷却至室温，蒸干，加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物用硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1)得标题化合物1-3(1.3g)。
ESI-MS(m/z):359.2[M+H]+.
步骤三：N-环丙基-4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物1)
将化合物1-3(0.1g，0.26mmol)、N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酰胺(82.4mg，0.32mmol)、Cs2CO3(176mg，0.53mmol)溶于DMSO(2mL)中，100℃反应12小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物1(31mg)。
ESI-MS(m/z):541.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.48(d,J＝4.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.68(s,1H),7.52(s,1H),7.50(s,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.47(t,J＝6.3Hz,1H),4.23(q,J＝6.9Hz,2H),3.77(s,3H),3.31(s,2H),2.92–2.84(m,1H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H),0.93(s,10H),0.74–0.68(m,2H),0.61–0.56(m,2H).
实施例2
N-环丙基-4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物2)
步骤一：4-(2-氯-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(化合物2-1)
将化合物1-2(1g，3.59mmol)、N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.30g，4.31mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(257.1mg，0.36mmol)、Na2CO3(776.5mg，7.18mmol)加入二氧六环(20mL)中，氮气保护，100℃反应2小时。冷却至室温，蒸干，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物用硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1)得标题化合物2-1(1.2g)。
ESI-MS(m/z):373.2[M+H]+.
步骤二：N-环丙基-4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物2)
将化合物2-1(0.1g，0.26mmol)、N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酰胺(82.4mg，0.32mmol)、Cs2CO3(176mg，0.53mmol)加入DMSO(2mL)中，100℃反应12小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物2(11mg)。
ESI-MS(m/z):555.2[M+H]+.
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.31(d,J＝4.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.67(s,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(t,J＝6.0Hz,1H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),3.77(s,3H),3.32(s,2H),2.88–2.82(m,1H),2.39(s,3H),1.45(t,J＝6.9Hz,3H),0.94(s,9H),0.70(m,2H),0.55(m,2H).
实施例3
N-环丙基-2-氟-4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物3)
步骤一：2-氟-4-(2-氯-4(新戊基氨基)嘧啶-5-基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物3-1)
将化合物1-2(1g，3.59mmol)、N-环丙基-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.62g，4.31mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(257.1mg，0.36mmol)、Na2CO3(776.5mg，7.18mmol)加入二氧六环(20mL)中，氮气保护，100℃反应2小时。冷却至室温，蒸干，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物用硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1)得标题化合物3-1(1.4g)。
ESI-MS(m/z):377.2[M+H]+.
步骤二：N-环丙基-2-氟-4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物3)
将化合物3-1(0.1g，0.26mmol)、N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酰胺(82.4mg，0.32mmol)、Cs2CO3(176mg，0.53mmol)加入到DMSO(2mL)中，100℃反应12小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物3(27mg)。
ESI-MS(m/z):559.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.96(s,2H),8.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(t,J＝8.1Hz,2H),7.76(s,1H),7.37–7.30(m,1H),7.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.17(dd,J＝15.8,11.2Hz,1H),7.08(dd,J＝12.2,1.4Hz,2H),6.82(d,J＝9.9Hz,2H),5.18(t,J＝5.8Hz,2H),4.22(q,J＝7.0Hz,1H),3.80(s,1H),3.37(d,J＝6.0Hz,3H),3.01–2.92(m,2H),1.52(t,J＝7.0Hz,2H),0.96(s,4H),0.65(q,J＝6.7Hz,4H).
实施例4
(4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲醇(化合物4)
步骤一：4-(2-氯-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲醇(化合物4-1)
将化合物1-2(1g，3.59mmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(1.31g，4.31mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(257.1mg，0.36mmol)、Na2CO3(776.5mg，7.18mmol)加入二氧六环(20mL)中，氮气保护，100℃反应2小时。冷却至室温，蒸干，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物用硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1)得标题化合物4-1(1.2g)。
ESI-MS(m/z):306.2[M+H]+.
步骤二：(4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲醇(化合物4)
将化合物4-1(80mg，0.26mmol)、N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酰胺(82.4mg，0.32mmol)、Cs2CO3(176mg，0.53mmol)加入DMSO(2mL)中，100℃反应12小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物4(21mg)。
ESI-MS(m/z):488.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J＝8.2Hz,1H),8.54(s,1H),7.79(s,1H),7.65(s,1H),7.53–7.25(m,7H),6.26(s,1H),5.29(d,J＝5.4Hz,1H),4.56(d,J＝5.0Hz,2H),4.23(d,J＝6.7Hz,2H),3.77(s,3H),1.45(t,J＝6.6Hz,3H),0.92(s,9H).
实施例5
4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酸(化合物5)
步骤一：4-(2-氯-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(化合物5-1)
将化合物1-2(5g，17.95mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(3.23g，17.95mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(1.26g，1.79mmol)、Na2CO3(3.80g，35.90mmol)加入到二氧六环(50mL)、水(10mL)中，氮气保护，110℃反应16小时。冷却至室温，蒸干，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物用硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)得标题化合物5-1(4.0g)。
ESI-MS(m/z):334.1[M+H]+.
步骤二：4-(2-氯-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酸(化合物5-2)
将化合物5-1(3.7g，11.08mmol)加入MeOH(30mL)、水(10mL)中，加入NaOH(886.73mg，22.17mmol)，室温搅拌反应4小时。减压除去MeOH，用10％盐酸溶液调节pH至4左右，将析出物抽滤，滤饼水洗，干燥得标题化合物5-2(3.0g)。
ESI-MS(m/z):318.1[M-H]-
步骤三：4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酸(化合物5)
将化合物5-2(100mg，321.72μmol)和N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酰胺(180.97mg,734.87μmol)加入DMSO(10mL)中，加入碳酸铯(305.66mg,938.13μmol)。升温至110℃反应搅拌16h。反应液用水洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC纯化得标题化合物5(12mg)。
ESI-MS(m/z):502.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69～8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.53(s,1H),7.96～7.94(d,J＝7.9Hz,2H),7.81(s,1H),7.64(s,1H),7.36～7.28(m,4H),6.24～6.23(m,1H),4.26～4.21(q,2H),3.77(s,3H),3.31(s,2H),1.46～1.43(t,3H),0.92(s,9H).
实施例6
N-(4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯基)乙酰胺(化合物6)
步骤一：N-(4-(2-氯-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯基)乙酰胺(化合物6-1)
将化合物1-2(1g，3.59mmol)、4-乙酰氨基苯硼酸(770mg，4.31mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(257.1mg，0.36mmol)、Na2CO3(776.5mg，7.18mmol)加入二氧六环(20mL)中，氮气保护，100℃反应2小时。冷却至室温，蒸干，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物用硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1)得标题化合物6-1(1g)。
ESI-MS(m/z):333.2[M+H]+.
步骤二：N-(4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯基)乙酰胺(化合物6)
将化合物6-1(0.1g，0.30mmol)、N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酰胺(82.4mg，0.32mmol)、Cs2CO3(176mg，0.53mmol)加入DMSO(2mL)中，100℃反应12小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物6(5mg)。
ESI-MS(m/z):515.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),8.67(d,J＝8.3Hz,1H),8.53(s,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,2H),7.56(s,2H),7.34(s,2H),6.27(s,1H),4.23(d,J＝6.3Hz,2H),3.76(s,3H),2.07(s,3H),1.44(t,J＝5.3Hz,3H),0.91(s,9H).
实施例7
N-环丁基-4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物7)
步骤一：N-环丁基-4-(2-氯-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物7-1)
将化合物5-2(300mg，938.13μmol)、环丁胺(100.08mg，1.41mmol)加入DCM(20mL)中，依次加入EDCI(269.76mg，1.41mmol)和DMAP(343.83mg，2.81mmol)，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物用柱层析(PE/EA＝1:1)得化合物7-1(200mg)。
ESI-MS(m/z):373.1[M+H]+.
步骤二：N-环丁基-4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物7)
将化合物7-1(250mg,670.44μmol)和N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酰胺(388.00mg,1.58mmol)加入DMSO(10mL)中，加入碳酸铯(655.32mg,2.01mmol)。升温至110℃反应搅拌16h。反应液用水洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC纯化得到目标化合物7(55mg)。
ESI-MS(m/z):555.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68～8.66(m,2H),8.54(s,1H),7.99～7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(s,1H),7.69(s,1H),7.53～7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.35～7.31(t,2H),6.51～6.47(t,1H),4.48～4.42(m,,1H),4.26～4.21(q,2H),3.77(s,3H),3.32(s,2H),2.25～2.23(m,2H),2.14～2.04(m,2H),1.70～1.64(m,2H),1.47～1.43(t,3H),0.94(s,9H).
实施例8
4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物8)
步骤一：4-(2-氯-4(新戊基氨基)嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物8-1)
将化合物1-2(500mg，1.79mmol)、(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(321.24mg，1.79mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(125.98mg，0.18mmol)、Na2CO3(380.47mg，3.59mmol)加入二氧六环(20mL)和水(5mL)中，氮气保护，120℃反应16小时。冷却至室温，蒸干，减压浓缩后的残留物用硅胶柱层析(PE/EA＝1:1)纯化得标题化合物8-1(0.32g)。
ESI-MS(m/z):333.2[M+H]+.
步骤二：4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物8)
将化合物8-1(110mg,330.50μmol)和N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酰胺(191.27mg,776.68μmol)加入DMSO(10mL)中，加入碳酸铯(323.05mg,991.51μmol)。升温至110℃反应搅拌16h。反应液经水洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC纯化得到目标产物60mg。
ESI-MS(m/z):515.15[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67～8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.48～8.47(d,J＝4.5Hz,1H),7.96～7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(s,1H),7.68(s,1H),7.53～7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.35～7.30(m,2H),6.50～6.47(t,1H),4.26～4.21(q,2H),3.77(s,3H),2.82～2.81(d,J＝4.5Hz,3H),1.46～1.43(t,3H),0.93(s,9H).
实施例9
4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物9)
步骤一：4-(2-氯-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物9-1)
将化合物5-2(700mg，2.19mmol)、氯化铵(234.18mg，4.38mmol)加入DMF(20mL)中，依次加入EDCI(839.25mg，4.38mmol)和HOBt(591.55mg，4.38mmol)、DIPEA(848.72mg，6.57mmol)，室温搅拌过夜。将反应液倒入水中，析出物过滤，干燥得标题化合物9-1(580mg)。ESI-MS(m/z):319.1[M+H]+.
步骤二：4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物9)
将化合物9-1(200mg,627.35μmol)和N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酰胺(363.06mg,1.47mmol)加入DMSO(10mL)中，加入碳酸铯(613.21mg,1.88mmol)。升温至110℃反应搅拌16h。反应液用水洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物9(25mg)。
ESI-MS(m/z):501.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67～8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.03～7.98(m,3H),7.84(s,1H),7.68(s,1H),7.52～7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.40～7.30(m,3H),6.55～6.52(t,1H),4.26～4.21(q,2H),3.77(s,3H),3.31(s,2H),1.46～1.43(t,3H),0.93(s,9H).
实施例10
N-乙基-4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物10)
步骤一：N-乙基-4-(2-氯-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物10-1)
将化合物5-2(200mg，625.42μmol)、乙胺盐酸盐(42.29mg，938.13μmol)加入DCM(20mL)中，依次加入EDCI(179.84mg，938.13μmol)和DMAP(229.22mg，1.88mmol)，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物用柱层析(PE/EA＝1:1)得目标化合物10-1(160mg)。
ESI-MS(m/z):347.1[M+H]+.
步骤二：N-乙基-4-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-4-(新戊基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(化合物10)
将化合物10-1(200mg,576.61μmol)和N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酰胺(333.70mg,1.36mmol)加入DMSO(10mL)中，加入碳酸铯(563.61mg,1.73mmol)。升温至110℃反应搅拌16h。反应液水洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC纯化得到目标化合物10(20mg)。
ESI-MS(m/z):529.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67～8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.54～8.51(m,2H),7.97～7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(s,1H),7.69(s,1H),7.53～7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.35～7.30(m,2H),6.52～6.49(t,1H),4.26～4.21(q,2H),3.77(s,3H),3.33～3.30(d,4H),1.46～1.43(t,3H),1.16～1.12(t,3H),0.93(s,9H).
实施例11
N2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-(呋喃-2-基)-N4-新戊基嘧啶-2,4-二胺(化合物11)
步骤一：2-氯-5-(呋喃-2-基)-N-新戊基嘧啶-4-胺(化合物11-1)
将化合物1-2(1g，3.59mmol)、呋喃-2-硼酸(482.7mg，4.31mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(257.1mg，0.36mmol)、Na2CO3(776.5mg，7.18mmol)加入二氧六环(20mL)中，氮气保护，100℃反应2小时。冷却至室温，蒸干，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物用柱层析(DCM/MeOH＝20/1)-得标题化合物11-1(0.8g)。
ESI-MS(m/z):266.2[M+H]+.
步骤二：N2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-(呋喃-2-基)-N4-新戊基嘧啶-2,4-二胺(化合物11)
将化合物11-1(70mg，0.26mmol)、N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酰胺(82.4mg，0.32mmol)、Cs2CO3(176mg，0.53mmol)加入DMSO(2mL)中，100℃反应12小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物11(22mg)。
ESI-MS(m/z):448.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝9.8Hz,2H),7.75(s,1H),7.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.35–7.24(m,2H),7.19(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.57–6.44(m,2H),6.32(t,J＝5.6Hz,1H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),3.80(s,3H),3.46(d,J＝5.9Hz,2H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(s,9H).
分离方法：
本发明中化合物1-8均采用Aglient 1260型HPLC分离纯化，柱温均为25℃，其它分离条件如下表所示：
生物学评价
以下试验例进一步描述解释本发明，但这些试验例并非意味着限制本发明的范围。
试验例1：TTK激酶体外酶学活性抑制试验
试验系统：
激酶：Recombinant full-length human TTK，Active(Signalchem，T20-10G-10)
底物：Native protein，MBP(Signalchem，M42-51N)
试剂盒：ADP-Glo Kinase Assay(Promega，V9101)
试验参数：
TTK浓度：6nM
MBP浓度：0.7μM
ATP浓度：20μM
反应缓冲液：1X Enzymatic缓冲液(Cisbio，62EZBFDC)，10mM MgCl2，2mM DTTddH2O
反应时间：37℃，120分钟
终止时间：25℃，120分钟
检测时间：25℃，60分钟
酶标仪：BMG PHERAstar Luminescence
试验步骤：
将测试组(含待测化合物和TTK酶)、溶媒组(不含待测化合物，含TTK酶)、空白组(不含待测化合物，不含TTK酶)的混合物与底物MBP和ATP加入反应缓冲液中，在37℃条件下孵育120分钟，取上一步反应混合物5μL与5μL ADP-Glo试剂混匀，在25℃条件下孵育120分钟，终止酶学反应。然后加入试剂盒中的检测缓冲液(Detection Buffer)，在25℃条件下孵育60分钟后，将反应板放入酶标仪中，采用终点法读取板中各孔的化学发光数值。
数据处理：
以溶媒组(含TTK酶，不含待测化合物)为阴性对照，反应缓冲液组(不含TTK激酶和待测化合物)为空白对照，计算各浓度组的相对抑制活性，抑制率＝100％-(测试组的化学发光值-空白组的化学发光值)/(溶媒组的化学发光值-空白组的化学发光值)*100％。按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数抑制浓度(IC50)。
试验结果：
按照上述方法测定化合物对TTK活性的抑制，结果如表1中所示。
表1.TTK酶活抑制试验结果
化合物编号 IC50(nM)
1 2.9
2 244.0
3 397.0
6 375.0
8 56.5
9 320.3
10 146.8
11 218.4
结论：由表1可见，本发明化合物在体外测试中对TTK酶具有较好的抑制活性。

Claims (17)

1.式(V)化合物或者其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自：
R2选自氯、氟、甲氧基、乙氧基和甲基；
R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被一个或多个下列基团取代：羟基、氟、氯；
R5选自-CH2OH、-COOH、CH3CONH-、
R6选自H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基。
2.根据权利要求1所述的式(V)化合物或者其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-NR3R4选自
3.根据权利要求1所述的式(V)化合物或者其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中R2为乙氧基；R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基；R5选自
R6选自H、甲基和氟。
4.根据权利要求3所述的式（V）化合物或者其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，-NR3R4为
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
或者其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
6.药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体或其混合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
7.制备权利要求6所述的药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体或其混合物，或所述化合物的药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体组合。
8.药物制剂，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，或者根据权利要求6所述的药物组合物。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体或其混合物，或者所述化合物的药学上可接受的盐，根据权利要求6所述的药物组合物或根据权利要求8所述的药物制剂在制备用于预防或治疗与TTK活性相关的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述与TTK活性相关的疾病选自肿瘤。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述肿瘤选自良性肿瘤和恶性肿瘤。
12.根据权利要求10所述的用途，其中，所述肿瘤选自癌症。
13.根据权利要求10所述的用途，其中，所述肿瘤选自黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、肾癌、宫颈癌、甲状腺癌、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳头状甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、胃肠道间质肿瘤、结肠癌。
14.根据权利要求9所述的用途，其中，所述与TTK活性相关的疾病选自原发性实体肿瘤的继发性部位的转移、嗜酸细胞增多综合征。
15.制备式V化合物的方法，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6如权利要求1-5任一项中所述；
Q1和Q2为离去基团；Q3为卤素原子；
所述方法包括以下步骤：
步骤一：化合物V-1与V-2反应得到化合物V-3；
步骤二：化合物V-3与V-4进行偶联反应得到化合物V-5；
步骤三：化合物V-5与V-6反应得到化合物V。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其中，所述离去基团选自卤素原子，或者R7S(O)q-基团，其中q选自1和2，并且R7表示取代的C1-6烷基、取代的C3-7环烷基、取代的3-7元单环杂环烷基、取代的苯基和取代的5-6元单环芳杂环基。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中，所述卤素原子选自氯原子、溴原子或碘原子；所述R7S(O)q-基团选自甲基磺酰基、三氟甲氧基磺酰基和全氟丁氧基磺酰基。
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