CN111789871A - 含罗伊氏乳杆菌ler03的组合物制备抗病毒和/或抗细菌剂的用途 - Google Patents
含罗伊氏乳杆菌ler03的组合物制备抗病毒和/或抗细菌剂的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含细菌混合物的组合物在制备用于作为抗病毒剂和/或抗细菌剂来保护经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的胃粘膜、食管粘膜和肠粘膜的组合物中的用途，其中，所述细菌混合物包含属于罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)物种且被鉴定为罗伊氏乳杆菌LRE03的细菌菌株，其保藏号为DSM 23879，由Probiotical SpA于2010年8月5日保藏于德国微生物菌种保藏中心DSMZ。
Description
本申请是分案申请，其原申请申请号为201580024004.6，申请日为2015年4月30日，发明名称为“用于预防或治疗经历抗肿瘤化疗、白血病治疗或AIDS治疗的受试者的病毒或细菌感染的含罗伊氏乳杆菌LER03和/或唾液乳杆菌LS06的组合物”。
技术领域
对题为“肿瘤、获得性免疫缺陷综合征和白血病的化学治疗的辅助疗法”的发明的说明。
本发明涉及一种作为抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的辅助疗法使用的组合物。所述组合物包含混合物，所述混合物包含以下或优选由以下组成：能够强烈刺激促炎性细胞因子(Th1)干扰素INF-γ的产生的罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)LRE 03 DSM 23879细菌菌株，所述细胞因子显示出显著的抗病毒和/或抗细菌活性，和/或能够强烈刺激树突细胞的产生的唾液乳杆菌(Lactobacillussalivarius)LS06 DSM 26037细菌菌株，树突细胞显示出显著的抗病毒和/或抗细菌活性。此外，所述组合物可包含一种或多种下列化合物：当被摄入时能够产生细菌表多糖EPS的细菌菌株；和/或诸如他拉胶等植物多糖；和/或木立芦荟(Aloe arborescens)凝胶；和/或诸如藻酸钠等胶凝剂，和/或内化进入灭活(tyndallized)的细菌细胞的具有高生物利用度的锌。
背景技术
目前关于肿瘤学已知的医学疗法包括化疗、内分泌治疗、用免疫应答调节剂进行的治疗和用分子靶向药物进行的治疗。抗肿瘤化疗的主要目的是杀死处于任何细胞周期阶段的赘生性细胞，并因此减少原发肿瘤和转移肿瘤。
已知抗肿瘤化疗治疗会降低免疫系统的活性，且受损的免疫系统不能保护机体免受病毒和细菌感染。
此外，已知化学治疗(化疗)主要影响肿瘤，但不幸的是，它也造成对健康组织的副作用，特别是具有快速增殖和周转的组织，例如食管粘膜、胃粘膜和肠粘膜，从而导致黏膜炎、恶心、呕吐、腹泻、营养吸收不良及因此引起的营养不良。
因此，所有化疗剂的共同点为：骨髓毒性，其进而导致免疫抑制和继发感染(主要是由革兰氏阴性细菌和诸如念珠菌属等真菌引起)、胃肠道上皮毒性和肠道微生物群毒性(化疗抗生素)。
通过建立辅助治疗，没有联合治疗而施用有效化疗剂量就能够抵消(当然在一定限度内)化疗的副作用是不可能的。
因此，需要能够减轻化疗治疗的常见副作用的天然的且耐受性好的解决方案。
因此，为了预防和/或减少用于肿瘤治疗的化疗的症状和副作用，仍需要辅助疗法，具体而言，所述症状和副作用为对通常在化疗治疗过程中受到影响的食管粘膜、胃粘膜和肠粘膜的损害。因此，必须有对诸如食管粘膜、胃粘膜和肠粘膜等粘膜的适当的保护和防御。
此外，仍需要能够通过刺激免疫系统(免疫刺激)而作用于免疫系统以恢复其功效的化疗辅助疗法，因为化疗使免疫系统功效降低，其导致机体对细菌和病毒的易感性，从而导致细菌和病毒感染的发生。
发明内容
在经过对属于不同物种的大量细菌菌株进行了长期和深入的研究活动后，本申请人鉴定并选择了能够满足上述要求的特定细菌菌株。
本发明的一种客体是：
-一种属于罗伊氏乳杆菌物种且被鉴定为罗伊氏乳杆菌LRE03的细菌菌株，其保藏号为DSM 23879，由Probiotical SpA根据布达佩斯条约于2010年8月5日保藏于DSMZ(德国微生物菌种保藏中心)，和/或
-一种属于唾液乳杆菌物种且被鉴定为唾液乳杆菌LS06的细菌菌株，其保藏号为DSM 26037，由Probiotical SpA根据布达佩斯条约于2012年6月6日保藏于DSMZ(德国微生物菌种保藏中心)。
本申请人发现，罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株具有已被证明的和令人惊讶的刺激促炎性细胞因子(Th1)干扰素INF-γ的产生的能力(参见实验部分)，并因此显示出显著的抗病毒和/或抗细菌活性。罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株对干扰素γ(IFN-γ)的内源性产生显示出令人惊讶的免疫刺激活性。由于其通过刺激促炎性细胞因子(Th1)干扰素INF-γ来在粘膜水平激活免疫系统并发挥抗微生物和促炎作用，本申请人选择的罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株显示出令人惊讶的免疫调节活性。与输注施用这些细胞因子(如在外源性细胞因子的情况下)相反，内源性细胞因子产生不会引起毒性。
本申请人还发现，唾液乳杆菌LS06 DSM 26037细菌菌株具有已被证明的和令人惊讶的刺激树突细胞的产生的能力(参见实验部分)，并因此显示出显著的抗病毒和/或抗细菌活性。树突细胞帮助免疫系统保护生物体免受诸如病毒和细菌等危险微生物的外部攻击。
最后，本发明人发现一种属于发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)物种且被鉴定为发酵乳杆菌LF11的细菌菌株，其保藏号为DSM 19188，由Anidral S.r.l.公司(现为Probiotical S.p.A)根据布达佩斯条约于2007年3月20日保藏于DSMZ(德国微生物菌种保藏中心)，其能够创建并维持不利于念珠菌感染的发生、持续或传播的肠道环境，特别是对抗白色念珠菌(Candida albicans)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)和近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)等物种，念珠菌感染由继发性慢性生态失调状况引起，并在接受化疗药治疗的患者中频繁出现。体外抑制数据强烈表明，发酵乳杆菌LF11 DSM19188菌株的作用机制至少部分基于有机酸以外的特定分子，例如细菌素、胞外蛋白或过氧化氢。
本发明的一种客体是(i)细菌混合物，其包含以下菌株或者由以下菌株组成：罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株、和/或唾液乳杆菌LS06 DSM 26037细菌菌株、和/或发酵乳杆菌LF11 DSM 19188细菌菌株。
在一个实施方式中，所述(i)混合物包含以下或者由以下组成：
-罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株，或
-唾液乳杆菌LS06 DSM 26037细菌菌株，或
-发酵乳杆菌LF11 DSM 19188细菌菌株，
其用作经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的抗病毒剂和/或抗细菌剂，或者，用于保护经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的胃粘膜、食管粘膜和肠粘膜。
在另一个实施方式中，(i)细菌混合物包含以下或者由以下组成：
-重量比为1:5～5:1、优选为1:3～3:1、更优选为1:2～2:1或1:1的罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株和唾液乳杆菌LS06 DSM 26037细菌菌株，或
-重量比为1:5～5:1、优选为1:3～3:1、更优选为1:2～2:1或1:1的罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株和发酵乳杆菌LF11 DSM 19188细菌菌株，或
-重量比为1:5～5:1、优选为1:3～3:1、更优选为1:2～2:1或1:1的唾液乳杆菌LS06 DSM 26037细菌菌株和发酵乳杆菌LF11 DSM 19188细菌菌株，
其用作经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的抗病毒剂和/或抗细菌剂，或者，用于保护经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的胃粘膜、食管粘膜和肠粘膜。
在其他实施方式中，所述(i)细菌混合物包含以下或者由以下组成：重量比为3:2:1、3:1:1、2:1:1、2:2:1、1:1:1的罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株、唾液乳杆菌LS06DSM 26037细菌菌株和发酵乳杆菌LF11 DSM 19188细菌菌株，其用作经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的抗病毒剂和/或抗细菌剂，或者，用于保护经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的胃粘膜、食管粘膜和肠粘膜。
所述(i)细菌混合物的细菌细胞浓度为1×108UFC/g混合物～1×1012UFC/g混合物，优选为1×109UFC/g混合物～1×1011UFC/g混合物。在本发明的背景下，为简洁起见，将所有上述混合物都称为“所述细菌混合物或本发明的细菌混合物”。
本发明的另一个客体是一种药物组合物或食品组合物或补充剂产品组合物或医疗器械用组合物，其指符合指令93/42/EEC定义的物质，后文中为简洁起见，将其称为“所述组合物或本发明的组合物”，所述组合物包含以下或者由以下组成：
(i)如上所述的本发明的细菌混合物，和/或
(ii)嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)ST10 DSM 25246细菌菌株和他拉胶(植物多糖)，所述菌株在被摄入时能够原位产生表多糖(EPS)，其在他拉胶的存在下形成所谓的“粘膜粘附性凝胶复合物”，和/或
(iii)包含树胶(优选为藻酸盐或其衍生物)和/或凝胶(优选为芦荟凝胶或其衍生物)或者由其组成的混合物，和/或
(iv)高度可同化(assimilable)的锌源，和/或
(v)机体可接受的一种或多种食品级或药物级赋形剂和/或添加剂和/或助剂(co-formulant)。
附图说明
图1报告了细胞增殖指数(P.I.)，在全部刺激条件下的PBMC增殖响应的结果都显著高于未刺激的情况(基线)。
图2和图3显示了参与自然免疫应答和获得性免疫应答的主要细胞亚群的百分比。
图4显示了IL-12p70、IFN-γ和IL-4的诱导作用
图5显示了相对于未刺激条件(基线)，罗伊氏乳杆菌LRE 03DSM 23879细菌菌株将细胞因子IL-12p70和细胞因子IFN-γ的分泌分别增加到了6倍和47倍。
图6A显示了24小时后菌株LS 06的刺激诱导了总树突细胞(谱系-/HLA-DR+)百分比的显著增加。图6B显示了相对于未刺激条件(基线)，唾液乳杆菌LS 06(DSM26037)细菌菌株将总树突细胞的比例增加到了7倍。
具体实施方式
在一个实施方式中，作为本发明的客体，本发明的组合物包含以下或者由以下组成：(i)本发明的细菌混合物，和(v)机体可接受的一种或多种食品级或药物级赋形剂和/或添加剂和/或助剂，所述组合物用作经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的抗病毒剂和/或抗细菌剂，或者，用于保护经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的胃粘膜、食管粘膜和肠粘膜。
在另一个实施方式中，作为本发明的客体，本发明的组合物包含以下或者由以下组成：(i)本发明的细菌混合物，(ii)嗜热链球菌ST10 DSM 25246细菌菌株和他拉胶(植物多糖)，所述菌株在被摄入时能够原位产生表多糖(EPS)，其在他拉胶的存在下形成所谓的“粘膜粘附性凝胶复合物”，和(v)机体可接受的一种或多种食品级或药物级赋形剂和/或添加剂和/或助剂，所述组合物用作经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的抗病毒剂和/或抗细菌剂，或者，用于保护经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的胃粘膜、食管粘膜和肠粘膜。所述粘膜粘附性凝胶复合物能够在整个胃肠道提供机械屏障效应。细菌表多糖(EPS)是由嗜热链球菌ST10DSM 25246细菌菌株原位产生的表多糖。嗜热链球菌ST10 DSM 25246细菌菌株由Probiotical S.p.A根据布达佩斯条约于2011年9月19日保藏于DSMZ(德国微生物菌种保藏中心)。本发明的组合物包含1×108～1×1012个嗜热链球菌ST10 DSM 25246活细胞/g组合物，优选1×109～1×1011个嗜热链球菌ST10DSM 25246活细胞/g组合物。
在另一个实施方式中，作为本发明的客体，本发明的组合物包含以下或者由以下组成：(i)本发明的细菌混合物，(ii)细菌嗜热链球菌ST10 DSM 25246菌株和他拉胶(植物多糖)，所述菌株在被摄入时能够原位产生表多糖(EPS)，其在他拉胶的存在下形成所谓的“粘膜粘附性凝胶复合物”，(iii)包含树胶(优选为藻酸盐或其衍生物)和/或凝胶(优选为芦荟凝胶或其衍生物)或者由其组成的混合物，和(v)机体可接受的一种或多种食品级或药物级赋形剂和/或添加剂和/或助剂，所述组合物用作经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的抗病毒剂和/或抗细菌剂，或者，用于保护经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的胃粘膜、食管粘膜和肠粘膜。所述(iii)混合物包含树胶(优选为藻酸盐或其衍生物)和/或凝胶(优选为芦荟凝胶或其衍生物)，或者由其组成。所述藻酸盐或其衍生物优选为藻酸钠。所述芦荟产品或其衍生物优选为木立芦荟；优选为冻干形式。所述木立芦荟优选是冻干形式。在一个实施方式中，本发明组合物包含藻酸钠和冻干的木立芦荟，其重量比为1:50(藻酸盐:芦荟)～50:1，优选为1:30(藻酸盐:芦荟)～30:1。
此外，本发明人发现，免疫系统(IS)的激活除了通过罗伊氏乳杆菌LRE03DSM23879细菌菌株和/或唾液乳杆菌LS06 DSM 26037细菌菌株的促进作用来获得外，还可以通过具有非常高的生物利用度的锌来获得。这种非常高的生物利用度源于以下事实：锌的形式为内化进入属于乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)物种的细菌菌株的灭活的细菌细胞中的锌，本申请人选择的该菌株优选为于2005年12月23日在DSMZ保藏的乳双歧杆菌Bb 1DSM 17850细菌菌株，其为欧洲专利申请No.08789404的客体，将其作为参考并入本文。
基本上，本发明人发现，内化进入灭活细胞(失活的细胞)的高生物利用度的锌能够激活免疫系统(IS)，具体而言，激活负责产生T-淋巴细胞的胸腺，其产生诸如干扰素-γ等无毒的内源性细胞因子。
在另一个实施方式中，作为本发明的客体，本发明的组合物包含以下或者由以下组成：(i)本发明的细菌混合物，(ii)嗜热链球菌ST10 DSM 25246细菌菌株和他拉胶(植物多糖)，所述菌株在被摄入时能够原位产生表多糖(EPS)，其在他拉胶的存在下形成所谓的“粘膜粘附性凝胶复合物”，(iii)包含树胶(优选为藻酸盐或其衍生物)和/或凝胶(优选为芦荟凝胶或其衍生物)或者由其组成的混合物，(iv)高度可同化的且具有高生物利用度的锌源，其为内化进入属于乳双歧杆菌物种的细菌菌株的灭活细菌细胞中的锌的形式，所述菌株优选为乳双歧杆菌Bb 1DSM 17850细菌菌株，和(v)机体可接受的一种或多种食品级或药物级添加剂和/或助剂和/或制剂技术成分，所述组合物用作经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的抗病毒剂和/或抗细菌剂，或者，用于保护经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的胃粘膜、食管粘膜和肠粘膜。所述(iv)高度可同化的且具有高生物利用度的锌源是作为有机锌存在，其形式为乳双歧杆菌Bb1 DSM 17850菌株(
由BioMan S.r.l.公司(意大利)于2005年12月23日保藏于DSMZ(德国微生物菌种保藏中心))的细菌灭活产物。动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis ssp.Lactis)Bb1 DSM 17850菌株的细菌灭活产物的量为10mg/g组合物～50mg/g组合物，优选为20mg/g组合物。
本发明的全部上述组合物都有效地适于用作抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的辅助疗法。此外，为了预防和/或减少用于肿瘤治疗的化学治疗的常见症状和副作用，特别是对在化疗治疗过程中经常受到影响的食道粘膜、胃粘膜和肠粘膜的损害，本发明的组合物有效地适于用作辅助疗法。最后，本发明的组合物有效地适于用作免疫系统的辅助疗法，因为化学治疗使免疫系统功效降低，这导致机体对细菌和病毒的易感性，从而引起细菌和病毒感染的发生。
最后，本发明的组合物包含允许制造粉末、颗粒、片剂或胶囊的药物形式的食品级或药物级赋形剂和/或添加剂和/或助剂。
本发明的组合物包含1×108～1×1012个细菌活细胞UFC/g组合物，优选为1×109～1×1011个细菌活细胞UFC/g组合物。推荐本发明的组合物优选以每日1～2次施用4周～12周。
本发明的组合物包含适量的他拉胶，由于其凝胶化性和粘膜粘附性，他拉胶能够凭借其触变性(thixotropic)而在摄入后几分钟内形成水凝胶，从而在第一胃肠道内产生机械屏障作用来抵抗病原微生物对器官粘膜的附着，从而减少病原微生物透过肠壁的转移和后续的相邻器官感染风险，这在免疫系统功能受损时是非常重要的。通过同时存在表多糖(EPS)(由微生物嗜热链球菌ST10原位产生)，这样的屏障作用在整个胃肠道内得以完成和扩展，从而通过自调节性的纯机械机制来提高周围环境的粘度。所述细菌的摄入在人类肠中递送凝胶化分子源，从而产生对他拉胶的完全补充作用。
上述粘膜粘附性凝胶复合物具有必须考虑的创新性质：植物他拉胶在其肠道转运过程中被寄居微生物群逐渐降解，从而逐步减少其机械阻碍成凝胶力。该植物胶作用的逐渐减少被肠腔内的表多糖(EPS)(其由嗜热链球菌ST10 DSM 25246细菌菌株原位产生，其主要作用在回肠和结肠中)的释放的递增有效补偿。
因此，他拉胶和原位产生的表多糖(EPS)的协同结合确保了在整个胃肠道内都存在凝胶化分子，这将产品的机械屏障作用最大化和最优化。因此，首次可以认为器官腔内亲水性凝胶的存在、产生和保留是真正完全的，其中具有植物胶作用最大化的第一区域及原位产生的表多糖(EPS)的作用最大化的第二区域。
由于具有凝胶化活性的两种成分——冻干的木立芦荟(AlagelTM)(例如1.5克/剂)和藻酸钠(例如50毫克/剂)的存在，本发明的组合物能够确保用于保护食道粘膜、胃粘膜和肠粘膜的机械屏障效应。此外，藻酸钠具有抵抗胃食管反流的机械阻碍活性，还具有抵抗食管炎和胃炎的物理保护活性。以此方式，木立芦荟和藻酸钠的组合能够使得化疗治疗的副作用在患有肿瘤疾病的个体中更加耐受。此外，除了对食道粘膜、胃粘膜和肠粘膜的物理保护作用外，木立芦荟产品还能够通过物理-机械阻碍在食管和胃肠道水平减少致病菌株(特别是对于具有鞭毛的微生物)的粘附能力。芦荟产品还能够减少胃和肠道的透过性，从而有助于恢复这些器官的生理屏障作用，而且能够与他拉胶和表多糖(EPS)协同作用，以降低细菌从肠道中转移的风险。此外，木立芦荟具有抗炎活性，因此在粘膜水平上提供进一步的保护。
根据其整体作用机制，本发明的组合物能够使化疗治疗的副作用(特别是细菌感染)在患有肿瘤疾病的个体中更加耐受。
此外，在本发明的组合物中，本发明的(i)混合物(细菌细胞浓度为1×108UFC/g混合物～1×1012UFC/g混合物，优选为1×109UFC/g混合物～1×1011UFC/g混合物)的存在通过补充粘膜粘附性凝胶复合物、木立芦荟和藻酸钠的屏障作用的机制而确保了上述屏障作用的增强，所述(i)混合物包含以下或者由以下组成：
-罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株，或
-唾液乳杆菌LS06 DSM 26037细菌菌株，或
-发酵乳杆菌LF11 DSM 19188细菌菌株，或
-重量比为1:5～5:1，优选为1:3～3:1，更优选为1:2～2:1或1:1的罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株和唾液乳杆菌LS06 DSM 26037细菌菌株，或
-重量比为1:5～5:1，优选为1:3～3:1，更优选为1:2～2:1或1:1的罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株和发酵乳杆菌LF11 DSM 19188细菌菌株，或
-重量比为1:5～5:1，优选为1:3～3:1，更优选为1:2～2:1或1:1的唾液乳杆菌LS06 DSM 26037细菌菌株和发酵乳杆菌LF11 DSM 19188细菌菌株，或
-重量比为3:2:1、3:1:1、2:1:1、2:2:1、1:1:1的罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株、唾液乳杆菌LS06 DSM 26037细菌菌株和发酵乳杆菌LF11 DSM 19188细菌菌株。
事实上，罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879菌株能够显著刺激干扰素-γ(IFN-γ)的内源性生成。罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879菌株诱导免疫系统的原发细胞释放细胞因子(特别是干扰素-γ(INF-γ))的能力通过以下方法来定量：将其与从健康成年个体的外周血中分离出的PBMC(外周血单个核细胞)共温育。结果显示出浓度为480pg/ml的IFN-γ分泌的刺激，是对照的47倍。相对于未刺激条件(基线)，经过5天的刺激后，对培养上清液中IFN-γ的产生进行了评估。
干扰素-γ(IFN-γ)可阻碍病毒和细菌感染(与其他干扰素类似)和非生理性细胞增殖(这通过细胞骨架和细胞膜变化、癌基因产物表达的调节和细胞分化过程的调控来介导(在正常和肿瘤细胞中延长有丝分裂的几乎所有阶段))。通过刺激机体免疫应答中的特化细胞(例如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞)和非特化细胞(诸如血小板、内皮细胞和上皮细胞、成纤维细胞和实质细胞)的活性，IFN-γ还显示出关键的和特征性的免疫调节作用。
被微生物乳双歧杆菌Bb1内化的适量的高同化性锌(2毫克/剂)的存在确保了对源于本发明的组合物的并且由芦荟和藻酸钠介导的屏障作用的进一步加强。具有高生物利用度的(内化的)锌是灭活(失活)细胞的形式。这种形式的锌具有非常高的生物利用度，因此更容易被生物体同化。对生物体而言具有生物利用度且容易同化的锌离子对负责形成/产生淋巴细胞的胸腺具有重要的功能和直接的作用。
乳双歧杆菌Bb 1DSM 17850细菌菌株由BioMan S.r.l.公司(意大利)于2005年12月23日保藏于DSMZ。事实上，乳双歧杆菌Bb 1DSM 17850细菌菌株能够在其在液体培养基中生长的过程中在细胞内积累锌。如在Transwell系统中用Caco-2细胞进行的体外研究显示，累集在细胞内的膳食锌
的同化性是葡萄糖酸锌的17倍、是硫酸锌的31.5倍。微量元素锌的高可同化性允许甚至在非常低的剂量时也能够有效地弥补缺陷状况。此外，已知锌对免疫系统发挥重要作用，特别是在产生T-淋巴细胞的器官胸腺，当T-淋巴细胞分化为CD4+T-淋巴细胞(辅助T-淋巴细胞)时，会分泌一系列诸如IL-12和IFN-γ等细胞因子。锌的这种作用机制与罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879菌株的作用机制一起协同作用。
除此以外，罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879菌株和发酵乳杆菌LF11 DSM 19188菌株通过对革兰氏阴性细菌的阻碍作用介导了由凝胶复合物、芦荟和藻酸钠介导的保护胃肠道粘膜的屏障作用的加强，主要是发酵乳杆菌LF11 DSM 19188菌株直接作用于大肠菌类大肠杆菌和念珠菌属真菌。选择对潜在的革兰氏阴性病原体(特别是大肠杆菌、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)和肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)等物种，其是可能在经历化疗的个体中引起甚至严重的胃肠道感染的大肠菌类)具有显著屏障作用的微生物。按照这种研究活性，成功选出了发酵乳杆菌LF11 DSM 19188。
此外，发酵乳杆菌LF11 DSM 19188菌株还能够建立和保持对念珠菌属酵母菌的屏障作用，正如特别在白色念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌等物种中所证明的。具体而言，发酵乳杆菌LF11 DSM 19188菌株能够产生和维持不利于念珠菌感染的发生、保持或传播的肠道环境，念珠菌感染由慢性生态失调状况引起和表现，并在接受化疗药治疗的患者中频繁出现。
体外抑制数据强烈表明，发酵乳杆菌LF11 DSM 19188菌株的作用机制至少部分基于有机酸以外的特定分子，例如细菌素、胞外蛋白或过氧化氢。
有趣的是，作为本发明客体的具有机械活性的组合物的成分，其主要通过物理-机械阻碍作用来减少病原性株(特别是具有鞭毛的微生物)的粘附性，而罗伊氏乳杆菌LRE03DSM 23879、唾液乳杆菌LS06 DSM 26037和发酵乳杆菌LF11 DSM 19188细菌菌株对上述对病原体(病毒和细菌和酵母菌)阻碍效应发挥辅助作用，使其不能粘附在粘膜表面，从而保留在胃肠道腔中。
鉴于以上，作为本发明客体的组合物的作用机制是对食道粘膜、胃粘膜和肠粘膜进行物理保护的机械屏障效应的建立和保持，而且还降低病原性株(特别是具有鞭毛的株)的粘附能力。此外，产品的机械屏障效应能够恢复肠粘膜的生理可透性，该可透性通常在化疗治疗过程中增加。
主要屏障作用的强化效果是对能够抵抗病毒感染和非生理细胞增殖的细胞因子的内源性分泌的刺激，以及具有抗细菌和抗念珠菌活性的特定分子的合成，从而对接受抗肿瘤化疗药物治疗的个体提供进一步的保护。
鉴于其整体作用机制，作为本发明客体的组合物有效地适于用作具有肿瘤疾病且经历化疗的个体的辅助疗法、以及患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和白血病的个体的抗逆转录病毒治疗中的辅助疗法。
实验部分
如下所述，本申请人测试了罗伊氏乳杆菌LRE 03(ID1777)DSM 23879细菌菌株的免疫调节性质。
具体而言，在不同次数的刺激之后进行了该研究，以分析参与先天免疫的细胞因子和负责获得性免疫的细胞因子。
a)细菌培养和生长条件
首先，在特定的生长条件下制备罗伊氏乳杆菌LRE 03DSM 23879细菌菌株的细菌培养物。在37℃的恒温浴中在Man Rogosa Sharpe(MRS)培养基中培养菌株。对于免疫调节实验，在大约16小时的生长期后，在上述条件下传代培养细菌6小时，以达到指数生长期。然后，用无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.2)清洗细胞2次；使用Becton Dickinson公司销售的商品化试剂盒“带液珠的细胞活力试剂盒”、按照制造商的使用说明用细胞荧光测定技术确定细胞的生理状况和数量。由此使细胞达到在初步实验中建立的最佳浓度，并在后续测试中使用。
b)分离外周血单个核细胞
接下来，分离外周血单个核细胞。通过密度梯度离心来分离外周血单个核细胞(PBMC)。为此目的，在每个实验中使用20ml来自Ospedale di Borgomanero(意大利)的免疫输血服务中心的健康供体的“血沉棕黄层”，从而获得200×106个PBMC/血沉棕黄层的平均产率。使用允许区分单个核细胞和多形核细胞的Turk氏染料，在Burker计数板中进行细胞计数，从而确定分离的细胞的量。在补充有10％热灭活的胎牛血清(FCS，Gibco)、1％谷氨酰胺和25mM Hepes的RPMI-1640生长培养基(Invitrogen)中，使细胞达到2×106个细胞/毫升的浓度。
c)PBMC刺激
接下来，用细菌菌株刺激外周血单个核细胞(PBMC)。分离后，用细菌菌株刺激PBMC1天和5天。每个实验的内部对照如下：
阴性对照：仅PBMC
1天对照：用1μg/ml脂多糖(LPS；大肠杆菌，血清型055:B5，Sigma Chemicals Co.，St.Louis，MO)刺激的PBMC。
5天对照：用1μg/ml植物血球凝集素(PHA-P；Sigma Chemicals Co.，St.Louis，MO)刺激的PBMC。
在分析中的不同时刻，以1500rpm离心培养物10分钟。取出上清液并在-20℃保存，直至进行分析。所述细胞用于后续测试。
d)细胞增殖分析
然后，进行细胞增殖分析。使用溴脱氧尿苷(BrdU)核标记策略，利用细胞荧光测定技术来评估细胞增殖。此方法是作为更传统的使用氚标记胸苷的放射性示踪标记体系的替代方法而开发的。具体而言，向细胞培养物中添加5-溴-2’-脱氧尿苷(BrdU)和2’-脱氧胞苷(dC)的混合物，两者的终浓度均为20μM，接下来在37℃、5％CO2的潮湿气氛下温育16小时，通过细胞荧光测定技术分析细胞增殖。收集培养上清液并在-20℃保存，直至进行分析。在进行固定和细胞壁穿孔后，用FITC偶联的抗BrdU单克隆抗体(mAb)(Becton Dickinson)对细胞DNA进行标记。使用来自Becton Dikinson公司的细胞荧光测定仪FACScalibur和分析程序CellQuest在其制备后24小时内对细胞进行分析。
结果以细胞增殖指数(P.I.)表示，其通过存在刺激时增殖细胞的百分比与无刺激时增殖细胞的百分比之间的比率来计算。P.I.值大于2被认为是可接受的(截止阈值)。在全部实验中，用有丝分裂原(PHA)作为对照进行的刺激总是导致大于截止阈值，从而确认了PBMC是有活力的且具有增殖能力。
e)分析表征个体细胞亚群的分子
接下来，对表征个体细胞亚群的分子进行分析。对于免疫表型表征，将细胞与CD3、CD4、CD8、CD14、CD16、CD19、CD20、CD56、HLA-DR的单克隆抗体(mAb)的不同组合在黑暗中一起温育30分钟，这些抗体还与异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白(PE)或多甲藻黄素叶绿素蛋白(PerCP)偶联。温育后，清洗样品，将样品用含有1％多聚甲醛的溶液固定并在4℃储存。在制备后24小时内，使用细胞荧光测定仪FACScalibur分析样品，从分析中选择细胞以排除掉污染性细胞碎片。
f)细胞因子的剂量
接下来，确定细胞因子的剂量。通过ELISA测定(酶联免疫吸附测定)来确定培养上清液中细胞因子的浓度。具体而言，对于细胞因子(IL-4、IL-10、IFN-γ和IL-12p70)的剂量，使用购自eBioscence公司(San Diego CA)的“人ELISA Ready-SET-Go”试剂盒。
g)统计学分析
使用配对学生t检验进行统计学分析，p值<0.05认为具有显著性。
结果
i)确定了罗伊氏乳杆菌LRE 03DSM 23879细菌菌株所诱导的增殖响应。细胞增殖的体外分析是研究免疫系统功能性的非常有用的生物学参数。为了分析所测试的细菌菌株是否可以影响对淋巴细胞增殖的诱导，用罗伊氏乳杆菌LRE 03DSM 23879细菌菌株刺激了外周血单个核细胞(PBMC)。使用能够诱发T-淋巴细胞多克隆增殖的促有丝分裂刺激物——植物血球凝集素(PHA)作为阳性对照。从来自Ospedale S.S.Trinità，Borgomanero(Novara)输血中服务中心的平均年龄为40岁(在21岁～52岁之间)的4名健康男性供体的外周静脉血样品中分离出PBMC。
如图1所示，其中报告了细胞增殖指数(P.I.，参见上述方法)，在全部刺激条件下的PBMC增殖响应的结果都显著高于未刺激的情况(基线)。
在图1中，显示了4次独立实验的平均值±平均值的标准误差(S.E.M.)。使用学生t检验计算了统计学显著性，与基线(未刺激的PBMC)相比，p值<0.05认为具有统计学显著性。
ii)评估了罗伊氏乳杆菌LRE 03DSM 23879细菌菌株对不同细胞亚群的影响。为了检测出哪些细胞亚群在用测试益生菌株刺激后会被诱导发生增殖，进行了多参数流式细胞分析。随后的图(图2和图3)显示了参与自然免疫应答和获得性免疫应答的主要细胞亚群的百分比。
iia)自然免疫。1天后，用罗伊氏乳杆菌LRE 03(DSM 23879)细菌菌株进行的刺激引起了总树突细胞(谱系-/HLA-DR+)百分比的变化。
在图2中，显示了4次独立实验的增殖响应平均值±S.E.M.。使用学生t检验计算了统计学显著性，与基线(未刺激的PBMC)相比，p值<0.05认为具有统计学显著性。
iib)获得性免疫。5天后，用罗伊氏乳杆菌LRE 03DSM 23879细菌菌株进行的刺激引起了辅助T-淋巴细胞(CD3+/CD4)百分比的显著增加。
在图3中，显示了12次独立实验的平均值±S.E.M.。使用学生t检验计算了统计学显著性，与基线条件(未刺激的PBMC)相比，p值<0.05认为具有统计学显著性。
iii)细胞因子分泌。参与免疫应答的细胞亚群所分泌的不同细胞因子谱在选择用于应答特定抗原刺激物的效应器系统时起着重要作用。T-淋巴细胞代表了细胞介导的免疫的主要效应器和调节细胞。在对抗原或病原体进行应答时，T-细胞合成并分泌多种生长和分化所需的细胞因子以及作为其他免疫活性细胞的激活因子的细胞因子。为了研究所测试的细菌菌株是否会诱导PBMC的不同细胞因子分泌，将所述细胞激活1天和5天。通过ELISA测定来测量在培养上清液中释放的细胞因子(IL-12p70、IFN-γ和IL-4)的量。
iv)具有突出的促炎作用的细胞因子。评估了作为具有突出的促炎作用的细胞因子的主要代表性细胞因子IL-12p70和IFN-γ的诱导作用。如图4所示，相对于基线条件，罗伊氏乳杆菌LRE 03(DSM 23879)细菌菌株能够诱导这两种受测试的细胞因子的显著增加。
v)具有突出的免疫调节作用的细胞因子。评估了作为具有突出的免疫调节作用的细胞因子的主要代表性细胞因子IL-4的诱导作用。如图4所示，相对于基线条件，所测试的罗伊氏乳杆菌LRE 03(DSM 23879)细菌菌株显示出能够诱导细胞因子IL-4分泌的减少。
在图4中，显示了4次独立实验的平均值±S.E.M.。使用学生t检验计算了统计学显著性。与基线(未刺激的PBMC)相比，p值<0.05认为具有统计学显著性。在1天的刺激后，评估培养上清液中细胞因子IL-12p70的产生。在5天的刺激后，评估培养上清液中IFN-γ和IL-4的产生。
用罗伊氏乳杆菌LRE 03DSM 23879细菌菌株进行刺激后，相对于由PBMC分泌的细胞因子的剂量的数据凸显了该菌株自身的显著增加促炎性细胞因子的能力。具体而言，相对于未刺激条件(基线，图5)，罗伊氏乳杆菌LRE 03DSM 23879细菌菌株将细胞因子IL-12p70和细胞因子IFN-γ的分泌分别增加到了6倍和47倍。
考虑到罗伊氏乳杆菌LRE 03DSM 23879细菌菌株刺激细胞因子IFN-γ分泌的显著能力，将本研究的结果与从用其他细菌菌株(全部属于Probiotical S.p.A.收集库)进行的实验得到的结果进行了比较，具体而言，比较了相对于基线的增加，即，相对于未刺激条件(基线)，IFN-γ量的倍数变化。
如表1所示，相对于相同物种的菌株和不同物种的菌株(全部属于乳杆菌属)，罗伊氏乳杆菌LRE 03(DSM 23879)细菌菌株是最佳的IFN-γ诱导剂。
在表1中，显示了用不同的乳杆菌和双歧杆菌进行的刺激所诱发的细胞因子IFN-γ相对于基线的增加。
实验部分
如下文所述，本申请人测试了唾液乳杆菌LS 06DSM 26037细菌菌株的免疫调节性质。
具体而言，评估了唾液乳杆菌LS 06DSM 26037益生菌株(之前已从微生物和分子角度对其进行了表征)对总循环树突细胞的免疫调节性质。特别是，在24小时的刺激后，选择来自健康成年供体的外周血单个核细胞中的DC来进行多参数流式细胞分析。
a)细菌培养和生长条件
在37℃的恒温浴中在Man Rogosa Sharpe(MRS)培养基中培养菌株。对于免疫调节实验，在约16小时的生长期后，在上述条件下传代培养细菌6小时，以达到指数生长期。然后，用无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.2)清洗细胞2次；使用Becton Dickinson公司销售的商品化试剂盒“带液珠的细胞活力试剂盒”、按照制造商的使用说明用细胞荧光测定技术确定细胞的生理状况和数量。而后使细胞达到在初步实验中建立的最佳浓度，并在后续测试中使用。
b)分离外周血单个核细胞
通过密度梯度离心分离外周血单个核细胞(PBMC)。为此目的，在每个实验中使用20ml来自Ospedale di Borgomanero的免疫输血服务中心的健康供体的“血沉棕黄层”，从而获得200×106个PBMC/血沉棕黄层的平均产率。使用允许区分单核细胞和多形核细胞的Turk氏染料，在Burker计数板中进行细胞计数以确定分离的细胞的量。在补充有10％热灭活的胎牛血清(FCS，Gibco)、1％谷氨酰胺和25mM Hepes的RPMI-1640生长培养基(Invitrogen)中，使细胞达到2×106个细胞/毫升的浓度。
c)PBMC刺激
分离后，用细菌菌株刺激PBMC 24小时。每个实验的内部对照如下：阴性对照：仅PBMC；1天对照：用1μg/ml的脂多糖(LPS；大肠杆菌，血清型055:B5，Sigma Chemicals Co.，St.Louis，MO)刺激的PBMC。
在刺激后，将培养物以1500rpm离心10分钟。然后弃掉上清液，并且使用细胞进行后续测试。
d)总树突细胞分析
对于免疫表型表征，将细胞与CD3、CD14、CD16、CD19、CD20、CD56和HLA-DR的单克隆抗体(mAb)的不同组合在黑暗中一起温育30分钟，这些抗体还与异硫氰酸荧光素(FITC)或多甲藻黄素叶绿素蛋白(PerCP)偶联。温育后，清洗样品，将样品用含有1％多聚甲醛的溶液固定并在4℃储存。在制备后24小时内，使用细胞荧光测定仪FACScalibur分析样品，从分析中选择细胞已排除掉污染性细胞碎片。
e)统计学分析
使用配对学生t检验进行统计学分析。p值<0.05认为具有显著性。
结果：细菌菌株对树突细胞的影响
为了确定所测试的益生菌株对树突细胞调节的影响，进行多参数流式细胞分析。
如图6A所示，24小时后，菌株LS 06的刺激诱导了总树突细胞(谱系-/HLA-DR+)百分比的显著增加。
具体而言，相对于未刺激条件(基线，图6B)，唾液乳杆菌LS 06(DSM 26037)细菌菌株将总树突细胞的比例增加到了7倍。
在图6B中，显示了12次独立实验的平均值±S.E.M.。使用学生t检验计算了统计学显著性。与基线(未刺激的PBMC)相比，p值<0.05认为具有统计学显著性。
在表2中，显示了用不同的乳杆菌和双歧杆菌进行刺激所诱发的树突细胞相对于基线的增加。
结论
数据证明，相对于标准基线条件，唾液乳杆菌LS 06细菌菌株诱导了总DC比例的显著增加。具体地，细菌LS 06将总DC的比例增加到了7倍。
能够调节树突细胞的细菌(例如在本研究中表征的唾液乳杆菌LS 06菌株)对肠道的定殖是以免疫失衡为特征的疾病中非常重要的因素。
表1
表2
Claims (9)
1.含细菌混合物的组合物在制备用于作为抗病毒剂和/或抗细菌剂来保护经历抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗的个体的胃粘膜、食管粘膜和肠粘膜的组合物中的用途，
其中，所述细菌混合物包含属于罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)物种且被鉴定为罗伊氏乳杆菌LRE03的细菌菌株，其保藏号为DSM 23879，由Probiotical SpA于2010年8月5日保藏于德国微生物菌种保藏中心DSMZ。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述细菌混合物进一步包含：
属于唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)物种且被鉴定为唾液乳杆菌LS06的细菌菌株，其保藏号为DSM 26037，由Probiotical SpA于2012年6月6日保藏于德国微生物菌种保藏中心DSMZ，和/或
属于发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)物种且被鉴定为发酵乳杆菌LF11的细菌菌株，其保藏号为DSM 19188，由Anidral S.r.l.公司(现为Probiotical S.p.A)于2007年3月20日保藏于德国微生物菌种保藏中心DSMZ。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述细菌混合物的细菌浓度为1×108UFC/g混合物～1×1012UFC/g混合物，优选为1×109UFC/g混合物～1×1011UFC/g混合物。
4.如权利要求3所述的用途，其中，所述细菌混合物包含：
重量比为1:5～5:1、优选为1:3～3:1、更优选为1:2～2:1或1:1的罗伊氏乳杆菌LRE03DSM 23879细菌菌株和唾液乳杆菌LS06 DSM 26037细菌菌株，或
重量比为1:5～5:1、优选为1:3～3:1、更优选为1:2～2:1或1:1的罗伊氏乳杆菌LRE03DSM 23879细菌菌株和发酵乳杆菌LF11 DSM 19188细菌菌株。
5.如权利要求3所述的用途，其中，所述细菌混合物包含：
重量比为3:2:1、3:1:1、2:1:1、2:2:1或1:1:1的罗伊氏乳杆菌LRE03 DSM 23879细菌菌株、唾液乳杆菌LS06 DSM 26037细菌菌株和发酵乳杆菌LF11 DSM 19188细菌菌株。
6.如权利要求1～5中任一项所述的用途，其中，所述含细菌混合物的组合物进一步包含属于嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)物种且被鉴定为嗜热链球菌ST10 DSM25246的细菌菌株和他拉胶，当施用所述菌株时所述菌株能够原位产生表多糖。
7.如权利要求1～6中任一项所述的用途，其中，所述含细菌混合物的组合物进一步包含树胶或其衍生物，所述树胶优选为藻酸盐；更优选为藻酸钠。
8.如权利要求1～7中任一项所述的用途，其中，所述含细菌混合物的组合物进一步包含芦荟凝胶或其衍生物，所述芦荟凝胶优选为木立芦荟(Aloe arborescens)凝胶；更优选为冻干的木立芦荟凝胶。
9.如权利要求1～8中任一项所述的用途，其中，所述含细菌混合物的组合物进一步包含属于乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)物种且被鉴定为乳双歧杆菌Bb 1的细菌菌株，其保藏号为DSM 17850，由BioMan S.r.l.公司于2005年12月23日保藏于DSMZ，所述菌株能够在其在液体培养基中生长的过程中在细胞内积累锌。
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