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CN111763169A - 一种改良的依度沙班中间体的制备方法 - Google Patents

一种改良的依度沙班中间体的制备方法 Download PDF

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CN111763169A CN202010623583.9A CN202010623583A CN111763169A CN 111763169 A CN111763169 A CN 111763169A CN 202010623583 A CN202010623583 A CN 202010623583A CN 111763169 A CN111763169 A CN 111763169A
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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种改良的依度沙班中间体的制备方法。在制备化合物（1）的大多数制备方法中，反应过程中体系极易出现固化状态，出现体系搅拌困难，最终导致产品收率下降和质量变差等问题。为了本体系中的固化问题，本发明希望提供一种改良的依度沙班中间体的制备方法。在合成化合物（1）过程中，使用了醇或醇与乙腈混合物作为反应溶剂，使反应体系一开始处于澄清状态，随着反应的进行产物逐渐析出，至反应终点全过程产物均匀分散在溶剂中，易搅拌，有效的解决了反应过程的固化问题。

Description

一种改良的依度沙班中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种改良的依度沙班中间体的制备方法。
背景技术
依度沙班(Edoxaban)，化学名称为N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]草酰胺，市售药品的有效成分为依度沙班的对甲苯磺酸盐一水合物，是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)抑制剂，于2011年7月在日本上市，2015年1月经FDA批准以商品名Savaysa在美国上市。化合物(1)的化学名称为N-(5-氯哌啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)环己基]草酰胺，是依度沙班的关键中间体，对该药物的质量起着关键性作用，因此一种高效制备化合物(1)的方法将显得很有必要。
专利US8686189B2中公开了一种依度沙班中间体化合物(1)的制备方法，该方法在制备化合物(1)过程中使用乙腈为溶剂，在化合物(2)草酸盐和三乙胺悬浮液中加入化合物(3)时，反应体系瞬间固化，无法搅拌，最终导致产物收率降低，质量下降。专利US8357808B2及专利CN105753888B中公开了一种解决制备化合物(1)时出现固化问题的方法，该方法改变投料顺序，并对三乙胺进行分批加入，先将化合物(3)在乙腈中使用部分三乙胺预处理，而后再加入化合物(2)草酸盐及另部分三乙胺进行反应，该方法在一定程度上解决了反应固化的问题，但体系仍呈粘稠状，搅拌困难，并未彻底解决，且使工艺操作变得复杂。
在制备化合物(1)的大多数制备方法中，反应过程中体系极易出现固化状态，出现体系搅拌困难，最终导致产品收率下降和质量变差等问题。为了本体系中的固化问题，本发明希望提供一种改良的依度沙班中间体的制备方法。
Figure BDA0002562402110000021
发明内容
本发明旨在于提供一种改良的依度沙班中间体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案。
一种改良的依度沙班中间体的制备方法，包括以下步骤：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(2)悬浮于醇或醇和乙腈的混合溶剂中，室温加入三乙胺，反应液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(3)，升温至50-70℃，反应液溶清，保温搅拌反应5-8小时后，继续室温反应4-24小时，向反应液加入水，降温至0-10℃搅拌0.5-2小时，过滤，干燥得化合物(1)。
Figure BDA0002562402110000031
所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇。
所述的醇和乙腈混合物溶剂中醇和乙腈的体积比为，醇：乙腈＝(0.4-2)：1，优选醇：乙腈＝1：1。
作为优选，升温后反应温度为50～60℃。
作为优选，所述保温搅拌反应的反应时间为5～6小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.在合成化合物(1)过程中，使用了醇或醇与乙腈混合物作为反应溶剂，使反应体系一开始处于澄清状态，随着反应的进行产物逐渐析出，至反应终点全过程产物均匀分散在溶剂中，易搅拌，有效的解决了反应过程的固化问题；
2.本方法不仅彻底解决了反应过程易固化、难搅拌所导致反应不彻底，原料和杂质易带入产品中，严重影响化合物(1)和依度沙班的产品质量和提纯成本等问题的同时，还简化了操作过程，较其他方法更加可控和方便。
附图说明
图1为参考例1中化合物(1)产品的液相检测图谱；
图2为参考例2中化合物(1)产品的液相检测图谱；
图3为参考例3中化合物(1)产品的液相检测图谱；
图4为实施例1中化合物(1)产品的液相检测图谱；
图5为实施例2中化合物(1)产品的液相检测图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图和表格，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
参考例1
参考专利US8686189B2对化合物(1)进行制备：在60℃下，向(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(100.1g)的乙腈悬浮液(550ml)加入三乙胺(169ml)。在该温度下，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(84.2g)，搅拌6小时后，在室温下搅拌16小时。向反应液中加水，在10℃搅拌1小时30分钟后，滤取晶体，干燥后获得化合物(1)(106.6g)。
参考例2
参考专利US8357808B2对化合物(1)进行制备：将2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(8.48g)悬浮于乙腈(50ml)中，在10℃下向该悬浮液中添加三乙胺(3.17g)，随后向其中添加(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(10.0g)。在60℃下向其添加三乙胺(10.9g)，并将混合物在70℃下搅拌7小时。冷却反应液，并向其中加水(90ml)。在10℃下通过过滤收集晶体，用水(50ml)洗涤，然后在减压下进行干燥，获得化合物(1)(11.6g)。
参考例3
参考专利CN105753888B对化合物(1)进行制备：将2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(25.5g)悬浮于乙腈(300ml)中，在10℃±2℃下滴加第一量的三乙胺(9.6g)，随后加入(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(30g)，滴加第二量的三乙胺(39g)，升温至60℃±5℃，在60℃±5℃搅拌6-8小时后降至室温，加入第一量的水(300ml)淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时，加入第二量的水(600ml)，过滤，所得固体水洗，干燥得化合物(1)(34.8g)。
实施例1
采用本发明技术方案对化合物(1)进行制备：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(70g)悬浮于无水乙醇(350ml)中，室温加入三乙胺(86.8g)，反应液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(58.8g)，升温至50～60℃，反应液溶清，保温搅拌反应6小时后，室温继续反应16小时，反应液加入水(700ml)，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(1)(78.4g)。
实施例2
采用本发明技术方案对化合物(1)进行制备：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(70g)悬浮于乙腈(350ml)及无水乙醇(350ml)中，室温加入三乙胺(86.8g)，反应液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(58.8g)，升温至50～60℃，反应液溶清，保温搅拌反应6小时后，室温继续反应16小时，反应液加入水(700ml)，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(1)(80.5g)。
实施例3
采用本发明技术方案对化合物(1)进行制备：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(70g)悬浮于甲醇(350ml)中，室温加入三乙胺(86.8g)，反应液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(58.8g)，升温至50～60℃，反应液溶清，保温搅拌反应6小时后，室温继续反应16小时，反应液加入水(700ml)，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(1)(77.8g)。
实施例4
采用本发明技术方案对化合物(1)进行制备：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(70g)悬浮于异丙醇(350ml)中，室温加入三乙胺(86.8g)，反应液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(58.8g)，升温至50～60℃，反应液溶清，保温搅拌反应6小时后，室温继续反应16小时，反应液加入水(700ml)，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(1)(78.4g)。
实施例5
采用本发明技术方案对化合物(1)进行制备：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(70g)悬浮于乙腈(350ml)及无水乙醇(150ml)中，室温加入三乙胺(86.8g)，反应液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(58.8g)，升温至50～60℃，反应液溶清，保温搅拌反应6小时后，室温继续反应16小时，反应液加入水(700ml)，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(1)(79.5g)。
实施例6
采用本发明技术方案对化合物(1)进行制备：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(70g)悬浮于乙腈(350ml)及无水乙醇(525ml)中，室温加入三乙胺(86.8g)，反应液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(58.8g)，升温至50～60℃，反应液溶清，保温搅拌反应6小时后，室温继续反应16小时，反应液加入水(700ml)，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(1)(78.7g)。
实施例7
采用本发明技术方案对化合物(1)进行制备：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(70g)悬浮于乙腈(350ml)及无水乙醇(700ml)中，室温加入三乙胺(86.8g)，反应液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(58.8g)，升温至50～60℃，反应液溶清，保温搅拌反应6小时后，室温继续反应16小时，反应液加入水(700ml)，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(1)(79.1g)。
实施例8
采用本发明技术方案对化合物(1)进行制备：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(70g)悬浮于乙腈(350ml)及无水乙醇(350ml)中，室温加入三乙胺(86.8g)，反应液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(58.8g)，升温至60～70℃，反应液溶清，保温搅拌反应6小时后，室温继续反应16小时，反应液加入水(700ml)，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(1)(81.0g)。
实施例9
采用本发明技术方案对化合物(1)进行制备：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(70g)悬浮于乙腈(350ml)及无水乙醇(350ml)中，室温加入三乙胺(86.8g)，反应液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(58.8g)，升温至60～70℃，反应液溶清，保温搅拌反应5小时后，室温继续反应16小时，反应液加入水(700ml)，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(1)(80.0g)。
实施例10
采用本发明技术方案对化合物(1)进行制备：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(70g)悬浮于乙腈(350ml)及无水乙醇(350ml)中，室温加入三乙胺(86.8g)，反应液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(58.8g)，升温至60～70℃，反应液溶清，保温搅拌反应7小时后，室温继续反应16小时，反应液加入水(700ml)，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(1)(80.2g)。
实施例11
采用本发明技术方案对化合物(1)进行制备：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(70g)悬浮于乙腈(350ml)及无水乙醇(350ml)中，室温加入三乙胺(86.8g)，反应液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(58.8g)，升温至60～70℃，反应液溶清，保温搅拌反应8小时后，室温继续反应16小时，反应液加入水(700ml)，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(1)(79.1g)。
Figure BDA0002562402110000091
表1：参考例1-3、实施例1-中合成化合物(1)的反应现象及结果
Figure BDA0002562402110000092
Figure BDA0002562402110000101
化合物(1)物质检测过程中所用仪器装置和物料：
仪器：液相色谱仪、电子天平(十万分之一)
色谱柱：Waters Xbridge C18 4.6mm×250mm(5um)或等同色谱柱。
缓冲液：PH＝2.0的0.002g/ml磷酸二氢铵溶液。
流动相A：缓冲液；
流动相B：缓冲液-乙腈(20:80)
梯度洗脱程序：
Figure BDA0002562402110000102
Figure BDA0002562402110000111
流速：1.5ml/min；柱温：35℃；检测：UV210nm；进样：5ul。
实验结果证明，在制备化合物(1)过程中使用醇或醇和乙腈的混合物为溶剂时，可以完全杜绝反应中的固化问题，同时提高了产品质量。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种改良的依度沙班中间体的制备方法，包括以下步骤：将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基) -环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐（2）悬浮于醇或醇和乙腈的混合溶剂中，室温加入三乙胺，反应液溶清，加入 2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐（3），升温至50-70℃，反应液溶清，保温搅拌反应5-8小时后，继续室温反应4-24小时，向反应液加入水，降温至0-10℃搅拌0.5-2小时，过滤，干燥得化合物（1）。
Figure DEST_PATH_BDA0002562402110000031
2.根据权利要求1所述的一种改良的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：醇为甲醇、乙醇、异丙醇。
3.根据权利要求2所述的一种改良的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述醇为乙醇。
4.根据权利要求1所述的一种改良的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述的醇和乙腈混合物溶剂中醇和乙腈的体积比为，醇：乙腈=（0.4-2）：1。
5.根据权利要求4所述的一种改良的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述的醇和乙腈混合物溶剂中醇和乙腈的体积比为，醇：乙腈=1：1。
6.根据权利要求1所述的一种改良的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：升温后反应温度50～60℃。
7.根据权利要求1所述的一种改良的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述反应时间5～6小时。
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